JP5152622B2 - 創薬スクリーニング装置及びこの装置を用いた創薬スクリーニング方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ウェルプレートのウェルに載置された試料から発せられる蛍光信号に基づいて画像処理し、創薬のスクリーニングを行う創薬スクリーニング装置に関し、特に、ウェルプレートのロット間の合焦誤差を自動的にかつ高精度に修正する創薬スクリーニング装置に関する。
創薬スクリーニング装置では、ウェルプレートにあるアレイ状のウェル（穴）に並べられた試料に特定の波長の光を照射して励起し、励起された試料から発生される蛍光像を顕微鏡システムで拡大し、拡大像をカメラで取り込んでいる。また、この取り込まれた画像は画像処理が施され、その結果に基づいて薬の候補になる試料を見つけ出している。また、画像の画質を高めるため共焦点スキャナが設置される。
このような共焦点スキャナを用いた創薬スクリーニング装置の先行技術文献としては、下記のような特許文献が知られている。
特開２００５−０９８７２２号公報 特開２００５―０９５０１２号公報 特開２００５−１０２６２９号公報
次に、従来の創薬スクリーニング装置について図４を参照して説明する。ハイ・コンテンツ・スクリーニング（ＨＣＳ）過程において、予め培養した細胞を培養液と一緒にウェルプレート３０にあるウェルに適切な数で分注し、ウェル毎に異なる濃度、または異なる量、または異なる種類の試薬を滴下して、テスト試料を用意しておく。次に、これらの試料に光を用いて励起し、励起された試料から出る蛍光像を、顕微鏡システム２０を介してカメラ４０で取り込む。全てのウェルから蛍光画像を取得するため、図示しないＸＹステージでウェルプレート３０を移動する。
カメラ４０で取得した画像に対して画像処理をし、その結果を元に薬の候補になる試料を見出す。画像の画質を高めるため、顕微鏡システム２０とカメラ４０の間に共焦点スキャナを設置１０する。顕微鏡システム２０の対物レンズは、試料のカバーガラスの厚さ０．１７ｍｍを考慮して、収差を無くすように設計しているため、高画質の画像を得るには、ウェルプレートの底面にも０．１７ｍｍのガラスを使用することが好ましい。
しかし、一般的にウェルプレートの底面は完全な平面ではなく、歪みを持ち、まだ底面の材料（ガラス）の厚さにもばらつきが存在する。このような底面厚の不均一さによって、個々のウェルにある試料と顕微鏡システム２０の対物レンズ２１の間の距離が同じでなくなり、このままでは、ウェルによっては画像が取得できたり、できなかったりする。
そこで、画像を確実に取得するため、創薬装置では、顕微鏡２０の対物レンズ２１にオートフォーカス機能を持たせ、ウェルプレート底面の歪みに合わせて対物レンズ２１の焦点位置を調整する。
次に、図５を参照してウェルプレート３０の構造について説明する。図５（ａ）によれば、ウェルプレート３０はウェルプレート枠組３２によってウェル３１が均一に形成されている。また、図５（ｂ）は図５（ａ）のＡ−Ａ断面図であり、ウェル３１には培養液３３が入れられている。なお、通常これら均一に形成されたウェルには同行に同じ種類の試薬が入れられ、各列で濃度を変える、といった使い方がされる。ウェルプレート３０の底面には底面ガラス３４が当接している。
続いて、図６を参照してオートフォーカスの方法を説明する。ウェルプレート底面ガラス３４の下面、すなわちガラス表面からの光の反射を元に合焦する。しかし、ガラスの表面と裏面の反射率を比した場合、表面は空気―ガラスと屈折率差が大きい境界であるため、反射率が大きくなるのに対し、裏面はガラス―培養液と屈折率差が小さい境界であるので、反射率が小さい。両者を比較した場合、反射率が大きい表面の方が、焦点検出精度は高くなるという利点がある。
具体的な方法を以下に述べる。１番目のウェルにおいてガラス表面の合焦点Z0を探し、その後目視にて、観察試料が最も明瞭に見える位置Zfを探す。この両者間のオフセット距離をZosとする。２番目以降のウェルにおいては、Z0を探した後、その位置からZosだけ対物レンズを駆動し合焦とする。
しかし、ウェルプレートの底面ガラス３４の厚さにはロット間にばらつきがあるために、上述のような合焦方法を採用する場合、ウェルプレート複数枚の観察を行おうとすると、一枚一枚目視でZosを確定する必要がある。
また、これを自動的に行おうとすると、ガラスの裏表両境界面における、反射光が検出される位置の差より、ガラスの厚さを測定する方法がある。しかし、上述のように、表面の反射に比して裏面の反射は小さい。したがって、表面における反射信号が図６の符号Ａのように裏面の反射信号に影響を与えてしまう。したがって、この方法では裏面検出の精度が悪い。
本発明は、これらの問題点に鑑みてなされたものであり、ウェルプレートのロット間の合焦誤差を自動的にかつ高精度に修正する創薬スクリーニング装置を提供することを目的とする。
このような問題を解決するため、請求項１記載の発明は、
複数のウェルが形成されたウェルプレートとこのウェルプレートの底面に当接されたガラスとを備え、複数の前記ウェルに培養液と共に注入された試料に励起光を照射することにより発せられる蛍光情報に基づいて創薬のスクリーニングを行う創薬スクリーニング装置において、
前記ウェルプレートの非ウェル部分であって、前記ウェルプレートの表面から前記ガラスの前記ウェルプレートの底面に当接する面を裏面、反対側の面を表面としたときに前記ガラスの裏面に達する少なくとも１つの開口部を設け、この開口部に当接し、前記培養液がない状態における前記ガラスの表面、及び裏面からの反射光に基づいて前記ガラスの厚さを測定し、前記ガラス表面の反射信号の基準点から、前記ウェルプレート全面の焦点制御を行うことを特徴とする。
請求項２記載の発明は、
請求項１に記載の創薬スクリーニング装置において、
前記開口部を前記ガラス全体の厚さのばらつきを測定することが可能な程度に前記ウェルプレートの複数個所に形成したことを特徴とする。
請求項３記載の発明は、
複数のウェルが形成されたウェルプレートとこのウェルプレートの底面に当接されたガラスとを備え、複数の前記ウェルに培養液と共に注入された試料に励起光を照射することにより発せられる蛍光情報に基づいて創薬のスクリーニングを行う創薬スクリーニング方法において、前記ウェルプレートの非ウェル部分であって、前記ウェルプレートの表面から前記ガラスの前記ウェルプレートの底面に当接する面を裏面、反対側の面を表面としたときに前記ガラスの裏面に達する少なくとも１つの開口部を設け、この開口部に当接し、前記培養液がない状態における前記ガラスの表面、及び裏面からの反射光に基づいて前記ガラスの厚さを測定し、前記ガラス表面の反射信号の基準点から、前記ウェルプレート全面の焦点制御を行うときに、
複数枚のウェルプレートを用いて自動測定を行うに際しては下記１〜５のステップにより自動測定を行うことを特徴とする創薬スクリーニング方法。
ステップ１：１枚目のウェルプレートの最初のウェル穴において、目視にて観察試料が最も精度良く見られる位置に焦点を合わせる。
ステップ２：焦点を合わせた位置からガラス表面の反射信号の基準点との間のオフセット量をＺｏｓ１とする。
ここで、Ｚｏｓ１の添え字「１」は１枚目のウェルプレートであることを意味している。
ステップ３：１枚目のウェルプレートの２個目以降のウェル穴においては、表面の反射信号の基準点を探し、その点からＺｏｓ１だけ対物レンズを移動させることにより合焦とする。
ステップ４：１枚目のウェルプレートのガラス厚さ測定用の開口において、ウェルの厚さＺｔ１を測定する。
ここで、Ｚｔ１の添え字「１」は１枚目のウェルプレートに当接するガラスであることを意味している。
ステップ５：２枚目以降のウェルプレートにおいては、最初にガラス厚さ測定用の開口において、ガラスの厚さＺｔを測定し、前記Ｚｔ１とＺｔとの差より、オフセット量Ｚｏｓ＝Ｚｏｓ１＋（Ｚｔ−Ｚｔ１）を決定し、１枚目のウェルプレート同様に各ウェル穴において、合焦を行う。
ここで、添え字がないガラスの厚さＺｔの意味は、これから測定しようとするガラスの厚さ、すなわち基準となる１枚目以外のガラスの厚さを意味している。
このように、ウェルプレートに前記ガラスの厚さを測定するための少なくとも１つの開口部を設けたので、ウェルプレートのロット間の合焦誤差を自動的にかつ高精度に修正することができる。
以下、本発明の創薬スクリーニング装置の構成例について図１を参照して説明する。この創薬スクリーニング装置は、図１のようにウェルプレートの枠組部分にガラス厚さ測定用に開口部３５が形成されている。その他の構成は図５と同様なので説明を省略する。
次に、図２を参照して本発明の動作を説明する。図２は図１の動作説明図である。本発明のウェルプレート３０を用いてウェルプレート複数枚の自動測定を行う場合、以下のような手順で自動合焦を行う。
イ．１枚目のウェルプレートの最初のウェル穴（ウェル３１）において、目視にて観察試料が最も精度良く見られる位置に焦点を合わせる。この位置から表面の反射信号の基準点との間のオフセット量をZos1とする。なお、Zos1の添え字「１」は１枚目のウェルプレートであることを意味するものとする。
ロ．１枚目のウェルプレートの２個目以降のウェル穴においては、表面の反射信号の基準点を探し、その点からＺｏｓ１だけ対物レンズを移動させることにより、合焦とする。
ハ．１枚目のウェルプレートのガラス厚さ測定用の開口において、ウェルの厚さZt1を測定する。なお、Zt1の添え字「１」は１枚目のウェルプレートに当接するガラスであることを意味する。
ニ．２枚目以降のウェルプレートにおいては、最初にガラス厚さ測定用の開口において、ガラスの厚さZtを測定し、Zt1とZtとの差より、オフセット量Zos=Zos1+(Zt-Zt1)を決定し、１枚目のウェルプレート同様に各ウェル穴において、合焦を行う。なお、添え字がないガラスの厚さZtの意味は、これから測定しようとするガラスの厚さ、すなわち基準となる１枚目以外のガラスの厚さを意味するものとする。
なお、この動作説明ではウェル穴を用いて測定する方法について説明したが、開口部３５を用いてこれらの動作を行っても差し支えない。いずれにせよ、開口部３５又はウェル穴に接する底面ガラス３４の裏面も、底面ガラス３４の表面も空気に接することになるので、図２の「表面からの反射光」、「裏面からの反射光」の様にガラスと空気との屈折率の違いによって反射光がしっかりと現れ、ガラス３４の表面のみならず裏面からの反射光も有用に測定光として用いることができる。
このように、ウェルプレートにあらかじめ開口部を形成しておき、又は、ウェル穴を用いて、ウェルプレート一枚ごとに底面ガラスの厚さを測定することによって、ウェルプレートのロット間の合焦誤差を自動的にかつ高精度に行うことを可能にする。
なお、ガラス厚さ測定用に、細胞および培養液を入れないウェル穴を用意し、表面、裏面ともにガラス―空気の面にして、ガラス厚さ測定精度を向上させる方法が考えられる。上述の動作説明はウェル穴を用いた例について説明しており、この方法でも問題なくウェルプレートのロット間の合焦誤差を自動的にかつ高精度に行うことはできる。
しかし、観察用のウェル穴をこのような用途で使用してしまうと、通常同行に同じ種類の試薬をいれ、各列に濃度を変える、というような使い方がされるため、その穴の同行、同列のウェル穴が有効に使用できなくなってしまう。この点、開口部３５を形成して上述の動作を行えばこの様な問題は発生しない。
次に、本発明の応用例について説明する。本発明はウェルプレート底面ガラス厚みのロット間の誤差のみを補正しようとするものであるが、厳密には同一ウェルのガラスにも、数μｍ程度の厚さのムラが存在する。
そこで、上述のような、ガラス厚さ計測用の開口部４０〜４５を、図３のように複数空けておき、１枚のウェルプレート内で複数個所にてガラス厚みを計測する。試料観察時には、そのウェルに対応した測定点におけるガラス厚さを補正に用いることによって、自動合焦の精度を向上させることができる。
高倍率の対物レンズ、または共焦点観察系にて試料を観察しようとすると、この数μｍ程度のガラス厚さのムラが観察像に大きく影響を及ぼしうるので、以上のような方法は有効である。
本発明による創薬スクリーニング装置のウェルプレートの構成例である。 本発明による創薬スクリーニング装置で合焦する際の動作説明図である。 本発明の応用例の構成図である。 従来の創薬スクリーニング装置の構成例である。 従来の創薬スクリーニング装置のウェルプレートの構成例である。 本発明による創薬スクリーニング装置で合焦する際の動作説明図である。
符号の説明
３０ ウェルプレート
３１ ウェル
３４ 底面ガラス
３５ 開口部
４０〜４５ 開口部

Claims (3)

  1. 複数のウェルが形成されたウェルプレートとこのウェルプレートの底面に当接されたガラスとを備え、複数の前記ウェルに培養液と共に注入された試料に励起光を照射することにより発せられる蛍光情報に基づいて創薬のスクリーニングを行う創薬スクリーニング装置において、
    前記ウェルプレートの非ウェル部分であって、前記ウェルプレートの表面から前記ガラスの前記ウェルプレートの底面に当接する面を裏面、反対側の面を表面としたときに前記ガラスの裏面に達する少なくとも１つの開口部を設け、この開口部に当接し、前記培養液がない状態における前記ガラスの表面、及び裏面からの反射光に基づいて前記ガラスの厚さを測定し、前記ガラス表面の反射信号の基準点から、前記ウェルプレート全面の焦点制御を行うことを特徴とする創薬スクリーニング装置。
  2. 前記開口部を前記ガラス全体の厚さのばらつきを測定することが可能な程度に前記ウェルプレートの複数個所に形成したことを特徴とする請求項１に記載の創薬スクリーニング装置。
  3. 複数のウェルが形成されたウェルプレートとこのウェルプレートの底面に当接されたガラスとを備え、複数の前記ウェルに培養液と共に注入された試料に励起光を照射することにより発せられる蛍光情報に基づいて創薬のスクリーニングを行う創薬スクリーニング方法において、前記ウェルプレートの非ウェル部分であって、前記ウェルプレートの表面から前記ガラスの前記ウェルプレートの底面に当接する面を裏面、反対側の面を表面としたときに前記ガラスの裏面に達する少なくとも１つの開口部を設け、この開口部に当接し、前記培養液がない状態における前記ガラスの表面、及び裏面からの反射光に基づいて前記ガラスの厚さを測定し、前記ガラス表面の反射信号の基準点から、前記ウェルプレート全面の焦点制御を行うときに、
    複数枚のウェルプレートを用いて自動測定を行うに際しては下記１〜５のステップにより自動測定を行うことを特徴とする創薬スクリーニング方法。
    記
    ステップ１：１枚目のウェルプレートの最初のウェル穴において、目視にて観察試料が最も精度良く見られる位置に焦点を合わせる。
    ステップ２：焦点を合わせた位置からガラス表面の反射信号の基準点との間のオフセット量をＺｏｓ１とする。
    ここで、Ｚｏｓ１の添え字「１」は１枚目のウェルプレートであることを意味している。
    ステップ３：１枚目のウェルプレートの２個目以降のウェル穴においては、表面の反射信号の基準点を探し、その点からＺｏｓ１だけ対物レンズを移動させることにより合焦とする。
    ステップ４：１枚目のウェルプレートのガラス厚さ測定用の開口において、ウェルの厚さＺｔ１を測定する。
    ここで、Ｚｔ１の添え字「１」は１枚目のウェルプレートに当接するガラスであることを意味している。
    ステップ５：２枚目以降のウェルプレートにおいては、最初にガラス厚さ測定用の開口において、ガラスの厚さＺｔを測定し、前記Ｚｔ１とＺｔとの差より、オフセット量Ｚｏｓ＝Ｚｏｓ１＋（Ｚｔ−Ｚｔ１）を決定し、１枚目のウェルプレート同様に各ウェル穴において、合焦を行う。
    ここで、添え字がないガラスの厚さＺｔの意味は、これから測定しようとするガラスの厚さ、すなわち基準となる１枚目以外のガラスの厚さを意味している。
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