JP5013875B2 - 不安障害の治療に、ｃ−（２−フェニル−シクロヘキシル）−メチルアミン化合物を使用する方法 - Google Patents

不安障害の治療に、ｃ−（２−フェニル−シクロヘキシル）−メチルアミン化合物を使用する方法 Download PDF

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Description

本発明は、[2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン及びその代謝物を不安障害の治療用医薬の製造に又は標準抗うつ薬に対する佐薬（Adjuvanz）の製造に使用する方法、並びに不安障害又はうつ病の治療方法に関する。
不安障害は、その主要な症状が非現実的又は過度の顕著な不安の徴候を示す疾患である。そのサブタイプにいわゆる単一恐怖（特定恐怖）, 社会不安障害, 広場恐怖が属する恐怖症の場合, 不安発作は特定の対象物又は状況と結びつく。しかし顕著な不安発作（Angstattacken）は、触発されることなく 特定の状況又は事情によって発生する可能性がある。したがってパニック障害は、予見できず、それ故に予期不安を生じる、反復される顕著な不安発作によって特徴づけられる。全般性不安障害は多様な, 特に自律神経失調（vegetative）症状を有する変動する, 持続性不安である。心的外傷後ストレス障害 (posttraumatic stress disorders, PTSD) を病む患者は、異常な脅威の又は破滅的な規模を有する、短期- 又は長期間持続する事件又は事故にさらされていた。この事件は深刻な絶望感ごとにほとんど呼び起こされる。当事者は衝撃的な光景によって精神性自律神経失調(psychovegetative)症状、たとえば特に強い発汗及び動悸（Herzrasen）を共に負担（Belastung）を繰り返し感じる。強迫性障害 (obsessive compulsive disorders (OCD))は、繰り返し不快な思考, 衝撃又は行為によって特徴づけられ、この症状は数週間持続し、自分自身に関係するものとして体験し、そしてこの症状に対して少なとも部分的に反抗する。というのは当事者がこの症状を意味のないものと感じるからである。うつ病と共存する混合不安障害又は不安障害が極めてしばしば存在する。
うつ病は、抑うつ性症候群が問題となる情動障害である。この際、これは不機嫌に気が滅入るか又は悲しい気分になることである。抑うつ性疾患に、精神錯乱のある又は精神錯乱のない重度うつ病,中程度のうつ病, 軽度うつ病, 気分変調症, メランコリー, 双極性うつ病 (双極性障害I, 躁病及び重度うつ病; 双極性障害II, 軽躁病及び重度うつ病; 循環気質人格-障害, 軽躁病 及び軽度のうつ病) が含まれる。
不安障害及びうつ病の治療に、その抗不安及び抗うつ作用がモノアミン ノルアドレナリン及び（又は）セロトニンの再取り込み阻害に基づく医薬は広く使用されている(非特許文献１及び非特許文献２)。モノアミン再取り込み阻害剤がその抗不安及び抗うつ作用を数週間の治療直後に発揮し、そして約3-4 週間後初めてその完全な有効性を達成するということは極めて不利である。不安-, しかもまたうつ病患者の治療の開始時に、標準薬物療法によってしばしば不安状態、心配（Unruhe）, 高められた神経過敏並びに自殺思考は増加されるか又は誘発される。この心身症性興奮状態及び自殺思考は、三環状抗うつ剤, 選択的セロトニン (いわゆるSSRIs)- 及び混合セロトニン-ノルアドレナリン (いわゆる SNRIs)- 再取り込み阻害剤の治療開始後第一目に特にしばしば生じ、 そして増加した自殺のリスクと結びつく(非特許文献３)。これから標準抗うつ薬で治療された患者の厳しい監視及び場合により投薬量の減少が不可欠であることが分かる。したがって不安障害及びうつ病に対して、早期の作用発現の点で優れ、そして治療開始時に不安の副作用及び同時に増加した自殺のリスクを引き起こさないか又は抗うつ剤によって誘発される副作用を阻害する治療に高い要求がある。
不安障害及びうつ病を病む約20-30 %の患者は、容認された抗うつ薬及び抗不安薬を用いる治療後に改善を示さないので,新規治療混合物が従来の薬物療法-耐性患者の治療に極めて有用である。
不安障害及びうつ病の治療に使用されるモノアミン再取り込み阻害剤を慢性痛の患者の治療にも使用する。退行性疼痛阻害経路が脊髄の領域で活性化されるので、本来の抗うつ作用と共に、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害は独立した鎮痛作用ももたらす。モノアミン再取り込み阻害剤は神経因性疼痛で臨床上単剤治療に，しかしまた慢性痛（特に炎症性痛、腫瘍の痛み、線維筋痛）の治療用オピエートの佐薬としても使用される（非特許文献４）。不安障害又はうつ病患者の多数において慢性痛は関連しあうので、臨床上関連するセロトニン−及び（又は）ノルアドレナリン−再取り込み阻害剤と組み合わせたμ−オピエートアンタゴニスト性質を有する物質が特に有利である。
Ｐａｃｈｅｒ， Ｐ．， Ｋｏｈｅｇｙｉ， Ｅ．， Ｋｅｃｓｋｅｍｅｔｉ， Ｖ．， Ｆｕｒｓｔ， Ｓ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１， ８， ８９−１００。 Ｇｏｄｄａｒｄ， Ａ． Ｗ．， Ｃｏｐｌａｎ， Ｊ．Ｄ．， Ｇｏｒｍａｎ， Ｊ． Ｍ．， Ｃｈａｒｎｅｙ， Ｄ． Ｓ．， Ｉｎ： Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍｅｎｔａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ， Ｃｈａｒｎｅｙ， Ｄ．Ｓ．， Ｎｅｓｔｌｅｒ， Ｅ．Ｊ．， Ｂｕｎｎｅｙ， Ｂ．Ｓ． （Ｈｒｓｇ．）， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９， Ｓ． ５４８−５６３。 Ｊｉｃｋ， Ｈ．， Ｋａｙｅ， Ｊ．Ａ．， Ｊｉｃｋ， Ｓ．Ｓ．： Ａｎｔｉｄｐｒｅｓｓａｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｕｉｃｉｄａｌ ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ， ＪＡＭＡ （２００４） ２９２， ３３８−３４３。 Ｓｉｎｄｒｕｐ， ｉｎ： Ｙａｋｓｈ， Ｔ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ． Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ， １９９７， ９８７−９９７。
したがって、本発明の課題は，慢性痛を伴う又は慢性痛を伴わない不安障害，うつ病又は混合不安−及びうつ病病態（Ａｎｇｓｔ−ｕｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓｆｏｒｍｅｎ）の治療に適する物質，特にオピオイド物質を見出すことにある。特に不安障害及びうつ病で広範に使用されるモノアミン再取り込み阻害剤に比べてより早く作用発現する化合物を見出さなければならない。
驚くべきことに、本発明者は, [2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン 及びその代謝物、この際特に3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールが治療に適切な抗不安及び抗うつ有効成分-------これは早期の作用発現の点で及び不安作用（anxiogenen Effekte）がない点で優れている---------として使用することを見出した。作用メカニズム試験から、μ-オピエートアンタゴニスト成分が抗不安作用及び抗うつ作用に、そして特に早期の作用発現に関与するのが分かる。この物質は優れた抗不安作用,抗うつ作用及び鎮痛作用を有し、それ故にうつ病, 不安障害及び痛みの治療に適する。μ-オピエートアンタゴニスト有効成分によって誘発された、抗不安作用及び抗うつ作用------- セロトニン- 及びノルアドレナリン-再取り込み阻害によって媒介される --------の増加に基づき,上記化合物の本発明の使用によって、特に有効な治療可能性が薬物耐性の不安患者及びうつ病患者からさえも生じる。
したがって、本発明の対象は、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にあるか、又は任意の混合割合でその純粋な立体異性体の混合物、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、記載された形にあるか又は酸又はその塩基の形にあるか、又はその塩の形にある、特に生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にあるか、又はその溶媒和物、特に水和物の形にある、
・ 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール,
・ (1R,2R)- 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール,
・ [2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン,
・ (1R, 2R)-[2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン,
・ 硫酸モノ-[3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェニル]エステル,
・ 硫酸モノ-(1R,2R)-[3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェニル]エステル,
・ 3-(2-メチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール,
・ (1R,2R)-3-(2-メチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール,
・ 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール, N-オキシド,
・ (1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール, N-オキシド,
・ 6-[3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノキシ]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボン酸,
・ 6-[(1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノキシ]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボン酸,
・ 4-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-カテコール,
・ (1R,2R)-4-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-カテコール,
・ 3-(2-アミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール,
・ (1R,2R)-3-(2-アミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール,
・ C-[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシル]-メチルアミン,
・ (1R,2R)-C-[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシル]-メチルアミン,
・ [2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-メチルアミン,
・ (1R,2R)-[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-メチルアミン,
・ [2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン, N-オキシド又は
・ (1R,2R)-[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン, N-オキシド,
から選ばれるC-(2-フェニル-シクロヘキシル)-メチルアミン化合物を、不安障害の治療用医薬の製造にあるいは標準抗うつ薬に対する佐薬（Adjuvanz）の製造に使用する方法である。
この場合、 使用される化合物が1R, 2R 対掌体として存在する場合、特に好ましい。
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電され、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン交換作用を経て錯化された錯体を含むと解される。この用語（及びこれは本発明の好ましい実施態様でもある）は、生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及び、アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩あるいは生理学的に許容し得る酸と又は生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩を意味する。
使用される化合物の好ましい塩は塩酸塩である。
“生理学的に許容し得る”とは、物質, 特に塩それ自体がヒト又は哺乳類に使用した場合許容し得る 、すなわちたとえば非生理的に(たとえば毒性に)作用しないことを意味する。
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物−−−ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている−−−−と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン(サッカリン)、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩が特に好ましい。
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン(サッカリン)、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸である。
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたNH4 +との塩、特にしかも（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたNH4 +との塩、特にしかも（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
本発明のその他の対象は、本発明により使用される化合物の治療上有効な量を投与する、哺乳類及び（又は）ヒトにおける不安障害の治療方法である。
この場合, この化合物を不安障害の最初の治療で投与するのが有利である。とうのはこの化合物が早期の作用発現を示すからである。
同様に、本発明の対象は抗うつ薬の治療開始時に引き起こされる心身性興奮状態及び高められた自殺の恐れを阻止するために、本発明により使用される化合物を標準抗うつ薬 に対する佐薬として投与する, 不安障害又はうつ病の治療方法である。 本発明の範囲において標準抗うつ薬とはすべての容認された抗うつ薬を意味する。
本発明の試験によれば、使用される物質及び特に (1R,2R)- 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールは有効な抗不安薬, 抗うつ薬及び鎮痛薬であって,それ故に付加的に及び臨床的に適切な抗不安有効成分として使用される。
更に、本発明により使用される化合物を、強迫障害, 偏頭痛, 線維筋痛, 摂食障害, 大食, 注意欠陥, 薬物（drogen）依存、薬物中毒及び薬物習慣の急激な断ち切り, トリコチロマニー, ツレット症候群, ヒフ疾患, 特に治療後神経痛及びそう痒症, 精神病, 記憶障害, 認知障害及び（又は）アルツハイマー病 の治療用医薬の製造にも使用することができる。
医薬の製造方法において本発明により使用される化合物に適当な添加物及び（又は）助剤は、当業者にとって当該技術水準から周知の、ガレヌス製剤を得るための物質である。これらの助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、咀嚼錠、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。その他の可能性は、直腸投与用座剤である。溶解された形で、キャリヤーホイルの形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形でのデポ製剤の形の使用は、適する経皮適用製剤に対する例である。経口投与用助剤及び添加物は、たとえば崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、風味物質、糖、特にキャリヤー、希釈剤、染料、保存剤等である。座剤に対しては、特にロウ又は脂肪酸及び腸管外投与剤に対してはキャリヤー、保存剤、懸濁助剤等を使用することができる。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類及び病気の重さの度合にしたがって変化する。経口、直腸又は経皮から使用可能な製剤形は本発明の化合物を遅延させて遊離することができる。本発明の適応症（indication）において、特に“１日１回”調合物の形（１日１回しか服用する必要がない）での対応する徐放性製剤が特に好ましい。
更に、少なくとも0,05〜90,0 %の有効物質を含有する医薬、特に副作用又は鎮痛作用を回避するために低い有効薬用量を含有する医薬が好ましい。驚くことに、本発明にしたがって使用される化合物少なくとも１つを体重1kgあたり0,1〜5000 mg, 特に1〜500 mg, 好ましくは2〜250 mg投与する。しかしまた体重1kgあたり0,01〜5 mg、特に0,03〜2 mg、好ましくは0,05〜1 mg投与するのが同様に好ましくかつ通常である。
助剤はたとえば：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース(melasse) 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985), 特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質を医薬用担体、たとえば慣用の錠剤賦形剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又は薬学的に許容し得るゴム（gummi）、及び医薬用希釈剤、たとえば水と共に顆粒化して、有効物質を均一に分散して含有する固形の調合物を生じさせる。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び（又は）セルロースアセテートとの混合物である。
また医薬がほんの僅かの副作用を示す場合、必要ならば、たとえば依存の特定の形態を回避するために、本発明の化合物と共にまたモルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び（又は）レバロルファンを使用するのも有利である。
[2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン及び (1R, 2R)-[2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン及びその製造は、ドイツ特許出願公開（A1）第195 25 137号明細書の例 8 又は米国第5,733,936号明細書の例8から公知である。この場合例 8 にしたがって製造された化合物 (-6) の絶対立体化学は、(1R,2S)でなくて正しくは(1R,2R)である。また3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール 又は (1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール 及びその製造は、ドイツ特許出願公開（A1）第195 25 137号明細書の例 10又は米国特許第5,733,936号明細書の例10 から公知である。この場合 例 10したがって製造された化合物 (-7)の絶対立体化学は、(1R,2S)でなくて正しくは(1R,2R)である。
化合物--------これら及びそれらの製造は、ドイツ特許出願公開（A1）第195 25 137号明細書又は米国特許第5,733,936号明細書からまだ知られていない-------を例にしたがって製造する。
以下に例によって本発明及び好ましい実施態様を説明するが、本発明の対象はこれに限定されない。
一般に精製及び対掌体分離を、すべての例として挙げた方法で種々の工程でカラムクロマトグラフィー及び主にHPLC、場合によりキラル固定相を用いて行う。
例 1: (1R, 2R)-[2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-メチルアミン, 塩酸塩の製造
[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-メチルアミン, 又は (1R, 2R)-[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-メチルアミン, 特にその塩酸塩を次のように製造した：
390 mlの乾燥トルエン中に5,67 g (22,9 mmol) の(1R,2R)-[2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン を有する溶液を、沸騰加熱状態で3,16 ml (25,2 mmol)のクロルギ酸-フェニルエステルを滴加する。 還流下に３時間加熱した後20℃に冷却し、 ついで順次にそれぞれ100 ml の苛性ソーダ液 (2,5N), 蒸留水, 塩酸 (1N) 及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ついで減圧で蒸発させる。残留物を192,5 mlのエチレングルコール及び46 mlの苛性ソーダ液(5N)中に取り、それぞれ10 mlの苛性ソーダ液(5N)の2回の添加下全体で8時間110℃で攪拌する。冷却後、100 mlに蒸留水で希釈し、３回 それぞれ50 mlのジクロロメタンで抽出する。抽出物を蒸留水、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発乾固させる。残留物 (5,03 g)を 32,3 ml の2-ブタノンに溶解させ, この溶液に2,7 mlのトリメチルクロロシランを添加して、 15分攪拌する。ついで100 ml の乾燥ジエチルエーテルを添加し, 更に2時間20℃で攪拌し、固体を吸引濾取する。これをジエチルエーテルを用いて徹底的に洗浄し、減圧で乾燥させる。この際3,56 g (理論値の57,6 % )の目的化合物が無色結晶の形で得られる。 この化合物は165-167℃で融解する。
例 2: (1R,2R)-3-(2-メチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール, 塩酸塩の製造
例 1からの生成物
3,55 g (15,2 mmol)を4,59 mlの臭化水素酸 (47- 48 % HBr)中で 7,5時間還流攪拌する。冷却後、氷/水を用いて分解させ, ついで苛性ソーダ液(6N) でアルカリ性にする。３回それぞれ50 mlの酢酸エチルエステルで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し, 硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧で蒸発乾固させる。残留物(2,91 g)を 16,4 ml の2-ブタノンに溶解させ、1,63 mlのトリメチルクロロシランと共に 例 1に記載したように塩酸塩中に移行させる。この際 2,98 g (理論値の76,5 %) の目的化合物が淡黄色に呈色した固体の形で得られる。 この化合物は 173 - 175℃で融解する。
例 3: 硫酸モノ-(1R,2R)-[3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェニル]エステルの製造
硫酸モノ-[3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェニル]エステル又は硫酸モノ-(1R,2R)-[3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェニル]エステルを次のように行った:
20 mlのジメチルホルムアミド 中に1,00 g (3,92 mmol)の (1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール; 塩酸塩 及び 0,94 g (4,70 mmol)のジシクロヘキシルカルボジイミド を有する溶液に、 0℃で攪拌下にジメチルホルムアミド中の2,9 %硫酸溶液15,9 g (4,70 mmol)を滴加する。添加の終了後、 もうさらに10 分攪拌し, ついで希水酸化アンモニウム溶液を用いて9のpH-値を調整する。生じた沈殿を分離し, 酢酸エチルエステルで洗浄して、減圧で乾燥させる。結果として、0,26 g (理論値の21 %) の目的化合物が白色固体として得られる。
例４：６−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸の製造
６−［３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸又は６−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸を、次のように製造した：
２３ｍｌの乾燥メタノール中に２，３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール，３，５８ｇ（９ｍｍｏｌ）のアセトブロム−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル及び０，２３ｇ（９，５ｍｍｏｌ）水酸化リチウムを有する混合物を、先ず３０分間２０℃で攪拌し，ついで２５ｍｌの水に０，６５ｇの酸化リチウムを有する溶液を添加して、再度３０分間攪拌する。酢酸エチルエステルで抽出し、酢酸の添加によって水性相をｐＨ−値３，５に調整し、新たに酢酸エチルエステルで抽出する。水相を減圧で蒸発させ、残留物をＨＰＬＣによって精製する。この方法で０，８５ｇ（理論値の２３％）の目的化合物が白色粉末の形で得られる。
例 5: (1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール, N-オキシドの製造
3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノ, N-オキシド 又は(1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール, N-オキシドを次のように製造する:
28 mlのメタノール中に5,60g (24 mmol)の (1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールを有する溶液に10,5mlの過酸化水素を添加し、混合物を先ず3時間50℃で, ついで15時間20℃で攪拌する。3,30gの炭酸カリウムの添加後、再度3時間攪拌し、ついで固体から濾過して、濾液を減圧で蒸発させる。残留物を30mlのエタノール中に取る。固形成分を濾過によって分離し、濾液を減圧で蒸発させ、残留物を乾燥させる。その結果として5,50 g (理論中の80 %)の目的化合物が油状物として得られる。これは徐々に固化する。
例 6: [2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン, N-オキシドの製造
[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン, N-オキシド又は(1R,2R)- [2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン, N-オキシドを適当な出発化合物の使用下に、例５に記載された処理法で製造した。
例 7: 4-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-カテコールの製造
4-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-カテコールの製造を、次の反応式にしたがって行った (立体化学を考慮しない。):
Figure 0005013875
その際、そのほかの方法1 BuLi で、当業者によく知られた、BuLi-試薬を介する合成法及び方法2 グリニャールで、当業者によく知られた、Mg-試薬を介する合成法を示す。
例 8: C-[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシル]-メチルアミンの製造
C-[2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシル]-メチルアミンの製造を、
次の反応式にしたがって行った (立体化学を考慮しない。Bnはベンジル基を示す。):
Figure 0005013875
例 9: (1R,2R)-3-(2-アミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールの製造
3-(2-アミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール又は (1R,2R)-3-(2-アミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールの製造を、次の反応式にしたがって行った:
Figure 0005013875
例 10: 代謝物のインビトロ単離
[2-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン; 塩酸塩及び別の例で(1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール; 塩酸塩を、TRIS/HCl-緩衝液pH 7,4 に溶解させる。ついでMgCl 及び場合によりその他の文献公知の必須の、チトクロームP450 (CytP450)に対するコファクターを加え、ついで CytP450 3A4 (N-脱メチル化) 及び(又は) CytP450 2D6 (O-脱メチル化) と共に37℃でインキュベートする。ついで仕込み物をHPLCによって分離し、代謝物をフラクション中でNMRによって同定し、ついでフラクションを単離する。
例 11 代謝物のインビトロ単離:
哺乳類に、 [2-(3-メトキシ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-ジメチルアミン; 塩酸塩及び別の例で(1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール; 塩酸塩を注射する。哺乳類から血液を採取し、これを微粒子成分の分離後HPLCによって分離し,代謝物をフラクション中で NMRによって同定し、ついでフラクションから単離する。
例 12: 非経口投与形
1 gの(1R,2R)-3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール、 塩酸塩を注射用水1リットルに室温で溶解させ、ついでNaClの添加によって等張条件に調整する。
薬理試験
a) ヒトμ-オピエートレセプター対する親和性及び 5-HT- 及び NA-再取り込み阻害の測定方法
ヒトμ-オピエートレセプターに対する親和性の試験
ヒト μ-オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-receptor membran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて希釈された供試化合物の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μlで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピエートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害)として示す。供試化合物の種々の濃度による百分率変位（Verdraegung）から出発して、放射性リガンドの50-％置換を生じさせる IC50阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値が得られる（Cheng及びPrusoff 1973）。
5-HT- 及びNA-再取り込み阻害試験
・ 5-HT- 及び NA-再取り込み阻害の試験
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確にGray及び Whittakerの規定にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から、そして5-HT- 再取り込みに関しては、脊髄＋橋-領域（Medulla + Pons-Region）から単離する。
次の特有値をそのNA- 及び 5HT-取り込み阻害について検出した:
NA-再取り込み: Km = 0,32 ± 0,11 μM
5-HT-再取り込み: Km = 0,084 ± 0,011μM
(それぞれ N = 4, すなわち平均値 ± SEM （これは三重-パラレル試験で実施された 4 つの独立した試験法から得られる）)。
詳細な方法の説明は、文献：Frink, Hennies, Englberger 等 (1996)にある (その開始をマイクロタイタープレート(250 μl /ウエル) 上で室温で行うこともできる。)。
評価:
一定の供試化合物濃度 (たとえば調製物中に1 x 10-6 M 又は 1 x10-5 M)での% 阻害と共に, 薬用量依存性を調べる。 この場合、 IC50-値が得られ、これは“Cheng-Prusoff 方程式” (Cheng 及びPrusoff, 1973)にしたがって 阻害定数(Ki) で換算することができる。 このIC50 値はコンピュータ-プログラム“Figure P” (Version 6.0, Biosoft, ケンブリッジ, 英国)を用いて得られる。Km-値は Lineweaver及び Burk (1934)にしたがって算出される。 KD-値を示すために、コンピュータ-プログラム“ Ligand”(Version 4, Biosoft, 英国) を利用する。
文献:
・ Frink; M. Ch., Hennies, H.-H., Englberger, W., Haurand, M. und Wilffert, B. (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (II), 11, 1029-1036
・ Gray, E.G. und Whittaker,V.P. (1962)J. Anat. 76, 79-88
・ Cheng, Y.C. und Prusoff, W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108
・ Lineweaver, H. und Burk, D. (1934) J. Am. Chem. Soc. 56, 658-666
本発明の化合物に関して、セロトニン- 又は ノルアドレナリン再取り込みの明らかな阻害が測定される。特に化合物 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールに関して、μ-オピオイド成分 及びモノアミン再取り込み阻害の間の平衡割合を見出した。この場合 後者は臨床で使用される物質の量で存在する。したがって化合物 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールは、抗不安薬, 抗うつ薬 及び鎮痛薬としての使用に対して極めて前途有望の可能性を有する。
例の結果並びに比較物質 ベンラフェキシンに対する結果を次の表に表す。
Figure 0005013875
b) ラットの高架式十字迷路試験で抗不安作用の作用発現の実験
高架式十字迷路試験で、物質の作用を壁のない、高い場所に対するげっ歯類の内因性不安について調べる。
十字の配置された４つのアームからなる装置を、床から約1 m上に設置する。そこで２つの向かい合っているアームには壁かなく、そしてもう２つのアームには壁がある。ラットを１匹づつ中央の正方形コムパートメント中に置く。ここからすべて４つのアームに入ることができ, ついで動物の挙動を5 分間観察する。オープンアームでの滞在時間並びにオープンアームに入場する数を評価する。グループの大きさは10-15匹である。供試化合物又はコントロール賦形剤の１回投与を、試験の30分前に行う。
文献には、ベンゾジアゼピンがオープンコンパートメントでの増加した滞在時間及び入場数を導くと記載されている。これとは対照的に抗うつ薬（その主要なメカニズムはモノアミンセロトニン及び（又は）ノルアドレナリンぼ再取り込み阻害 である。）は１回投与の後、高架式十字迷路試験で抗不安作用を生ぜず, 二三の場合に不安作用を生じさせ, そして2-4週間にわたる長期の投与後初めて抗不安作用を観察することができる(Borsini, F., Podhorna, J., Marazziti, D., Psychopharmacology, 2002, 163, S. 121-141)。それ故、ラットの高架式十字迷路試験で 、不安患者の治療に典型的なモノアミン再取り込み阻害剤の欠点、すなわち遅い作用発現及び最初の抗不安様作用を調整することができる。したがって高架式十字迷路試験は、モノアミン再取り込み阻害剤の作用発現の促進を目的とする
新規治療の試験に適する動物モデルである。
化合物 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール の１回投与の後、オープンアームでの滞在時間の著しい増加及び入場数の明らかな増加及び同時に顕著な抗不安作用が測定された。不安様作用は例示の 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールの短期投与後全く発生しない。3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールをμ-オピエートレセプター-アンタゴニストナロキソンと併用した場合, それによって3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールの抗不安作用は完全に上昇する。3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノール の抗不安作用のナロキソン-敏感性は、3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールのオピエート成分がこの 物質の１回投与後の早期作用発現を決定することを裏付ける。
ジアゼパムはオープンアームでの滞在時間及び入場数の増加に影響を与える。混合セロトニン- 及びノルアドレナリン-再取り込み阻害剤 ベンラフェキシン は１回投与後全く抗不安作用を示さない。
3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールに対する、並びに比較物質ジアゼパム 及びベンラフェキシンに対する結果を次表に示す。
Figure 0005013875
統計的評価: Anova plus post-hoc Dunnett’s Test (有意水準: p< 0,05; *: 有意対賦形剤; #: 有意対16 mg/kg （i.p.）の 3-(2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-フェノールの固有作用。

Claims (4)

  1. ・３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール，
    ・（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール，
    ・３−（２−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール，
    ・（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール及び
    ・３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール，Ｎ−オキシド，
    ・（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノール，Ｎ−オキシド，
    から選ばれるＣ−（２−フェニル−シクロヘキシル）−メチルアミン化合物、又はそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、任意の混合割合でその純粋な立体異性体の混合物、その塩基（上記Ｎ−オキシド化合物は除く）又はその生理学的に許容し得る塩又はその溶媒和物の、不安障害の治療用医薬の製造への使用。
  2. 使用される化合物が１Ｒ，２Ｒ対掌体として存在する、請求項１記載の不安障害の治療用医薬の製造への使用。
  3. 請求項１又は２記載の化合物の治療上有効量を投与するための、哺乳類及び（又は）ヒトに対する、請求項１又は２記載の不安障害の治療用医薬の製造への使用。
  4. 請求項１又は２記載の化合物を不安障害の最初の治療で投与するための、請求項１〜３のいずれか１つに記載の不安障害の治療用医薬の製造への使用。
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