JP5128581B2 - 磁性粒子測定デバイスおよび方法 - Google Patents

Description

本発明は、磁気標識された検体の定性的および定量的測定のためのデバイスに関し、このデバイスは、試験基材に吸収されたサンプルから検体を測定するために、少なくとも１つの測定コイルとそれに接続して配列された基準コイルから形成されるコイル配列を含んでおり、このコイル配列の信号から磁気標識された検体の含有物と相関するインダクタンスの変化が検出されるように構成されている。また、本発明は、これに対応する方法にも関する。

例えば分析試験において、磁性粒子を測定するための数多くの方法および装置が従来技術から知られている。例えば、フィンランド特許番号第１１３２９７号は、試験基材に吸収されたサンプルから検体を測定するためのいわゆる無定位コイル配列の使用に関する着想を開示している。その中では、磁気標識された検体の含有物と相関するインダクタンスの変化を検出するためにコイル配列が用いられる。
フィンランド特許第１１３２９７号 国際公開ＷＯ２００５／１１１６１４号 国際公開ＷＯ２００５／１１１６１５号 国際公開ＷＯ０３／０７６９３１Ａ１号

しかしながら、従来のコイル技術をこのような配列に適用することは、例えば、装置の感度に関連する重大な問題を伴う。これらのいくつかの例は、コイルのループの容量性寄生電流である。別の問題はコイルの非対称性ということができ、これは例えばコイルの手動巻線により生じる。

磁性粒子の磁性ひいてはコイルシステムにおいてそれらが作り出すインダクタンスの変化は、例えば、環境または試験基材それ自体に起因するエラー信号と比較して非常に僅かである。したがって、装置を用いて得られる測定結果には不十分な点が多い。

加えて、従来技術による試験基材のせいで、例えば試薬が高価なために試験基材上での検体の反応の発生が非常に小規模である。したがって、デバイスに対する試験基材の配置が、例えば、誤った配置が試験結果を歪める可能性があると同時に困難な問題を生み出す。加えて、試験基材には、特に巻かれたコイル構造に関する特別な要求がある。

国際公開ＷＯ２００５／１１１６１４号およびＷＯ２００５／１１１６１５号に開示された解決法も、分析迅速試験におけるコイルデバイスの適用を知らせるものである。これらは、共振周波数の変化からインダクタンスの変化を検出することに基づいている。共振周波数の変化を測定すると、コイルのインダクタンスまたはコンデンサの容量が変化する際にＬＣ回路の共振ピークが異なる周波数に変化する。しかしながら、コイルの低いインダクタンスが問題を生じる。あらゆる種類の寄生現象は低いインダクタンスを持ったコイルに容易に結びつく可能性があり、故にそれらはこの周波数形態で測定された信号からも区別することができる。

国際公開ＷＯ０３／０７６９３１Ａ１号は、従来技術から知られるさらに別の測定方法を開示している。これも周波数の変化の検出に基づいている。

様々ないわゆるＳＱＵＩＤ型方法も知られている。しかしながら、それらの動作原理は非常に低い温度、絶対零度近傍での動作を要求する。これにより、例えばＰＯＣＴ（Ｐｏｉｎｔ ｏｆ ｃａｒｅ ｔｅｓｔｉｎｇ）用途において装置が複雑化することになる。

本発明は、磁気標識された検体を定性的および定量的に測定するための改良されたデバイスおよびこれに対応する方法を提供することを目的とする。これによって、例えば室温で動作するコイル配列に基づいて、既知の装置を用いる場合よりも実質的により正確な測定情報を生成することができる。本発明によるデバイスの特徴は添付の請求項１に記載され、それに対応する方法の特徴は請求項１５に記載されている。

本発明のデバイスによれば、コイル配列の出力信号に現れる振幅および／または位相の変化からインダクタンスの変化が検出されるように構成され、これは入力信号の周波数で測定されるように構成されている。

一実施形態によれば、誘導性リアクタンスを抵抗よりも大きくなるように増大させるために、本デバイスで用いられる測定周波数は１０^５〜１０^９Ｈｚ、好ましくは１０^６〜１０^８Ｈｚとなるように構成されている。このような非常に高い測定周波数を用いることにより、このデバイスを用いて得られる測定結果の精度が驚くほど改善される。

より高度に開発された一実施形態によれば、デバイスはさらにエラー信号を補償するコイル配列を含むことができ、このコイル配列はいくつかの異なる方法で形成可能である。コイル配列は、例えば環境および／または非特異的に試験基材に結合された磁性粒子に起因するエラー信号を補償するために用いることができる。基準コイルは、一方でこの補償目的に用いることもできる。それはとりわけ、試験基材に起因するエラー信号を補償するために用いることができる。なお、無論、本発明によるデバイスにおいて、基準コイルが他の機能も有しており、これに関連して言及される補償機能は他の機能を何ら排除するものではない。一実施形態による補償構成は、例えば差動コイルシステムとして実施可能である。この差動コイルシステムの一例は、インピーダンスブリッジである。その場合には、測定コイルおよび基準コイルは補償構成に関連する。

本発明によるデバイスによって、非常に弱い磁性検体の場合でも非常に正確な測定結果が得られる。測定で適用される高い測定周波数および差動コイル構成は、デバイスが、その温度条件の観点で、室温での使用にも極めて適していることを意味している。従来の周波数測定と比較すると、本発明によるデバイスおよび方法は、測定した出力信号から容易に区別できないので寄生現象に対して感度が低く、位相差および／または振幅が入力信号の周波数で測定される。

一実施形態によれば、デバイスは非常にエンドユーザに使い易くすることもできる。試験基材がコイル配列と相互作用するように一体化されれば、別個にコイル手段との接続設定をする必要がなくなる。サンプルを基材上に置き、測定を行えばよくなるであろう。デバイスの実施形態としては、これは特に精確にミクロサイズスケールのコイルにおいて、例えばポイントオブケア試験すなわちＰＯＣＴ用途が考えられる。

本発明によるデバイスおよび方法の他の特徴は添付の請求の範囲に記載され、達成されるさらなる利点は発明の詳細な説明に列挙されている。

以下において、本発明は、以下で説明する実施形態に限定されるものではなく、添付の図面を参照してより詳細に検討される。

本発明によるデバイス１０およびこれらのデバイス１０に基づく測定方法によって、試験基材１１から磁性粒子の量を検出することが可能である。この測定は、コイル配列１３、１８〜２０の使用に基づいており、その動作において磁性粒子の存在が検出可能な発散を生じさせる。

図１〜図３は、磁気標識された検体１２の定性的および定量的測定のための、本発明によるデバイス１０における使用に適したコイル２１の簡略化された数例を示す。

図１は、コイル２１の第１の例を示し、これはデバイス１０に適用可能である。この場合には、コイル構造が平面状矩形螺旋を形成し、その巻き数はここでは２である。長尺の試験基材１１は全く自由に配置可能であるが、いずれにしてもコイル２１に対して、より一般的にはデバイスのコイル配列に対して非対称である。この場合には、試験基材１１がコイル２１を横断しており、その長手方向は接点端子１４、１５により定められる方向に対して直角とされ、この接点端子１４、１５からコイルループ２１が接続可能である。このようなコイル２１のインダクタンスの範囲の例は略１ｐＨ〜１ｍＨ、より具体的には１ｎＨ〜１０００ｎＨであり、抵抗の範囲は略１〜１００Ω、より具体的には１０ｍΩ〜１０Ω（使用される測定周波数に依存する）である。一般に、抵抗およびインダクタンス値の主な有効因子はコイルの寸法であるといえる。この場合は、所与の測定値が後述のコイル寸法に適合されている。

図２は、デバイス１０で用いられるコイル２１の第２の例を示している。この実施形態が示すように、コイル２１の構造は実に非常に簡単にできる。ここでは、コイルが単層の導体ループのみで形成されており、図１に示すコイル構造の簡略化されたバージョンである。導体ループは単層巻線平面コイル２１を形成し、これにより試験基材１１から磁性粒子１２との相互接続をなすことが可能である。この場合にも、コイルループ２１は、接点端子１４および１５から接続されるが、この例では接点端子１４および１５が同じ側にある。このようなコイル構造のコイルループ２１のインダクタンスの範囲の一例は１ｎＨ〜２０ｎＨとすることができ、抵抗の範囲は１ｍΩ〜１００ｍΩとすることができる。

図３は、単層コイル２１の構造の第３の例を示している。この場合、コイル２１は上述した２つの例におけるよりもさらに簡単な構造で形成されている。この例は、コイル２１が試験基材１１を横断して引き出された直線導体構造、導体梁で形成することさえできることを示している。簡単な構造であるが、導体ビーム２１は、電子素子に接続されれば電気回路においてコイル部品を形成するので、この構造もやはり議論の余地なくコイルである。ここでも、導体２１は接点端子１４、１５から接続可能である。このような構造のインダクタンスの範囲の一例は１００ｐＨ〜３ｎＨ、抵抗の範囲は０．１ｍΩ〜１０ｍΩとすることができる。

図４および図５は本発明によるデバイス１０のいくつかの実施形態を示し、ここでは図１〜図３に示したコイル構造を適用することができる。本発明によるデバイス１０では、試験基材１１に吸収されたサンプルから検体１２を測定するコイル配列が、導体構造で形成された少なくとも２個のコイル１３、１８をその基本形状に含んでおり、コイルの導体構造は例えば平面状であり互いにガルバニー的に接続されている。なお、図１〜図１０は簡略化のために、デバイス１０の実施に必要である、または求められ得る、回路基板２２上で必要とされるであろう絶縁体や測定電子素子に関連する機器を示していない。図６はこのような全ての詳細を有する全体を示している。

図４に示したデバイス１０は、２個の平面状四角形螺旋形状コイル１３、１８を含んでおり、その両方が同一平面状で互いに隣り合い、直列に接続されている。コイル１３は実際の測定に用いられ、測定コイル１３の基準としてのコイル１８が近接しており、この場合コイル１８は、一方で、補償構造を形成する。測定コイル１３に接続された基準コイル１８は、例えば測定コイル１３の同一の複製としてもよく、測定コイル１３に対して対称的に整列された鏡像としてもよい。同一の複製または鏡像特性を用いることにより、コイル配列の耐干渉性が改善される。コイル１３、１８間の距離は、測定の観点からそれらが十分に互いに近接するように、一方で測定の観点からコイル１３、１８の磁界が互いにあまり相互作用しないように構成される。コイル１３、１８は、同じ方向に巻かれる。

なお、測定コイル１３および基準コイルは、単一の小型の全体性を形成することによって、測定コイル１３および基準コイルにより形成されるコイル配列およびそれらに対して設置される試験基材１１が互いに相互作用し、その出力は単一の測定信号３２であり、その信号から入力信号３１の周波数で測定された振幅および／または位相の変化ΔＡ、Δφ（デルタＡ、デルタファイ）から、検査される検体に関する必要な結論が引き出される。これにより、センサ１０の構造および動作が簡単になる。

この例では単一の基準コイル１８を含んでいる基準コイル配列は、本発明によるデバイスにおいて互いに排除しないいくつかの異なる影響をもたらす。基準コイルの第１の機能は、自己インダクタンス、抵抗、抵抗の温度依存、および測定コイル１３の容量を補償することである。一般に、コイル１３自体に起因する電気パラメータおよびそれらの磁性粒子に起因しない変化の補償と言うことが可能である。コイル１３、１８の自己インダクタンスが同じ場合、粒子の量に比例する差分が測定コイル１３の出力に現れ、このため、測定が差動であると言える。また、基準コイル１８は、一方で試験基材１１および／または環境に起因する誤差を補償するために用いることもでき、これは一方で配列の差動的な性質にも関連する。例えば、試験基材１１で非特異的に結合された粒子、コイルの巻線および試験基材１１の材料間の可能な容量性接続、ならびにサンプルと粒子とを搬送する媒体（サンプル溶液または類似物）およびコイルの巻線間の容量性接続を、試験基材１１に起因する誤差として分類することができる。環境に起因する誤差の源は、例えば温度変動に起因する抵抗の変化、入力電子素子２３から誘発されるエラー信号、地球の磁界、およびその他の障害である。

試験基材１１上の粒子１２は、測定コイル１３を用いて検出される。この測定は、いわゆる中間出力測定としてコイル１３、１８間の接点１５から行うことが可能である。試験基材１１が無粒子の場合には、接点１４、１６からコイル１３、１８に供給される交流電流信号は、中間出力１５において合計ゼロとなる。コイル配列に属する測定コイル１３の磁界は検出される粒子を磁化するために用いられ、この粒子は少なくともデバイス１０の測定コイル１３と相互作用する。磁化した粒子が測定コイル１３自体の磁界を補強するので、測定コイル１３はこの変化をインダクタンスの変化として見なす。測定コイル１３の磁界を強化した結果として、入力信号の接地と比較され、粒子数に比例する電圧が中間出力１５に現れる。これに関連して、差動接続と言うことがまさしく可能である。すなわち、出力は２つの信号間の差分である。

故に、デバイス１０のコイル配列１３、１８〜２０は、磁気標識された検体１２の含有物に対応するインダクタンスの変化を検出するために用いることができ、本発明によるデバイス１０および方法では、インダクタンスの変化は入力信号３１の周波数で測定されたコイル配列の１３、１８の出力信号３２に現れる振幅および／または位相の変化ΔＡ、Δφから測定される。一実施形態によれば、これは測定コイル１３および基準コイル１８の中間出力１５の振幅および／または位相の変化ΔＡ、Δφから測定することができる。この測定方法は、本明細書で後に述べる格別な利点を達成した。インダクタンスの変化は粒子の数および位置に比例するが、これは意図した測定結果であり、そこから試験の結果に関する結論が導かれる。本発明によるデバイスの場合には、コイル導体の特性を測定するインピーダンス／インダクタンスセンサと言うことがまさしく可能である。

図４では、試験基材１１が測定コイル１３のみの上面に置かれている。あるいは、図５の実施形態に示すように、試験基材１１を両コイル分岐１３、１８上に配置することもできる。接点端子１４〜１６からコイル１３、１８により形成される測定配列への電気的接続がある。

図５は、差動センサループ対の第２の実施形態であり、互いに平行な２個の単一巻線平面コイルループ１３、１８で形成されている。この構造は図４に示した実施形態よりも若干簡単であるため、製造がより安価にできる。本実施形態では、磁性粒子１２を含む試験基材１１が両コイル１３、１８の上面に横断するように置かれる。両コイル１３、１８の上面に試験基材１１を有するので、とりわけ試験基材１１に起因する測定誤差の解消が改善される。接点端子１４〜１６から測定システムに接続されており、そのうちの端子１５はここでも両コイル１３、１８に共通の中間出力である。なお、各コイル１３、１８は、この実施形態によらないそれ自体の接点端子１４〜１６を有してもよい。

両実施形態において、測定コイル１３および測定コイル１３用の補償構造を形成する基準コイル１８が、ひいては差動コイル配列を形成している。測定コイル１３に接続して配列された基準コイル１８は、測定コイル１３のインダクタンス変化に相関する出力信号３２の振幅Ａおよび／または位相φを差動的に測定するために用いることができる。これにより、環境干渉や、特に過剰な非特異的に配置された磁性粒子に起因するエラー信号を最小限に抑える。

デバイス１０は、エラー信号用の補償構造を複数個含んでいてもよい。この構造の数および測定コイル１３への接続は、それぞれのケースでの測定の変動に依存する。

図６は、回路コンポーネントでモデル化されたデバイス１０の実施形態を示し、ここでは４個のコイル１３、１８〜２０を用いたブリッジ測定原理が適用される。複数の追加的な補償構造１９、２０または単数の構造およびそれらの配置（例えば、対称、重なり）は、この場合には主に環境に起因するエラー信号をなくすために用いることができる。エラー信号は、例えば電磁気機械およびデバイスに起因するほか地球の磁界にも起因することがある。加えて、ブリッジ測定は「浮遊測定」を可能にし、この測定では、信号は、他の誤差の原因になり得る接地電位と比較されない。

この例では、補償構造は基準コイル１８だけでなく少なくとも２個の追加コイル１９、２０を含んでいる。この場合、測定コイル１３、基準コイル１８、および補償構造１９、２０が互いに関連してインピーダンスブリッジに配列されている。また、コイル１３、１８〜２０は互いに対して対称的にも配列されている。そのような場合、コイル１３、１８〜２０は、例えばコイル１３の同一の複製としても鏡像としてもよく、それらの特性が配列の干渉耐性を改善するために用いられる。したがって、測定コイル１３、基準コイル１８、および補償構造１９、２０は、例えばそれらのインダクタンス、抵抗および／または容量が同じ大きさでもよい。故に、それらの電気パラメータの少なくともいくつかは同じ大きさとしてよい。同一コイルの適用により、全てのインピーダンスが主として同じ大きさとなるのでブリッジ測定の感度が大幅に高められる。

インピーダンスブリッジは、このように測定コイル１３、その基準コイル１８、およびそれらの補償コイル１９、２０で形成される。試験基材１１は、例えば図８〜図１０に示す方法で少なくとも測定コイル１３と、この例では基準コイル１８上にも配置可能である。残りのコイル１９、２０は補償用である。図６では、コイル１３、１８〜２０がそれらの略等価な回路（コイルＬ、直列抵抗Ｒ、および並列コンデンサＣ_ｐ）を表すように示されている。信号源は参照番号２３で示されている。

図６は、共振コンデンサを配置するいくつかの可能な方法（Ｃ_Ｒ１〜Ｃ_Ｒ６）も含んでいる。共振コンデンサの配列方法の一例は、回路の入力側のコンデンサを直列に接続し、また測定側のコンデンサを並列に接続するように配列することである。コンデンサは、共通の基材２２上にコイル１３、１８〜２０とともに製造することが可能である。この利点は、信号を増大する第１の増幅段を容易に達成することである。

ブリッジ接続では、信号３２は２個の別々のコイル対間で測定される。測定コイル対１３、１８の中間出力１５から得られる信号３２は、対応する無粒子の補償コイル対１９、２０の中間出力１７と比較されるので、差動測定と言うことも可能である。同様に、「浮遊測定」と言うことも可能である。というのは、実際の出力、すなわち測定信号３２が接地電位と比較されるためであるが、これはガルバニー接点でなく例えば入力デバイス２３の接地電位である。

図８〜図１０は、４コイルブリッジ測定のためにコイル１３、１８〜２０を配置するいくつかの可能な方法を示している。図８は、一実施形態を示しており、ここでは全てのコイル１３、１８〜２０が同じ高さにあり、マトリクス状構造とされている。この構造では、測定コイル１３および基準コイル１８が測定信号導体１５および１７について対称的に整列されている。補償コイル１９、２０は、同じ高さの四角形状に互いに隣り合っている。また、補償コイル１９、２０は少なくとも一軸について測定信号導体１５、１７と第１のコイル対１３、１８に対称的である。測定信号導体１５、１７を出る電流は入力信号導体１４、１６に入ってくる電流よりもかなり小さいために、この種の対称的配列は例えば干渉の補償において重要な更なる利点を達成する。対称的連続性は、コイル１３、１８〜２０の影響範囲まで及ぶこともできる。コイル１３、１８〜２０の影響範囲は、環境干渉が支配的になると終わるといえる。

磁性粒子１２を含んだ試験基材１１は、両コイル１３、１８の上面に横断するように配置されている。入力信号導体１４、１６は回路カードの側に配置されており、測定信号導体１５、１７は、中間に２つの高さで配置されている。出力信号３２は、２個の測定信号導体１５、１７間（図６の「出力」）で測定される。

図９は、ブリッジ測定の別の実施形態を示している。この実施形態では、コイル対１３、１８、１９、２０が互いの上面に置かれている。一般に、層状配列と言うことができ、この配列では、コイルの少なくともいくつかが他のコイルに対して異なる高さにある。そして、同じ高さのコイル１３、１８は、例えば対で対称となるように互いに平行となる。重要な非特異的結合が少ない場合は、より詳細に後述するように、これらのコイル１３、１８〜２０を単独にすることができる。

測定コイル１３および基準コイル１８は、ここでも測定信号導体１５、１７について対称的に整列されている。入力信号導体１４、１６は側部にくる。図８に示した実施形態とは異なり、補償コイル１９、２０はここでは測定コイル１３および基準コイル１８の下側にある。本実施形態では、磁性粒子１２を含んだ試験基材１１は、両「コイルスタック」の上面に横断するように配置されている。この場合、コイル１３、１８〜２０の積層された幾何学的配置は図８に示した実施形態よりもより良く干渉を最小限に抑える。また、本実施形態により、試験基材１１上にコイルをより良好に配置することができる。これは、特に側方流動試験を用いる場合の利点である。

図１０は、ブリッジ測定の第３の実施形態を示しており、コイル対１３、１８〜２０はここでも同じ高さにあるが、この基材では列形状となっている。同様に、測定コイル１３および基準コイル１８は、測定信号導体１５、１７について対称的に整列されている。また、この場合、入力信号導体１４、１６は側部から出ている。補償コイル１９、２０は、ここでは測定および基準コイル１３、１８の両側のコイルアレイの端部にある。磁性粒子１２を含んだ試験基材１１は、同様にコイル１３、１８〜２０の上面に横断するように配置されている。この構造の一利点は、試験基材１１に関してより良好な整列であることである。

さらに別のブリッジ測定実施形態によれば、コイル１３、１８〜２０はポスト上に同軸に配置することもできる。この場合、図９を参照すると、測定および基準コイル１３、１８の信号導体は、図９とは異なって、例えばフライス削りにより必要に応じて絶縁材料をコイル周囲から除去することができるように配設することができる。このように、測定および基準コイル１３、１８は、それらの周囲、例えば他の導体等よりも明らかに高くできる。例えば、図９の導体１７は導体１５の後方下側に配設することもできる。この構造の利点はいくつかの試験基材上により良く整列することである。

一実施形態によれば、試験基材１１は、別体の使い捨て基材２２（図１０）上のセンサ構造１３、１８〜２０に一体化することもできる。その場合は、少なくとも測定コイル１３は試験基材１１の直近に一体化され、試験基材１１に取付けられるか少なくとも非常に近接される（距離＜コイル１３の直径の１／１０）。いずれにしろ、配列とは関係なく、試験基材１１およびコイル配列、最低限測定コイル１３間の相互作用接続と言うことが可能である。このようなデバイスにおいて、これに対応する試験基材１１とコイル１３、１８との接続を行う方法も可能であり、このデバイスに対して試験基材１１を着脱可能な方式とすることができる。同じ基材２２上で、コイル（基準コイル１８、補償コイル１９、２０）のいくつかまたは全ておよび／または測定電子素子の少なくとも一部または全てでさえ一体化することも可能である。一体化された使い捨て基材２２は、例えばガルバニー的、容量的、または誘導的に残りの電子素子に接続することができる。

上述した実施形態が示すように、試験基材１１はコイル平面に平行（ＸＹ平面）であるだけではなくコイル平面に垂直（Ｚ軸）にも配置可能である。試験領域は、測定コイル１３を横断させることもできる（ＸＹ平面上）。

一体化の度合いにかかわらず、本発明によるコイル配列は、通常、絶縁体または半導体上に製造することができる。このような絶縁体は、例えば、ガラス（石英）、プラスチック（ＦＲ４）、または半導体酸化物（ＳｉＯ_２）であってもよい。用いられる絶縁体材料は、製造技術に依存する。測定コイル１３、基準コイル１８、および可能な補償コイル／構造１９、２０は、例えば銅、アルミニウム、金、または銀等の導電性金属から作成することができるが、例えば導電性ポリマまたはドーピングされた半導体等の他の導電体からも作成できる。この構造を製造するために、例えばフォトリソグラフィ、ウェットまたはドライエッチング、ドーピング、メタライゼーション、印刷電子工学、および／または肥厚技術等の例えばマイクロマシニング方法を用いることが可能である。この構造は、例えばフライス加工等の機械加工方法を用いて作成することもできる。

一実施形態によれば、例えば測定コイル１３等のコイル配列の誘導性リアクタンスを増大させるために、デバイス１０の測定周波数を従来技術の既知の測定周波数よりも高く適合させることができる。このような測定周波数の一例は、１０^５〜１０^９Ｈｚ、特に１０^６〜１０^８Ｈｚとすることができる。デバイス１０のコイル１３の小さい寸法１０^−７〜１０^−１ｍ、特に１０^−５〜１０^−３ｍ、および高い測定周波数１０^５〜１０^９Ｈｚ、特に１０^６〜１０^８Ｈｚでは、従来のインダクタンス変化測定デバイスおよび方法よりも優れた感度が達成される。本発明による方法では、測定はコイル配列１０に供給される入力信号３１と同じ周波数を用いて行われる。いくつかのケースや測定配列においては周波数が変化することもあるが、本発明のケースでは周波数が測定されないためこれは検出されない。周波数変化の代わりに、入力信号３１の周波数における出力信号３２の振幅Ａおよび／または位相φが測定される。

本発明の観点では、試験基材１１も非常に多くの形状をとることができる。これらのいくつかの例として、いわゆる側方流動試験、ピット試験、毛細管、マイクロフルイディクスチャネル、マイクロアレイ、またはデバイス１０の近傍内に測定される粒子を送り込むいくつかの他の方法がある。より多くの粒子を搬送するためには、その簡便さ、信頼性、および安価の理由から後流動試験を用いることが可能である。より少ない量の粒子および小さいセンサ搬送フォーマットから特別な配置精度（コイル１３からの距離）が期待される。マイクロフルイディクスは側方試験よりも適しており、試験基材１１はコイル１３に接続して永久的に一体化されてもよく、これによりコイル１３と試験基材１１の互いに対する位置について非常に高い位置精度を可能にする。

個々の粒子の直径は、本発明によるデバイス１０を用いて規定可能であり、例えば１ｎｍ〜１０μｍの範囲とすることができる。特に注目されるのは、試験基材によるが、例えば直径が３０ｎｍ〜１０μｍの範囲または特に１００〜６００ｎｍの範囲の粒子塊であり、これらは例えばより小さい５〜３０ｎｍの粒子から形成されている。マグネタイトまたは対応する磁性材料の量は、例えば１ｎｇ〜１ｍｇのオーダであり、対応するサンプル体積は例えば１ｎｌ〜１ｍｌの範囲である。その場合、試験基材上の粒子数は１〜１０^１２粒子の範囲、特に１０^３〜１０^１０（例えば側方流動試験）または１〜１０^８（例えば小型化診断）の範囲とすることができる。一般に、粒子のサイズおよび数の最小値および最大値は、使用されるコイル配列の用途および寸法に依存する。

測定コイル１３の形状ならびにデバイス１０に属してもよい他のコイルデバイス１８〜２０の形状は、例えば多角形（例えば、四角形、矩形、三角形、六角形）または丸形（例えば、円形、楕円形、オメガ形）、場合により螺旋状、平面状、連続的、導電性、通電導体構造とすることができる。

本発明によるデバイス１０では、少なくとも１つのコイル構造１３の導体構造の少なくとも１つの寸法は、数マイクロメータから数百マイクロメータの大きさの範囲のオーダである。故に、例えば、導体の高さすなわち厚さ（および同時に絶縁間隔および巻線間隔）を１０^−７〜１０^−４ｍ、導体の幅を１０^−６〜１０^−４ｍとすることができる。ここで、導体の高さおよび厚さの用語は基材２２に垂直な方向を指し、幅の用語は基材２２の平面に平行な方向を指す。

デバイス１０に属する各コイル１３、１８〜２０の平面に平行なスケール（その平面の断面および／または長さおよび／または幅）は、例えば１０^−７〜１０^−２ｍ、特に１０^−５〜１０^−３ｍである。これは、特に複数個の導体で形成したコイル構造のケースである。製造技術によって、平面に平行な寸法の例は３ｍｍ×３ｍｍまたは３００μｍ×３００μｍとすることができる。これに対応して、コイル１３、１８〜２０の巻きの間隔は、例えば１００μｍまたは１０μｍとすることができる。ブリッジ構造を適用したコイル構造では、コイル１３、１８〜２０の互いからの距離は１〜５ｍｍ、例えば１〜３ｍｍ等とすることができる。故に、一般にマクロまたはマイクロコイルと言うことが可能である。

試験基材１１のサイズおよびその反応領域は、用いる用途および粒子数に依存する。比較的多数の粒子の搬送に適した側方流動試験は、例えば３ｍｍ幅、５０ｍｍ長、および数百マイクロメータ厚とすることができる。側方流動試験の試験領域の表面積は、例えば３ｍｍ×１ｍｍまたは５ｍｍ×１ｍｍとすることができる。このような試験では、粒子分布を例えばストリップ１１の全厚さにわたって比較的一様な分布とすることができる。比較的少数の粒子の搬送により適しているマイクロフルイディクスのチャネル径は例えば約１００μｍ、試験領域の表面積は例えば約３００μｍ×３００μｍとすることができる。マイクロフルイディクスを用いて実施される試験では、粒子分布が例えば試験領域の表面か、またはその直近となる。

コイル１３、１８〜２０の寸法は測定システムの感度に重大な影響を及ぼす。図１〜図３に示す実施形態は、平面コイルの基本的な幾何学的配置を示す。簡略にするために、ここでは矩形コイル形状のみが示されている。他の可能なコイル形状については既に述べた。図１〜図３の実施形態におけるコイルの巻き数、長さ、厚さ、および幅は、互いに相対的に変更してもよい。コイルの電気的特性は、その幾何学的配置と寸法によって決まる。測定およびシミュレーションに基づく概算推定値がその変動値（それらに限定されない）について、インダクタンスおよび抵抗について上記されており、ここで、銅製コイルの断面積は約３６μｍ×１００μｍであり、ＸおよびＹ方向のコイルの断面は２〜４ｍｍである。これらの値から決まるインピーダンスは用いる周波数に依存する。

以下は、本発明によるデバイス１０の動作原理およびこれに対応する方法の簡単な説明である。磁性粒子１２は、適当な試験基材１１を用いて測定コイル１３の測定領域に送り込むことができる。粒子は、コイル１３の磁界の影響下でコイル１３の環境の磁界を強化する。コイル１３は、この影響を環境の比透磁率の変化として受ける（μ_ｒ＞１）。これにより、測定コイル１３のインダクタンス（Ｌ_０）の変化（ΔＬ）が引き起される。

ΔＬ＝Ｌ_０（μ_ｒ−１）
Ｘ_Ｌ＝ω_０Ｌ_０
粒子数に比例するインダクタンスの変化（ΔＬ）は、誘導性リアクタンス（Ｘ_Ｌ）の変化（ΔＸ_Ｌ）に起因する全インピーダンスの変化（ｚ）として検出することができる。これにより、高い周波数での振幅Ａおよび／または位相φの測定能力が向上する。ＬＣ回路もこの測定に用いることができるが、その場合も測定されるのは振幅Ａ（ｙ軸）であって周波数ではない。

コイル１３のインダクタンス（例えば１〜１００ｎＨ）およびその変化（例えば約５０ｆＨ〜５０ｐＨ）は、高周波電圧の振幅および／または位相変化ΔＡ、Δφまたは測定コイル１３に供給される電流信号３１の測定によって検出することができる。信号源２３により与えられる入力電圧は０．１〜１０Ｖの間、特に０．５〜２．５Ｖの間で、入力電流（インピーダンス）は０．００１〜１０Ａの間、特に０．０５〜１Ａの間で変更することができる。入力電圧／電流の周波数は１０^５〜１０^９Ｈｚの間、特に１０^６〜１０^８Ｈｚの間（例えばマイクロコイル用）で変更することができる。周波数の例としては、一マクロスケールパイロット装置における５〜２０ＭＨｚ、特に７〜１４ＭＨｚの使用を参照すると、振幅および／または位相変化ΔＡ、Δφの測定は、磁性粒子に露出する前後の測定コイル１３のインピーダンスおよび／または位相φの絶対値を監視することによって実施でき、この監視はコイル配列１０に供給される入力信号３１の周波数を用いて行われる。このような測定配列における最大の問題は外部干渉であり、これは測定結果を歪めて測定の信頼性を低下させるが、その影響は補償構造１８〜２０を用いて驚くほど排除することができる。

例えば、図４および図５に示す差動構造を用いて比較を行うことができ、この構造は空の測定コイル１３に起因する測定信号からの信号（コイルのインピーダンスおよび環境干渉）を離れた基準コイル１８において補償するために用いられる。このような差動構造は図４に示されている。この構造では、２個の同一の螺旋コイル１３、１８が直列に接続され、高周波電圧または電流信号３１がコイルに供給されている（上記した通常の電流、電圧および周波数の変更範囲）。理想的な状況では、両コイル１３、１８がインダクタンスおよび抵抗において完全に同一であると仮定することが可能である。故に、両コイル１３、１８にかかる電圧はコイル１３、１８間の中間出力１５において合計ゼロとなるべきである。磁性粒子はこのバランス状態から逸れている。このアンバランスは、例えば中間出力１５の電流／電圧信号３２として測定することができる。

図４および図５に示すデバイス１０の感度は、コイル１３またはコイル１３、１８を適当な周波数（特に１０^６〜１０^８Ｈｚの範囲）で共振させることにより高めることができる。これは、図６に示すように、例えば別体のＬＣ回路を用いて適当なコンデンサを測定コイル／回路の複数のコイルと並列または直列に追加することにより実施できる。このようなコンデンサの値は、とりわけコイルのインダクタンスと所望の共振周波数から決定される。言及された周波数範囲について、容量は（例えば５０ｎＨコイルを用いて）１ｆＦ〜１μＦ、特に５０ｐＨ〜５００ｎＦ間で変更することができる。

図６〜図１０のブリッジ回路を用いることにより測定感度をさらに改善できるが、ここでは２個の差動構造の中間出力１５、１７間で測定が行われる。この構造を用いることによって、より高い感度および耐干渉性が達成される。図６はインピーダンスブリッジの概略図を示すが、他のタイプのブリッジ解決法も考慮することができる。図６は、共振コンデンサＣ_Ｒ１〜Ｃ_Ｒ６を配置するいくつかの可能な方法を含んでいる。これらのコンデンサの少なくともいくつかまたは全てをも用いることができる。コンデンサの容量は、コイルのインダクタンスと所望の共振周波数を根拠として用いるそれ自体は既知の方法で決定される。容量の範囲の一例は１ｆＦ〜１μＦ、特に５０ｐＨ〜５００ｎＦである。

このシステムの信号レベルは、例えばブリッジ測定の出力、または差動測定の出力、逆位相且つ同振幅の電流および／または電圧信号等のシステムの出力に供給することによってゼロに設定することができる。

図７は、測定回路の簡略化した例を示すが、これは図６によるコイル配列１０に適用することができる。この測定配列は、本発明による基本概念を限定する意図はなく、本発明による測定を行うことができる手段の例に過ぎないことは、当業者には明らかであろう。

図６および図７の第１の増幅器段２４は、例えばテキサス・インスツルメンツ社（Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製のＴＨＳ７５３０等の例えば低ノイズ（ＬＮＡ）広帯域差動増幅器とすることができる。ノイズ排除性を最大化するために、ブリッジの駆動および／または測定側、すなわちコイル配列１０を変圧器（図示しない）で浮かせることができる。増幅器２４の後には、低周波ノイズおよび５０Ｈｚ干渉を除去するとともに位相差測定を可能にするために直交検出を行ってもよい。

直交検出は、ミキサ２５、２６を用いて、出力信号３２をＤＤＳ発振器２３（同相Ｉ）により形成される入力信号３１の正弦およびＤＤＳ発振器２７（直交Ｑ）により形成される余弦とを混合することにより行うことができる。

ＩおよびＱミキサ２５、２６の出力は、ローパスフィルタ２９．１、２９．２によりフィルタリングされ、増幅され、１６ビットのＡＤＣ３０に送られる。第３のＤＤＳ発振器３３は、測定ブリッジの対称性および製造精度にもかかわらず現れる、ブリッジ１０に属するコイル１３、１８、１９、２０の差分を除去するように構成されている。このフィードバックによって、振幅および位相制御等化信号３４がブリッジ１０の出力に供給される。信号３４は、コイル配列１０の影響範囲に磁性粒子がない場合にブリッジ１０の出力を強制的にゼロとする。

ノイズレベルを下げるために、またモジュール間のフィードスルーを防ぐために、回路には必要なシールドおよび電源フィルタが含まれている。また、各メインモジュールがそれ自体のレギュレータ（図示しない）を有してもよい。

本発明の概念においては、出力信号３２は、例えばブリッジ１０から直接測定された生信号、または測定を可能とするためにそれ自体は既知の方法で操作された生信号であると理解すべきである。理想的なケースでは、生信号は粒子数に正比例する。ブリッジ１０の非理想性によって、ブリッジ１０の出力信号は一般にオフセットを有する。オフセットは較正信号３４を用いて除去される。この後、増幅された信号は、粒子数に正比例する測定信号３２とされ、この信号から測定を行うことができる。本発明の基本概念を変えない他の種類の信号操作も当業者には明らかであろう。

測定コイル１３および基準コイル１８の両方および／または補償コイル１９、２０の形状および寸法の比率を（例えばコイルの平面内で）変えることにより、サンプルの配置誤差に起因する測定誤差を減らし、ひいてはシステムのロバスト性を上げることが可能となる。

本発明によるデバイス１０においては、ガルバニー接触により測定コイル１３の基準が隣接する基準コイル１８から直接得られるという因子にさらに留意されたい。ガルバニー接触により、測定コイル１３および基準コイル１８は同じ導体／構造となることができる。中間電子素子がなく純粋にコイル１３、１８間の直接接触であっても驚くほど干渉が除去される。例えば、基本的な構造が可能な限り対称的で統合されるように構成されていれば、低品質の部品または非対称性による誤差をなくすことができる。

図１１は、一適用例を示し、ここでは磁性粒子に起因するコイル配列のインダクタンスの変化が振幅測定として測定される。この例では、出力電圧３２の振幅Ａが測定コイル１３および基準コイル１８の中間出力１５から周波数の関数として測定され、この場合には入力電圧３１に対する振幅差ΔＡが得られる。振幅差ΔＡにより示されるインダクタンスの変化は、測定コイル１３および基準コイル１８に正弦波入力電圧を供給することにより電気信号に変換される。コイル１３、１８間のいわゆる中間出力１５から測定される電圧は、コイル１３、１８のインピーダンスの比率（インダクタンス）から決定され、磁性粒子の数に比例する。入力信号３１の周波数、すなわち出力信号３２が測定される周波数は、例えばコイルシステムの共振周波数としてもよいが、他の周波数を用いることもできる。

図１１の挿入部は、図１１のような状況における時間の関数としての入力電圧を示す。信号の周波数および／または位相の変化がこのような測定で発生することもあり得る。なお、この信号は正弦波である必要はなく、例えば方形波、三角波、バースト、または当業者に明らかな他の波形であってもよい。

図１２は、図１１の測定方法を用いて得られる典型的な標準グラフの例を示している。測定された振幅の変化ΔＡが縦軸上に示され、相対的な粒子数が横軸上に示されている。縦軸の単位は、例えばボルト（Ｖ）、電流（Ｉ）、または信号処理においてＡ／Ｄコンバータを用いる際にはビット（Ｂｉｔ）としてもよい。図１２から分かるように、実際の測定結果は用いた対数尺度の高い線形性に従っており、測定結果の標準グラフからの偏差を示す値Ｒ^２は０．９９５７８である。

図１３は、図１１の測定手順を用いて測定したサンプル中の含有ＣＲＰ（高感度Ｃ反応性タンパク質）を示している。測定された振幅の変化ΔＡが縦軸上に示され、磁性粒子数に比例するＣＲＰ含有量が横軸上に示されている。

図１４は、一適用例のグラフであり、ここでは振幅Ａの代わりに入力電圧３１および出力電圧３２間の位相差Δφが測定されている。この場合にも、測定は測定コイル１３および基準コイル１８間（の中間出力１５）から行われた。この場合も、測定で周波数および／または位相の変化が発生することがあり得る。信号は、正弦波の代わりに、例えば方形波、三角波、バースト、または当業者には明らかな他の波形でもよい。

本発明によるデバイス１０において、ほとんど理想的な基準信号を用いることが可能であり、この基準信号はサンプルからバックグラウンド（非特異的結合磁性粒子）を測定し分け、さらに、外部干渉（例えば地球の磁界）を除去する。

上記の説明および関連する図面は本発明を例示するためのものに過ぎないことを理解すべきである。したがって、本発明は、開示されたまたは請求の範囲に記載された実施形態だけに限定されることは全くなく、添付の請求の範囲に定義された独創的な創意の範囲内で可能な本発明の多くの様々な変更および適合は当業者にとって明らかであろう。

本発明によるデバイスにおいて用いられるコイル構造の可能な例を示す図である。 本発明によるデバイスにおいて用いられるコイル構造の可能な例を示す図である。 本発明によるデバイスにおいて用いられるコイル構造の可能な例を示す図である。 差動コイル対が適用された、本発明によるデバイスの第１の実施形態を示す図である。 差動ループコイル対が適用された、本発明によるデバイスの第２の実施形態を示す図である。 ブリッジ測定原理が適用された、回路コンポーネントでモデル化された本発明によるデバイスの実施形態を示す図である。 図６のブリッジ測定原理を適用する測定構成の例を示す図である。 同一平面上にあるコイルでのブリッジ測定が適用された、本発明によるデバイスの第３の実施形態を示す図である ブリッジ測定が適用され、コイルの少なくともいくつかは異なる平面上にある、本発明によるデバイスの実施形態を示す図である。 ブリッジ測定が適用され、コイルが同一平面上で列を成している、本発明によるデバイスの実施形態を示す図である。 磁性粒子に起因するコイルのインダクタンスの変化が振幅測定として測定される、適用例のグラフを示す図である。 図１１の測定手順を用いて得られる典型的な標準グラフの例を示す図である。 図１１における測定原理を用いたサンプルの測定の適用例を示す図である。 磁性粒子に起因するコイルのインダクタンスの変化が位相差測定として測定される、適用例のグラフを示す図である。

Claims (17)

1. 磁気標識された検体（１２）の定性的および定量的測定のためのデバイス（１０）であって、
   試験基材（１１）に吸収されたサンプルから検体（１２）を測定するために、少なくとも１つの測定コイル（１３）と該測定コイル（１３）に接続して配列された基準コイル（１８）とから形成されるコイル配列（１３、１８）を含み、該コイル配列（１３、１８）の信号（３２）から磁気標識された検体（１２）の含有物と相関するインダクタンスの変化が検出されるように構成され、
   前記インダクタンスの変化を、コイル配列（１３、１８）の入力信号（３１）の周波数で測定されるように構成された、コイル配列（１３、１８）の出力信号（３２）に現れる振幅および／または位相の変化（ΔＡ、Δφ）から検出されるように構成されると共に、該デバイス（１０）は、環境および／または非特異的に試験基材（１１）に結合された磁性粒子に起因するエラー信号を補償するための、コイル配列（１８〜２０）をさらに含むことを特徴とするデバイス。
2. 測定コイル（１３）の誘導性リアクタンスを抵抗よりも大きくなるように増大させるために、デバイス（１０）の測定周波数が１０^６〜１０^８Ｈｚとされる請求項１に記載のデバイス（１０）。
3. 少なくとも基準コイル（１８）が測定コイル（１３）の同一の複製または鏡像である請求項１または２に記載のデバイス（１０）。
4. 測定コイル（１３）、基準コイル（１８）、および可能な補償コイル構造（１９、２０）が、差動コイル配列を形成するように配列される請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
5. 補償コイル構造は少なくとも２つのコイル（１９、２０）を含み、該２つのコイル（１９、２０）は測定コイル（１３）および基準コイル（１８）に対して対称に配列される請求項１または４に記載のデバイス（１０）。
6. 測定コイル（１３）、基準コイル（１８）、および補償コイル構造（１９、２０）は、互いに対してインピーダンスブリッジに配列される請求項１、４または５のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
7. 測定コイル（１３）、基準コイル（１８）、および補償コイル構造（１９、２０）は、少なくとも１個の電気パラメータについて同じ大きさである請求項１または４〜６のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
8. インピーダンスブリッジを形成するコイル（１３、１８〜２０）は、平面マトリクス構造である請求項６または７に記載のデバイス（１０）。
9. インピーダンスブリッジを形成するコイル（１３、１８〜２０）は、層構造である請求項６〜８のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
10. 試験基材（１１）は、コイル配列（１３、１８）に対して相互作用するように、デバイス（１０）と一体化される請求項１〜９のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
11. コイル（１３、１８〜２０）の平面方向のスケールは、１０^−７〜１０^−２ｍ、好ましくは１０^−５〜１０^−３ｍである請求項１〜１０のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
12. コイル（１３、１８〜２０）は、導体構造を形成するように配列され、導体の厚さが１０^−７〜１０^−４ｍおよび幅が１０^−６〜１０^−４ｍである請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデバイス（１０）。
13. 測定コイル（１３）および基準コイル（１８）は、測定信号導体（１５、１７）について対称的に整列されている請求項１〜１２のいずれか一項に記載のデバイス。
14. 検体（１２）の定性的および定量的測定のための方法であって、試験基材（１１）が検体（１２）を測定するために用いられ、この方法では、
    サンプルが試験基材（１１）中に吸収され、
    試験基材（１１）がコイル配列（１３、１８〜２０）を用いて分析され、該コイル配列（１３、１８〜２０）の信号（３２）から磁気標識された検体（１２）の含有物と相関するインダクタンスの変化が検出され、
    入力信号（３１）の周波数で測定される、コイル配列（１３、１８〜２０）の出力信号（３２）に現れる振幅および／または位相の変化（ΔＡ、Δφ）から、インダクタンスの変化が検出され、さらに、環境および／又は非特異的に上記試験基材（１１）に結合された磁性粒子に起因するエラー信号がコイル配列（１８〜２０）により補償されることを特徴とする方法。
15. コイル配列は、少なくとも１つの測定コイル（１３）とそれに接続して配列された基準コイル（１８）とを含み、測定コイル（１３）の誘導性リアクタンスを抵抗よりも大きくなるよう増大させるために、１０^６〜１０^８Ｈｚの測定周波数を用いて測定が行われる請求項１４に記載の方法。
16. 差動コイル配列を用いて補償が行われる請求項１５に記載の方法。
17. サンプルが試験基材（１１）に吸収され、該試験基材（１１）はコイル配列（１３、１８〜２０）の少なくとも一部と相互作用的に一体化される請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。

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