JP5145526B2 - 刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体 - Google Patents
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Description
[1]貴金属と磁性微粒子との複合体と、刺激応答性ポリマーとが官能基を介して固定されてなる、刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体。
[2]貴金属と磁性微粒子との複合体が、金、銀、白金、パラジウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム及びレニウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の貴金属と、γ−Fe2O3及びFe3O4からなる群から選ばれる少なくとも1種の磁性微粒子とからなる、前記[1]項記載の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体。
[3]刺激応答性ポリマーが、温度応答性ポリマーである、前記[1]項または前記[2]項記載の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体。
[4]温度応答性ポリマーが、下限臨界溶液温度を有するポリマーまたは上限臨界溶液温度を有するポリマーである、前記[3]項記載の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体。
[5]前記[1]〜[4]のいずれかに記載の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体と、リンカー分子との結合物であり、該リンカー分子は上記複合体を構成する貴金属と結合しており、かつ被検物質と結合可能な官能基及び/または親和性部位を有している、刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体とリンカー分子との結合物。
[6]前記[5]項記載の結合物を含む、医薬品、抗原、抗体、レセプター、ハプテン、酵素、タンパク質、ペプチド、糖、核酸、ホルモン、病原体及び毒素からなる群より選択される被検物質の分析試薬。
[7]前記[5]項記載の結合物を構成するリンカー分子と被検物質とを結合させる工程、及び、該結合物を構成している刺激応答性ポリマーに適した刺激を与えることにより、前記結合物を凝集させる工程、を含む、被検物質の捕集方法。
[8]被検物質が、医薬品、抗原、抗体、レセプター、ハプテン、酵素、タンパク質、ペプチド、糖、核酸、ホルモン、病原体及び毒素からなる群より選ばれ、刺激応答性ポリマーに適した刺激が温度変化による刺激である、前記[7]項記載の捕集方法。
1.本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体
本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体は、貴金属と、磁性微粒子と、刺激応答性ポリマーを含む。該刺激応答性ポリマーは、貴金属に固定されていてもよく、磁性微粒子に固定されていてもよく、また貴金属及び磁性微粒子の両者に固定されていてもよい。
例えば、特開2005−82538号公報に記載の方法に従って行うことができる。例えば、多価アルコールまたは多価アルコール誘導体(以下、「多価アルコール類」と略すことがある。)を介して刺激応答性ポリマーと磁性微粒子とを固定することができる。この場合、例えば磁性微粒子の表面に固定された多価アルコール類に、刺激応答性ポリマーをグラフト重合させることができる。また、例えば刺激応答性ポリマーとグラフト重合された多価アルコール類に、磁性微粒子を結合させることができる。このように、本発明においては、「官能基を介して固定」するとは、官能基そのものを介して固定するだけでなく、官能基を有する物質、例えば、多価アルコール類を用いる場合、多価アルコール構造中の水酸基を介して固定してもよい。また、官能基を介して刺激応答性ポリマーにグラフト重合された多価アルコール類に、磁性微粒子を結合させることができる。また、磁性微粒子の表面に固定された多価アルコール類に、刺激応答性ポリマーの側鎖または末端に導入された官能基を結合させることができる。
方法1
1)多価アルコール類を磁性微粒子の表面に固定するか、または多価アルコール類の溶液中で磁性微粒子を調製する。
2)刺激応答性ポリマーが得られる単量体と、前記多価アルコール類が固定された磁性微粒子とを混合し、グラフト重合を行う。
3)重合未反応物を除去し、刺激応答性ポリマーが固定された磁性微粒子を分離する。
方法2
1)多価アルコール類と刺激応答性ポリマーが得られる単量体とを混合してグラフト重合を行う。
2)刺激応答性ポリマーが固定された多価アルコール類の溶液中で磁性微粒子を調製する。
3)多価アルコール類の未反応物を除去し、刺激応答性ポリマーが固定された磁性微粒子を分離する。
方法3
1)多価アルコール類と刺激応答性ポリマーが得られる単量体とを混合して、刺激応答性ポリマー上の官能基を介してグラフト重合を行う。
2)刺激応答性ポリマーが固定された多価アルコール類の溶液中で磁性微粒子を調製する。
3)多価アルコール類の未反応物を除去し、刺激応答性ポリマーが固定された磁性微粒子を分離する。
方法4
1)多価アルコール類を磁性微粒子の表面に固定するか、または多価アルコール類の溶液中で磁性微粒子を調製する。
2)刺激応答性ポリマーの末端またはポリマー側鎖に反応性の官能基を導入したポリマーを調製し、精製する。
3)磁性微粒子の表面に固定された多価アルコール類と、刺激応答性ポリマーに導入された官能基とをグラフト重合等により結合させる。
4)未結合ポリマーを除去し、刺激応答性ポリマー固定化磁性微粒子を分離する。
2.貴金属
本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体を構成する貴金属としては、金、銀、白金、パラジウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム及びレニウムが挙げられる。該貴金属としては金及び銀が好ましく、金がさらに好ましい。これらの貴金属は、その表面プラズモン吸収が可視領域にあり、これを有する本発明の複合体は、該プラズモン観測によってその存在の有無、凝集の程度を容易に確認できる。また、その表面プラズモン吸収スペクトルの変化を測定することにより、例えば、これらの貴金属を有する本発明の複合体の表面に被検物質が結合したかどうか、またその結合の程度を、より容易に確認できる。
3.磁性微粒子
本発明において用いられる磁性微粒子は、磁性を有する限り限定されない。該磁性微粒子としては、例えば磁性金属酸化物粒子が挙げられ、酸化鉄(磁鉱、マグヘマイト、フェライトなどのFe2O3を主成分とする磁性酸化物など)の微粒子が例示できる。該磁性微粒子としては、好ましくは、γ−Fe2O3、Fe3O4などが例示できる。その他の金属の酸化物、例えばコバルト、ニッケルなどの酸化物、これらの金属の金属間化合物またはこれらの金属と鉄との金属間化合物(例えばCoPt、FePtなど)の酸化物、またはこれら各金属の合金(例えばCo/Ni、Co/Fe、Ni/Feなどの2元合金、Co/Fe/Niなどの3元合金など)の酸化物も、本発明における磁性微粒子として利用することができる。また、炭素鋼、タングステン鋼、KS鋼及び希土類コバルト磁石なども例示される。
4.貴金属と磁性微粒子の大きさの関係
貴金属と磁性微粒子の大きさの関係は、貴金属の平均粒子径をA、磁性微粒子の平均粒子径をBとしたとき、好ましくは0.001<A/B<500、より好ましくは0.001<A/B<100、さらに好ましくは0.1<A/B<10と表すことができるが、これらの関係は磁気回収の際に使用される磁気の強さにも依存する。例えば、磁気回収の際に使用される磁気の強さが弱い場合には、磁性微粒子の比率が小さくなりすぎると磁気回収の効率が落ちる。この点から、貴金属と磁性微粒子の大きさの関係は、使用される磁気の強さに応じて適宜変更される。
5.刺激応答性ポリマー
本発明において使用できる刺激応答性ポリマーとしては、温度変化、pH変化、塩濃度変化、光、電気等の刺激に応答するポリマーが例示される。刺激応答性ポリマーとして好ましくは、温度変化の刺激に応答するポリマー、すなわち温度応答性ポリマーである。前記温度応答性ポリマーは、下限臨界溶液温度を有するポリマーと上限臨界溶液温度を有するポリマーとに分類できる。
N−n−プロピルアクリルアミド、N−イソプロピルアクリルアミド、N−エチルアクリルアミド、N,N−ジメチルアクリルアミド、N−アクリロイルピロリジン、N−アクリロイルピペリジン、N−アクリロイルモルホリン、N−n−プロピルメタクリルアミド、N−イソプロピルメタクリルアミド、N−エチルメタクリルアミド、N,N−ジメチルメタクリルアミド、N−メタクリロイルピロリジン、N−メタクリロイルピペリジン、N−メタクリロイルモルホリン等のN置換(メタ)アクリルアミド誘導体からなるポリマー;ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール部分酢化物、ポリビニルメチルエーテル、(ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン)ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンラウリルアミン等のポリオキシエチレンアルキルアミン誘導体;ポリオキシエチレンソルビタンラウレート等のポリオキシエチレンソルビタンエステル誘導体;(ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)アクリレート、(ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル)メタクリレート等の(ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル)(メタ)アクリレート類;及び(ポリオキシエチレンラウリルエーテル)アクリレート、(ポリオキシエチレンオレイルエーテル)メタクリレート等の(ポリオキシエチレンアルキルエーテル)(メタ)アクリレート類等のポリオキシエチレン(メタ)アクリル酸エステル誘導体等である。また、これらの重合体及びこれらの少なくとも2種の単量体からなるコポリマーも利用できる。これらのなかでも、N−n−プロピルアクリルアミド、N−イソプロピルアクリルアミド、N−エチルアクリルアミド、N,N−ジメチルアクリルアミド、N−アクリロイルピロリジン、N−アクリロイルピペリジン、N−アクリロイルモルホリン、N−n−プロピルメタクリルアミド、N−イソプロピルメタクリルアミド、N−エチルメタクリルアミド、N,N−ジメチルメタクリルアミド、N−メタクリロイルピロリジン、N−メタクリロイルピペリジン、N−メタクリロイルモルホリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の単量体からなるポリマーが好ましく利用できる。
アクリルアミド、アセチルアクリルアミド、ビオチノールアクリレート、N−ビオチニル−N′−メタクロイルトリメチレンアミド、アクロイルグリシンアミド、アクロイルザルコシンアミド、メタクリルザルコシンアミド、アクロイルニペコタミド及びアクロイルメチルウラシル等からなる群から選ばれる少なくとも1種の単量体からなるポリマーである。また、これらの少なくとも2種の単量体からなるコポリマーも利用できる。これらのなかでも、アクリルアミド、アセチルアクリルアミド、ビオチノールアクリレート、N−ビオチニル−N′−メタクロイルトリメチレンアミド、アクロイルグリシンアミド、アクロイルザルコシンアミド、メタクリルザルコシンアミド、アクロイルニペコタミド及びアクロイルメチルウラシルからなる群から選ばれる少なくとも1種が好ましく利用できる。
6.本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体への被検物質の結合
本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体には、糖、ペプチド、タンパク質、抗原、抗体、レセプター、ハプテン、酵素、細胞、核酸、ホルモン、病原体、毒素、標識剤、医薬品などの被検物質を結合させることができる。具体的には、前記複合体には直接または官能基を介して、あるいは前記被検物質に結合可能な官能基及び/または前記被検物質に対する親和性部位を含むリンカー分子を介して、被検物質を結合させることができる。ここで、該複合体への被検物質の結合とは、複合体への被検物質の特異的な結合ないし吸着を意味し、必ずしも共有結合である必要はなく、イオン的、生化学的親和性(アフィニティー)を利用した結合であってもよい。例えば、抗原と抗体の結合、酵素と基質の結合、アビジン−ビオチンなどの特異的な結合が例示できる。
7.本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体を使用した被検物質の捕集方法
本発明は、刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体を用いた被検物質の捕集方法を提供する。刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体に直接被検物質を結合させる場合、本発明の被検物質の捕集方法は、刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体と被検物質とを結合させる工程、及び、前記複合体を構成している刺激応答性ポリマーに適した刺激を与えることにより、前記複合体を凝集させる工程を含む。
8.本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体の用途
本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体は、液媒に分散可能で、安定した分散状態を維持し得る。また、本発明の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体及び結合物は人体に対して安全であり、またその製造工程で有害な試薬などを利用する必要もないため、医療分野などへの適用の際の安全性に優れたものである。
1.貴金属と磁性微粒子との結合
本実験では、貴金属として金を、磁性微粒子として磁性酸化鉄ナノ粒子(γ−Fe2O3)を使用した。具体的には、1重量%ポリビニルアルコール(PVA)水溶液50mL中に、磁性酸化鉄ナノ粒子(Nanophase Technologies Corporation社製、Fe2O3ナノ粒子、平均粒子径23nm) 49.2mg、HAuCl4 8.5mg(Auとして4.9mg、濃度が0.5mMとなる量)及び2−プロパノール 0.5mLを加えて分散液を調製した。なお、磁性酸化鉄ナノ粒子は、ビーズミル分散処理を行ったものを用いていた。ビーズミル処理は、壽工業株式会社製のUAM−015を用いた。分散処理条件は、ビーズ径30μm、回転周波数50Hz、原料酸化鉄のスラリー濃度を10g/Lとした。得られた磁性酸化鉄ナノ粒子分散液の二次粒子径は79nmで、非常に良好な分散性を示し、永久磁石による磁気捕集はできなかった。
線源強さ:約7000キュリー
このようにして金と磁性酸化鉄ナノ粒子(γ−Fe2O3)との複合体(以下、金磁性酸化鉄複合体)が分散した液を得た。得られた金磁性酸化鉄複合体は透過型電子顕微鏡で生成を確認した。得られた金磁性酸化鉄複合体は非常に分散性がよく、冷蔵庫で50日間保存した後にもまったく沈降が見られなかった。
2.刺激応答性ポリマーの調製
本実験では、刺激応答性ポリマーとして、以下の方法で製造した下限臨界溶液温度を有するポリマーを使用した。
3.貴金属と磁性微粒子との複合体への刺激応答性ポリマーの固定化
数平均分子量30000の下限臨界溶液温度を有するポリマー0.075グラム(0.0025ミリモル)を金磁性酸化鉄複合体の分散液2.5ミリリットルに添加し、室温で24時間反応させ、Au−S結合により下限臨界溶液温度を有するポリマーを固定化した。同様方法で数平均分子量12000、7000の下限臨界溶液温度を有するポリマーを用いて固定化した。(図1)
4.貴金属と磁性微粒子との複合体への刺激応答性ポリマーの固定化の確認
得られた粒子分散液に、ネオジム磁石(表面磁束密度0.45T)で磁気捕集を行った。42℃のウオーターバス中で粒子分散液を加温し、粒子を凝集させた後での磁気捕集に要する時間は、PNIPAMの数平均分子量30000で1分、数平均分子量12000で10分、数平均分子量7000で30分であった。これにより、貴金属と磁性微粒子との複合体と刺激応答性ポリマーとの、刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体が得られ、かつ該刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体を磁気捕集できることを確認した。
Claims (8)
- 貴金属と磁性微粒子との複合体と、刺激応答性ポリマーとが官能基を介して固定されてなる、刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体。
- 貴金属と磁性微粒子との複合体が、金、銀、白金、パラジウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム及びレニウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の貴金属と、γ−Fe2O3及びFe3O4からなる群から選ばれる少なくとも1種の磁性微粒子とからなる、請求項1に記載の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体。
- 刺激応答性ポリマーが、温度応答性ポリマーである、請求項1または請求項2に記載の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体。
- 温度応答性ポリマーが、下限臨界溶液温度を有するポリマーまたは上限臨界溶液温度を有するポリマーである、請求項3に記載の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体と、リンカー分子との結合物であり、該リンカー分子は上記複合体を構成する貴金属と結合しており、かつ被検物質と結合可能な官能基及び/または親和性部位を有している、刺激応答性貴金属・磁性微粒子複合体とリンカー分子との結合物。
- 請求項5記載の結合物を含む、医薬品、抗原、抗体、レセプター、ハプテン、酵素、タンパク質、ペプチド、糖、核酸、ホルモン、病原体及び毒素からなる群より選択される被検物質の分析試薬。
- 請求項5記載の結合物を構成するリンカー分子と被検物質とを結合させる工程、及び、該結合物を構成している刺激応答性ポリマーに適した刺激を与えることにより、前記結合物を凝集させる工程、
を含む、被検物質の捕集方法。 - 被検物質が、医薬品、抗原、抗体、レセプター、ハプテン、酵素、タンパク質、ペプチド、糖、核酸、ホルモン、病原体及び毒素からなる群より選ばれ、刺激応答性ポリマーに適した刺激が温度変化による刺激である、請求項7に記載の捕集方法。
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