JP5088854B2 - 拡散強調画像撮影のための造影用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ＭＲＩ（磁気共鳴画像）を撮影する際に消化管、膀胱、子宮等の管腔構造に投与し、優れた造影効果をもつ造影剤に関する。

ＭＲＩは、体内の水の存在状態を水素の核磁気共鳴（ＮＭＲ）現象を使用して測定し、その状態の差異及び分布を濃淡として画像化する技術である。これは、従来のＸ線ＣＴが基本的に解剖学的所見を得るだけのものであったのに対し、放射線被爆がなく、体内臓器の働きや生理学的変化に関する所見を得ることができるなどの特徴を有する。

ＮＭＲ現象は、励起パルスが消滅した後、磁気ベクトルが元のＺ軸方向に回復する2つの緩和時間Ｔ１（スピン−格子緩和時間）とＴ２（スピン−スピン緩和時間）で特徴付けることができる。前者はスピン系と外部の系（通常は格子の振動）のエネルギー交換による緩和時間であり、後者は磁気モーメントの系の内部のエネルギー交換による緩和時間である。

ＭＲＩでは、パルス系列の適切な選択により、Ｔ１、Ｔ２のいずれかに着目し、Ｔ１強調画像、Ｔ２強調画像を撮影する。前者では生体内における水分子の運動の拘束具合に基づき、拘束度が高くＴ１が短い組織では白く画像化され（陽性造影効果）、また拘束度が低くＴ１が長い組織では黒く画像化される。

ＭＲＩにおいて、組織病変の検出感度を高めるために造影剤を使用する場合があり、その造影剤成分としては常磁性物質が使用されている。この常磁性物質としては、遷移金属、有機ラジカル、酸素、二酸化窒素等が用いられている。

近年、ＭＲＩ装置及びソフト開発の進展により、拡散強調画像（diffusion-weighted imaging : DWI）が注目を集めている。拡散強調画像とはＭＲＩを用いて水分子の拡散運動（Brown運動）の多寡を画像コントラストとして表現する撮像法である。この撮像法は、特に急性脳梗塞の画像診断に多大な貢献をしている。

拡散強調画像はその組織分解能の高さが特徴で、神経放射線領域では広く認知されている手法であるが、躯幹部領域においてはＥＰＩシークエンスでは避けられない磁化率アーチファクトにより応用が困難とされていた（非特許文献１）。

ところが、SENSE（sensitivity encoding）に代表される parallel imaging techniqueの実用化により、躯幹部領域への応用も検討されるようになってきた。

拡散強調画像は、広く腹部悪性腫瘍、炎症など一般に用いることができる。特に悪性腫瘍の検出、腫大リンパ節の検出・炎症の検出等に有用である。

SENSEとは、複数の表面コイルの感度分布をボディーコイルからの情報と比較することで把握し、そのデータを利用してphase encoding step数を減少させ、撮像の高速化を図る方法である（非特許文献２）。phase encoding step数を減少させることでecho train length (ETL)短縮が可能となり、これが大きな画質改善につながった（非特許文献３）。

今井、高原らは、広範囲受信コイルとの併用によって全身拡散強調画像を応用したDWIBS（diffusion-weighted whole body imaging with background body signal suppression）（非特許文献４）という手法を開発し注目されている。この手法はFDG-PETと同様の画像が得られ、同じような成績が得られることから、がんの診断やスクリーニングへの応用が期待されている。

拡散強調画像では、水分子の動きが大きいほど画像上黒く画像化され、動きが小さいほど白く画像化される。拡散強調画像で高信号を示すメカニズムは、１）細胞外液腔容積の減少（急性期脳梗塞や悪性腫瘍など実質臓器の場合）、２）粘稠度の増加（膿瘍など液体の場合）の２つに大別される。両者の場合、拡散運動を検出する特殊な勾配磁場（Motion Probing Gradient; MPG）の付与により生じるべき信号低下が起こりにくいため、結果的に両者は相対的高信号部分として画像に表現される。

下腹部を含めた拡散強調画像を撮影し、消化管に隣接する臓器等の診断を行う場合、消化管内に存在するガス、便、消化液が高信号として表現され画質上邪魔になるときがある。こうしたものを排除し消化管内を低信号化することで画像診断能を向上させる組成物が求められている。

水分子の動きが大きいものとして水そのものが考えられるが、水は消化管からの吸収や下部へ進むほど消化液がもつ粘性等の影響を受けることから、消化管の信号を均一に抑制することは困難であり、その信号抑制は不均一となる可能性がある。高原らによれば経口腸管洗浄剤であるニフレック（味の素ファルマ株式会社製）による検討でも信号抑制は十分でないと報告されている（非特許文献５）。

JMRI 8: 960-966,1998 Ｍagn Reson Med 42: 952-962, 1999 Ｍagn Reson Imaging 21: 745-753, 2003 Radiat Med 22: 275-282, 2004 第34回日本磁気共鳴医学会122-15PM

本発明は生体に対して刺激の少ない成分により構成され、経口的に服用することにより、拡散強調画像において内容物のＴ２を短縮し、また液状の剤型であることから内容物を薄めて粘調度を下げることにより消化管の信号を抑制し、診断能の向上を目的とするものである。

本発明者等は、鋭意研究の結果、マンガンを使用することで、従来不十分であった拡散強調画像造影効果を得ることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は
[１] 塩化マンガン、オリゴ還元糖及びキサンタンガムを含有することを特徴とする拡散強調画像撮影造影剤、
[２] 塩化マンガンをマンガン濃度として５〜６０μｇ／ｇ、オリゴ還元糖を０．０５〜０．４ｇ／ｇ及びキサンタンガム０．１〜１ｍｇ／ｇ含有する前記[１]の造影剤、
からなる。

生体の必須栄養素であるマンガンを使用することで、効果的な拡散強調画像撮影造影が可能となった。

以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下に述べる個々の形態には限定されない。

拡散強調画像に用いる造影成分はより黒く画像化する（陰性造影効果）ものが有用で、そのため造影剤は水のＮＭＲ現象の緩和時間：Ｔ２をより短縮する成分で構成されることが必要である。そこで、発明者らは、まず遷移金属に着目し、常磁性物質についてスクリーニングを行った。更に造影効果が最も期待される遷移金属の存在状態は遊離のイオンであるという観点から、また生体に対する毒性も考慮し、マンガンを使用することに至った。

マンガンは、遊離のイオン状態で使用すれば、マンガン量は極微量で十分な造影効果を期待できることを見出した。更に、天然由来及び人工物由来のマンガンを所定量含有する物質であればいずれの物質も使用可能であるが、そのうちでもマンガン濃度を一定に調製し、かつそのマンガンイオンの状態を安定に保持し、安全性の面からすでに経腸栄養剤中の栄養成分として配合されている塩化マンガンを使用することにした。

マンガンは極微量で緩和時間：Ｔ２の短縮効果による陰性造影効果が認められる。したがって、使用時の塩化マンガン濃度は組成物中のマンガン濃度として５〜６０μｇ／ｇ、好ましくは１０〜５０μｇ／ｇにするとよい。

また、オリゴ還元糖（還元澱粉糖化物）及びキサンタンガムは、緩和時間をわずかに短縮する効果を有する。本発明で言うオリゴ還元糖とはマルトオリゴ糖等のオリゴ糖を還元したものであり、還元澱粉糖化物が例示できる。

以下、本発明の実施例をあげて本発明についてさらに詳細に説明を行うが、本発明は、これらの具体的な実施例に限定されない。

[実施例１]
保水性を有するたんぱく質、糖類、オリゴ還元糖のＭＲＩ造影効果を調べる目的でホエーたんぱく質、しょ糖、オリゴ還元糖を蒸留水に、種々の濃度に溶解して試料を作成し緩和時間：Ｔ１を測定した。その結果を表１に示す。水の緩和時間を１００としたときの、それぞれの試料の緩和時間を相対値として示した。オリゴ還元糖はわずかに緩和時間を短縮することが見出された。

更に保水性を有するオリゴ還元糖は緩和時間の短縮作用とともに造影剤の味を調える効果も併せ持つ。オリゴ還元糖の使用時の濃度は０．０５〜０．４ｇ／ｇ、特に０．０５〜０．２５ｇ／ｇにするとよい。

キサンタンガムは、それが持つ増粘作用により造影剤の経時的な安定性を保持する効果を有する。これらの効果は多くの増粘物質の中でもキサンタンガムが有用で、その使用時の濃度は０．１〜１ｍｇ／ｇにするとよい。

本発明の造影用組成物の製造法は特に制約を受けるものではなく、常法に従って、上記成分を水または生理食塩水に溶解することによって製造することができる。

[実施例２]
塩化マンガンを使用し、溶液１００ｇあたりマンガン０〜６．０ｍｇ、オリゴ還元糖０〜３５ｇを含むように調製し、これら各造影用組成物を内径１４ｍｍ、高さ１４ｃｍのポリプロピレン製試験管に入れ、さらに生体の躯幹部断層撮影を想定し、これらの試験管を円筒形のポリエチレン容器（直径２０ｃｍ、高さ１８ｃｍ）に水をいれ、この中に設置した。装置はＧＥ社製１．５Ｔを用い、スピンエコー法によりＴ２強調画像（繰り返し時間：２０００ｍｓｅｃ、エコー時間：７０ｍｓｅｃ）を撮影した。その結果は表２のとおりである。なお、マンガン濃度０、オリゴ還元糖濃度０のときの信号強度を１００としたときの相対値を示した。

[実施例３]
塩化マンガンを使用し、溶液１００ｇあたりマンガン０〜５．０ｍｇ、オリゴ還元糖２０ｇと、さらにキサンタンガム０〜０．１０ｇを含むように調製し、これら各造影用組成物を内径１４ｍｍ、高さ１４ｃｍのポリプロピレン製試験管に入れ、さらに生体の躯幹部断層撮影を想定し、これらの試験管を円筒形のポリエチレン容器（直径２０ｃｍ、高さ１８ｃｍ）に水をいれ、この中に設置した。装置はＧＥ社製１．５Ｔを用い、スピンエコー法によりＴ２強調画像（繰り返し時間：２０００ｍｓｅｃ、エコー時間：７０ｍｓｅｃ）を撮影した。その際の信号強度を表３に示した。

[実施例４] 拡散強調画像
健常ボランティアにに溶液１００ｇあたりマンガン４．０ｍｇ、オリゴ還元糖１０ｇ、キサンタンガム０．０４ｇを含む溶液２５０ｍＬを経口投与したときの躯幹部を拡散強調画像で撮影し投与前後でその背景を比較した。なお、拡散強調画像は１．５テスラ（フィリップス社製）を用いてSingle-shot SE ＥＰＩ法で撮影した。その結果、消化管内の信号は抑制され均一な背景が得られた。

生体の必須栄養素であるマンガンを使用することで、効果的な拡散強調画像撮影造影が可能となった。また、従来の造影剤に比べ、より少ない成分からなり、調製に必要な原材料種が減り、工業的にも経済的にも優れた効果を奏する。したがって、産業上の利用価値は高いものである。

本願発明造影剤の服用前（左）及び服用後（右）の画像を示す図である。

Claims (1)

1. 塩化マンガンをマンガン濃度として５〜６０μｇ／ｇ、オリゴ還元糖を０．０５〜０．４ｇ／ｇ及びキサンタンガムを０．１〜１ｍｇ／ｇ含有する、Ｔ２（スピン−スピン緩和時間）短縮効果を有する拡散強調画像撮影造影剤。

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