JP5122447B2

JP5122447B2 - カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤

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Publication number: JP5122447B2
Application number: JP2008518583A
Authority: JP
Inventors: ブラツク，キヤメロン; クレイン，シエルドン; オバーリヤ，レナータ; ロビシヨー，ジヨエル
Original assignee: Merck Canada Inc
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2005-07-06
Filing date: 2006-07-05
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2026-07-05
Also published as: US20090093444A1; AU2006265735A1; EP1902031A4; CN101218207A; CN103172568A; CA2614070A1; EP1902031A1; JP2009500300A; EP1902031B1; AU2006265735B2; US7928091B2; WO2007003056A1; CA2614070C; ATE553090T1

Description

ヒトおよび他の哺乳動物における各種疾患は異常な骨吸収を伴っているかまたは異常な骨吸収に関連している。このような疾患には、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、パジェット病、骨代謝回転の異常上昇、歯周病、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲骨溶解、骨形成不全症、悪性疾患の高カルシウム血症、または多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患の最も一般的なものの１つが骨粗しょう症である。これは非常にしばしば閉経後女性で生ずる。骨粗しょう症は、低い骨量および骨組織の微細構造の劣化を特徴とし、結果として骨の脆弱化が進み、骨折しやすくなる全身骨疾患である。骨粗しょう症性骨折は高齢者の罹患率および死亡率の主因である。女性の約５０％の多数および男性の１／３が骨粗しょう症性骨折を経験する。高齢者の大部分は既に低い骨密度および高い骨折のリスクを有している。骨粗しょう症および骨吸収に関連する他の状態を予防し、治療する必要性は高い。骨粗しょう症および骨損失に関連する他の疾患は通常慢性状態であるので、適切な治療には通常、長期間の治療が必要になると考えられている。

カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは結合組織の正常な生理学的および病理学的分解の両方において機能する。カテプシンは細胞内タンパク質分解、代謝回転およびリモデリングにおいて重要な役割を果たしている。今日まで、多数のカテプシンが多数のソースから同定され、配列決定されている。これらのカテプシンは天然に各種組織中に存在している。例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、ＷおよびＺがクローン化された。カテプシンＬは、正常なリソソームタンパク質分解および幾つかの疾患状態に関与しており、前記疾患状態にはメラノーマの転移が含まれるが、これに限定されない。カテプシンＳは、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患および特定の自己免疫疾患（この中には、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび橋本病が含まれるが、これらに限定されない）、アレルギー疾患（この中には、喘息が含まれるが、これに限定されない）および同種異系免疫応答（この中には、臓器移植片または組織移植片の拒絶が含まれるが、これらに限定されない）に関与している。高いカテプシンＢレベルおよび該酵素の再分布が腫瘍で見られ、腫瘍侵襲および転移に関わっていると示唆されている。さらに、異常なカテプシンＢ活性は、関節リウマチ、変形性関節症、ニューモシスチス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患、ならびに骨および関節障害などの疾患状態に関与している。

哺乳動物カテプシンは、原生動物、扁形動物門、線虫および節足動物からのものを含む病原寄生虫により発現されるパパイン様システインプロテアーゼに関連する。これらのシステインプロテアーゼは、これらの生物の生活環において重要な役割を果たす。

骨の主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンは、カテプシンＫに対する良好な基質である。参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、ＫａｆｉｅｎａｈＷ．，ｅｔａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３３１：７２７−７３２を参照のこと。カテプシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたインビトロ実験でインビトロでの骨吸収の減少が認められ、これは恐らくカテプシンＫｍＲＮＡの翻訳の減少に起因している。参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、ＩｎｕｉＴ．，ｅｔａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：８１０９−８１１２を参照のこと。カテプシンＫの結晶構造が解明された。参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、ＭｃＧｒａｔｈＭ．Ｅ．ｅｔａｌ．，１９９７，ＮａｔＳｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ４：１０５−１０９；Ｚｈａｏ，Ｂ．，ｅｔａｌ．，１９９７，ＮａｔＳｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ４：１０９−１１を参照のこと。また、カテプシンＫの選択的ペプチドベースの阻害剤が開発された。参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．，ｅｔａｌ．，１９９６，ＢｉｏｃｈｅｍＪ３１５：８５−８９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．ｅｔａｌ．，１９９７，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９４：１４２４９−１４２５４を参照のこと。従って、カテプシンＫ阻害剤は骨吸収を減少させ得る。このような阻害剤は、骨吸収が関与する疾患、例えば骨粗しょう症の治療において有用であろう。

当分野において必要とされているのは、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、パジェット病、異常疾患（ａｂｎｏｒｍａｌｌｙｄｉｓｅａｓｅ）、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、ならびに転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症および多発性骨髄腫を含む癌を含む、カテプシンＫ活性に関連する疾患を治療するための治療剤である。

本発明は、この必要がある哺乳動物におけるカテプシン依存性状態または疾患状態を治療および／または予防し得る化合物に関する。本発明の１実施形態は、式Ｉの化合物、ならびにこの医薬的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体によって示される。

（発明の詳細）
本発明は、下記の化学式：

［式中、Ｒ^１はハロであり；
Ｒ^２はハロであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
を有する化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体に関する。

本発明の実施形態において、もしくはＲ^１はフルオロまたはクロロである。

本発明の実施形態において、もしくはＲ^２はフルオロまたはクロロである。

本発明の実施形態において、Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルである。本発明の１クラスにおいて、Ｒ^３はＣ_１−６ハロアルキルである。本発明の１サブクラスにおいて、Ｒ^３は２，２，２−トリフルオロエチルである。

上記の好ましい実施形態の参照は、特に明記しない限り、特定のおよび好ましい群の全ての組み合わせを含むように意味される。

本発明の具体的な実施形態は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。

本発明の範囲には、上記した式Ｉを有する化合物および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物も包含される。本発明はまた、医薬的に許容され得る担体および本出願に具体的に記載されている化合物を含む医薬組成物をも包含するように意図される。本発明のこれらおよび他の局面は、本明細書に組み込まれる教示から明らかである。

有用性
本発明の化合物は、カテプシンの阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存性疾患もしくは症状の治療または予防に有用である。具体的には、本発明の化合物は、カテプシンＫの阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＫ依存性疾患もしくは症状の治療または予防に有用である。

本発明の化合物は、これらが顕著に改善された代謝および薬物動態プロフィールを有する点で、当分野において公知の構造的に類似の化合物と比べて利点を有する。特に、本発明の化合物は、優れたバイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌｉｂｉｌｔｙ）を有し、０．５から１％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）またはＰＥＧ−２００中、雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット１キログラム当たり１０ミリグラムの用量が挙げられるが、これに限定されない。さらに、本発明の化合物は、多数の前臨床動物種において改善された半減期を有し、ならびに結果として、当分野において公知の構造的に類似の化合物よりも大きな全身性薬物暴露を提供する。

「カテプシン依存性疾患もしくは症状」とは、１以上のカテプシンの活性に依存する病的状態を指す。「カテプシンＫ依存性疾患もしくは症状」とは、カテプシンＫの活性に依存する病的状態を指す。カテプシンＫ活性に関連する疾患には、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、パジェット病、異常疾患（ａｂｎｏｒｍａｌｌｙｄｉｓｅａｓｅ）、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲骨融解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、ならびに転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、および多発性骨髄腫を含む癌が含まれる。特許請求される化合物を用いてこのような症状を治療する際には、必要な治療量は、特定の疾患に応じて変わり、当業者は容易に確認することができる。治療および予防の両方が本発明の範囲で意図されるが、好ましくはこれらの症状の治療に使用される。

本発明の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物においてカテプシン活性を阻害する方法である。

実施形態の１クラスは、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物においてカテプシン依存性症状を治療または予防する方法である。

実施形態のある１クラスは、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物において骨量の減少を阻害する方法である。本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物において骨量の減少を低下させる方法である。骨代謝回転の異常上昇、骨折、パジェット病、骨形成不全症およびプロテーゼ周囲骨溶解を含む、骨吸収の阻害におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献において知られている。ＳｔｒｏｕｐＧ．Ｂ．，Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．，Ｖｅｂｅｒ，ＤＦ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．，Ｂｌａｋｅ，Ｓ．，Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．，Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｒｕ，Ｙ．，Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．およびＧｏｗｅｎ，Ｍ．ＰｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｌｅａｄｓｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏｉｎａｎｏｎｈｕｍａｎｐｒｉｍａｔｅ．Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：１７３９−１７４６；２００１；およびＶｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．，Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．，Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．，Ｄｏｄｄｓ，Ｒ．Ａ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｃａｒｒ，Ｔ．，Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．，Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．，Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｒｂｅｒ，Ｄ．，およびＧｏｗｅｎ，Ｍ．ＰｅｐｔｉｄｅａｌｄｅｈｙｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｎｈｉｂｉｔｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｂｏｔｈｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ．Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１２：１３９６−１４０６；１９９７を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物において、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症を含む、骨粗しょう症を治療または予防する方法である。骨粗しょうの治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献において知られている。ＳａｆｔｉｇＰ．，Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，Ｂｏｙｄｅ，Ａ．，Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．，Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｃｈｕ，Ｐ．，およびＶｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ．ＩｍｐａｉｒｅｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｌｅａｄｓｔｏｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓｉｎｃａｔｈｅｐｓｉｎＫ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：１３４５３−１３４５８；１９９８を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物における、歯牙欠損を含む、歯周病を治療または予防する方法である。歯周病および歯牙欠損の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献において公知である。ＴｓｕｊｉＹ，ｅｔａｌ．，ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎｏｄｏｎｔｏｃｌａｓｔｓａｆｔｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｏｏｔｈｍｏｖｅｍｅｎｔｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅｍａｘｉｌｌａｂｙｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．ＣｅｌｌＴｉｓｓｕｅＲｅｓ．２００１Ｍａｒ；３０３（３）：３５９−６９を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物において関節リウマチ症状を治療または予防する方法である。関節周囲の骨の進行性破壊が関節リウマチ（ＲＡ）患者における関節機能不全および能力障害の主原因であることは文献において知られている。ＧｏｌｄｒｉｎｇＳＲ，「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｂｏｎｅｅｒｏｓｉｏｎｓｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；１４：４０６−１０を参照のこと。ＲＡ患者から得られた関節組織の分析によって、カテプシンＫ陽性破骨細胞が、リウマチ様の滑膜損傷に関連する病巣の骨吸収を媒介する細胞タイプである証拠が得られた。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，ＫｌｅｉｎＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，「ＣｏｍｐａｒｉｓｉｏｎｏｆＣａｔｈｅｐｓｉｎＫａｎｄＳｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｉｎｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｏｉｄａｎｄＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃＳｙｎｏｖｉｕｍ」，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ２００２；４６：６６３−７４を参照のこと。また、全般的な骨量の減少は、重篤なＲＡに関連する罹患率の主原因である。股関節部骨折および脊椎骨折の頻度は、慢性ＲＡ患者において顕著に増加する。ＧｏｕｌｄＡ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ，ＤｅｖｌｉｎＪｅｔａｌ，“Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓｔｈｅｐｒｉｎｃｉｐａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｌｅａｄｉｎｇｔｏｓｅｃｏｎｄａｒｙｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８；２５：１２８２−９を参照のこと。関節下骨における再吸収の治療または予防および全般的な骨量の減少の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、関節リウマチの進行に対する薬理学的介入の合理的なアプローチを表す。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物において変形性関節症の進行を治療または予防する方法である。変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨表面の侵食、関節周囲の軟骨内骨化／骨増殖症並びに肋軟骨下骨硬化症および嚢胞形成を含む、関節の明確な変化を伴うことが文献において知られている。ＯｅｔｔｍｅｉｅｒＲ，Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ，“Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｂｏｎｅ：ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃｔｙｐｅｓｏｆｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｏｆｔｈｅｈｉｐ”，ＳｋｅｌｅｔａｌＲａｄｉｏｌ．１９８９；１８：１６５−７４を参照のこと。最近、肋軟骨下骨硬化症がＯＡの発症および進行に寄与する可能性が示唆された。関節が繰り返しの衝撃荷重に反応して肋軟骨下骨が硬化すると、関節によって力を減衰および分散させることが困難になり、関節は関節軟骨表面全体にわたってより大きな機械的応力にさらされる。これは、次に、軟骨の摩耗および線維化を加速させる。Ｒａｄｉｎ，ＥＬおよびＲｏｓｅＲＭ、「Ｒｏｌｅｏｆｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌｂｏｎｅｉｎｔｈｅｉｎｉｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｄａｍａｇｅ」，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９８６；２１３：３４−４０を参照のこと。カテプシンＫ阻害剤などの抗吸収剤による過剰な関節下骨吸収の阻害によって、肋軟骨下骨代謝回転が阻害され、したがってＯＡ進行に有利な影響を及ぼすことができる。

上記仮説に加えて、最近、ＯＡ患者から得られた滑膜および関節軟骨試料からの滑膜維芽細胞、マクロファージ様細胞および軟骨細胞においてカテプシンＫタンパク質が発現することが同定された。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，「ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＣａｔｈｅｐｓｉｎＫａｎｄＳｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｉｎｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｏｉｄａｎｄＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃＳｙｎｏｖｉｕｍ」，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ２００２；４６：６６３−７４；およびＤｏｄｄ，ＲＡ，Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ，Ｄｒａｋｅ，ＦＨ，Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，「ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣａｔｈｅｐｓｉｎＫｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡｉｎｇｉａｎｔｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓｉｎｈｕｍａｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃｓｙｎｏｖｉａｌｔｉｓｓｕｅｓ」．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ１９９９；４２：１５８８−９３；およびＫｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ，Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ，Ｌｉ，Ｔ−Ｆ，Ｓａｌｏ，Ｊ，Ｌａｓｓｕｓ，Ｊｅｔａｌ．「ＡｃｉｄｉｃｃｙｓｔｅｉｎｅｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｎｔｈｅｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌａｒｔｉｃｕｌａｒｈｙａｌｉｎｅｃａｒｔｉｌａｇｅｉｎｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ２００２；４６：９５３−６０を参照のこと。したがって、これらの最近の研究によって、変形性関節症の進行に伴う関節軟骨中のＩＩ型コラーゲンの破壊におけるカテプシンＫの役割が示された。したがって、本発明において記述される変形性関節症の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、２つの異なる機序を含み、これは第一に、破骨細胞によって進められる肋軟骨下骨代謝回転の阻害であり、第二に、ＯＡ患者の滑膜および軟骨におけるＩＩ型コラーゲン変性の直接的阻害である。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物のいずれかまたは任意の医薬組成物のいずれかを哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物において癌を治療する方法である。カテプシンＫはヒト乳癌、前立腺癌および脊索腫において発現され、ならびにマトリクス分解能を有することが文献において知られている。Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−ＥｖａｎｓＡＪ，ＢｉｌｂｅＧ，ＢｏｗｌｅｒＷＢ，ＦａｒｌｅｙＤ，ＷｌｏｄａｒｓｋｉＢ，ＫｏｋｕｂｏＴ，ＩｎａｏｋａＴ，ＳｌｏａｎｅＪ，ＥｖａｎｓＤＢ，ＧａｌｌａｇｈｅｒＪＡ，「Ｔｈｅｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅａｓｅｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａ．」ＣａｎｃｅｒＲｅｓ１９９７Ｄｅｃ１；５７（２３）：５３８６−９０，ＢｒｕｂａｋｅｒＫＤ，ＶｅｓｓｅｌｌａＲＬ，ＴｒｕｅＬＤ，ＴｈｏｍａｓＲ，ＣｏｒｅｙＥ「ＣａｔｈｅｐｓｉｎＫｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．」ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ２００３１８，２２２−３０，ＨａｅｃｋｅｌＣ，ＫｒｕｅｇｅｒＳ，ＫｕｅｓｔｅｒＤ，ＯｓｔｅｒｔａｇＨ，ＳａｍｉｉＭ，ＢｕｅｈｌｉｎｇＦ，ＢｒｏｅｍｍｅＤ，ＣｚｅｒｎｉａｋＢ，ＲｏｅｓｓｎｅｒＡ．「ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｎｃｈｏｒｄｏｍａ．」ＨｕｍＰａｔｈｏｌ２０００Ｊｕｌ；３１（７）：８３４−４０を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物のいずれかまたは任意の医薬組成物のいずれかを哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。カテプシンＫがヒト粥腫で発現され、顕著なエラスターゼ活性を有することが文献において知られている。ＳｕｋｈｏｖａＧＫ，ＳｈｉＧＰ，ＳｉｍｏｎＤＩ，ＣｈａｐｍａｎＨＡ，ＬｉｂｂｙＰ．「ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃｃａｔｈｅｐｓｉｎｓＳａｎｄＫｉｎｈｕｍａｎａｔｈｅｒｏｍａａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ．」ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ１９９８Ａｕｇ１０２，５７６−８３を参照のこと。ＣａｔＫヌルマウスが、ＡｐｏＥヌルマウスと交雑された場合、減少されたアテローム性粥腫領域および増加された粥腫崩壊耐性を示すことも公知である。Ｅ．Ｌｕｔｇｅｎｓ，Ｓ．Ｐ．Ｍ．Ｌｕｔｇｅｎｓ，Ｂ．Ｃ．Ｇ．Ｆａｂｅｒ，Ｓ．Ｈｅｅｎｅｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｊ．Ｇｉｊｂｅｌｓ，Ｍ．Ｐ．Ｊ．ｄｅＷｉｎｔｈｅｒ，Ｐ．Ｆｒｅｄｅｒｉｋ，Ｉ．ｖａｎｄｅｒＭａｄｅ，Ｄ．Ｂｌａｃｋ，Ｍ．Ｊ．Ａ．Ｐ．Ｄａｅｍｅｎ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ｍ．Ｃｌｅｕｔｊｅｎｓ「ＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅＣａｔｈｅｐｓｉｎＫＧｅｎｅＲｅｄｕｃｅｓＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＩｎｄｕｃｅｓＰｌａｑｕｅＦｉｂｒｏｓｉｓｂｕｔＡｃｃｅｌｅｒａｔｅｓＭａｃｒｏｐｈａｇｅＦｏａｍＣｅｌｌＦｏｒｍａｔｉｏｎ．」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２００６１１３：９８−１０７を参照のこと。増加された粥腫安定性は、治療有効量の上述の任意の化合物または任意の医薬組成物を投与された患者において、心臓発作および拍動を減少させる。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の化合物または医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物において肥満症を治療する方法である。いくつかの肥満のマウスモデルの脂肪組織において、および肥満のヒト男性の脂肪組織においても、カテプシンＫｍＲＮＡが増加することが文献において知られている。ＣｈｉｅｌｌｉｎｉＣ，ＣｏｓｔａＭ，ＮｏｖｅｌｌｉＳＥ，ＡｍｒｉＥＺ，ＢｅｎｚｉＬ，ＢｅｒｔａｃｃａＡ，ＣｏｈｅｎＰ，ＤｅｌＰｒａｔｏＳ，ＦｒｉｅｄｍａｎＪＭ，ＭａｆｆｅｉＭ．「ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫａｓａｎｏｖｅｌｍａｒｋｅｒｏｆａｄｉｐｏｓｉｔｙｉｎｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ．」ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ２００３，１９５，３０９−２１を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の化合物または医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物における緑内障を治療する方法である。カテプシンＫは、虹彩、毛様体および網膜色素上皮において高度に発現され、ならびにしたがって、緑内障の治療に有用であり得る。Ｏｒｔｅｇａ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，“ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰｒｏｔｅａｓｅｓａｎｄＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅＨｕｍａｎＣｉｌｉａｒｙＥｐｉｔｈｅｌｉｕｍａｎｄＯＤＭ−２ｃｅｌｌｓ，” Ｅｘｐ．ＥｙｅＲｅｓ（１９９７）６５，２８９−２９９；ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＷＯ２００４／０５８２３８（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の化合物または医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患を治療する方法である。カテプシンＫが肺線維症において役割を果たすことが文献において公知である。Ｂｕｈｌｉｎｇ，Ｆ．，ｅｔａｌ．，「ＰｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＫｉｎｌｕｎｇｆｉｂｒｏｓｉｓ，」ＡｍＪＰａｔｈｏｌ．２００４Ｊｕｎ；１６４（６）：２２０３−１６を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の化合物または医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物における寄生虫感染を治療する方法である。哺乳動物カテプシンは、これらの寄生虫の生活周期において重要な役割を果たすパパイン様システインプロテアーゼに関連することが、文献において公知である。このような寄生虫は、マラリア、アメリカトリパノソーマ症、アフリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、ジアルジア鞭毛虫症、トリコモナス症、アメーバ症、住血吸虫症、肝蛭症、肺吸虫症および腸管内線虫の疾患に関与する。ＬｅｃａｉｌｌｅＦ，ＫａｌｅｔａＪ，ＢｒｏｍｍｅＤ．，Ｈｕｍａｎａｎｄｐａｒａｓｉｔｉｃｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅｃｙｓｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｅｓｉｇｎ．ＣｈｅｍＲｅｖ２００２１０２，４４５９−８８を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物における重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を治療する方法である。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物における転移性骨疾患を治療する方法である。破骨細胞が骨再吸収を担うこと、ならびに転移性腫瘍によって誘発される骨破壊および高カルシウム血症が破骨細胞によって行われることが、文献において公知である。したがって、破骨細胞の阻害は、骨破壊および骨転移を予防し得る。Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｔ．ａｎｄＳｕｄａ，Ｔ．，「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，」ＫｅｉｏＪＭｅｄ２００３Ｍａｒ；５２（１）：１−７を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、骨転移の危険性を有する原発性腫瘍を有する哺乳動物における転移性骨疾患を予防する方法である。破骨細胞機能を阻害する化合物は骨への腫瘍細胞接着を防止し得ることが、文献に記載されている。Ｓ．Ｂｏｉｓｓｉｅｒ，Ｍ．Ｆｅｒｒｅｒａｓ，Ｏ．Ｐｅｙｒｕｃｈａｕｄ，Ｓ．Ｍａｇｎｅｔｔｏ，Ｆ．Ｈ．Ｅｂｅｔｉｎｏ，Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｅｌ，Ｐ．Ｄｅｌｍａｓ，Ｊ．−Ｍ．ＤｅｌａｉｓｓｅａｎｄＰ．Ｃｌｅｚａｒｄｉｎ「ＢｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓＩｎｈｉｂｉｔＢｒｅａｓｔａｎｄＰｒｏｓｔａｔｅＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌＩｎｖａｓｉｏｎ，ａｎＥａｒｌｙＥｖｅｎｔｉｎｔｈｅＦｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＢｏｎｅＭｅｔａｓｔａｓｅｓ」ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ６０，２９４９−２９５４，２０００を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記の任意の化合物または任意の医薬組成物を哺乳動物へ投与することを含む、この必要がある哺乳動物における悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫を治療する方法である。カテプシンＫが悪性高カルシウム血症および多発性骨髄腫において役割を果たすことが、文献において公知である。Ｆａｕｓｔ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｃｅｌｌｓａｎｄｃｅｌｌｓｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｌｉｎｅａｇｅｓｈａｒｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｍａｒｋｅｒｓ．ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ．１９９８Ｄｅｃ１５；７１（４）：５５９−６８；Ａ．ｌｉｐｔｏｎ，Ｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ．２００５Ｊｕｎ；５（６）：８１７−３２を参照のこと。

本発明の別の実施形態は、以下を含むカテプシンＳに関連する哺乳動物疾患の治療のための治療有効量の上述の化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを哺乳動物へ投与することである。アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、癌および特定の自己免疫疾患（若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび橋本病が含まれるが、これらに限定されない）；アレルギー性疾患（喘息を含むがこれに限定されない）；ならびに同種免疫応答（臓器移植または組織移植片の拒絶を含むが、これらに限定されない）。カテプシンＳ活性は上記疾患状態に関連することが、文献において公知である。ＭｕｎｇｅｒＪＳ，ＨａａｓｓＣ，ＬｅｍｅｒｅＣＡ，ＳｈｉＧＰ，ＷｏｎｇＷＳ，ＴｅｐｌｏｗＤＢ，ＳｅｌｋｏｅＤＪ，ＣｈａｐｍａｎＨＡ．ＬｙｓｏｓｏｍａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｔｏＡｂｅｔａｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａｄｉｓｔｉｎｃｔｒｏｌｅｆｏｒＣａｔｈｅｐｓｉｎＳ．ＢｉｏｃｈｅｍＪ１９９５３１１，２９９−３０５，ＳｕｋｈｏｖａＧＫ，ＺｈａｎｇＹ，ＰａｎＪＨ，ＷａｄａＹ，ＹａｍａｍｏｔｏＴ，ＮａｉｔｏＭ，ＫｏｄａｍａＴ，ＴｓｉｍｉｋａｓＳ，ＷｉｔｚｔｕｍＪＬ，ＬｕＭＬ，ＳａｋａｒａＹ，ＣｈｉｎＭＴ，ＬｉｂｂｙＰ，ＳｈｉＧＰ．ＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＳｒｅｄｕｃｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＬＤＬｒｅｃｅｐｔｏｒ− ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ２００３１１１，８９７−９０６，ＺｈｅｎｇＴ，ＺｈｕＺ，ＷａｎｇＺ，ＨｏｍｅｒＲＪ，ＭａＢ，ＲｉｅｓｅＲＪＪｒ，ＣｈａｐｍａｎＨＡＪｒ，ＳｈａｐｉｒｏＳＤ，ＥｌｉａｓＪＡ．ＩｎｄｕｃｉｂｌｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＩＬ− １３ｔｏｔｈｅａｄｕｌｔｌｕｎｇｃａｕｓｅｓｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ− ａｎｄｃａｔｈｅｐｓｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｍｐｈｙｓｅｍａ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ２０００１０６，１０８１−９３，ＳｈｉＧＰ，ＳｕｋｈｏｖａＧＫ，ＫｕｚｕｙａＭ，ＹｅＱ，ＤｕＪ，ＺｈａｎｇＹ，ＰａｎＪＨ，ＬｕＭＬ，ＣｈｅｎｇＸＷ，ＩｇｕｃｈｉＡ，ＰｅｒｒｅｙＳ，ＬｅｅＡＭ，ＣｈａｐｍａｎＨＡ，ＬｉｂｂｙＰ．ＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｔｈｅｃｙｓｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｃａｔｈｅｐｓｉｎＳｉｍｐａｉｒｓｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｇｒｏｗｔｈ．ＣｉｒｃＲｅｓ２００３９２，４９３−５００，ＮａｋａｇａｗａＴＹ，ＢｒｉｓｓｅｔｔｅＷＨ，ＬｉｒａＰＤ，ＧｒｉｆｆｉｔｈｓＲＪ，ＰｅｔｒｕｓｈｏｖａＮ，ＳｔｏｃｋＪ，ＭｃＮｅｉｓｈＪＤ，ＥａｓｔｍａｎＳＥ，ＨｏｗａｒｄＥＤ，ＣｌａｒｋｅＳＲ，ＲｏｓｌｏｎｉｅｃＥＦ，ＥｌｌｉｏｔｔＥＡ，ＲｕｄｅｎｓｋｙＡＹ．Ｉｍｐａｉｒｅｄｉｎｖａｒｉａｎｔｃｈａｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｎｄｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｃａｔｈｅｐｓｉｎＳｎｕｌｌｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１９９９１０，２０７−１７を参照のこと。

本発明の例は、この必要がある哺乳動物における骨粗しょう症の治療および／または予防のための薬剤の調製における、上記の化合物のいずれかの使用である。なおさらなる本発明の例は、骨量減少、骨吸収、骨折、転移性骨疾患および／またはカテプシン機能に関連する障害の治療および／または予防のための薬剤の調製における、上記の化合物のいずれかの使用である。

本発明の化合物は、標準の製薬業務に従って医薬組成物中で単独で、または好ましくは医薬的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて、場合によってはミョウバンなどの公知のアジュバントとともに、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含み、経口または非経口投与することができる。

経口用錠剤の場合においては、一般に使用される担体にはラクトース、コーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が一般に添加される。カプセル形態での経口投与の場合には、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。本発明による治療化合物の経口使用の場合には、選択された化合物は、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または水溶液もしくは懸濁液として投与し得る。錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合には、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの医薬的に許容される非毒性経口不活性担体と組み合わせることができる。液体形態の経口投与の場合には、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの何らかの医薬的に許容される非毒性経口不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。水性懸濁液が経口用として必要である場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と混合される。所望により、ある種の甘味剤または香味料を添加し得る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与の場合には、活性成分の無菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨは適切に調整および緩衝されるべきである。静脈内投与の場合には、溶質の全濃度は、製剤を等張にするために調整されるべきである。

本発明の化合物は、小型の単層小胞、大型の単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。

本発明の化合物は、化合物分子がカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。本発明の化合物は、標的設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、薬物を制御放出するのに有用な生分解性ポリマーの１クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。

本発明の化合物はまた、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、パジェット病、骨代謝回転の異常上昇、歯周病、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、および多発性骨髄腫を治療または予防するのに有用な公知の薬剤と組み合わせても有用である。本明細書に開示される化合物と、骨粗しょう症もしくは他の骨障害を治療または予防するのに有用な他の薬剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。当業者は、薬物の特性および関係する疾患に基づいて薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができる。このような薬剤としては、以下が挙げられる。有機ビスホスホナート；選択的エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；ＰＴＨなどの骨芽細胞同化剤；ビタミンＤ；合成ビタミンＤアナログ；非ステロイド性抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤；インターロイキン１β阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤；ならびに医薬的に許容されるこれらの塩および混合物。好ましい組み合わせは、本発明の化合物と有機ビスホスホナートである。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物と選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターである。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物と骨芽細胞同化剤である。

「有機ビスホスホナート」としては、化学式

（式中、ｎは０から７の整数であり、ｎが０である場合にＡおよびＸの両方がＨまたはＯＨから選択されないように、ＡおよびＸはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＳＨ、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_３０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_３０分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル、２個または３個のＮを含有する二環構造体、Ｃ_１−Ｃ_３０置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル置換ＮＨ_２、Ｃ_３−Ｃ_１０分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_１０ジアルキル置換ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、ＡおよびＸは、これらが結合している炭素原子（単数または複数）と一緒になってＣ_３−Ｃ_１０環を形成する。）を有する化合物が挙げられるが、これに限定されない。

上記化学式においては、アルキル基は、化学式に対して十分な原子が選択されるという条件で直鎖、分枝鎖または環式であり得る。Ｃ_１−Ｃ_３０置換アルキルは、多種多様な置換基を含むことができ、非限定的な例にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル（ｉｍｉｄａｚｏｎｙｌ）、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨおよびＣ_１−Ｃ_１０アルコキシからなる群から選択される基が含まれる。

上記化学式は、Ａおよび／またはＸ置換基に対する複合炭素環式、芳香族およびヘテロ原子構造も包含するものとし、この非限定的な例には、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオが含まれる。

ビスホスホナートの医薬的に許容される塩および誘導体も本発明において有用である。塩の非限定的な例には、アルカリ金属（ａｌｋａｌｉｍｅｔａｌ）、アルカリ金属（ａｌｋａｌｉｎｅｍｅｔａｌ）、アンモニウムおよびモノ、ジ、トリまたはテトラＣ_１−Ｃ_３０アルキル置換アンモニウムからなる群から選択されるものが含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩からなる群から選択されるものである。ナトリウム塩がより好ましい。誘導体の非限定的な例には、エステル、水和物およびアミドからなる群から選択されるものが含まれる。

本発明の治療薬に関して本明細書中で使用される場合、「ビスホスホナート」および「ビスホスホナート類」という用語は、ジホスホナート、ビホスホン酸およびジホスホン酸ならびにこれらの物質の塩および誘導体も包含するように意図されることに留意されたい。ビスホスホナートまたはビスホスホナート類に関する具体的命名法の使用は、特に示さない限り本発明の範囲を限定するものではない。当業者によって現在使用されている命名法は入り混じっているので、本発明におけるビスホスホナート化合物の具体的重量または百分率の表記は、本明細書において特に示さない限り酸活性重量ベースである。例えば、「アレンドロネート、医薬的に許容されるこの塩およびこの混合物からなる群から選択される骨吸収阻害ビスホスホナート約５ｍｇ（アレンドロン酸活性重量基準）」という句は、選択されたビスホスホナート化合物の量がアレンドロン酸５ｍｇに基づいて計算されていることを意味する。

本発明に有用なビスホスホナートの非限定的な例には、以下が挙げられる。

アレンドロネート、これは、アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロネートナトリウムまたはアレンドロネート一ナトリウム三水和物、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても公知である。
アレンドロネートは、１９９０年５月１日に発行されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された米国特許第４，９２２，００７号；１９９１年５月２８日に発行されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された同５，０１９，６５１号；１９９６年４月２３日に発行されたＤａｕｅｒらに付与された同５，５１０，５１７号；１９９７年７月１５日に発行されたＤａｕｅｒらに付与された同５，６４８，４９１号に記載されている。これらすべてはこれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、１９９０年１１月１３日に発行されたＩｓｏｍｕｒａらに付与された、米国特許第４，９７０，３３５号のシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、山之内（以前はシマドロネートとして知られていたインカドロネート）。
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）および二ナトリウム塩（クロドロネート、ＰｒｏｃｔｅｒａｎｄＧａｍｂｌｅ）は、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ３２，４１１１（１９６７）に記載されている。いずれも参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
ＢＭ−２１０９５５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート））としても知られる１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸は、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、１９９０年５月２２日に発行された米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている。
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イエチリデン（ミノドロネート）。
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ））。
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ））。
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））は、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている。
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、１９８９年１０月２４日発行の、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらに付与された、米国特許第４，８７６，２４８号の（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロネート）。
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）。

ビスホスホナートの非限定的な例には、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレンドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）並びに医薬的に許容されるこれらの塩およびエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホナートは、アレンドロネート、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホナートの例は、アレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。この塩は、水の整数モルまたは水の非整数モルで水和することができる。好ましいビスホスホナートのさらなる例は、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩、特に水和塩がアレンドロネート一ナトリウム三水和物である場合である。

ビスホスホナート活性成分の２以上の混合物を利用できることがわかる。

有機ビスホスホナートの正確な投与量は、投薬スケジュール、選択された特定のビスホスホナート、哺乳動物またはヒトの年齢、サイズ、性別および状態、治療すべき障害の性質および重症度、並びに他の関連する医学的要因および身体的要因に応じて変わる。したがって、薬剤として有効な正確な量は、前もって特定することができず、治療者または臨床家が容易に決定することができる。適切な量は、動物モデルからの定常的な実験法およびヒト臨床試験によって決定することができる。一般に、ビスホスホナートの適切な量は骨吸収阻害効果が得られるように選択され、すなわちビスホスホナートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトの場合、ビスホスホナートの有効な経口用量は、一般に、約１．５から約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０から約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロネート一ナトリウム三水和物の場合、投与される通常のヒト用量は、一般に、約２ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日の範囲である。米国において、アレンドロネート一ナトリウム三水和物の現在承認されている投与量は、骨粗しょう症予防の場合は５ｍｇ／日、骨粗しょう症治療の場合は１０ｍｇ／日、およびパジェット病治療の場合は４０ｍｇ／日である。

別の投薬計画において、ビスホスホナートは１日１回以外の間隔、例えば週１回の投薬、週２回の投薬、隔週の投薬および月２回の投薬で投与することができる。週１回の投薬計画では、アレンドロネート一ナトリウム三水和物は３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の投与量で投与される。

「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、エストロゲン、プロゲストーゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。

「エストロゲン受容体βモジュレーター」は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）に選択的にアゴナイズ（ａｇｏｎｉｚｅ）または拮抗する化合物である。ＥＲβのアゴナイズにより、ＥＲβ媒介事象を介して、トリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン合成において鍵となる酵素）の転写を増加させる。エストロゲン受容体βアゴニストの例は、この両方を参照によりこれら全体を本明細書中に組み込む、２００１年１１月８日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ０１／８２９２３号および２００２年５月２０日に公開されたＷＯ０２／４１８３５で見出すことができる。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートが含まれる。

「破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤」とは、破骨細胞の頂端膜上にあり骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されているプロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤を指す。このプロトンポンプは、骨粗しょう症および関連する代謝疾患の治療および予防に有用である可能性のある骨吸収阻害剤を設計するための興味深い標的である。参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、「ＳｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｈｅｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｖａｃｕｏｌａｒｐｒｏｔｏｎＡＴＰａｓｅａｓｎｏｖｅｌｂｏｎｅａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅａｇｅｎｔｓ」，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９））を参照のこと。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して抑制活性を有する化合物は、当分野で周知のアッセイを用いることによって容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号６欄およびＷＯ／０２１３１３０−３３頁に記載または引用されているアッセイを参照のこと。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は、本明細書において使用される場合には同じ意味を有する。

使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同４，２９４，９２６号および同４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同４，８２０，８５０号および同４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同４，５３７，８５９号、同４，４１０，６２９号、同５，０３０，４４７号および同５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同４，９１１，１６５号、同４，９２９，４３７号、同５，１８９，１６４号、同５，１１８，８５３号、同５，２９０，９４６号および同５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同４，６８１，８９３号、同５、４８９，６９１号および同５，３４２，９５２号参照）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）が含まれる。本発明の方法に使用し得るこれらおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＬｏｗｅｒｉｎｇＤｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁および米国特許第４，７８２，０８４号および同４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で使用される場合、「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語は、医薬的に許容される全てのラクトンおよび開環酸形（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制活性を有する化合物の塩およびエステル型を含み、このために、このような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分およびこの対応する開環酸形を以下に構造ＩおよびＩＩとして図示する。

開環酸形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤においては、塩およびエステル型は開環酸から好ましくは形成することができ、このような形は全て、本明細書中で使用される場合、「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチン、最も好ましくはシンバスタチンから選択される。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する「医薬的に許容される塩」という用語は、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって一般に製造される、本発明で使用される化合物の非毒性塩、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、テトラメチルアンモニウムなどの陽イオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味するものとする。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が含まれる。

記載されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収された際に薬物の形で放出し、薬物の治療効力を向上させるように開裂することができるプロドラッグとして働くことができる。

上記で使用される場合、「インテグリン受容体アンタゴニスト」とは、α_ｖβ_３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗し、これを阻害しまたはそれに対抗する化合物、α_ｖβ_５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗し、これを阻害しまたはそれに対抗する化合物、α_ｖβ_３インテグリンとα_ｖβ_５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合に拮抗し、これを阻害しまたはそれに対抗する化合物、および毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性に拮抗し、これを阻害しまたはそれに対抗する化合物を指す。この用語は、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語は、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも指す。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅら、ＰＮＡＳＵＳＡ９６：１５９１−１５９６（１９９９）は、自然発生的腫瘍転移の根絶における抗血管形成αｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質との間の相乗効果を見出した。彼らの結果は、この組み合わせが、癌および転移性腫瘍成長を治療する可能性を有することを示唆した。α_ｖβ_３インテグリン受容体アンタゴニストは、現在利用可能な全ての薬物の機序とは異なる新しい機序によって骨吸収を阻害する。インテグリンは、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用を媒介するヘテロ二量体の膜貫通接着受容体である。αおよびβインテグリンサブユニットは、非共有結合的に相互作用し、二価の陽イオンに依存する様式で細胞外マトリックスリガンドに結合する。破骨細胞上で最も豊富なインテグリンはα_ｖβ_３（＞１０^７／破骨細胞）であり、これは、細胞遊走および分極に重要な細胞骨格組織において律速の役割を果たすと考えられる。α_ｖβ_３拮抗効果は、骨吸収の阻害、再狭窄の阻止、黄斑変性の阻止、関節炎の阻止および癌および転移性増殖の阻止から選択される。

「骨芽細胞同化剤」とは、ＰＴＨなどの骨を構築する薬剤を指す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはこのアミノ末端断片および類似体の断続投与は、動物およびヒトにおいて、骨量の減少を予防し、抑止し、部分的に逆転させ、骨形成を刺激することが示されている。考察については、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら、「Ａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉｏｎｓｏｆｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｏｎｂｏｎｅ」，ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ１４：６９０−７０９（１９９３）を参照のこと。複数の研究によって、副甲状腺ホルモンが骨形成を刺激し、それにより骨量および骨強度を増加させるという臨床上の利点が示された。結果は、ＲＭＮｅｅｒら、ＮｅｗＥｎｇＪＭｅｄ３４４１４３４−１４４１（２００１）により報告された。

さらに、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）などの副甲状腺ホルモン関連タンパク質断片または類似体は、強力な抗カルシウム尿効果を示し［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら、「Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｃａｌｃｉｕｍｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｕｍｏｒａｌｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｙ」，ＪＣＥＭ８６：１５２５−１５３１（２００１）を参照のこと。］、骨粗しょう症を治療する同化剤としての可能性も有し得る。

「ビタミンＤ」としては、ビタミンＤのヒドロキシル化された生物学的に活性な代謝産物：１α−ヒドロキシビタミンＤ；２５−ヒドロキシビタミンＤ、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤの天然に存在する生物学的に不活性な前駆体である、ビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）およびビタミンＤ_２（エルゴカルシフェロール）が挙げられるがこれらに限定されない。ビタミンＤ_２およびビタミンＤ_３は、ヒトにおいて同一の生物学的効果を有する。ビタミンＤ_２またはＤ_３が循環に入ると、これはシトクロムＰ_４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化され、２５−ヒドロキシビタミンＤが得られる。２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝産物は、生物学的に不活性であり、ならびにシトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ、２５（ＯＨ）Ｄ−１α―ヒドロキシラーゼによって腎臓においてさらにヒドロキシル化され、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤが得られる。血清カルシウムが減少する場合、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの２５−ヒドロキシビタミンＤの変換を増加させることによってカルシウム恒常性を調節しならびに血漿カルシウムレベルを増加させる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生が増加する。

１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、カルシウムおよび骨代謝に対するビタミンＤの効果を担うと考えられている。１，２５−ジヒドロキシ代謝産物は、カルシウム吸収および骨格完全性を維持するために必要とされる活性ホルモンである。カルシウム恒常性は、単球性幹細胞を破骨細胞へ分化するように誘発し、正常範囲にカルシウムを維持することによって、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤによって維持され、これは、骨表面上へのカルシウムヒドロキシアパタイトの堆積による骨鉱化を生じさせる。Ｈｏｌｉｃｋ，ＭＦ，ＶｉｔａｍｉｎＤｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎ：ＤｅＧｒｏｏｔＬ，ＢｅｓｓｅｒＨ，ＢｕｒｇｅｒＨＧ，ｅｇａｌ．，＿ｅｄｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３^ｒｄｅｄ．，９９０−１０１３（１９９５）を参照のこと。しかし、上昇されたレベルの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３は、骨代謝によって血中カルシウム濃度の上昇およびカルシウム濃度の異常な制御を生じさせ、高カルシウム血症を生じさせ得る。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３はまた、骨代謝における破骨細胞活性を間接的に調節し、ならびに上昇されたれレベルは、骨粗しょう症における過剰な骨吸収を増加させると予想され得る。

「合成ビタミンＤアナログ」としては、ビタミンＤのように作用する非天然化合物が挙げられる。

「非ステロイド性抗炎症薬」またはＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１およびＣＯＸ−２による炎症性プロスタグランジンへのアラキドン酸の代謝を阻害する。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては以下が挙げられる。アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｏｒｆｅｎ）、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ジフルニサル、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、およびフェニルブタゾン。

「選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」またはＣＯＸ−２阻害剤とは体内疼痛および炎症の原因となるＣＯＸ−２補酵素を阻害する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を意味する。ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的な例としてはセレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブが挙げられる。

「インターロイキン１β阻害剤」またはＩＬ−１βは、単球、マクロファージ、およびＴリンパ球を活性化しマイトジェンまたは抗原に対するこれらの応答を増強する他の細胞によって産生される可溶性因子である、ＩＬ−１βの阻害剤を指す。ＩＬ−１βの非限定的な例としては、ジアセレインおよびレインが挙げられる。

「ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤」は、アラキドン酸経路に関与する主要な酵素の３つ全て（即ち、５−ＬＯＸ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）の阻害剤を指す。ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤の非限定的な例は、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）である。

固定用量として処方される場合、このような複合製品は、下記の投薬量範囲内の本発明の化合物およびこの承認される投薬量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。もしくは、本発明の化合物は、複合製剤が不適切である場合、公知の医薬的に許容される薬剤と逐次的に使用され得る。

本発明の化合物に関して「投与」という用語およびこの変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療を必要とする動物の系に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが１以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性薬など）と組み合わせて提供される場合には、「投与」およびこの変形は、化合物またはこのプロドラッグと他の薬剤との同時および逐次導入を含むとそれぞれ理解される。本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをこの範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、必要とされる化合物にインビボで容易に変換され得る。このように、本発明の治療方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示される化合物または具体的に開示されていないが患者に投与された後に指定の化合物にインビボで変換される化合物を用いた、記載されるさまざまな症状の治療を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製するための従来の方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，（１９８５年）に記載されている。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入することによって生成される活性種などが含まれる。

本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定成分を指定量含む生成物、ならびに各指定成分を指定量で組み合わせることにより直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。

本明細書中で使用される場合、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。

本明細書中で使用される場合、疾患を「治療する」または疾患の「治療」という用語は、疾患を予防すること、つまり、疾患が顕在化した、または疾患に罹患し易い恐れがあるが疾患の徴候がまだ現れないか示されない哺乳動物において疾患の臨床症状を発現させないこと、疾患を阻止すること、つまり、疾患もしくはこの臨床症状の発現を抑止または抑制すること、または疾患を軽減すること、つまり、疾患もしくはこの臨床症状を退行させることを含む。

本明細書中で使用される場合、「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を分解するプロセスを指す。

本発明は、本発明の化合物の治療的有効量を医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に投与することを伴う、又伴わない、骨粗しょう症または他の骨障害の治療において有用な医薬組成物も包含する。本発明の適切な組成物には、本発明の化合物と薬理学的に許容される担体、例えば、ｐＨレベルが例えば７．４の食塩水を含む水溶液が含まれる。この溶液は、患者の血流中に局所的ボーラス注入法により導入することができる。

本発明による化合物がヒト対象に投与される場合、１日用量は、通常、処方する医師により決定され、投与量は一般に、個々の患者の年齢、体重および応答並びに患者の症候の重症度に応じて変わる。

ある適用例において、カテプシン依存性症状の治療を行う哺乳動物に化合物の適切な量が投与される。本発明の経口投与量は、必要な効果のために使用される場合、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、本組成物は、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムを含有する錠剤の形で好ましくは提供され、治療される患者の症状によって投与量が調節される。医薬品は、一般に、活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは、活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内の場合、最も好ましい用量は、定速注入中約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回投与で投与し得るか、または全１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与し得る。さらに、本発明に好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によって、または当業者に周知の経皮皮膚貼付薬の剤形を用いた経皮経路によって、鼻腔内形式で投与することができる。経皮送達システムの形で投与するために、投与は投与計画を通して断続的ではなく連続的であることは言うまでもない。

本発明の化合物は、カテプシンによって媒介される症状を治療するのに有用な他の薬剤と併用することができる。このような組み合わせの個々の成分は、治療中の異なる時に別個に、または分割もしくは単一の混合剤型で同時に投与することができる。したがって、本発明は、このような同時または交互の治療の治療計画全てを包含すると理解され、「投与すること」という用語はそれに応じて解釈すべきである。本発明の化合物とカテプシンによって媒介される症状を治療するのに有用な他の薬剤との組み合わせの範囲は、エストロゲン機能に関係する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを原則的には含むと理解される。

したがって、本発明の範囲は、有機ビスホスホナート；選択的エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；ＰＴＨ等の骨芽細胞同化剤；ビタミンＤ；合成ビタミンＤアナログ；非ステロイド性抗炎症薬；選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤；インターロイキン１βの阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤ならびにこの医薬的に許容される塩および混合物から選択される第２の薬剤と組み合わせたすぐに特許請求される化合物の使用を包含する。

本発明のこれらの態様および他の態様は、本明細書に組み込まれる教示から明らかである。

定義
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ．１１１９−１１９０に記載されているように）非対称中心、キラル軸およびキラル面を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物および個別のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含む可能性のあるすべての異性体およびこの混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在し得、たとえ１つの互変異性体構造しか示されていなくとも両方の互変異性体形態が本発明の範囲に包含されると意図される。例えば、以下の化合物Ａを主張するときには互変構造Ｂおよびこの混合物を含み、この逆もあると理解されたい。

任意の可変因子（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３等）が任意の構成要素中に１回より多く存在するとき、この定義は毎回独立である。また、置換基および可変因子の組み合わせも安定な化合物が生ずるならば許容され得る。置換基から環系に引き出された線は、指定の結合が置換可能な任意の環炭素原子に結合され得ることを示す。環系が多環式であるならば、結合は近隣環上のみの任意の適切な炭素原子に結合されていると意図される。

本発明化合物上の置換基および置換基パターンは、化学的に安定であり、ならびに容易に入手可能な出発物質から当分野で公知の技術や下記の方法により容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択することができると理解される。置換基それ自体が２個より多い基で置換されている場合には、安定な構造が生ずる限りこれらの複数の置換基は同一の炭素または異なる炭素上に存在し得ると理解される。「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい」という表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という表現と同等であるとみなすべきであり、この場合好ましい実施形態は０から３個の置換基を有する。

本明細書中、「アルキル」は、別段の断りがない限り、１個から１０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ_１−１０アルキル」中のＣ_１−１０は、直鎖、分枝鎖または環状配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ_１−１０アルキル」には、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。

「ハロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、１個から５個、好ましくは１個から３個のハロゲンで置換される、上述のように定義されるアルキル基を意味する。代表的な例には、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である条件で各環に最高１２個の原子を有する任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族の場合、結合は芳香族環を介すると理解される。

本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する条件で、各環に最高１０個の原子を有する安定な単環式、二環式または三環式環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンジフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、およびテトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、ならびに１個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香族環またはヘテロ原子含有環を介すると理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合には、この対応のＮ−オキシド誘導体もこの定義に包含されると理解される。

当業者により理解されるように、本明細書中で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むものとする。

特定の場合において、置換基は、０を含む炭素（例えば、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール）の範囲で定義され得る。アリールがフェニルとするとき、この定義は、フェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを含む。

本発明は、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体も含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含有する場合、当分野で周知の方法によりこの窒素原子をＮ−オキシドに転化することができる。また、式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールなどの基または窒素原子を含む任意の基を含む場合、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、参照により全体を本明細書に組み込む、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に見出すことができる。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当分野で周知の方法によって調製することができる。

本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、形成された無機酸または有機酸として本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。医薬的に許容される上記塩および医薬的に許容される他の典型的な塩の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９でさらに詳細に記述されている。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する本発明の化合物から従来の化学方法により合成することができる。一般に、塩基化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、または化学量論的量または過剰の所望の塩形成性無機酸または有機酸と、適切な溶媒または溶媒の様々な組み合わせの中で、遊離塩基を反応させることによって、調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基または有機塩基との反応により形成される。

本明細書の目的について、以下の略語は指定の意味を有する。
ＢｕＬｉ＝ノルマルブチルリチウム
ＣＢｒ_４＝テトラブロモメタン
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝塩化メチレン
ＣＨＣｌ_３＝クロロホルム
（ＣＨ_３Ｏ）_２ＣＯ＝炭酸ジメチル
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＫＨ_２ＰＯ_４＝リン酸二水素カリウム
ＨＣｌ＝塩酸
ＬＧ＝脱離基
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｇＢｒ＝臭化マグネシウム
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＰＣｌ_５＝五塩化リン
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＧ＝保護基
ＰＰｈ_３＝トリフェニルホスフィン
Ｐｒ_２ＮＥｔ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水溶液
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホナート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＢｒ＝ブロモトリメチルシラン
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第２ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第３ブチル

スキーム
本発明の化合物は、下記に示すように、スキーム１に従って調製することができる。許容されるキラル補助基へカップリングされている保護４−ヒドロキシ−２−ブテン酸を、好適なルイス酸触媒の存在下、低温で、好適な２−置換−１，３−ブタジエンとＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応させる。水性酸での中間体ジアステレオマーリッチエノール−エーテルの加水分解によって、ケトンを得、これを、ＤＡＳＴ、ＰＣｌ_５またはヒドラジン／ＣｕＣｌ_２／Ｅｔ_３Ｎ等の好適なハロゲン化剤での処理によって対応のｇｅｍ−ジハロゲン化化合物（Ｒ^１、Ｒ^２＝クロロまたはフルオロ）へ変換する。もしくは、前記補助基は、ハロゲン置換基の導入前に除去され得る。キラル補助基の還元的除去によって、エナンチオマーリッチアルコールを遊離させ、これをアルデヒドへ酸化し、ならびに４−（メチルチオ）−フェニル酢酸エステルの金属化誘導体と反応させる。得られたアルドールの酸化によってケト−エステルを得、これを、好適な触媒の存在下でＮ−一置換ヒドラジンと反応させ、ヒドロキシピラゾールを得る。次いで、ヒドロキシ基を好適な脱離基（例えば、クロロ、ブロモヨードまたはアルキル／アリールスルホナート）へ変換し、ならびにメチルチオエーテルを対応のメチルスルホンへ酸化する。活性炭担持パラジウムの存在下における水素での処理によって、前記脱離基が還元除去される。前記保護基の引き続いての切断によって、第１級アルコールが遊離され、これを対応のカルボン酸へ酸化し、ならびに１−アミノシクロプロパンカルボニトリルへカップリングして、本発明の化合物が得られる。

本発明の化合物はまた、下記に示すように、スキーム２に従って調製することができる。したがって、１，３−ブタジエンおよびＮ^１−置換−（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロプ−２−エニックアシッド（例えば、ＷＯ２００５／０００８００の実施例４を参照のこと）からのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加物は、ＴＭＳＢｒ／ＤＭＳＯ／ＤＩＰＥＡでブロモラクトンへ変換され得る（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ａ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ｈ．；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．；Ｉｗａｔａ，Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，１９９４，８４７−８５１を参照のこと）。前記ラクトンのメトキシド触媒化開環によって、ブロモヒドロキシエステルが得られ、これを、前記アルコールの酸化に続いて例えば亜鉛での還元的脱臭素化によって対応のケトンへ変換する。引き続いて、このケトンを、それぞれＤＡＳＴまたはヒドラジン／ＣｕＣｌ_２／Ｅｔ_３Ｎ（Ｔａｋｅｄａ，Ｔ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｒ．；Ｙａｍａｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９７，５３，５５７）での処理によって、対応のｇｅｍ−ジフルオロ（Ｒ^１，Ｒ^２＝Ｆ）またはｇｅｍ−ジクロロ（Ｒ^１，Ｒ^２＝Ｃｌ）化合物へ変換する。水性塩基での前記エステル官能基のけん化、１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリルとのカップリング、および対応のメチルスルホンへの前記メチルチオエーテルの酸化によって、本発明の化合物が得られる。

下記の実施例は、本発明の選択化合物の合成を記載し、ならびに例示的目的のために含められ、ならびに本発明の範囲を決して限定するものではない。

（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

ジイソプロピルエチルアミン（５１ｍＬ，２９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２６０ｍＬ）中の｛２−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝ホスホナート（９４．８ｇ，２６７ｍｍｏｌ；Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｇ．；Ｃｈｅｎｇｚｈｉ，Ｃ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９２，３３，２４４７を参照のこと）および乾燥塩化リチウム（１２．５ｇ，２８０ｍｍｏｌ）から構成される機械的に撹拌された０℃のスラリーへ、徐々に添加した。１０分間の撹拌後、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシアセトアルデヒド（４０．０ｇ，２６７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間で滴下した。次いで、冷却浴を取り除き、ならびに反応混合物をｒｔで１２時間撹拌し、その後、エーテルおよび水の間に分配し、ならびに層を分離した。水層を追加のエーテルで抽出し、ならびに合わせた有機層（総計７００ｍＬ）を１時間２ＭＨＣｌ（３５０ｍＬ）と共にｒｔで撹拌した。次いで、有機層を飽和ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、続いてＮａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４の混合物で乾燥し、ならびに真空で濃縮した。１０／９０アセトン／ベンゼンで溶離するシリカゲル上での残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、エーテルでの粉砕時に、無色固体として（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−４−（ベンジルオキシ）ブト−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．４３−７．２７（１０Ｈ，ｍ），７．２１−７．１５（ＩＨ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．９Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．５Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．５Ｈｚ）。

Ｅｔ_２ＡｌＣｌ（トルエン中１．８Ｍ，１５８ｍＬ，２８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−４−（ベンジルオキシ）ブト−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７０．９ｇ，２０２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、フラスコ壁を伝って徐々に加えた。１０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）オキシ−１，３，−ブタジエン（１００ｇ，７００ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間で、同一の様式で導入した。撹拌を一晩（１８時間）−７８℃で継続した。次いで、反応フラスコ内容物を−５０℃へ加温し、ならびにＴＨＦ（１５０ｍＬ）および６ＭＨＣｌ（１５０ｍＬ）から構成される溶液を、４５分にわたって注意深く滴下し、続いてｒｔで１時間撹拌した。次いで、水、酢酸エチルおよびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、ならびに混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を分液漏斗へ移し、ならびに層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４の混合物で乾燥し、ならびに真空下で濃縮した。１３／８７酢酸エチル／ベンゼンでのシリカゲル上の残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、無色固体として（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−オキソシクロヘキシル｝カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンが得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ ７．３８−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３１−７．２５（４Ｈ，ｍ），４．５９−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．５３−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．６Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．５Ｈｚ），２．７０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．４１−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（１Ｈ，ｍ）。

Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（２１ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−オキソシクロヘキシル｝カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１８．７ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ、５分間で、徐々に添加した。この温度で２時間後、等量の氷水を注意深く添加することによって、反応物を急冷した。層の分離後、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ならびに合わせた有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ならびに乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。粗生成物を含有する塩化メチレン溶液を１００ｍＬの量へ濃縮し、ならびにｒｔで３時間撹拌しながら精製ｍ−クロロ過安息香酸（６．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、ｒｔで１５分間撹拌しながら、追加のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）、続いてＭｅ_２Ｓ（３ｍＬ）およびＣａ（ＯＨ）_２（２０ｇ）を添加した。スラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ならびに濾液を真空下で濃縮した。１／３酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上での残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、濃厚無色シロップとして、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。^１ＨＮＭＲ δ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）７．３６−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．２６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２４．１Ｈｚ），４．５４−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．８０−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１３−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．５Ｈｚ），２．５６−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１２（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．７１（３Ｈ，ｍ）。

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１０ｍＬ）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジルメルカプタン（３．６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）の溶液へ徐々に添加した。得られた淡黄色溶液を０℃で１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液として（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８．５２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を導入した。１０分後、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２２ｍＬ）の溶液を、０℃で４５分間撹拌し続けながら、反応混合物へ徐々に添加した。次いで、氷水を過剰な水素化物を破壊するために徐々に添加し、続いてｐＨ１まで６ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、２つの部分の酢酸エチルで抽出し、ならびに合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空濃縮および４５／５５酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上の残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、濃厚無色シロップとして｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝メタノールを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ ７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．４９（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．５３（５Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．５０（２Ｈ，ｍ）。

Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９．８４ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝メタノール（５．０１ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。混合物を０℃で５分間、次いでｒｔで１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）、水およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３・５Ｈ_２Ｏ（２８．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を、ｒｔで３０分間で撹拌しながら添加した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ならびに乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。真空濃縮および１６／８４酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、無色液体として（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ ９．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３７−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．２９（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．３Ｈｚ），３．５１−３．４５（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．６６（４Ｈ，ｍ）。

ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１１ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）の２．１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．０ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ徐々に添加した。撹拌をこの温度でさらに１０分間継続し、その後、−７８℃へ冷却した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）のエチル［４−（メチルチオ）フェニル］アセテート（４．６４ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を導入し、ならびに混合物を−７８^０Ｃで１０分、−４０°Ｃで１０分ならびに最後に０℃で５分撹拌した。前記溶液を−７８℃へ再冷却し、ならびにＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（４．６４ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間に渡ってフラスコ壁を伝って添加した。撹拌を−７８℃で３０分間、次いで−４０℃で１時間継続した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、ならびに反応混合物をｒｔへ加温し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ならびにＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下での濃縮および３／７酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、淡黄色濃厚シロップとして、エチル３−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−２−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパノエートを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ ７．４３−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１１（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．００（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．５Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．７５（２Ｈ，ｍ）１３．５Ｈｚ），１．７３−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

塩化オキサリル（２．９ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．９ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ滴下した。撹拌をさらに１０分間−７８℃で継続し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のエチル３−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−２−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパノエート（５．０９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、フラスコ壁を伝って徐々に導入した。次いで、混合物を−７８℃で１０分間維持し、続いて、ｒｔへ迅速に加温し、その後、分液漏斗で２ＭＨＣｌへ注いだ。層を振盪しならびに分離し、ならびに水層を追加部分のＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ならびに濃縮した。１／４酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上の残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、濃厚な黄褐色に着色したシロップとして、エチル３−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソプロパノエートを得た。

エチル３−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソプロパノエート（４．４３ｇ，９．３１ｍｍｏｌ），１，１，２，２−テトラクロロエタン（１００ｍＬ）およびＭｇＳＯ_４（５０ｇ）から構成されるスラリーを、３日間１２０℃で加熱した。次いで、混合物を氷中で冷却し、ならびに水（２００ｍＬ）を添加し、続いて６ＭＨＣｌをｐＨ１まで添加した。層を分離し、水相を２部分のＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ならびに濃縮した。１５／８５アセトン／ベンゼンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色フォームとして、３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オールが得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ ９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２０（４Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，／＝１１Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．００−１．７５（４Ｈ，ｍ）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３．９５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へ冷却し、ならびにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１５分後、反応容器内容物を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、ならびに層を分離した。水層を追加部分のＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ならびに合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ならびに濃縮した。１５／８５酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、淡黄色固体として３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホナートが得られた。

精製ｍ−クロロ過安息香酸（２．６２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（４．３６ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で一度に添加した。得られたスラリーを０℃で５分間次いでｒｔで３０分間撹拌し、その後、処理前に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、ならびに硫化ジメチル（０．２５ｍＬ）およびＣａ（ＯＨ）_２（９．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔで１０分間撹拌後、混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、ならびに濾液を真空下で濃縮した。３／７酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、無色フォームとして、３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホナートが得られた。^１ＨＮＭＲ δ ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン） δ ７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），５．１７−５．０７（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．３７−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｍ）２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ）。

３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（４．５４ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（２．２０ｇ）の混合物を、ｒｔで１６時間、水素の雰囲気下、酢酸エチル中（６０ｍＬ）において一緒に撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過、濾液の濃縮、および４５／５５酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、無色濃厚シロップとして、３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ｌ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールが得られた。

３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１５ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（１．０ｇ）の混合物を、ｒｔで２０時間、水素の雰囲気下、酢酸（５ｍＬ）を含有する酢酸エチル（５０ｍＬ）中、一緒に撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ならびに濾液をＮａＨＣＯ_３およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下での溶媒除去によって、淡黄色濃厚シロップとして、｛（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキシル｝メタノールが得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトンｄ_６） δ ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．３０（５Ｈ，ｍ）。

アセトン（４０ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール（１．６４ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でジョーンズ試薬（３．８ｍＬ）で処理し、続いてｒｔで３０分間撹拌した。水を添加し、ならびに混合物を２部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水ついでＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下での濃縮によって、淡黄色フォームとして（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロへキサンカルボン酸が得られた。

ｒｔで２．５時間撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１．６９ｇ，３．６３ｍｍｏｌ），１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１．１６ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７２ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ一度に添加した。次いで、反応容器内容物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、層を分離した。水相を追加の酢酸エチルで抽出し、ならびに合わせた有機物を２ＭＨＣｌ，１０％Ｎａ_２ＣＯ_３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、続いてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下での濃縮および２２．５／７７．５アセトン／ベンゼンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンおよびエーテルの混合物での粉砕時に、無色粉末として表題化合物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトンｄ_６） δ ８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，重複ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），０．８１（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：（＋ＥＳＩ）５３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２．５ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−オキソシクロヘキシル｝カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５７．８９ｇ，１３８ｍｍｏｌ）および１，２−ビス−（トリメチルシリルオキシ）エタン（３５．４ｇ，１７２ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ滴下し、続いてｒｔで４時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（３ｍＬ）を０℃で添加し、ならびに混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ならびにＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下での濃縮によって、濃厚な黄褐色に着色したシロップとして（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（｛（７Ｒ，８Ｒ）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル｝カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンが得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン） δ ７．３６−７．２２（１０Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．９Ｈｚ），３．９７（４Ｈ，ｍ），３．９４−３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．５Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．５Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。

ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．４Ｍ，７５ｍＬ）を、０℃で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中ベンジルメルカプタン（２５ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）の溶液へ徐々に添加した。得られた淡黄色溶液を０℃で１５分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液として（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（｛（７Ｒ，８Ｒ）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル｝カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６４．２ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を導入した。３０分後、ＬｉＡｌＨ_４の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１５０ｍＬ）を、０℃で３０分間撹拌を継続しながら、反応混合物へ徐々に添加した。次いで、氷水（１５ｍＬ）を徐々に添加し、過剰な水素化物を破壊し、続いてｐＨ４まで６ＭＨＣｌ（１１０ｍＬ）を添加した。混合物を２部分の酢酸エチルで抽出し、ならびに合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ならびにＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下での濃縮および２０／８０アセトン／ベンゼンで溶離するシリカゲル上での残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、淡黄色濃厚シロップとして、｛（７Ｒ，８Ｒ）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル｝メタノールが得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン） δ ７．３６（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．８８−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．４１（４Ｈ，ｍ）。

酢酸（２２０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の混合物中の｛（７Ｒ，８Ｒ）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル｝メタノール（３３．６ｇ，１１５ｍｍｏｌ）から構成される溶液を、８５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去し、ならびに残留物を水および酢酸エチルの間に分配した。水層を追加部分の酢酸エチルで抽出し、ならびに合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４の混合物で乾燥した。真空下での濃縮によって黄色シロップを得、これをメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、ならびにｒｔで３０分間撹拌しながらＫ_２ＣＯ_３（２０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）で処理した。次いでメタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４の混合物を乾燥させた。真空下での濃縮によって、濃厚黄色シロップとして（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノンが得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン） δ ７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．３Ｈｚ），３．５４−３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．３Ｈｚ），２．４４−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ）。

ｒｔで１５分間撹拌しながら、メタノール（３５０ｍＬ）中の活性化４Ａモレキュラーシーブ粉末（１１０ｇ）の懸濁液へヒドラジン水和物（１１０ｍＬ．２．３ｍｏｌ）を添加した。次いで、メタノール（３００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（２７．７ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ならびに混合物をｒｔで３時間撹拌した。シーブを濾過によって除去し、ならびにメタノールで十分に洗浄した。メタノールおよび過剰のヒドラジンを、５０℃で加熱しながら高真空下での回転蒸発によって蒸発させ、最後の微量のヒドラジンを除去した。一方、ｒｔで１５分撹拌しながら、メタノール（３７０ｍＬ）中のＣｕＣｌ_２（１０６．６ｇ，７９５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（５５ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）で処理し、その後、０℃へ冷却した。次いで、メタノール（３００ｍＬ）中の粗ヒドラゾンの溶液を、３５分にわたって滴下し、続いて４時間１０℃へ徐々に加温した。メタノールを蒸発させ、ならびに残留物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、ならびに全ての固体が溶解するまで濃ＮＨ_４ＯＨを添加した。層を振盪し、ならびに分離し、ならびに水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液、飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、続いてＮａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４の混合物で乾燥した。真空下での濃縮および２／３酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上での残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、淡黄色シロップとして｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジクロロシクロヘキシル｝メタノールが得られた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン） δ ７．３７（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．６５−３．５１（５Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．９，１４．３Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．３，１３．８Ｈｚ），２．２９−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ）。この材料を、｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキシル｝メタノールから実施例１を調製するために使用した手順に従って表題化合物（無色粉末）へ変換した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ_６） δ ８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，重複ｂｒｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｍ，），３．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１１．７Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，ｍ），０．８６（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：（＋ＥＳＩ）５６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＮ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−｛１−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（ＷＯ２００５／０００８００の実施例４を参照のこと）（７９５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、この温度で３０分間撹拌しながら、精製ｍ−ＣＰＢＡ（７６０ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。硫化ジメチルを添加し、過剰のｍ−ＣＰＢＡを急冷し、ならびに混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ならびに濃縮し、ならびにシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、無色粉末として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ_６）：δ ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．００（１Ｈ，ｍ），０．７７（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：（＋ＥＳＩ）４６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；

ＤＡＳＴとの反応の代わりにヒドラジン／ＣｕＣｌ_２／Ｅｔ_３Ν（Ｔａｋｅｄａ，Ｔ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｒ．；Ｙａｍａｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９７，５３，５５７を参照のこと）を使用して、実施例３についての手順に従って、無色粉末として調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ_６）：δ ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４０（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｍ），０．８０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；

ＢｕｔｌｅｒおよびＤｅｗａｌｄの手順（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．；Ｄｅｗａｌｄ，Η．Ａ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，１３５３を参照のこと）に従って、５，５−ジフルオロ−２−｛１−メチル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸（ＷＯ２００５／０００８００の実施例４を参照のこと）中でピラゾールを脱メチル化することによって、５，５−ジフルオロ−２−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸を得た。前述の実施例において述べた標準手順に従って、１−アミノシクロプロパンカルボニトリルとのカップリングおよびｍ−ＣＢＰＡでの酸化によって、この化合物を表題化合物へ変換した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトンｄ_６）：δ １２．２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．７４（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

医薬組成物
本発明の特定の実施形態として、（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジクロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ）を十分に細かいラクトースと一緒に処方して総量５８０から５９０ｍｇとし、これをサイズ０の硬ゼラチンカプセル中に充填する。

本明細書中の化合物は以下のアッセイにおいて活性を示した。さらに、本明細書中の化合物は、以前に開示された化合物と比べて増強された薬理学的プロフィールを有する。

アッセイ
カテプシンＫアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの段階希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中において調製した。次いで、各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝液中の２５μＬのヒトカテプシンＫ（０．４ｎＭ）に添加した。このアッセイ溶液を振盪プレート上で５から１０秒間混合し、ならびに室温で１５分間インキュベートした。アッセイ溶液に２５μＬのアッセイ緩衝液中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を添加した。クマリン離脱基（ＡＭＣ）の加水分解を分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により１０分間追跡した。実験値を用量応答曲線の標準数学的モデルに当てはめることにより阻害率を計算した。

カテプシンＬアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの段階希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中において調製した。次いで、各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝液中の２５μＬのヒトカテプシンＬ（０．５ｎＭ）に添加した。このアッセイ溶液を振盪プレート上で５から１０秒間混合し、ならびに室温で１５分間インキュベートした。アッセイ溶液に２５μＬのアッセイ緩衝液中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を添加した。クマリン離脱基（ＡＭＣ）の加水分解を分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により１０分間追跡した。実験値を用量応答曲線の標準数学的モデルに当てはめることにより阻害率を計算した。

カテプシンＢアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの段階希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中において調製した。次いで、各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝液中の２５μＬのヒトカテプシンＢ（４．０ｎＭ）に添加した。このアッセイ溶液を振盪プレート上で５から１０秒間混合し、ならびに室温で１５分間インキュベートした。アッセイ溶液に２５μＬのアッセイ緩衝液中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を添加した。クマリン離脱基（ＡＭＣ）の加水分解を分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により１０分間追跡した。実験値を用量応答曲線の標準数学的モデルに当てはめることにより阻害率を計算した。

カテプシンＳアッセイ
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの段階希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中において調製した。次いで、各希釈物からの２μＬのＤＭＳＯを５０μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ，５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ，２．５ｍＭ；ＤＴＴ，２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝溶液中の２５μＬのヒトカテプシンＳ（２０ｎＭ）に添加した。このアッセイ溶液を振盪プレート上で５から１０秒間混合し、ならびに室温で１５分間インキュベートした。アッセイ溶液に２５μＬのアッセイ緩衝液中のＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を添加した。クマリン離脱基（ＡＭＣ）の加水分解を分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により１０分間追跡した。実験値を用量応答曲線の標準数学的モデルに当てはめることにより阻害率を計算した。

ラットにおける薬物動態
ラットにおけるＰｅｒＯｓ（ＰＯ）薬物動態
手順：
ｔｈｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＣａｎａｄｉａｎＣｏｕｎｃｉｌｏｎＡｎｉｍａｌＣａｒｅに従って、前記動物を飼育し、給餌しならびに世話をする。

各ＰＯ血中濃度研究の前に、雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（２５０−４００ｇ）を一晩絶食にする。ラットを一匹ずつレストレイナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）に配置し、ならびに箱を固く締め付ける。尾の先端の小片（１ｍｍ以下）に切り目を入れることによって、ゼロ血液サンプルを得る。次いで、血液を搾り取るために、上部から下部へしっかりと穏やかな動きで尾を撫でる。約０．５ｍＬの血液を、ヘパリン添加真空採血管（ｈｅｐａｒｉｎｉｚｅｄｖａｃｕｔａｉｎｅｒｔｕｂｅ）へ回収する。

標準投薬用量の１０ｍＬ／ｋｇで、要求される通りに化合物を調製し、ならびに食道中へ１６ゲージ、３”栄養針（ｇａｖａｇｉｎｇｎｅｅｄｌｅ）を通して経口投与する。

再度尾に切り目を入れる必要がないこと以外、ゼロ血液サンプルと同一の様式で、引き続いての血液コレクションを採取する。尾を一片のガーゼで清潔にし、ならびに適切に標識されたチューブ中へ上述されるように搾り取る／撫でる。

サンプリング直後、血液を遠心分離し、分別し、血漿を明確にマークされた瓶へ入れ、ならびに分析するまで冷凍庫中で保存する。

ＰＯ投与後のラット血中濃度の測定のための典型的な時点は、以下である。

０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間
４時間時点出血後、ラットに食物を不断に提供する。研究の間、水を常に提供した。

ビヒクル：
下記のビヒクル（対応の投薬量で）がＰＯラット血中濃度測定において使用され得る。
ＰＥＧ２００／３００／４００（水中０−６０％）：１０ｍＬ／ｋｇ以下
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（水中０．５％−１．０％）：１０ｍＬ／ｋｇ以下
Ｔｗｅｅｎ８０（水中１−１０％）：１０ｍＬ／ｋｇ以下
ＰＯ血中濃度についての化合物は懸濁液形態であり得る。よりよい均一性のために、該懸濁液を約５分間超音波処理機中に配置することができる。

分析のために、必要に応じて内部標準を含有する１．２から１．５容積のアセトニトリルでアリコートを希釈し、遠心分離し、タンパク質析出物を除去する。上澄み液を、質量分析（ＭＳ）または紫外線吸収（ＵＶ）または蛍光（Ｆｌｕｏ）検出を備えるＣ−１８ＨＰＬＣカラム上へ直接注射する。必要に応じて内部標準を含有するアセトニトリル中の既知量の薬物を接種したクリーンな血液サンプルを使用して調製した標準曲線に対して、定量（ｑｕａｎｔｉｚａｔｉｏｎ）を行う。必要に応じて内部標準を含有する追加のアセトニトリルを、前記サンプルの場合に行われたものに対応するように、合計で初期血液量の１．２から１．５容積に達するように添加する。曲線下面積（ＡＵＣ）静脈内（ｉ．ｖ．）対経口（ｐ．ｏ．）を比較することによって、バイオアベイラビリティー（Ｆ）を評価する。

および
ＡＵＣ＝（Ｃ１＋Ｃ２）^＊（Ｔ２−Ｔ１）／２
式中、Ｃは、所定時間ＴでのＭＳまたはＵＶまたはＦｌｕｏによる測定濃度である。

ラットにおける静脈内薬物動態
手順：
ｔｈｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＣａｎａｄｉａｎＣｏｕｎｃｉｌｏｎＡｎｉｍａｌＣａｒｅに従って、前記動物を飼育し、給餌しならびに世話をする。

雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ（３２５−３７５ｇ）非断食ラットをこれらの研究において使用する。

標準投薬用量の１ｍＬ／ｋｇで、要求される通りに化合物を調製する。

静脈内投与のための覚醒ラットの投薬を、２５ゲージ針を使用して頚静脈を介して行う。これはゼロ時点を構成する。

尾の先端から小片（１から２ｍｍ）に切り目を入れることによって、５分出血を採取する。次いで、尾から血液を搾り取るために、上部から下部への堅いが穏やかな運動で尾を撫でる。約０．５ｍＬの血液を、ヘパリン添加真空採血管へ回収する。再度尾に切り目を入れる必要がないこと以外、同一の様式で、引き続いての血液コレクションを採取する。尾を一片のガーゼで清潔にし、ならびに適切に標識されたチューブ中へ上述されるように搾り上げる。

Ｉ．Ｖ．投与後のラット血中濃度の測定のための典型的な時点は、下記のいずれかである。
０，５分，１５分，３０分，１時間，２時間，４時間，６時間
または０，５分，３０分，１時間，２時間，４時間，６時間，８時間，２４時間

ビヒクル：
下記のビヒクルがＩＶラット血中濃度測定において使用され得る。
デキストロース：１ｍＬ／ｋｇ
Ｍｏｌｅｃｕｌｏｓｏｌ２５％：１ｍＬ／ｋｇ
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物１キログラム当たり０．１ｍＬまでの投与量の制限された１０％
ＰＥＧ２００：２０％滅菌水と混合された８０％以下−１ｍＬ／ｋｇ。

溶液が濁っている場合、デキストロースと共に、重炭酸ナトリウムが添加され得る。

分析のために、必要に応じて内部標準を含有する１．２から１．５容積のアセトニトリルでアリコートを希釈し、遠心分離し、タンパク質析出物を除去する。上澄み液を、質量分析（ＭＳ）または紫外線吸収（ＵＶ）または蛍光（Ｆｌｕｏ）検出を備えるＣ−１８ＨＰＬＣカラム上へ直接注射する。必要に応じて内部標準を含有するアセトニトリル中の既知量の薬物を接種したクリーンな血液サンプルを使用して調製した標準曲線に対して、量子化を行う。必要に応じて内部標準を含有する追加のアセトニトリルを、前記サンプルの場合に行われたものに対応するように、初期血液量の１．２から１．５容積に達するように添加する。曲線下面積（ＡＵＣ）静脈内（ｉ．ｖ．）対経口（ｐ．ｏ．）を比較することによってバイオアベイラビリティー（Ｆ）を評価する。

および
ＡＵＣ＝（Ｃ１＋Ｃ２）^＊（Ｔ２−Ｔ１）／２
式中、Ｃは、所与時間ＴでのＭＳまたはＵＶまたはＦｌｕｏによる測定濃度である。

肝細胞インキュベーション
ラット肝細胞インキュベーションのために、０．５ｍＬのＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中に希釈した１×１０^６細胞を、先ず、４８ウエルプレート中において９５％：５％Ｏ_２：ＣＯ_２（ＢＯＣガス：Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）下において２０分間３７℃で調製し、ならびにアセトニトリル中に溶解した化合物の１０ｍＭ溶液５μＬを、５０μＭの最終濃度まで各ウエルへ添加した。９５％：５％Ｏ_２：ＣＯ_２雰囲気下３７℃での２時間のインキュベーション後、１容積のアセトニトリルを各ウエルへ添加した。ブランクおよび親化合物を接種したクエンチしたインキュベーションもまた、コントロールとして調製した。一旦移し、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ５４１５Ｃ遠心分離機（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して１４，０００ｒｐｍで１０分間サンプルを遠心分離し、ならびに上澄み液をＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析のために使用した。

Claims

式：

［式中、
Ｒ^１はハロであり；
Ｒ^２はハロであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
Ｒ^１がフルオロまたはクロロである、請求項１の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
Ｒ^２がフルオロまたはクロロである、請求項２の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
Ｒ^３が水素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６ハロアルキルである、請求項３の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
Ｒ^３がＣ_１−６ハロアルキルである、請求項４の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
Ｒ^３が２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項４の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
以下：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジクロロ−２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
である請求項１の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。