JP5010887B2

JP5010887B2 - ホウ素含有化合物およびこれを用いたリポソーム

Info

Publication number: JP5010887B2
Application number: JP2006275367A
Authority: JP
Inventors: 浩之中村; 智之浅野
Original assignee: Stella Chemifa Corp
Current assignee: Stella Chemifa Corp
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2006-10-06
Publication date: 2012-08-29
Anticipated expiration: 2026-10-06
Also published as: JP2008094730A

Description

本発明は、癌などの標的細胞・組織を認識しホウ素化合物を選択的に集積させることができ、ドラッグキャリアーとして有用なホウ素含有化合物およびこれを用いたリポソームに関する。

癌の中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）は、ホウ素（ボロン）化合物をがん細胞に集積させ、そこに熱中性子を照射して局所的にがん細胞を破壊する治療法で、その多くはボロカプテイト（ＢＳＨ：ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅｓｏｄｉｕｍ）やパラボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ：ｐ−ｂｏｒｏｎｏｐｈｅｎｙｌａｌａｉｎｅ）等のボロン化合物をリポソームに内封して行われている。しかし、これらの方法では、ボロン化合物をリポソームに高濃度に内封するという操作が必要であり、効率やコスト面から問題が多いのが実状である。

また、リポソームにボロンを内封するよりもリポソームの脂質二重膜内にボロンを取り込むことにより、腫瘍細胞組織へボロンを選択的に集積させることができ、癌の中性子捕捉療法にとって有効であることが知られている（たとえば、非特許文献１、２参照）。

先に、下記一般式（Ａ）で表されるボロン化合物が小胞体を作り、また膜構成成分の一部として、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）とリポソーム膜を形成することが知られている（たとえば、非特許文献３〜８参照）。しかしながら、小胞の安定性やリポソーム膜層のボロン濃度が十分ではなかった。

さらに、リポソームの二分子膜へニドカルボランをホウ素源として導入したホウ素イオンクラスター型脂質が提案されている（たとえば、特許文献１、非特許文献９〜１０参照）。しかしながら、上記ニドカルボランを用いた場合、人体等の細胞への毒性が問題となりうることが判明した（たとえば、非特許文献９参照）。

Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，１３６７−１３７０Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５，２５３１−２５３４Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９３，３２，９５０−９８４Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９８，９８，１５１５−１５６２Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９９，９６，２３８−２４１Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２８２５−２８３０Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２０００，７３，２３１−２３５Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８，１０３４−１０３８ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．２００６，１７，１５−２０．ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．２００６，１７，ＡＳＡＰ．特開２００５−３４３８５８号公報

そこで、本発明の目的は、安定した小胞体を形成し、血中滞留性および生体安全性に優れ、リポソーム膜層に高濃度に取り込まれるホウ素含有化合物ならびにこれを用いたリポソームを提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成すべく、脂質誘導体に着目して鋭意研究を重ねた結果、以下に示すホウ素含有化合物を用いることにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の化合物またはその塩は、下記式（１）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、炭素数６〜２４のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボニル基を示す。）
で表わされる構造を有することを特徴とする。

また、本発明のリポソームは、上記式（１）で表されるホウ素含有化合物またはその塩を膜構成成分として含有することを特徴とする。

本発明によると、実施例の結果に示すように、上述の特定の含ホウ素化合物（含ホウ素脂質）またはその塩を膜構成成分として用いたリポソームは、そのリポソームの脂質二重膜内に高濃度のボロンが取り込まれ、膜安定性、血中滞留性および生体安全性に優れたものとなる。特に上述のようにカーバメート構造を導入すること等により、水溶性部位と脂溶性部位のリンカーとしての適度な長さによるそのリポソームの脂質二重膜構造の安定性の向上、毒性の低減および生体内での加水分解の抑制するものとなると推測している。また、生体血管内において細網内皮系からの回避のため、一般にリポソームにはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）修飾法が用いられているが、極性を持つカーバメート構造を連続的に導入することにより水溶性の向上だけでなく、そのリポソームの生体血管内におけるステルス性の発現が期待できる。さらに、上記リポソームは、腫瘍細胞組織へボロンを選択的に集積させることができることから、癌中性子捕捉療法剤として特に有用である。

また、上記膜構成成分には上記化合物または塩とは異なる他の脂質類を含んでいてもよい。また、他の脂質類を含む場合、上記化合物またはその塩と、前記脂質類との含有量の比率が、１：９９〜９９：１であることが好ましい。

さらに、前記膜構成成分がポリアルキレングリコール修飾されていることが好ましい。かかるリポソームを用いることにより、血中滞留性をより確実に向上させることができる。

また、本発明のリポソームにおいては、上記リポソームのホウ素濃度が１〜１００００ｐｐｍとすることができる。

さらに、上記リポソームには薬物等の化合物を適宜内包することができる。特に、このリポソームには抗癌剤や遺伝子類等を内封することもでき、ドラッグキャリアーとしても有用である。

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。

本発明の化合物またはその塩は、下記式（１）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、炭素数６〜２４のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボニル基を示す。）
で表わされる構造を有することを特徴とする。

上記式（１）中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なった炭素数６〜２４のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボニル基を示すが、炭素数８〜２２のアルキル基またはアルケニル基を有することが好ましく、炭素数１０〜２０のアルキル基またはアルケニル基を有することがより好ましい。また、これらのアルキル基およびアルケニル基は分岐していてもよい。

上記アルキル基またはアルケニル基としては、たとえば、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、オレイル基等があげられる。

また、上記化合物（１）の塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等があげられる。また、これらの塩におけるカチオン種は１種であってもよく、また２種以上を混合して含むものであってもよい。

上記化合物（１）の製造は、公知の合成方法により行なうことができ、特に限定されるものではないが、たとえば下記反応式：

（ｉ）Ｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ、ＮａＨ、ＴＨＦ、ｒｔ、２ｈ、９５％
（ｉｉ）ＡｃＯＨ、Ｈ_２Ｏ、６５℃、１ｈ、＞９９％
（ｉｉｉ）ＲＣＯＯＨ、ｃａｔ．ＤＭＡＰ、ＤＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ、１２ｈ、＞９９％
（ｉｖ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＴＨＦ−ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ｒｔ、２４−４８ｈ、＞９９％
（ｖ）Ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、４０℃、４−７ｈ、６６〜＞９９％

（ｖｉ）ＣＨ_３ＣＮ、７０−８０℃、４８ｈ、８５−８７％
（ｖii）Ｍｅ_４ＮＯＨ、Ａｃｅｔｏｎｅ、ｒｔ、３０ｍｉｎ、７６−９１％
で示す方法でまず化合物（７）を合成し、次いで化合物（１）を合成する手法などがあげられる。以下、上記合成法における各工程についてより具体的に説明する。

ベンジルエーテル（３）は、キラルアルコール（２）の水酸基部位をベンジルブロミドと処理して得られる。上記エーテル化は、たとえば、キラルアルコール（２）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ（ジメチルフォルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）、ジクロロエタンなどの溶媒に溶解し、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水素化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下でベンジルブロミドと０〜８０℃で１〜７２時間反応させることにより行うことができる。

ジオール（４）は、ベンジルエーテル（３）のアセトニドを脱保護して得られる。上記脱保護反応は、たとえば、ベンジルエーテル（３）をメタノール、エタノール、ＩＰＡ（イソプロパノール）、水、含水ＴＨＦなどの溶媒に溶解し、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸等の酸触媒存在下で０〜８０℃で５分〜７２時間反応させることにより行うことができる。

化合物（５）は、様々な脂肪酸とエステル化反応して得られる。上記エステル化反応は、たとえば、ジオール（４）と脂肪酸を塩化メチレン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジエチルエーテル、ＤＭＦ（ジメチルフォルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）、ジクロロエタンなどの溶媒に溶解し、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）等の触媒存在下で０〜８０℃で１〜７２時間反応させることにより行うことができる。

上記脂肪酸としては、炭素数６〜２４のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボン酸が用いられるが、炭素数８〜２２のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボン酸であることが好ましく、炭素数１０〜２０のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボン酸であることがより好ましい。また、これらのアルキル基およびアルケニル基は分岐していてもよい。

上記脂肪酸としては、具体的には、たとえば、ｎ−ヘキサン酸、ｎ−ヘプタン酸、ｎ−オクタン酸（カプリル酸）、ｎ−ノナン酸（ペラルゴン酸）、ｎ−デカン酸（カプリン酸）、ｎ−ドデカン酸（ラウリン酸）、ｎ−テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ｎ−ペンタデカン酸（ペンタデシル酸）、ｎ−ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ｎ−ヘプタデカン酸（マルガリン酸）、ｎ−オクタデカン酸（ステアリン酸）、ｎ−ノナデカン酸（ツベルクロステリン酸）、ｎ−イコサン酸（アラキジン酸）、ｎ−ドコサン酸（ベヘン酸）、ｎ−テトラコサン酸（リグノセリン酸）、ｎ−ヘキサコサン酸（セロチン酸）、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸などがあげられる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。

アルコール（６）は、化合物（５）を接触水素還元またはＢｉｒｃｈ還元によりベンジル基の脱保護を行うことで得られる。上記脱ベンジル化反応は、たとえば、化合物（５）をメタノール、エタノール、プロピルアルコール、酢酸エチルなどの溶媒に溶解し、パラジウムカーボン、水酸化パラジウム、リンドラー触媒、ラネーニッケル等の触媒存在下で水素雰囲気下、０〜８０℃で１〜７２時間反応させることにより行うことができる。また、酢酸などの酸触媒を添加すると反応は加速する。

化合物（７）は、アルコール（６）とクロロアセチルイソシアナートの付加反応を行うことで得られる。上記反応は、たとえば、化合物（６）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジエチルエーテル、ＤＭＦ（ジメチルフォルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）、ジクロロエタンなどの溶媒に溶解し、０〜８０℃で１〜７２時間反応させることにより行うことができる。

化合物（９）は、化合物（７）とＢＳＨ化合物（８）とをカップリング反応して得られる。活性型のＢＳＨ化合物（１１）は文献既知の方法（たとえば、Ｇａｂｅｌ，Ｄ．；Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．；Ｈａｒｆｓｔ，Ｓ．；Ｒｏｓｌｅｒ，Ｊ．；Ｋｅｔｚ，Ｈ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３２，２２７６−２２７８．）にしたがい合成できる。また、ホウ素１０エンリッチのＢＳＨ化合物も同様の方法で合成できる。上記カップリング反応は、たとえば、化合物（７）とＢＳＨ化合物（８）をアセトニトリル、ＴＨＦ、プロピオニトリルなどの溶媒に溶解し、室温〜８０℃で還流させ１〜７２時間反応させることにより行うことができる。

本発明のホウ素含有化合物またはその塩（１）は、化合物（９）をテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどと処理してＢＳＨ修飾型ホウ素イオンクラスター脂質である化合物（１）として得られる。上記反応は、たとえば、化合物（９）とテトラメチルアンモニウムヒドロキシドをアセトン、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの溶媒に溶解し、０〜５０℃で５分〜２時間反応させることにより行うことができる。また、ＢＳＨ修飾型ホウ素イオンクラスター脂質である化合物（１）は例えば、ダウエックスなどの陽イオン交換樹脂を用いることでナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの様々な塩に変換することが出来る。

上記各工程における各生成物の単離精製手段は、洗浄、抽出、再結晶法、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合せて行なうことができる。

上記各工程におけるより詳細な合成方法は、実施例に記載している。なお、上記反応式において、化合物（２）、ＢＳＨ等の原料化合物はいずれも入手が容易な化合物である。

また、上記メルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ）は、ホウ素、水素およびイオウ原子から成る２０面体のホウ素クラスター構造をとる。ＢＳＨは無機低分子化合物であるにもかかわらず、体積はベンゼン環より大きく、３つのホウ素原子が２つの電子を共有するいわゆるスリーセンターボンド構造をとり、電子が局在化した特異な構造をしている。本発明において、ＢＳＨは下記式（１０）、

または下記式（１１）

で表される。

本発明の化合物（１）またはその塩は、単独で小胞体を形成するが、通常のリポソーム形成性脂質類に加え、リポソームの膜構成成分の一部として用いることもできる。

リポソームの膜構成成分として他の脂質類を含む場合、上記化合物またはその塩と、前記脂質類との含有量の比率が、１：９９〜９９：１であることが好ましく、５：９５〜７５：２５であることがより好ましく、１０：９０〜５０：５０であることがさらに好ましい。

ここで、化合物（１）の他に、リポソームの膜構成成分として用いられる脂質類としては、たとえば、リン脂質、グリセロ糖脂質およびスフィンゴ糖脂質の他、これらの脂質に、１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基または第４級アンモニウム基が導入されたカチオン性脂質、これらの脂質にポリアルキレングリコールが導入された脂質、さらに各種細胞、組織等に対するリガンドが結合した脂質類があげられる。これらの脂質類は単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。

リン脂質としては、たとえば、ホスファチジルコリン（大豆ホスファチジルコリン、卵黄ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン等）、ホスファチジルエタノールアミン（ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン等）、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加リン脂質等の天然または合成のリン脂質等があげられる。

グリセロ糖脂質としては、たとえば、スルホキシリボシルグリセリド、ジグリコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、グリコシルジグリセリド等があげられる。

スフィンゴ糖脂質としては、たとえばガラクトシルセレブロシド、ラクトシルセレブロシド、ガングリオシド等があげられる。

カチオン性脂質としては、たとえば、上記リン脂質、グリセロ糖脂質またはスフィンゴ糖脂質に、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、モノアシルオキシアルキル−ジアルキルアンモニウム基、ジアシルオキシアルキル−モノアルキルアンモニウム基等の第４級アンモニウム基が導入された脂質があげられる。

また、ポリアルキレングリコール修飾脂質としては、たとえば、上記リン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質に、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が修飾した脂質、たとえばジ−Ｃ１２−２４アシル−グリセロール−ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−ＰＥＧ等があげられる。

さらに、必要に応じて、膜安定化剤として、たとえば、コレステロール類、抗酸化剤としてトコフェロール類、ステアリルアミン、ジセチルホスフェート、ガレグリオシドを用いてもよい。

リポソームの製造には、公知のリポソームの調製方法を適用することができる。リポソームの調整方法としては、たとえば、バンガム（Ｂａｎｇｈａｍ）らのリポソーム調製法［ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．），１３，２３８（１９６５）］、エタノール注入法［ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．），６６，６２１（１９７５）］、フレンチプレス法［フェブス・レター（ＦＥＢＳＬｅｔｔ．），９９，２１０（１９７９）］、凍結融解法［アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．），２１２，１８６（１９８１）］、逆相蒸発法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユー・エス・エー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），７５，４１９４（１９７８）］等があげられる。

また、本発明のリポソームにおいては、上記リポソームのホウ素濃度が１〜１００００ｐｐｍとすることができるが、５０〜２０００ｐｐｍとすることが好ましい。

また、標的細胞、標的組織、標的病巣に対するリガンドとしては、トランスフェリン、葉酸、ヒアルロン酸、ガラクトース、マンノースなどの癌細胞に対するリガンド等があげられる。また、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体もリガンドとして使用できる。

本発明のリポソームは、安定で、整体安全性に優れ、かつリポソーム膜上高濃度にボランを含有しているので、癌中性子捕捉療法剤として使用できる。また、本発明のリポソームの内部には、抗癌剤や遺伝子類等の薬物を含有させることもできる。これらの薬物を含有するリポソームは、化学療法剤としても、また癌中性子捕捉療法剤としても適宜使用できる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明する。当業者は本明細書の記載に基づいて容易に本発明に修飾、変更を加えることができ、それらは本発明の技術的範囲に含まれる。

下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種を用いて行った。
・ＮＭＲスペクトル：ＶＡＲＩＡＮ社製、ＵＮＩＴＹ−ＩＮＯＶＡ４００、４００ＭＨｚ。特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。また、下記ケミカルシフトはδ値で示した。
・カラムクロマトグラフィー：Ｍｅｒｃｋ社製、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ７０−２３０ｍｅｓｈ。
・マススペクトル：エレクトロンスプレーイオン化（ESI）法により測定した。島津製作所社製、ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ。
・ＩＲスペクトル：島津製作所社製、ＦＴＩＲ−８２００Ａ。
・ホウ素濃度測定：ＩＣＰ−ＡＥＳ（誘導結合プラズマ発光分光分析）により測定した。堀場製作所社製、ＵＬＴＩＭＡ２。

〔実施例１〕
（化合物（３）の合成）
水素化ナトリウム（１１ｍｍｏｌ，０．４４ｇ）をヘキサンで洗浄後、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬに溶かした。化合物（２）（１０ｍｍｌ，１．３２ｇ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。ベンジルブロミド（１５ｍｍｏｌ，１．７８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、化合物（３）を収率９５％で得た（９．５ｍｍｏｌ，２．１２ｇ）。
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．３５−７．２９（ｍ，５Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１８．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｑ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１，３８（ｓ，３Ｈ）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３）δ：１３７．９，１２８．４，１２７．７，１０９．４，７４．７，７３．５，７１．１，５６．９，２６．８，２５．４．
・ＩＲ（ＫＢｒ）３０６５，２９８６，２８６７，１７１７，１４９７，１４５４，１３７１，１２５５，１２１３，１１５９，１０９３ｃｍ^−１。

（化合物（４）の合成）
化合物（３）（９ｍｍｏｌ，２．０ｇ）を酢酸（１４ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混合溶液に溶かし６５℃で１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物（４）を定量的に得た（９ｍｍｏｌ，１．６４ｇ）。
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３）δ：１３７．６，１２８．４，１２７．９，１２７．８，７３．６，７１．７，７０．６，５４．０．
・ＩＲ（ＫＢｒ）３２２７，２８７０，１７１６，１６４７，１４９７，１４５４，１３６５，１２７６，１２０７ｃｍ^−１。

（化合物（５）の合成）
化合物（４）である３−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロール（０．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０７ｇ、０．２ｅｑｕｉｖ）を乾燥した塩化メチレン５０ｍｌに添加し、その溶液を０℃下で撹拌した。次いでその溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．３６ｇ、２．２ｅｑｕｉｖ）とカルボン酸（２．２ｅｑｕｉｖ）を加え、得られた懸濁液を室温下で１２時間撹拌した。セライトによるろ過で固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し生成物である化合物（５）を白色粉体で得た。

化合物（５ａ）：３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−ジミリストリル−ｓｎ−３−グリセロールのスペクトルデータ
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．２５（ｓ，４０Ｈ，ＣＨ_２），１．５７−１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２），２．２９（ｔｄ，４Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１７．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），３．５９（ｄ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．１９（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．３５（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝４．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．５２（ｄ，^ｇｅｍＪ_Ｃ−Ｈ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｐｈ），５．２２−５．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｃ_６Ｈ_５）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４．１，２２．６，２３．１，２４．８，２４．９，２９．１，２９．４，２９．５，２９．６，２９．８，３１．６，３１．９，３４．０，３４．３，５２．６，６８．３，６９．９，１２７．６，１３７．７，１７３．１，１７３．４。

化合物（５ｂ）：３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−ジパルミトイル−ｓｎ−３−グリセロールのスペクトルデータ
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．２５（ｓ，４８Ｈ，ＣＨ_２），１．５５−１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２），２．２９（ｔｄ，４Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１７．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），３．５９（ｄ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．１９（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．３５（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝４．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．５５（ｄ，^ｇｅｍＪ_Ｃ−Ｈ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｐｈ），５．２１−５．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｃ_６Ｈ_５）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４．１，２２．６，２２．７，２４．８，２５．０，２６．９，２９．０，２９．１，２９．３，２９．４，２９．５，２９．６，２９．７，３１．６，３１．９，３４．１，３４．３，６８．２，６９．９，１２７．８，１３７．７，１７３．１，１７３．４。

化合物（５ｃ）：３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−ジステアロイル−ｓｎ−３−グリセロールのスペクトルデータ
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．２５（ｓ，５６Ｈ，ＣＨ_２），１．５７−１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２），２．２９（ｔｄ，４Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１７．６Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），３．５９（ｄ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．１９（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．３５（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝３．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．５４（ｄ，^ｇｅｍＪ_Ｃ−Ｈ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｐｈ），５．２２−５．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｃ_６Ｈ_５）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４．１，２２．６，２２．７，２４．８，２４．９，２９．０，２９．１，２９．３，２９．４，２９．５，２９．６，２９．７，２９．８，３１．６，３１．９，３４．０，３４．３，５２．６，６８．３，６９．９，７３．３，１２７．６，１２７．８，１３７．７，１７３．１，１７３．４。

（化合物（６）の合成）
化合物（５）である３−Ｏ−ベンジル−１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール（１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶かし、酢酸（２０ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ／Ｃ（５％）（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２日間攪拌した。パラジウムをセライトを用いてろ別後、ろ液を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製し、化合物（６）を得た。得られた化合物は直ちに次のカルバモイル化反応を行った。

（化合物（７）の合成）
化合物（６）である１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール（２ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃でクロロアセチルイソシアナート（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製し、化合物（７）を得た。

（化合物（７ａ）：３−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１，２−Ｏ−ジミリストリル−ｓｎ−３−グリセロールの合成）
化合物（７ａ）は白色粉体で、収率は７４％であった。
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．２５（ｓ，４０Ｈ，ＣＨ_２），１．５７−１．６１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２），２．３２（ｔｄ，４Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１１．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝７．６Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），４．２８（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１１．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．２９（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１１．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｃｌ）５．２２−５．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４．１，２２．６，２４．８，２９．０，２９．１，２９．２，２９．３，２９．４，２９．６，２９．７，３１．９，３３．９，３４．１，４３．５，６１．６，６４．４，６８．０，１５０．７，１６６．５，１７２．９，１７３．２。

（化合物（７ｂ）：３−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１，２−Ｏ−ジパルミトイル−ｓｎ−３−グリセロールの合成）
化合物（７ｂ）は白色粉体で、収率は８６％であった。
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．２８（ｓ，４８Ｈ，ＣＨ_２），１．５７−１．６１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２），２．３３（ｔｄ，４Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１１．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝８．０Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），４．３０（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．３２（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｃｌ）５．２５−５．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４．０，２２．６，２４．８，２９．０，２９．１，２９．２，２９．３，２９．４，２９．５，２９．６，２９．７，３１．９，３３．９，３４．１，４１．９，４３．６，６１．７，６４．４，６８．４，１５０．９，１６６．８，１６９．１，１７２．８，１７３．２。

（化合物（７ｃ）：３−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１，２−Ｏ−ジステアロイル−ｓｎ−３−グリセロールの合成）
化合物（７ｃ）は白色粉体で、収率は８６％であった。
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ_３），１．２５（ｓ，５６Ｈ，ＣＨ_２），１．５７−１．６１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２），２．３３（ｔｄ，４Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１１．６Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），４．２８（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．２９（ｄｄ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｃｌ）５．２５−５．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４．１，２２．７，２４．８，２９．０，２９．１，２９．３，２９．４，２９．５，２９．６，２９．７，２９．９，３１．９，３４．０，３４．３，４１．９，４３．５，６１．７，６４．５，６８．４，１５０．７，１６６．５，１７２．９，１７３．２。

（化合物（９）の合成）
ホウ素１０エンリッチのＢ_１２Ｈ_１１ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ・２ＴＭＡ（２−シアノエチルチオウンデカヒドロドデカボレート・ジテトラメチルアンモニウム）（８）（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を乾燥したアセトニトリル７０ｍｌに加えて得た溶液を室温下で撹拌し、上記溶液に粉末状の３−Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−１，２−Ｏ−ジアシル−ｓｎ−３−グリセロール（７）（１．２ｅｑｕｉｖ）を加えた。次いで得られた懸濁液を７０℃で１日撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で生成物である化合物（９）を精製した。得られた化合物は直ちに次の脱アルキル化反応を行った。

〔実施例２〕
（化合物（１）の合成）
化合物（９）を室温下で最小量のアセトンに溶解した。次いでテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのメタノール溶液（２５重量％）を当量になるように加えた。化合物（１）を再沈殿させ、ろ別し、乾燥したアセトンで数回洗浄し、減圧下で乾燥した。

（化合物（１ａ）：３−Ｏ−^１０Ｂ_１２Ｈ_１１Ｓ−アセチルカルバモイル−１，２−Ｏ−ジミリストリル−ｓｎ−３−グリセロール・２テトラエチルアンモニウム塩の合成）
化合物（１ａ）は白色粉体で、収率は５４％であった。
・ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ⁻／２＝３７９．５）
・Ｍｐ．：２２９−２３１^ｏＣ．
・ＩＲ（ＫＢｒｐｅｌｌｅｔ，ｃｍ^−１）ν（Ｃ＝Ｏ）１７３９，１７７４，ν（Ｂ−Ｈ）２４８４，ν（Ｎ−Ｈ）３４５０，ν（Ｃ−Ｈ）２８５１，２９２２，２９５７．
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ_３ＣＮ）δ：０．８７（ｔ，６Ｈ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_３），１．２６（ｓ，４０Ｈ，ＣＨ_２），１．５３−１．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），２．２８（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝６．４Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝２．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ），２．３１（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝７．６Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝２．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．０９（ｓ，２４Ｈ，ＮＣＨ_３），３．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｓ），４．１４（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１０．６Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．４Ｈｚ，ＳＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ），４．２９（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．０Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝３．６Ｈｚ，ＳＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ），５．１８−５．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），９．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ_３ＣＮ）δ：１４．１，２３．１，２５．４，２９．５，２９．７，２９．８，３０．０，３０．１，３２．４，３４．４，３５．４，５５．９，５６．０，５６．１，６２．６，６２．８，６９．７，１７３．４，１７３．５，１７３．７。

（化合物（１ｂ）：３−Ｏ−^１０Ｂ_１２Ｈ_１１Ｓ−アセチルカルバモイル−１，２−Ｏ−ジパルミトイル−ｓｎ−３−グリセロール・２テトラエチルアンモニウム塩の合成）
化合物（１ｂ）は白色粉体で、収率は６１％であった。
・ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ⁻／２＝４０７．５）
・Ｍｐ．：１８５−１８７^ｏＣ．
・ＩＲ（ＫＢｒｐｅｌｌｅｔ，ｃｍ^−１）ν（Ｃ＝Ｏ）１７３９，１７７２，ν（Ｂ−Ｈ）２４８８，ν（Ｎ−Ｈ）３４３５，ν（Ｃ−Ｈ）２８５１，２９１８，２９５７．
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ_３ＣＮ）δ：０．８７（ｔ，６Ｈ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_３），１．２７（ｓ，４８Ｈ，ＣＨ_２），１．４９−１．６１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），２．２７（ｄｄ，４Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝７．４Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝２．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ），２．３０（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝７．４Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝２．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．０８（ｓ，２４Ｈ，ＮＣＨ_３），３．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｓ），４．１３（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１１．６Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．８Ｈｚ，ＳＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ），４．２８（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝３．６Ｈｚ，ＳＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ），５．１７−５．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），９．６９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ_３ＣＮ）δ：１４．１，２３．１，２５．４，２９．４，２９．５，２９．７，２９．８，３０．０，３０．１，３２．４，３４．５，３５．４，５５．９，５６．０，５６．１，６２．６，６２．８，６９．７，１７３．４，１７３．５，１７３．７。

（化合物（１ｃ）：３−Ｏ−^１０Ｂ_１２Ｈ_１１Ｓ−アセチルカルバモイル−１，２−Ｏ−ジステアロイル−ｓｎ−３−グリセロール・２テトラエチルアンモニウム塩の合成）
化合物（１ｃ）は白色粉体で、収率は８３％であった。
・ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ⁻／２＝４３５．５）
・Ｍｐ．：１８１−１８３^ｏＣ．
・ＩＲ（ＫＢｒｐｅｌｌｅｔ，ｃｍ^−１）ν（Ｃ＝Ｏ）１７４０，１７７４，ν（Ｂ−Ｈ）２４９０，ν（Ｃ−Ｈ）２８５１，２９１８，２９５７，ν（Ｎ−Ｈ）３４２５．
・^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ_３ＣＮ）δ：０．８８（ｔ，６Ｈ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_３），１．２７（ｓ，５６Ｈ，ＣＨ_２），１．５２−１．６１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）），２．２７（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝５．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝２．４Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ），２．３１（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝７．６Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝２．８Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ），３．０６（ｓ，２４Ｈ，ＮＣＨ_３），３．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｓ），４．１３（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１１．６Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝６．４Ｈｚ，ＳＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ），４．２９（ｄｄ，２Ｈ，^２Ｊ_Ｃ−Ｈ＝１２．２Ｈｚ，^３Ｊ_{Ｃ−Ｃ−Ｈ}＝３．６Ｈｚ，ＳＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ），５．２０−５．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
・^１３ＣＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ_３ＣＮ）δ：１４．１，１４．６，２３．１，２５．４，２９．５，２９．７，２９．８，２９．９，３０．０，３０．１，３２．３，３４．４，３４．５，３８．９，５５．８，５５．９，５６．０，６２．６，６３．８，６９．４，１６０．５，１６９．７，１７２．２，１７３．６。

（化合物（１ｂ）のナトリウム塩の合成）
化合物（１ｂ）テトラメチルアンモニウム塩（１００ｍｇ）を室温下でアセトニトリルと水の混合溶媒（１：１）５ｍＬに溶かし、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ５０ＷＮａ＋、５０−１００ｍｅｓｈ）を加えて攪拌した。イオン交換樹脂をろ別し、良く洗った後、ろ液を減圧下で溶媒溜去し、化合物を（１ａ）ナトリウム塩を白色固体で得た（収量８８ｍｇ、収率９９％）。
・化合物（１ｂ）のマススペクトル分析結果
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇａｔｉｖｅ）［（Ｍ−２Ｎａ）／２］−ｍ／ｚ＝３８６．５

〔実施例３〕
（ＢＳＨ修飾型ホウ素イオンクラスターリポソームの合成）
ＤＳＰＣ（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｒｉｎｅ；ＣＯＡＴＳＯＭＥＭＣ−８０８０）、合成したＢＳＨ修飾型ホウ素イオンクラスター脂質（１ｂ）、コレステロールを１―Ｘ：Ｘ：１（Ｘ＝０．２５、０．５、０．７５、１）の比率で調整し、これら脂質を、クロロホルムとジイソプロピルエーテルの１：１溶液２ｍＬに溶かした。得られたエマルジョンを１分間超音波に通した後、減圧下有機溶媒を溜去した。

得られた脂質ゲルをエクストルーダーを用いて１００ｎｍのポリカーボネート膜を通してサイズを整え、超遠心（２００，０００ｘｇ）２０分で精製し、ＰＢＳｂｕｆｆｅｒに加え懸濁溶液とした。エクストルーダーによるサイジング後の粒径分布図を示す（図１）。

粒形分布図（図１、化合物１ｂのサイジング後の粒径分布：Ｘ＝０．２５、Ｘ＝０．５、Ｘ＝０．７５、Ｘ＝１）から分かるように、サイジング後にはすべてにおいて１００ｎｍに粒子形が整っていることが分かる。

〔実施例４〕
（ＰＥＧ修飾型ホウ素イオンクラスターリポソームの合成）
マクロファージからの貪食から逃れ高い血中滞留性を維持することは、ＥＰＲ効果をあげる上で、リポソームを用いたドラッグデリバリーには重要である。この目的のため、ＰＥＧ修飾型リポソームを合成し、その細胞成長阻害について調べた。

ＤＭＰＣ（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｒｉｎｅ）、合成したＢＳＨ修飾型ホウ素イオンクラスター（１ｂ）、コレステロール、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＯＭｅ（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ−ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ−ＯＭｅ；ＤＳＰＥ−０２０Ｃ）、を１：１：Ｘ：０．１１（Ｘ＝０．５、１、２）の比率で調整し、エクストルーダーでサイジング後、得られたホウ素クラスターリポソームをＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁した。得られたリポソーム溶液をＩＣＰ−ＡＥＳでそのホウ素濃度を測定し、それぞれ１００ｐｐｍに調整した。

９６ウェルディッシュに１日培養したＳＫＢｒ３細胞にこのリポソーム溶液を加え、３０分接触させた後、中性子照射を３０分照射した（２ｘ１０^１２ｎｅｕｔｒｏｎｓ／ｃｍ^２）。その後、培地を交換して、７２時間培養後、細胞増殖阻害をＭＴＴアッセイ法にて検討した。その結果を図２に示す。なお、図２にはｎ＝３の結果と対照（ｃｏｎｔｒｏｌ：ホウ素薬剤なし、ＢＳＨ：現在臨床応用されているホウ素薬剤）の結果を記載している。白棒グラフは中性子照射なし、黒棒グラフは中性子照射した細胞の増殖を示している。

Ｃｏｎｔｒｏｌ：ホウ素薬剤なし、ＤＰＢＬ：先行特許のホウ素脂質リポソーム、ＤＳＣＢＬ１：１（１ｃ：コレステロール＝１：１）リポソーム、ＤＰＣＢＬ１：２（１ｂ：コレステロール＝１：２）リポソーム、ＤＰＣＢＬ１：１（１ｂ：コレステロール＝１：１）リポソーム、ＤＰＣＢＬ２：１（１ｂ：コレステロール＝２：１）、ホウ素濃度１００ｐｐｍの濃度で行ったところ、同じ長さの炭素鎖を有するＤＰＢＬでは、高い毒性を示し、中性子照射による細胞増殖阻害効果は見られなかったのに対し、化合物（１ｂ）から調整したホウ素リポソームは、いずれの組成比率においても細胞毒性は低下し、中性子照射による細胞増殖阻害効果が顕著に見られた。

本発明のリポソームの粒径分布図。本発明のリポソームを用いた中性子照射による細胞増殖阻害に関するグラフ。

Claims

下記式（１）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、炭素数６〜２４のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボニル基を示す。）
で表わされる構造を有する化合物またはその塩。
請求項１記載の化合物またはその塩を膜構成成分として含有するリポソーム。
さらに脂質類を膜構成成分として含有する請求項２に記載のリポソーム。
請求項１記載の化合物またはその塩と、前記脂質類との含有量の比率が、１：９９〜９９：１である請求項３に記載のリポソーム。
前記膜構成成分がポリアルキレングリコール修飾されている請求項２〜４のいずれかに記載のリポソーム。
ホウ素濃度が１〜１００００ｐｐｍである請求項２〜５のいずれかに記載のリポソーム。
薬物が内封されている請求項２〜６のいずれかに記載のリポソーム。