JP5144858B2 - アリールアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合物分割法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アリールアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合物分割法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リパーゼおよびエステラーゼは、非水性溶媒中でさえも屡々非常に高い立体選択率および安定性と結合した広い基質スペクトルにより区別される。これら酵素の成功した使用は、多数の広範囲の評論記事（Ｓｃｈｏｆｆｅｒｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５２、１９９６：３７６９〜３８２６；Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ＆Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ、Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、ワインハイム、８ａ巻、１９９８：３７；Ｓｃｈｍｉｄ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３７、１９９８：１６０８）および文献（Ｆ．Ｔｈｅｉｌ、Ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ［Ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ］、Ｓｐｅｋｔｒｕｍ Ａｋａｄｅｍｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、ハイデルベルク、１９９７；Ｃ．−Ｈ．Ｗｏｎｇ、Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ、Ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード、１９９４；Ｋ．Ｆａｂｅｒ、Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン１９９７；Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｅｎｚｙｍｅ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第Ｉ＋ＩＩ巻、ＶＣＨ、ワインハイム、１９９５）に記載されている。
【０００３】
この酵素触媒作用によって、光学的に純粋なアルコールを容易に入手できる。これらの光学的に純粋なアルコールを製造するためには、ラセミまたはプロステレオジェニック前駆物質（ｐｒｏｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）から出発する有機溶媒中でのエステル交換反応が広く記載されている。反応速度を増加するためおよび反応平衡を移動させるためには、活性化エステル、とくにエノールエステルを使用することが非常に有効であることが立証されている。屡々使用されるアシル供与体はビニルエステルであり、これらのうちでは殊に酢酸ビニルである。エステル交換反応において中間的に形成するビニルアルコールは、ケト−エノール互変異性で易揮発性のアセトアルデヒドに転位し、これが不所望の逆反応を抑制する（Ｄｅｇｕｅｉｌ−Ｃａｓｔａｉｎｇ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．、２８、１９８７：９５３〜９５４；Ｗａｎｇ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１０、１９８８：７２００〜７２０５；Ｌａｕｍｅｎ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８８：１４５９〜１４６１参照）。
【０００４】
光学活性カルボン酸の場合における入手可能性は異なるように思われる。非水性溶媒中でのリパーゼまたはエステラーゼの合成方向を利用する、上述した光学的に純粋なアルコールの製造とは異なり、光学的に純粋なカルボン酸は、相応するエステルが加水分解される加水分解方向で製造される。これは必要である、それというのも使用される酵素はカルボン酸側での合成方向に非常に小さい基質スペクトルを許容するにすぎずおよび加水分解方向は広い基質スペクトルを可能にするからである。しかしこの欠点は、水不安定な化合物はこれらの条件下では使用することができないことである。さらに、水性媒体中で生成物の部分的または完全なラセミ化が起こりうる。これが、生成物の光学純度の減少を生じる。
【０００５】
非活性化エステルを用いるキラルカルボン酸の製造における合成方向の利用は、同様に文献から公知である（Ｈｏｌｍｂｅｒｇ等、 Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｒ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３５、１９９２：５７２〜５７８；Ｐｅｒｓｉｃｈｅｔｔｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３７、１９９６：６５０７〜６５１０；Ｏｚｅｇｏｗｓｋｉ等、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．１９９４：２１５〜２１７参照）。しかし、上記に既述した小さい基質幅の欠点に加え、他の欠点により影響を受ける。非活性化エステルを用いるエステル交換反応における分割の間の平衡位置は非常に不利であり、生成物の混合物または非常に長い反応時間を生じる。これらの欠点を克服するために、平衡移動反応をモレキュラーシーブの存在において（Ｓｏｕｍａｎｏｕ等、Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７５、１９９８：７０３〜７１０）、減圧でまたは真空を適用して（Ｂｊｏｅｒｋｌｉｎｇ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９：９３４〜９３５）または固相合成として（ＭｃＮｅｉｌｌ等、Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６７、１９９０：７７９〜７８３；Ｃａｏ等、Ｂｉｏｃａｔａｌ．Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍ．、１４、１９９７：２６９〜２８３）実施することができるが、しかしそれぞれの場合技術的に一層複雑な反応を生じる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上述した欠点を有せずおよび実施が容易である光学活性カルボン酸を技術的に入手できる方法を開発することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この課題は、本発明による一般式Ｉ
【０００８】
【化３】
【０００９】
のアリールアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合物分割法により解決され、該方法は一般式Ｉの化合物をリパーゼまたはエステラーゼの存在で一般式Ｒ6−ＯＨのアルコールと反応させて一般式ＩａおよびＩＩ
【００１０】
【化４】
【００１１】
の化合物を得ることからなり、その際式ＩａおよびＩＩの化合物の少なくとも１つは鏡像異性体過剰率で存在し、および式Ｉ、ＩａおよびＩＩ中の置換基および変数は次の意味：
＊＝光学活性中心
ｎおよびｍは互いに独立に０または１であり
Ｒ1＝水素またはメチル
Ｒ2＝置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アリール基またはヘタリール基、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は互いに独立に水素、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルオキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルオキシ基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアリール基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルヘタリール基、アリール基、ヘタリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基またはアミノ基であり、
Ｒ6＝置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基またはアリール基、
を表し、その際２つの隣接する置換基Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は一緒になって、環中に５〜６個の原子を有する、他の置換または非置換、芳香族の飽和または部分的に飽和の環を形成してもよく、該環は１個以上のＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を含有してもよい。
【００１２】
式Ｉ、ＩａおよびＩＩの化合物中のＲ2は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アリール基またはヘタリール基である。
【００１３】
挙げることのできるアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルまたは１−エチル−２−メチルプロピルである。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピルおよびｉ−ブチルが好まれる。
【００１４】
例として挙げることのできる式中のシクロアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環または環系中に３〜６個の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ6シクロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピルまたは１−プロピルシクロプロピルである。シクロアルキル基は、環中にＯ、ＮおよびＳのようなヘテロ原子を含有しうる。
【００１５】
挙げることのできるアリールは、置換または非置換のフェニルまたはナフチルである。フェニルおよびナフチルが好まれる。
【００１６】
挙げることのできるヘタリール基は、環または環系中に１個以上の窒素、硫黄および／または酸素原子を含有する置換または非置換のヘタリール基である。
【００１７】
挙げられるＲ2の基の可能な置換基はたとえば、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシルのような１個以上の置換基である。メチル、塩素およびヒドロキシルが好まれる。
【００１８】
式Ｉ、ＩａおよびＩＩの化合物中のＲ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立に水素、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルオキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルオキシ基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアリール基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルヘタリール基、アリール基、ヘタリール基、ヒドロキシル基、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノである。さらに、２つの隣接する置換基Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって環中に５〜６個の原子を有する、置換または非置換の芳香族の飽和または部分的飽和の環を形成してもよく、該環は１個以上のＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を含有してもよい；それで１よりも多い環が中央の環に縮合することのできない縮合系が形成される。
【００１９】
挙げることのできるアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルである。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピルおよびｉ−ブチルが好まれる。
【００２０】
挙げることのできるアルケニル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ10アルケニル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニルまたは９−デセニルである。
【００２１】
挙げることのできるアルキニル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ10アルキニル鎖、たとえばエチニル−、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−３−イル、ｎ−ブト−１−イン−４−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−３−イル、ｎ−ペント−１−イン−４−イル、ｎ−ペント−１−イン−５−イル、ｎ−ペント−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−２−イン−４−イル、ｎ−ペント−２−イン−５−イル、３−メチルブト−１−イン−３−イル、３−メチルブト−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−３−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−２−イル、３−メチルペント−１−イン−１−イル、３−メチルペント−１−イン−３−イル、３−メチルペント−１−イン−４−イル、３−メチルペント−１−イン−５−イル、４−メチルペント−１−イン−１−イル、４−メチルペント−２−イン−４−イルまたは４−メチルペント−２−イン−５−イルおよびこの系列の高級同族体である。
【００２２】
挙げることのできるアルコキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルコキシ鎖、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシおよびその分枝鎖同族体である。
【００２３】
挙げることのできるアルケニルオキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ10アルケニルオキシ鎖、たとえばエテニルオキシ、プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−メチルプロペニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１−メチルー１−ブテニルオキシ、２−メチル−１−ブテニルオキシ、３−メチル−１−ブテニルオキシ、１−メチル−２−ブテニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−メチル−３−ブテニルオキシ、２−メチル−３−ブテニルオキシ、３−メチル−３−ブテニルオキシ、１，１−ジメチル−２−プロペニルオキシ、１，２−ジメチル−１−プロペニルオキシ、１，２−ジメチル−２−プロペニルオキシ、１−エチル−１−プロペニルオキシ、１−エチル−２−プロペニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ、１−メチル−１−ペンテニルオキシ、２−メチル−１−ペンテニルオキシ、３−メチル−１−ペンテニルオキシ、４−メチル−１−ペンテニルオキシ、１−メチル−２−ペンテニルオキシ、２−メチル−２−ペンテニルオキシ、３−メチル−２−ペンテニルオキシ、４−メチル−２−ペンテニルオキシ、１−メチル−３−ペンテニルオキシ、２−メチル−３−ペンテニルオキシ、３−メチル−３−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−メチル−４−ペンテニルオキシ、２−メチル−４−ペンテニルオキシ、３−メチル４−ペンテニルオキシ、４−メチル−４−ペンテニルオキシ、１，１−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１，１−ジメチル−３−ブテニルオキシ、１，２−ジメチル−１−ブテニルオキシ、１，２−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１，２−ジメチル−３−ブテニルオキシ、１，３−ジメチル−１−ブテニルオキシ、１，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１，３−ジメチル−３−ブテニルオキシ、２，２−ジメチル−３−ブテニルオキシ、２，３−ジメチル−１−ブテニルオキシ、２，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ、２，３−ジメチル−３−ブテニルオキシ、３，３−ジメチル−１−ブテニルオキシ、３，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１−エチル−１−ブテニルオキシ、１−エチル−２−ブテニルオキシ、１−エチル−３−ブテニルオキシ、２−エチル−１−ブテニルオキシ、２−エチル−２−ブテニルオキシ、２−エチル−３−ブテニルオキシ、１，１，２−トリメチル−２−プロペニルオキシ、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルオキシ、１−エチル−２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−エチル−２−メチル−２−プロペニルオキシ、１−ヘプテニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、３−ヘプテニルオキシ、４−ヘプテニルオキシ、５−ヘプテニルオキシ、６−ヘプテニルオキシ、１−オクテニルオキシ、２−オクテニルオキシ、３−オクテニルオキシ、４−オクテニルオキシ、５−オクテニルオキシ、６−オクテニルオキシ、７−オクテニルオキシ、１−ノネニルオキシ、２−ノネニルオキシ、３−ノネニルオキシ、４−ノネニルオキシ、５−ノネニルオキシ、６−ノネニルオキシ、７−ノネニルオキシ、８−ノネニルオキシ、１−デセニルオキシ、２−デセニルオキシ、３−デセニルオキシ、４−デセニルオキシ、５−デセニルオキシ、６−デセニルオキシ、７−デセニルオキシ、８−デセニルオキシまたは９−デセニルオキシである。
【００２４】
挙げることのできるアルキニルオキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ10アルキニルオキシ鎖、たとえばエチニルオキシ、プロプ−１−イン−１−イルオキシ、プロプ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブト−１−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブト−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ブト−１−イン−４−イルオキシ、ｎ−ブト−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−１−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−４−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−５−イルオキシ、ｎ−ペント−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ペント−２−イン−４−イルオキシ、ｎ−ペント−２−イン−５−イルオキシ、３−メチルブト−１−イン−３−イルオキシ、３−メチルブト−１−イン−４−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−４−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−５−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−６−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−４−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−６−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−３−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−３−イン−２−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−１−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−３−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−４−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−５−イルオキシ、４−メチルペント−１−イン−１−イルオキシ、４−メチルペント−２−イン−４−イルオキシまたは４−メチルペント−２−イン−５−イルオキシおよびこの系列の高級同族体である。
【００２５】
例として挙げることのできるシクロアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環または環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロプロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルである。シクロアルキル基も、Ｓ、ＮおよびＯのようなヘテロ原子を含有しうる。
【００２６】
例として挙げることのできるシクロアルキルオキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環または環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキルオキシ鎖、たとえばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、１−メチルシクロプロピルオキシ、１−エチルシクロプロピルオキシ、１−プロピルシクロプロピルオキシ、１−ブチルシクロプロピルオキシ、１−ペンチルシクロプロピルオキシ、１−メチル−１−ブチルシクロプロピルオキシ、１，２−ジメチルシクロプロピルオキシ、１−メチル−２−エチルシクロプロピルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシまたはシクロデシルオキシである。シクロアルキルオキシ基も、環中にＳ、ＮおよびＯのようなヘテロ原子を含有しうる。
【００２７】
挙げることのできるＣ1〜Ｃ4アルキルアリールは、置換および非置換の分枝鎖または非分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル基またはＣ1〜Ｃ4アルキルナフチル基、たとえばメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１−メチルプロピルフェニル、２−メチルプロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、メチルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、１−メチルエチルナフチル、ブチルナフチル、１−メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチルまたは１，１−ジメチルエチルナフチルである。
【００２８】
挙げることのできるアルキルヘタリール基は、置換および非置換の分枝鎖または非分枝鎖の、環または環系中に１個以上の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を含有するＣ1〜Ｃ4アルキルヘタリール基である。
【００２９】
アリールは、たとえば場合により１個以上の、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘタリールのような基により置換されていてもよい単一芳香族環または縮合芳香族環系またはさらなる飽和または不飽和の非芳香族環または環系を意味するものと理解すべきである。場合により置換されたフェニル、メトキシフェニルおよびナフチルが好まれる。
【００３０】
ヘタリールはたとえば、Ｎ、ＯまたはＳのような１個以上のヘテロ原子を含有することができおよび場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルコキシのような１個以上の基により置換されていてもよい、１個以上のヘテロ芳香族３〜７員環を有する単一芳香族環または縮合芳香族環系、または他の芳香族または飽和または不飽和非芳香族の環または環系を意味するものと理解すべきである。
【００３１】
記述したＲ3 、Ｒ4およびＲ5の基の可能な置換基は、原則として考えられるすべての置換基、たとえばフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１以上の置換基である。
【００３２】
式ＩＩの化合物中のＲ6は、独立に置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基またはアリール基である。
【００３３】
挙げることのできるアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ20アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシルまたはｎ−エイコサニルである。
【００３４】
挙げることのできるアルコキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ20アルキルオキシ鎖、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシまたはエイコサニルオキシである。
【００３５】
挙げることのできるアルケニル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ20アルケニル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニルまたは９−デセニルおよびその高級同族体である。
【００３６】
例として挙げることのできるシクロアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環または環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロプロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルである。シクロアルキル基も、環中にＳ、ＮおよびＯのようなヘテロ原子を含有しうる。
【００３７】
アリールはたとえば、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘタリールのような１個以上の基によって置換されていてもよい単一または縮合芳香族環系またはさらに飽和または不飽和非芳香族環または環系を意味するものと理解すべきである。場合により置換されたフェニル、メトキシフェニルおよびナフチルが好まれる。
【００３８】
ビニルエステルまたはアルキル化ビニルエステル（イソプロペニルエステルのような）を使用する本発明による方法は、反応速度の有利な増加と同時に使用した酵素（リパーゼおよびエステラーゼ）のエナンチオ選択性の可成りの増加を生じる。こうして、鏡像異性体過剰率は、加水分解方向または非活性化エステルとのエステル交換反応においては達成できない高い反応変換率で達成することができる。約４０％の変換率で、少なくとも６０％ｅｅ、好ましくは少なくとも７０％ｅｅの基質に対する鏡像異性体純度が達成される。生成物に対する鏡像異性体純度は、有利に少なくとも３０％ｅｅ、好ましくは５０％ｅｅである。反応速度は、非活性化エステルと比較して少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、とくに好ましくは少なくとも３０倍増加することができる。たとえばリン酸塩緩衝液中での反応は著しく高いが、選択率は許容できない。本発明による条件下では、少なくともＥ＝２０からＥ＞１００までのエナンチオ選択率（Ｅ）を達成することができる（計算については例参照）。
【００３９】
本発明による方法は、有利に少なくとも１種の他の有機溶剤の存在で実施されるが、他の溶剤の存在なしで実施することもできる。この場合、エステル交換反応に使用されるアルコール（Ｒ6ＯＨ）は、溶媒として使用される。使用することのできるアルコールは、原則的にすべての第一級および第二級アルコールである。しかし、第二級アルコールは反応において低い活性を示し、原則的には第三級アルコールも使用することができる。しかし、これらのアルコールでの反応時間は不十分である。挙げることのできる有利なアルコールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、ノナノールまたはデカノールのような第一級脂肪族分枝または非分枝アルコールである。挙げることのできる第二級アルコールは、ｉ−プロパノールまたはｉ−ブタノールのような脂肪族アルコールである。環式脂肪族アルコールまたは芳香族アルコールを使用することもできる。メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびヘキサノールが好んで使用される。
【００４０】
可能な付加的溶剤は、出発物質溶解度および生成物溶解度を増加でき、こうして反応時間に有利な影響を及ぼすすべての有機溶剤である。トルエン、ヘキサンまたはベンゼンのような非プロトン性溶媒またはＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒も本発明による方法に対し有利に使用される。
【００４１】
本発明による方法は、−５０℃および＋１００℃の間の温度で実施することができる。熱安定の酵素を使用する場合、高い変換温度さえも達成することができる（たとえば池田等、大腸菌における高好熱性古細菌（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉｃ ａｒｃｈａｅａｎ）ピロコッカス フリオサス（Ｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｕｒｉｏｓｕｓ）からの非常に熱安定のエステラーゼ遺伝子の分子クローニング、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、５７、１９９８：６２４〜６２９参照）。０℃またはそれ以下からの範囲内で、反応速度は著しく減少する。しかし、この範囲内の反応は、坂井等から推論することができるように、原則的には可能である（温度を−４０℃に低下することによる３−フェニル−２Ｈ−アジリン−２−メタノールのリパーゼ触媒作用される動的分割におけるエナンチオ選択性の増強、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２、１９９７：４９０６〜４９０７）。この方法は、好ましくは０℃および９０℃の間、とくに好ましくは１０℃および８０℃の間で実施される。
【００４２】
原則的に、微生物、動物または植物リパーゼまたはエステラーゼのようなすべてのリパーゼまたはエステラーゼが、本発明による方法に適当である。細菌または菌類リパーゼまたはエステラーゼまたはブタの膵臓リパーゼが有利に使用される。好ましくはリパーゼが使用される。適当なリパーゼは、アルトロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）、フミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）、ムコル（Ｍｕｃｏｒ）、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）またはリゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属から単離された細菌または菌類リパーゼである。反応は、完全生物体または生物体の粗抽出物の存在で実施することもできる。有利に、アルトロバクターｓｐ．、アルカリゲネスｓｐ．、バチルス セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｂ）、バチルス スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス コアグランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ）、ブレビバクテリウム アンモニアゲンス（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｍｍｏｎｉａｇｅｎｅｓ）、シュードモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）、シュードモナス フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス ｓｐ．、クロモバクテリウム ビスコスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）、アスペルギルス ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、カンジダ アンタルチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ）、カンジダ シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、フザリウム ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、ゲオトリクムカンジドム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）、フミコラ ラヌギノサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、ムコル ジャボニクム（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖｏｎｉｃｕｍ）、ムコル ミへイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｈｅｉ）、ムコル ｓｐ．、ピチア ミソ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｉｓｏ）、リゾプス ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）、リゾプス オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、またはリゾプス ｓｐ．の属および種からのリパーゼが適当である。市販のリパーゼまたはたとえばＡｍａｎｏ社、Ｎｏｖｏ社またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社から入手できるこれらリパーゼの製剤も、本発明による方法に適当である。２つのイソ型ＡおよびＢまたはその混合物で得られるカンジダ アンタルチカからのリパーゼ、またはカンジダシリンドラセアからのリパーゼが好まれる。これらの酵素は、遊離酵素としてまたは酵素製剤として、たとえばＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社からのリパーゼ キラジム（ｌｉｐａｓｅ Ｃｈｉｒａｚｙｍ Ｌ２）としてまたはＮｏｖｏ社からのノボチム（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５）として本発明による方法に適当である。カンジダ アンタルチカ リパーゼＢ（Ｌ＝ＣＡＬ−Ｂ）が、とくに好まれる。
【００４３】
有利に本発明による方法は、ｎ−ヘキサノールとトルエンの組合わせのような第一級アルコールと非プロトン性溶媒の組合わせで実施される。出発物質（＝ラセミのビニルエステルまたはラセミのアルキル化ビニルエステル）は、アルコール中または溶媒／アルコール混合物中に導入される。反応は、酵素の添加により開始される。例として、図式Ｉは相応する反応を示す。形成した生成物はビニルエステル、ヘキシルエステルおよび図式Ｉに示されていないアルデヒドまたはケトンである。少なくとも１つの反応生成物、ビニルエステル（＝基質）またはヘキシルエステル（＝生成物、前記参照）は反応におけるエナンチオマー過剰を示す。前記のようなエナンチオマー純度が有利に達成される。
【００４４】
【化５】
【００４５】
本発明による方法を用い、光学活性カルボン酸は有利に良好な収率（＞４０％収率）および高い鏡像異性体純度（少なくとも６０％ｅｅ）で迅速に製造することができる。
【００４６】
【実施例】
別記しない場合、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内標準としてテトラメチルシランを使用しＣＤＣｌ3中２５０．１および５００．１ＭＨｚで記録し、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは６２．９および１２５．７ＭＨｚで記録した。ラセミ化合物および鏡像異性体純粋化合物の双方が合成された場合には、ラセミ化合物が化合物の全特性決定のために使用された。化合物の化学的および光学的純度は、ＮＭＲおよびＧＣ分析によりラセミ化合物と比較して表示または決定された。ガスクロマトグラフィー（＝ＧＣ）分析は、変換率および純度の決定のためにオプチマ（Ｏｐｔｉｍａ）５カラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ；Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ社、デューレン、ドイツ国）を用い、鏡像異性体過剰率の決定のためにヘプタキス−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ＴＢＤＭＳ）−β−シクロデキストリンカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、Ｐｒｏｆ．Ｗ．Ａ．Ｋｏｅｎｉｇ、ハンブルグ大学、ドイツ国）を用いて実施した。使用した固定化リパーゼは、別記しない場合、ドイツ国ペンツベルク在Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社からのカンジダ アンタルチカ リパーゼ（ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ ｌｉｐａｓｅ）（Ｃｈｒａｚｙｍｅ Ｌ−２、ｃ．−ｆ．、Ｃ２、５０００Ｕ／ｇ）であった。生物変換の絶対立体配置は、市販の光学的に純粋なカルボン酸から製造された光学的に純粋の標準との比較によって決定した。鏡像異性体過剰率は、文献値との比較により計算した。エナンチオ選択性は、式
Ｅ＝［ｌｎ｛(１−ｃ)×(１−ｅｅs)｝］／［ｌｎ｛(１−ｃ)×(１＋ｅｅs)｝］
を使用して決定した。
【００４７】
ビニルエステルの製造および分析
ビニルエステルは、ワン（Ｗａｎｇ）等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１０、１９９８：７２００）により記載された方法により製造した。カルボン酸５００ｍｇおよびＨｇＯＡｃ2（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を酢酸ビニル１０ｍｌに溶解した。溶液を室温（＝約２３℃）で３０分間攪拌し、次いで濃Ｈ2ＳＯ4０．１ｍｌを加えた。溶液を６時間還流させ、室温に冷却した。次に、触媒を失活するためＮａＯＡｃ４００ｍｇを加えた。溶液を濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：Ｅｔ2Ｏ、２０：１）により精製した。すべてのビニルエステルは、さらに精製する必要のない無色の液体として得られた。光学的に純粋のビニルエステルは、光学的に純粋のカルボン酸６０〜１２０ｍｇを使用して少量合成した。
【００４８】
ビニル（±）−２−フェニルブチレート（±）−３：製造は相応するカルボン酸［２−フェニル酪酸＝（±）−１２］５００ｍｇ（＝３．０５ｍｍｏｌ）を使用し上記に記載した方法により実施した。分析結果：Ｃ、７５．８０；Ｈ、７．４１；
【００４９】
【化６】
【００５０】
エチルエステルの製造および分析
エチルエステルの製造のために、相応するカルボン酸を、還流冷却器およびディーン−スタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを有する２５０ｍｌの２頚フラスコ中のＥｔＯＨ（＝エタノール、１５ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物に溶解した。次に、Ｈ2ＳＯ4を加えた。反応混合物を、水がもはや分離しなくなるまで、還流下に加熱した（約６時間）。室温（２３℃）に冷却した後、反応混合物を分液漏斗中で氷水１００ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌおよび再び氷水１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：エーテル、１５：１）によって精製した。エチルエステルは無色の液体（３．１ｇ、５３％）として単離した。光学的純粋なエチルエステルは、カルボン酸６０〜１２０ｍｇを使用して少量合成した。
【００５１】
【化７】
【００５２】
ヘキシルエステルの製造および分析
ヘキシルエステルを製造するために、相応するカルボン酸を、トルエン−４−スルホン酸（２０ｍｇ）と一緒に、丸底フラスコ中のｎ−ヘキサノール（３．５ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物に溶解した。フラスコは、還流冷却器および溶液が還流する前方にディーン−スタルクトラップを備えていた。反応は、水がもはや分離しなくなるまで実施した。次に、混合物を氷水（３０ｍｌ）、Ｎａ2ＣＯ3飽和溶液（３０ｍｌ）および再び水（３０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2Ｓｏ4上で乾燥し、溶剤のストリッピング後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：Ｅｔ2Ｏ、４０：１）により精製した。無色油状物が得られた。
【００５３】
【化８】
【００５４】
リパーゼ触媒作用したエステル交換：ビニルエステル１００μｌ（０．５２ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘキサノール５６０μｌ（４．４９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの丸底フラスコ中のトルエン５ｍｌに溶解し、反応混合物を温度調節した磁気撹拌器で４０℃または６０℃で混合した。反応はＣＡＬ−Ｂリパーゼ（５００Ｕ）１００ｍｇの添加により開始した（図式ＩＩ参照）。反応から試料を取り出し、トルエンで希釈し、リパーゼを遠心分離によって除去した。試料をオプチマ（Ｏｐｔｉｍａ）５カラムを用いるＧＣにより分析した。反応を濾過により終了させた後、生成物および未反応物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。鏡像異性体の純度は、比旋光度により決定した。基質（±）−３、（±）−４および（±）−６の場合には、光学的純度は付加的にキラルＧＣによって決定された。エチルエステルは相応して比較実験として反応させた（図式ＩＩＩ参照）。エチルエステルの加水分解は、他の比較実験として実施した（図式ＩＩＩ参照）。
【００５５】
エチルエステルの加水分解
エチルエステルの加水分解は、ｐＨ値を一定に保って実施した。一般に、基質（６〜８）１ｍｍｏｌを４０℃でリン酸塩緩衝液２０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ、ｐＨ７．５）に取った。ＣＡＬ−Ｂ（１０００Ｕ）２００ｍｇを、反応の開始時に加えた。ｐＨは、０．１Ｎ ＮａＯＨを用い反応を通じて一定に保持した。基質の明らかな変換を指示する塩基の消費後、未使用の基質をヘプタンでの抽出により除去した。次いで、水性上澄みをＮａＣｌで飽和し、Ｈ2ＳＯ4を用いてｐＨをｐＨ３に調節し、それから混合物を、遊離カルボン酸（１２〜１４）を得るために、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、鏡像異性体過剰率をすべての化合物に対し比旋光度によりおよび（±）−６に対し付加的にキラルＧＣにより決定した。
【００５６】
これらのエステル交換反応および加水分解実験の結果は、第Ｉ表から理解することができる。
【００５７】
【化９】
【００５８】
【表１】
【００５９】
ａ 反応４０℃で
ｂ チェン等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０４、１９８２：７２９４）により計算
ｃ すべての未反応物質はＳ配置を有していた
ｄ 製造したすべての生成物はＲ配置を有していた
ｅ 括弧内の数値は、アントンセン（Ａｎｔｈｏｎｓｅｎ）等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ７、１９９６：２６３３）により計算された平衡定数に一致する
ｆ 室温（約２３℃）で
イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）ビニルエステルの製造および分析
イブプロフェンビニルエステルの化学合成
イブプロフェン１ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１７１ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム２７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を、酢酸ビニル４８ｍｌ（４４．７ｇ、０．５２モル）に溶解した。溶液を、１８時間還流させた。次に、反応溶液を濾過して固体を除去し、酢酸ビニルを留去し、残留する粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（展開剤：リグロイン／ジエチルエーテル２０：１）により精製した。収率：０．９２ｇ（３．９６ｍｍｏｌ、８２％）。
【００６０】
メタノールとのリパーゼ触媒作用したエステル交換反応
ラセミ体のイブプロフェンビニルエステル（２０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をトルエン８ｍｌに溶解し、４０℃で撹拌した。反応は、リパーゼＣＡＬ−Ｂ（Ｌ−２，ｃ．ｆ．、Ｃ２，ｌｙｏ．；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）４１６ｍｇの添加により開始した。５時間後、反応をリパーゼを濾過除去することにより完結させ、反応混合物をキラルカラム（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ペンチル−ａ−シクロデキストリン）中でのガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物および未反応基質は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（展開剤：リグロイン／ジエチルエーテル３５：１）により精製した。
【００６１】
変換率（ＧＣ）：４０．５％；
収率：イブプロフェンメチルエステル６４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ；３２％）、 ｅｅp＝７６％（ＧＣ）；イブプロフェンビニルエステル９８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、４７％）、
ｅｅs＝５２％（変換率およびｅｅpから計算）。１２のＥ値が、変換率およびｅｅpから計算される。
【００６２】
【化１０】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アリールアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合物分割法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リパーゼおよびエステラーゼは、非水性溶媒中でさえも屡々非常に高い立体選択率および安定性と結合した広い基質スペクトルにより区別される。これら酵素の成功した使用は、多数の広範囲の評論記事（Ｓｃｈｏｆｆｅｒｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５２、１９９６：３７６９〜３８２６；Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ＆Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ、Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ、ワインハイム、８ａ巻、１９９８：３７；Ｓｃｈｍｉｄ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３７、１９９８：１６０８）および文献（Ｆ．Ｔｈｅｉｌ、Ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ［Ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ］、Ｓｐｅｋｔｒｕｍ Ａｋａｄｅｍｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、ハイデルベルク、１９９７；Ｃ．−Ｈ．Ｗｏｎｇ、Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ、Ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード、１９９４；Ｋ．Ｆａｂｅｒ、Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ベルリン１９９７；Ｋ．Ｄｒａｕｚ、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｅｎｚｙｍｅ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第Ｉ＋ＩＩ巻、ＶＣＨ、ワインハイム、１９９５）に記載されている。
【０００３】
この酵素触媒作用によって、光学的に純粋なアルコールを容易に入手できる。これらの光学的に純粋なアルコールを製造するためには、ラセミまたはプロステレオジェニック前駆物質（ｐｒｏｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）から出発する有機溶媒中でのエステル交換反応が広く記載されている。反応速度を増加するためおよび反応平衡を移動させるためには、活性化エステル、とくにエノールエステルを使用することが非常に有効であることが立証されている。屡々使用されるアシル供与体はビニルエステルであり、これらのうちでは殊に酢酸ビニルである。エステル交換反応において中間的に形成するビニルアルコールは、ケト−エノール互変異性で易揮発性のアセトアルデヒドに転位し、これが不所望の逆反応を抑制する（Ｄｅｇｕｅｉｌ−Ｃａｓｔａｉｎｇ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．、２８、１９８７：９５３〜９５４；Ｗａｎｇ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１０、１９８８：７２００〜７２０５；Ｌａｕｍｅｎ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８８：１４５９〜１４６１参照）。
【０００４】
光学活性カルボン酸の場合における入手可能性は異なるように思われる。非水性溶媒中でのリパーゼまたはエステラーゼの合成方向を利用する、上述した光学的に純粋なアルコールの製造とは異なり、光学的に純粋なカルボン酸は、相応するエステルが加水分解される加水分解方向で製造される。これは必要である、それというのも使用される酵素はカルボン酸側での合成方向に非常に小さい基質スペクトルを許容するにすぎずおよび加水分解方向は広い基質スペクトルを可能にするからである。しかしこの欠点は、水不安定な化合物はこれらの条件下では使用することができないことである。さらに、水性媒体中で生成物の部分的または完全なラセミ化が起こりうる。これが、生成物の光学純度の減少を生じる。
【０００５】
非活性化エステルを用いるキラルカルボン酸の製造における合成方向の利用は、同様に文献から公知である（Ｈｏｌｍｂｅｒｇ等、 Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｒ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３５、１９９２：５７２〜５７８；Ｐｅｒｓｉｃｈｅｔｔｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３７、１９９６：６５０７〜６５１０；Ｏｚｅｇｏｗｓｋｉ等、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．１９９４：２１５〜２１７参照）。しかし、上記に既述した小さい基質幅の欠点に加え、他の欠点により影響を受ける。非活性化エステルを用いるエステル交換反応における分割の間の平衡位置は非常に不利であり、生成物の混合物または非常に長い反応時間を生じる。これらの欠点を克服するために、平衡移動反応をモレキュラーシーブの存在において（Ｓｏｕｍａｎｏｕ等、Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７５、１９９８：７０３〜７１０）、減圧でまたは真空を適用して（Ｂｊｏｅｒｋｌｉｎｇ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９：９３４〜９３５）または固相合成として（ＭｃＮｅｉｌｌ等、Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６７、１９９０：７７９〜７８３；Ｃａｏ等、Ｂｉｏｃａｔａｌ．Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍ．、１４、１９９７：２６９〜２８３）実施することができるが、しかしそれぞれの場合技術的に一層複雑な反応を生じる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上述した欠点を有せずおよび実施が容易である光学活性カルボン酸を技術的に入手できる方法を開発することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この課題は、本発明による一般式Ｉ
【０００８】
【化３】
のアリールアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合物分割法により解決され、該方法は一般式Ｉの化合物をリパーゼまたはエステラーゼの存在で一般式Ｒ6−ＯＨのアルコールと反応させて一般式ＩａおよびＩＩ
【００１０】
【化４】
の化合物を得ることからなり、その際式ＩａおよびＩＩの化合物の少なくとも１つは鏡像異性体過剰率で存在し、および式Ｉ、ＩａおよびＩＩ中の置換基および変数は次の意味：
＊＝光学活性中心
ｎおよびｍは互いに独立に０または１であり
Ｒ1＝水素またはメチル
Ｒ2＝置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アリール基またはヘタリール基、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は互いに独立に水素、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルオキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルオキシ基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアリール基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルヘタリール基、アリール基、ヘタリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基またはアミノ基であり、
Ｒ6＝置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基またはアリール基、
を表し、その際２つの隣接する置換基Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は一緒になって、環中に５〜６個の原子を有する、他の置換または非置換、芳香族の飽和または部分的に飽和の環を形成してもよく、該環は１個以上のＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を含有してもよい。
【００１２】
式Ｉ、ＩａおよびＩＩの化合物中のＲ2は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アリール基またはヘタリール基である。
【００１３】
挙げることのできるアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルまたは１−エチル−２−メチルプロピルである。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピルおよびｉ−ブチルが好まれる。
【００１４】
例として挙げることのできる式中のシクロアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環または環系中に３〜６個の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ6シクロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピルまたは１−プロピルシクロプロピルである。シクロアルキル基は、環中にＯ、ＮおよびＳのようなヘテロ原子を含有しうる。
【００１５】
挙げることのできるアリールは、置換または非置換のフェニルまたはナフチルである。フェニルおよびナフチルが好まれる。
【００１６】
挙げることのできるヘタリール基は、環または環系中に１個以上の窒素、硫黄および／または酸素原子を含有する置換または非置換のヘタリール基である。
【００１７】
挙げられるＲ2の基の可能な置換基はたとえば、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシルのような１個以上の置換基である。メチル、塩素およびヒドロキシルが好まれる。
【００１８】
式Ｉ、ＩａおよびＩＩの化合物中のＲ3、Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立に水素、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルオキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルオキシ基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアリール基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルヘタリール基、アリール基、ヘタリール基、ヒドロキシル基、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロまたはアミノである。さらに、２つの隣接する置換基Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって環中に５〜６個の原子を有する、置換または非置換の芳香族の飽和または部分的飽和の環を形成してもよく、該環は１個以上のＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を含有してもよい；それで１よりも多い環が中央の環に縮合することのできない縮合系が形成される。
【００１９】
挙げることのできるアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルである。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピルおよびｉ−ブチルが好まれる。
【００２０】
挙げることのできるアルケニル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ10アルケニル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニルまたは９−デセニルである。
【００２１】
挙げることのできるアルキニル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ10アルキニル鎖、たとえばエチニル−、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−３−イル、ｎ−ブト−１−イン−４−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−３−イル、ｎ−ペント−１−イン−４−イル、ｎ−ペント−１−イン−５−イル、ｎ−ペント−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−２−イン−４−イル、ｎ−ペント−２−イン−５−イル、３−メチルブト−１−イン−３−イル、３−メチルブト−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−３−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ−１−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−４−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−イル、ｎ−ヘキシ−２−イン−６−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−１−イル、ｎ−ヘキシ−３−イン−２−イル、３−メチルペント−１−イン−１−イル、３−メチルペント−１−イン−３−イル、３−メチルペント−１−イン−４−イル、３−メチルペント−１−イン−５−イル、４−メチルペント−１−イン−１−イル、４−メチルペント−２−イン−４−イルまたは４−メチルペント−２−イン−５−イルおよびこの系列の高級同族体である。
【００２２】
挙げることのできるアルコキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルコキシ鎖、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシおよびその分枝鎖同族体である。
【００２３】
挙げることのできるアルケニルオキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ10アルケニルオキシ鎖、たとえばエテニルオキシ、プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−メチルプロペニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１−メチルー１−ブテニルオキシ、２−メチル−１−ブテニルオキシ、３−メチル−１−ブテニルオキシ、１−メチル−２−ブテニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−メチル−３−ブテニルオキシ、２−メチル−３−ブテニルオキシ、３−メチル−３−ブテニルオキシ、１，１−ジメチル−２−プロペニルオキシ、１，２−ジメチル−１−プロペニルオキシ、１，２−ジメチル−２−プロペニルオキシ、１−エチル−１−プロペニルオキシ、１−エチル−２−プロペニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ、１−メチル−１−ペンテニルオキシ、２−メチル−１−ペンテニルオキシ、３−メチル−１−ペンテニルオキシ、４−メチル−１−ペンテニルオキシ、１−メチル−２−ペンテニルオキシ、２−メチル−２−ペンテニルオキシ、３−メチル−２−ペンテニルオキシ、４−メチル−２−ペンテニルオキシ、１−メチル−３−ペンテニルオキシ、２−メチル−３−ペンテニルオキシ、３−メチル−３−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−メチル−４−ペンテニルオキシ、２−メチル−４−ペンテニルオキシ、３−メチル４−ペンテニルオキシ、４−メチル−４−ペンテニルオキシ、１，１−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１，１−ジメチル−３−ブテニルオキシ、１，２−ジメチル−１−ブテニルオキシ、１，２−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１，２−ジメチル−３−ブテニルオキシ、１，３−ジメチル−１−ブテニルオキシ、１，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１，３−ジメチル−３−ブテニルオキシ、２，２−ジメチル−３−ブテニルオキシ、２，３−ジメチル−１−ブテニルオキシ、２，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ、２，３−ジメチル−３−ブテニルオキシ、３，３−ジメチル−１−ブテニルオキシ、３，３−ジメチル−２−ブテニルオキシ、１−エチル−１−ブテニルオキシ、１−エチル−２−ブテニルオキシ、１−エチル−３−ブテニルオキシ、２−エチル−１−ブテニルオキシ、２−エチル−２−ブテニルオキシ、２−エチル−３−ブテニルオキシ、１，１，２−トリメチル−２−プロペニルオキシ、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルオキシ、１−エチル−２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−エチル−２−メチル−２−プロペニルオキシ、１−ヘプテニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、３−ヘプテニルオキシ、４−ヘプテニルオキシ、５−ヘプテニルオキシ、６−ヘプテニルオキシ、１−オクテニルオキシ、２−オクテニルオキシ、３−オクテニルオキシ、４−オクテニルオキシ、５−オクテニルオキシ、６−オクテニルオキシ、７−オクテニルオキシ、１−ノネニルオキシ、２−ノネニルオキシ、３−ノネニルオキシ、４−ノネニルオキシ、５−ノネニルオキシ、６−ノネニルオキシ、７−ノネニルオキシ、８−ノネニルオキシ、１−デセニルオキシ、２−デセニルオキシ、３−デセニルオキシ、４−デセニルオキシ、５−デセニルオキシ、６−デセニルオキシ、７−デセニルオキシ、８−デセニルオキシまたは９−デセニルオキシである。
【００２４】
挙げることのできるアルキニルオキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ10アルキニルオキシ鎖、たとえばエチニルオキシ、プロプ−１−イン−１−イルオキシ、プロプ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブト−１−イン−１−イルオキシ、ｎ−ブト−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ブト−１−イン−４−イルオキシ、ｎ−ブト−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−１−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−４−イルオキシ、ｎ−ペント−１−イン−５−イルオキシ、ｎ−ペント−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ペント−２−イン−４−イルオキシ、ｎ−ペント−２−イン−５−イルオキシ、３−メチルブト−１−イン−３−イルオキシ、３−メチルブト−１−イン−４−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−３−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−４−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−５−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−１−イン−６−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−４−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−５−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−２−イン−６−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−３−イン−１−イルオキシ、ｎ−ヘキシ−３−イン−２−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−１−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−３−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−４−イルオキシ、３−メチルペント−１−イン−５−イルオキシ、４−メチルペント−１−イン−１−イルオキシ、４−メチルペント−２−イン−４−イルオキシまたは４−メチルペント−２−イン−５−イルオキシおよびこの系列の高級同族体である。
【００２５】
例として挙げることのできるシクロアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環または環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロプロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルである。シクロアルキル基も、Ｓ、ＮおよびＯのようなヘテロ原子を含有しうる。
【００２６】
例として挙げることのできるシクロアルキルオキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環または環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキルオキシ鎖、たとえばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、１−メチルシクロプロピルオキシ、１−エチルシクロプロピルオキシ、１−プロピルシクロプロピルオキシ、１−ブチルシクロプロピルオキシ、１−ペンチルシクロプロピルオキシ、１−メチル−１−ブチルシクロプロピルオキシ、１，２−ジメチルシクロプロピルオキシ、１−メチル−２−エチルシクロプロピルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシまたはシクロデシルオキシである。シクロアルキルオキシ基も、環中にＳ、ＮおよびＯのようなヘテロ原子を含有しうる。
【００２７】
挙げることのできるＣ1〜Ｃ4アルキルアリールは、置換および非置換の分枝鎖または非分枝鎖のＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル基またはＣ1〜Ｃ4アルキルナフチル基、たとえばメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１−メチルプロピルフェニル、２−メチルプロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、メチルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、１−メチルエチルナフチル、ブチルナフチル、１−メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチルまたは１，１−ジメチルエチルナフチルである。
【００２８】
挙げることのできるアルキルヘタリール基は、置換および非置換の分枝鎖または非分枝鎖の、環または環系中に１個以上の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を含有するＣ1〜Ｃ4アルキルヘタリール基である。
【００２９】
アリールは、たとえば場合により１個以上の、フッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘタリールのような基により置換されていてもよい単一芳香族環または縮合芳香族環系またはさらなる飽和または不飽和の非芳香族環または環系を意味するものと理解すべきである。場合により置換されたフェニル、メトキシフェニルおよびナフチルが好まれる。
【００３０】
ヘタリールはたとえば、Ｎ、ＯまたはＳのような１個以上のヘテロ原子を含有することができおよび場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルコキシのような１個以上の基により置換されていてもよい、１個以上のヘテロ芳香族３〜７員環を有する単一芳香族環または縮合芳香族環系、または他の芳香族または飽和または不飽和非芳香族の環または環系を意味するものと理解すべきである。
【００３１】
記述したＲ3 、Ｒ4およびＲ5の基の可能な置換基は、原則として考えられるすべての置換基、たとえばフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルのような１以上の置換基である。
【００３２】
式ＩＩの化合物中のＲ6は、独立に置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基またはアリール基である。
【００３３】
挙げることのできるアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ20アルキル鎖、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシルまたはｎ−エイコサニルである。
【００３４】
挙げることのできるアルコキシ基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ20アルキルオキシ鎖、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシまたはエイコサニルオキシである。
【００３５】
挙げることのできるアルケニル基は、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ20アルケニル鎖、たとえばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニルまたは９−デセニルおよびその高級同族体である。
【００３６】
例として挙げることのできるシクロアルキル基は、置換または非置換、分枝または非分枝の、環または環系中に３〜７個の炭素原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル鎖、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロプロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルである。シクロアルキル基も、環中にＳ、ＮおよびＯのようなヘテロ原子を含有しうる。
【００３７】
アリールはたとえば、場合によりフッ素、塩素または臭素のようなハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘタリールのような１個以上の基によって置換されていてもよい単一または縮合芳香族環系またはさらに飽和または不飽和非芳香族環または環系を意味するものと理解すべきである。場合により置換されたフェニル、メトキシフェニルおよびナフチルが好まれる。
【００３８】
ビニルエステルまたはアルキル化ビニルエステル（イソプロペニルエステルのような）を使用する本発明による方法は、反応速度の有利な増加と同時に使用した酵素（リパーゼおよびエステラーゼ）のエナンチオ選択性の可成りの増加を生じる。こうして、鏡像異性体過剰率は、加水分解方向または非活性化エステルとのエステル交換反応においては達成できない高い反応変換率で達成することができる。約４０％の変換率で、少なくとも６０％ｅｅ、好ましくは少なくとも７０％ｅｅの基質に対する鏡像異性体純度が達成される。生成物に対する鏡像異性体純度は、有利に少なくとも３０％ｅｅ、好ましくは５０％ｅｅである。反応速度は、非活性化エステルと比較して少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、とくに好ましくは少なくとも３０倍増加することができる。たとえばリン酸塩緩衝液中での反応は著しく高いが、選択率は許容できない。本発明による条件下では、少なくともＥ＝２０からＥ＞１００までのエナンチオ選択率（Ｅ）を達成することができる（計算については例参照）。
【００３９】
本発明による方法は、有利に少なくとも１種の他の有機溶剤の存在で実施されるが、他の溶剤の存在なしで実施することもできる。この場合、エステル交換反応に使用されるアルコール（Ｒ6ＯＨ）は、溶媒として使用される。使用することのできるアルコールは、原則的にすべての第一級および第二級アルコールである。しかし、第二級アルコールは反応において低い活性を示し、原則的には第三級アルコールも使用することができる。しかし、これらのアルコールでの反応時間は不十分である。挙げることのできる有利なアルコールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、ノナノールまたはデカノールのような第一級脂肪族分枝または非分枝アルコールである。挙げることのできる第二級アルコールは、ｉ−プロパノールまたはｉ−ブタノールのような脂肪族アルコールである。環式脂肪族アルコールまたは芳香族アルコールを使用することもできる。メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびヘキサノールが好んで使用される。
【００４０】
可能な付加的溶剤は、出発物質溶解度および生成物溶解度を増加でき、こうして反応時間に有利な影響を及ぼすすべての有機溶剤である。トルエン、ヘキサンまたはベンゼンのような非プロトン性溶媒またはＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒も本発明による方法に対し有利に使用される。
【００４１】
本発明による方法は、−５０℃および＋１００℃の間の温度で実施することができる。熱安定の酵素を使用する場合、高い変換温度さえも達成することができる（たとえば池田等、大腸菌における高好熱性古細菌（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉｃ ａｒｃｈａｅａｎ）ピロコッカス フリオサス（Ｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｕｒｉｏｓｕｓ）からの非常に熱安定のエステラーゼ遺伝子の分子クローニング、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、５７、１９９８：６２４〜６２９参照）。０℃またはそれ以下からの範囲内で、反応速度は著しく減少する。しかし、この範囲内の反応は、坂井等から推論することができるように、原則的には可能である（温度を−４０℃に低下することによる３−フェニル−２Ｈ−アジリン−２−メタノールのリパーゼ触媒作用される動的分割におけるエナンチオ選択性の増強、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２、１９９７：４９０６〜４９０７）。この方法は、好ましくは０℃および９０℃の間、とくに好ましくは１０℃および８０℃の間で実施される。
【００４２】
原則的に、微生物、動物または植物リパーゼまたはエステラーゼのようなすべてのリパーゼまたはエステラーゼが、本発明による方法に適当である。細菌または菌類リパーゼまたはエステラーゼまたはブタの膵臓リパーゼが有利に使用される。好ましくはリパーゼが使用される。適当なリパーゼは、アルトロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）、フミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）、ムコル（Ｍｕｃｏｒ）、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）またはリゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属から単離された細菌または菌類リパーゼである。反応は、完全生物体または生物体の粗抽出物の存在で実施することもできる。有利に、アルトロバクターｓｐ．、アルカリゲネスｓｐ．、バチルス セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｂ）、バチルス スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス コアグランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ）、ブレビバクテリウム アンモニアゲンス（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｍｍｏｎｉａｇｅｎｅｓ）、シュードモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）、シュードモナス フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス ｓｐ．、クロモバクテリウム ビスコスム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）、アスペルギルス ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、カンジダ アンタルチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ）、カンジダ シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、フザリウム ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、ゲオトリクムカンジドム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ）、フミコラ ラヌギノサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、ムコル ジャボニクム（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖｏｎｉｃｕｍ）、ムコル ミへイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｈｅｉ）、ムコル ｓｐ．、ピチア ミソ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｉｓｏ）、リゾプス ニグリカンス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）、リゾプス オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、またはリゾプス ｓｐ．の属および種からのリパーゼが適当である。市販のリパーゼまたはたとえばＡｍａｎｏ社、Ｎｏｖｏ社またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社から入手できるこれらリパーゼの製剤も、本発明による方法に適当である。２つのイソ型ＡおよびＢまたはその混合物で得られるカンジダ アンタルチカからのリパーゼ、またはカンジダシリンドラセアからのリパーゼが好まれる。これらの酵素は、遊離酵素としてまたは酵素製剤として、たとえばＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社からのリパーゼ キラジム（ｌｉｐａｓｅ Ｃｈｉｒａｚｙｍ Ｌ２）としてまたはＮｏｖｏ社からのノボチム（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５）として本発明による方法に適当である。カンジダ アンタルチカ リパーゼＢ（Ｌ＝ＣＡＬ−Ｂ）が、とくに好まれる。
【００４３】
有利に本発明による方法は、ｎ−ヘキサノールとトルエンの組合わせのような第一級アルコールと非プロトン性溶媒の組合わせで実施される。出発物質（＝ラセミのビニルエステルまたはラセミのアルキル化ビニルエステル）は、アルコール中または溶媒／アルコール混合物中に導入される。反応は、酵素の添加により開始される。例として、図式Ｉは相応する反応を示す。形成した生成物はビニルエステル、ヘキシルエステルおよび図式Ｉに示されていないアルデヒドまたはケトンである。少なくとも１つの反応生成物、ビニルエステル（＝基質）またはヘキシルエステル（＝生成物、前記参照）は反応におけるエナンチオマー過剰を示す。前記のようなエナンチオマー純度が有利に達成される。
【００４４】
【化５】
本発明による方法を用い、光学活性カルボン酸は有利に良好な収率（＞４０％収率）および高い鏡像異性体純度（少なくとも６０％ｅｅ）で迅速に製造することができる。
【００４６】
【実施例】
別記しない場合、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内標準としてテトラメチルシランを使用しＣＤＣｌ3中２５０．１および５００．１ＭＨｚで記録し、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは６２．９および１２５．７ＭＨｚで記録した。ラセミ化合物および鏡像異性体純粋化合物の双方が合成された場合には、ラセミ化合物が化合物の全特性決定のために使用された。化合物の化学的および光学的純度は、ＮＭＲおよびＧＣ分析によりラセミ化合物と比較して表示または決定された。ガスクロマトグラフィー（＝ＧＣ）分析は、変換率および純度の決定のためにオプチマ（Ｏｐｔｉｍａ）５カラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ；Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ社、デューレン、ドイツ国）を用い、鏡像異性体過剰率の決定のためにヘプタキス−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ＴＢＤＭＳ）−β−シクロデキストリンカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、Ｐｒｏｆ．Ｗ．Ａ．Ｋｏｅｎｉｇ、ハンブルグ大学、ドイツ国）を用いて実施した。使用した固定化リパーゼは、別記しない場合、ドイツ国ペンツベルク在Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社からのカンジダ アンタルチカ リパーゼ（ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ ｌｉｐａｓｅ）（Ｃｈｒａｚｙｍｅ Ｌ−２、ｃ．−ｆ．、Ｃ２、５０００Ｕ／ｇ）であった。生物変換の絶対立体配置は、市販の光学的に純粋なカルボン酸から製造された光学的に純粋の標準との比較によって決定した。鏡像異性体過剰率は、文献値との比較により計算した。エナンチオ選択性は、式
Ｅ＝［ｌｎ｛(１−ｃ)×(１−ｅｅs)｝］／［ｌｎ｛(１−ｃ)×(１＋ｅｅs)｝］
を使用して決定した。
【００４７】
ビニルエステルの製造および分析
ビニルエステルは、ワン（Ｗａｎｇ）等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１０、１９９８：７２００）により記載された方法により製造した。カルボン酸５００ｍｇおよびＨｇＯＡｃ2（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を酢酸ビニル１０ｍｌに溶解した。溶液を室温（＝約２３℃）で３０分間攪拌し、次いで濃Ｈ2ＳＯ4０．１ｍｌを加えた。溶液を６時間還流させ、室温に冷却した。次に、触媒を失活するためＮａＯＡｃ４００ｍｇを加えた。溶液を濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：Ｅｔ2Ｏ、２０：１）により精製した。すべてのビニルエステルは、さらに精製する必要のない無色の液体として得られた。光学的に純粋のビニルエステルは、光学的に純粋のカルボン酸６０〜１２０ｍｇを使用して少量合成した。
【００４８】
ビニル（±）−２−フェニルブチレート（±）−３：製造は相応するカルボン酸［２−フェニル酪酸＝（±）−１２］５００ｍｇ（＝３．０５ｍｍｏｌ）を使用し上記に記載した方法により実施した。分析結果：Ｃ、７５．８０；Ｈ、７．４１；
【００４９】
【化６】
エチルエステルの製造および分析
エチルエステルの製造のために、相応するカルボン酸を、還流冷却器およびディーン−スタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを有する２５０ｍｌの２頚フラスコ中のＥｔＯＨ（＝エタノール、１５ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物に溶解した。次に、Ｈ2ＳＯ4を加えた。反応混合物を、水がもはや分離しなくなるまで、還流下に加熱した（約６時間）。室温（２３℃）に冷却した後、反応混合物を分液漏斗中で氷水１００ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌおよび再び氷水１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：エーテル、１５：１）によって精製した。エチルエステルは無色の液体（３．１ｇ、５３％）として単離した。光学的純粋なエチルエステルは、カルボン酸６０〜１２０ｍｇを使用して少量合成した。
【００５１】
【化７】
ヘキシルエステルの製造および分析
ヘキシルエステルを製造するために、相応するカルボン酸を、トルエン−４−スルホン酸（２０ｍｇ）と一緒に、丸底フラスコ中のｎ−ヘキサノール（３．５ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物に溶解した。フラスコは、還流冷却器および溶液が還流する前方にディーン−スタルクトラップを備えていた。反応は、水がもはや分離しなくなるまで実施した。次に、混合物を氷水（３０ｍｌ）、Ｎａ2ＣＯ3飽和溶液（３０ｍｌ）および再び水（３０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2Ｓｏ4上で乾燥し、溶剤のストリッピング後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：Ｅｔ2Ｏ、４０：１）により精製した。無色油状物が得られた。
【００５３】
【化８】
リパーゼ触媒作用したエステル交換：ビニルエステル１００μｌ（０．５２ｍｍｏｌ）およびｎ−ヘキサノール５６０μｌ（４．４９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの丸底フラスコ中のトルエン５ｍｌに溶解し、反応混合物を温度調節した磁気撹拌器で４０℃または６０℃で混合した。反応はＣＡＬ−Ｂリパーゼ（５００Ｕ）１００ｍｇの添加により開始した（図式ＩＩ参照）。反応から試料を取り出し、トルエンで希釈し、リパーゼを遠心分離によって除去した。試料をオプチマ（Ｏｐｔｉｍａ）５カラムを用いるＧＣにより分析した。反応を濾過により終了させた後、生成物および未反応物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。鏡像異性体の純度は、比旋光度により決定した。基質（±）−３、（±）−４および（±）−６の場合には、光学的純度は付加的にキラルＧＣによって決定された。エチルエステルは相応して比較実験として反応させた（図式ＩＩＩ参照）。エチルエステルの加水分解は、他の比較実験として実施した（図式ＩＩＩ参照）。
【００５５】
エチルエステルの加水分解
エチルエステルの加水分解は、ｐＨ値を一定に保って実施した。一般に、基質（６〜８）１ｍｍｏｌを４０℃でリン酸塩緩衝液２０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ、ｐＨ７．５）に取った。ＣＡＬ−Ｂ（１０００Ｕ）２００ｍｇを、反応の開始時に加えた。ｐＨは、０．１Ｎ ＮａＯＨを用い反応を通じて一定に保持した。基質の明らかな変換を指示する塩基の消費後、未使用の基質をヘプタンでの抽出により除去した。次いで、水性上澄みをＮａＣｌで飽和し、Ｈ2ＳＯ4を用いてｐＨをｐＨ３に調節し、それから混合物を、遊離カルボン酸（１２〜１４）を得るために、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、鏡像異性体過剰率をすべての化合物に対し比旋光度によりおよび（±）−６に対し付加的にキラルＧＣにより決定した。
【００５６】
これらのエステル交換反応および加水分解実験の結果は、第Ｉ表から理解することができる。
【００５７】
【化９】
【表１】
ａ 反応４０℃で
ｂ チェン等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０４、１９８２：７２９４）により計算
ｃ すべての未反応物質はＳ配置を有していた
ｄ 製造したすべての生成物はＲ配置を有していた
ｅ 括弧内の数値は、アントンセン（Ａｎｔｈｏｎｓｅｎ）等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ７、１９９６：２６３３）により計算された平衡定数に一致する
ｆ 室温（約２３℃）で
イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）ビニルエステルの製造および分析
イブプロフェンビニルエステルの化学合成
イブプロフェン１ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１７１ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム２７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を、酢酸ビニル４８ｍｌ（４４．７ｇ、０．５２モル）に溶解した。溶液を、１８時間還流させた。次に、反応溶液を濾過して固体を除去し、酢酸ビニルを留去し、残留する粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（展開剤：リグロイン／ジエチルエーテル２０：１）により精製した。収率：０．９２ｇ（３．９６ｍｍｏｌ、８２％）。
【００６０】
メタノールとのリパーゼ触媒作用したエステル交換反応
ラセミ体のイブプロフェンビニルエステル（２０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をトルエン８ｍｌに溶解し、４０℃で撹拌した。反応は、リパーゼＣＡＬ−Ｂ（Ｌ−２，ｃ．ｆ．、Ｃ２，ｌｙｏ．；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）４１６ｍｇの添加により開始した。５時間後、反応をリパーゼを濾過除去することにより完結させ、反応混合物をキラルカラム（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ペンチル−ａ−シクロデキストリン）中でのガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物および未反応基質は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（展開剤：リグロイン／ジエチルエーテル３５：１）により精製した。
【００６１】
変換率（ＧＣ）：４０．５％；
収率：イブプロフェンメチルエステル６４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ；３２％）、 ｅｅp＝７６％（ＧＣ）；イブプロフェンビニルエステル９８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、４７％）、
ｅｅs＝５２％（変換率およびｅｅpから計算）。１２のＥ値が、変換率およびｅｅpから計算される。
【００６２】
【化１０】
Claims (3)
- 一般式Ｉ
＊＝光学活性中心
ｎは０であり、ｍは０または１であり
Ｒ1=水素、またはメチル
Ｒ2＝置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アリール基またはヘタリール基、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は互いに独立に水素、置換または非置換、分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニルオキシ基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニルオキシ基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアリール基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルヘタリール基、アリール基、ヘタリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基またはアミノ基であり、
Ｒ6＝ＣＨ ３ またはＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ５
を表し、その際２つの隣接する置換基Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は一緒になって環内に５〜６個の原子を有する、他の置換または非置換の芳香族の、飽和または部分的に飽和の環を形成してもよく、該環は１個以上のＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子を含有してもよく、
その際、リパーゼとしてカンジダ アンタルクチカ リパーゼを使用する、アリールアルキルカルボン酸エステルのラセミ化合物分割法。 - 分割を有機溶剤の存在で実施する、請求項１記載の方法。
- 分割を−５０℃および＋１００℃の間の温度で実施する、請求項１または２記載の方法。
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