JP5010887B2 - ホウ素含有化合物およびこれを用いたリポソーム - Google Patents
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Description
(式中、R1およびR2は同一または異なって、炭素数6〜24のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボニル基を示す。)
で表わされる構造を有することを特徴とする。
(式中、R1およびR2は同一または異なって、炭素数6〜24のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボニル基を示す。)
で表わされる構造を有することを特徴とする。
(i)Benzyl bromide、NaH、THF、rt、2h、95%
(ii)AcOH、H2O、65℃、1h、>99%
(iii)RCOOH、cat.DMAP、DCC、CH2Cl2、rt、12h、>99%
(iv)Pd/C、H2、THF−EtOH、AcOH、rt、24−48h、>99%
(v)Chloroacetyl isocyanate、CH2Cl2、40℃、4−7h、66〜>99%
(vi)CH3CN、70−80℃、48h、85−87%
(vii)Me4NOH、Acetone、rt、30min、76−91%
で示す方法でまず化合物(7)を合成し、次いで化合物(1)を合成する手法などがあげられる。以下、上記合成法における各工程についてより具体的に説明する。
または下記式(11)
で表される。
・NMRスペクトル:VARIAN社製、UNITY−INOVA400、400MHz。特に明記しない限り、内部標準としてTMSを用いた。また、下記ケミカルシフトはδ値で示した。
・カラムクロマトグラフィー:Merck社製、Kieselgel 70−230mesh。
・マススペクトル:エレクトロンスプレーイオン化(ESI)法により測定した。島津製作所社製、LCMS−2010EV。
・IRスペクトル:島津製作所社製、FTIR−8200A。
・ホウ素濃度測定:ICP−AES(誘導結合プラズマ発光分光分析)により測定した。堀場製作所社製、ULTIMA2。
(化合物(3)の合成)
水素化ナトリウム(11mmol,0.44g)をヘキサンで洗浄後、無水テトラヒドロフラン(THF)10mLに溶かした。化合物(2)(10mml,1.32g)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。ベンジルブロミド(15mmol,1.78mL)を加え、室温で2時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、化合物(3)を収率95%で得た(9.5mmol,2.12g)。
・1H NMR(ppm、CDCl3)δ:7.35−7.29(m,5H)、4.58(dd、J=18.8,12.0Hz,2H)、4.31(quint,J=6.4Hz,1H),4.06(ddd,J=12.6,8.4,6.4Hz,2H),3.51(dq,J=9.6,6.4Hz,2H),1.40(s,3H),1,38(s,3H).
・13C NMR(ppm、CDCl3)δ:137.9,128.4,127.7,109.4,74.7,73.5,71.1,56.9,26.8,25.4.
・IR(KBr)3065,2986,2867,1717,1497,1454,1371,1255,1213,1159,1093cm−1。
化合物(3)(9mmol,2.0g)を酢酸(14mL)と水(6mL)の混合溶液に溶かし65℃で1時間攪拌した。減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、塩化メチレン(20mL)で2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、化合物(4)を定量的に得た(9mmol,1.64g)。
・1H NMR(ppm、CDCl3)δ:7.35−7.28(m,5H)、4.54(s,2H)、3.89(quint,J=4.8Hz,1H),3.70−3.50(m,4H),3.07(s,1H),2.65(s,1H).
・13C NMR(ppm、CDCl3)δ:137.6,128.4,127.9,127.8,73.6,71.7,70.6,54.0.
・IR(KBr)3227,2870,1716,1647,1497,1454,1365,1276,1207cm−1。
化合物(4)である3−O−ベンジル−sn−グリセロール(0.55g、3.0mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.07g、0.2equiv)を乾燥した塩化メチレン50mlに添加し、その溶液を0℃下で撹拌した。次いでその溶液にN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(1.36g、2.2equiv)とカルボン酸(2.2equiv)を加え、得られた懸濁液を室温下で12時間撹拌した。セライトによるろ過で固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10)で精製し生成物である化合物(5)を白色粉体で得た。
・1H NMR(ppm,CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8Hz,6H,CH3),1.25(s,40H,CH2),1.57−1.63(m,4H,CH2),2.29(td,4H,2JC−H=17.2Hz,3JC−C−H=7.4Hz,CH2C(=O)),3.59(d,3JC−C−H=5.4Hz,2H,CH2),4.19(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=6.0Hz,2H,CH2),4.35(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=4.2Hz,2H,CH2),4.52(d,gemJC−H=6.4Hz,2H,CH2Ph),5.22−5.26(m,1H,CH),7.26−7.37(m,5H,C6H5).
・13C NMR(ppm,CDCl3)δ:14.1,22.6,23.1,24.8,24.9,29.1,29.4,29.5,29.6,29.8,31.6,31.9,34.0,34.3,52.6,68.3,69.9,127.6,137.7,173.1,173.4。
・1H NMR(ppm,CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8Hz,6H,CH3),1.25(s,48H,CH2),1.55−1.63(m,4H,CH2),2.29(td,4H,2JC−H=17.0Hz,3JC−C−H=7.4Hz,CH2C(=O)),3.59(d,3JC−C−H=5.6Hz,2H,CH2),4.19(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=6.4Hz,2H,CH2),4.35(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=4.0Hz,2H,CH2),4.55(d,gemJC−H=6.2Hz,2H,CH2Ph),5.21−5.28(m,1H,CH),7.26−7.37(m,5H,C6H5).
・13C NMR(ppm,CDCl3)δ:14.1,22.6,22.7,24.8,25.0,26.9,29.0,29.1,29.3,29.4,29.5,29.6,29.7,31.6,31.9,34.1,34.3,68.2,69.9,127.8,137.7,173.1,173.4。
・1H NMR(ppm,CDCl3)δ:0.88(t,J=6.8Hz,6H,CH3),1.25(s,56H,CH2),1.57−1.63(m,4H,CH2),2.29(td,4H,2JC−H=17.6Hz,3JC−C−H=7.2Hz,CH2C(=O)),3.59(d,3JC−C−H=5.2Hz,2H,CH2),4.19(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=6.4Hz,2H,CH2),4.35(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=3.6Hz,2H,CH2),4.54(d,gemJC−H=6.0Hz,2H,CH2Ph),5.22−5.27(m,1H,CH),7.26−7.37(m,5H,C6H5).
・13C NMR(ppm,CDCl3)δ:14.1,22.6,22.7,24.8,24.9,29.0,29.1,29.3,29.4,29.5,29.6,29.7,29.8,31.6,31.9,34.0,34.3,52.6,68.3,69.9,73.3,127.6,127.8,137.7,173.1,173.4。
化合物(5)である3−O−ベンジル−1,2−ジアシル−sn−グリセロール(10mmol)を無水エタノール(100mL)に溶かし、酢酸(20mL)を加えた後、Pd/C(5%)(600mg)を加え、水素雰囲気下で2日間攪拌した。パラジウムをセライトを用いてろ別後、ろ液を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=40:1)で精製し、化合物(6)を得た。得られた化合物は直ちに次のカルバモイル化反応を行った。
化合物(6)である1,2−ジアシル−sn−グリセロール(2mmol)を無水塩化メチレン(20mL)に溶かし、0℃でクロロアセチルイソシアナート(0.29g、2.4mmol)を加え、40℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=50:1)で精製し、化合物(7)を得た。
化合物(7a)は白色粉体で、収率は74%であった。
・1H NMR(ppm,CDCl3)δ:0.88(t,J=6.4Hz,6H,CH3),1.25(s,40H,CH2),1.57−1.61(m,4H,CH2),2.32(td,4H,2JC−H=11.2Hz,3JC−C−H=7.6Hz,4H,CH2C(=O)),4.28(dd,2JC−H=11.2Hz,3JC−C−H=7.6Hz,2H,CH2),4.29(dd,2JC−H=11.2Hz,3JC−C−H=4.4Hz,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2Cl)5.22−5.26(m,1H,CH),7.92(s,1H,NH).
・13C NMR(ppm,CDCl3)δ:14.1,22.6,24.8,29.0,29.1,29.2,29.3,29.4,29.6,29.7,31.9,33.9,34.1,43.5,61.6,64.4,68.0,150.7,166.5,172.9,173.2。
化合物(7b)は白色粉体で、収率は86%であった。
・1H NMR(ppm,CDCl3)δ:0.88(t,J=6.4Hz,6H,CH3),1.28(s,48H,CH2),1.57−1.61(m,4H,CH2),2.33(td,4H,2JC−H=11.2Hz,3JC−C−H=8.0Hz,4H,CH2C(=O)),4.30(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=4.8Hz,2H,CH2),4.32(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=4.4Hz,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2Cl)5.25−5.29(m,1H,CH),7.93(s,1H,NH).
・13C NMR(ppm,CDCl3)δ:14.0,22.6,24.8,29.0,29.1,29.2,29.3,29.4,29.5,29.6,29.7,31.9,33.9,34.1,41.9,43.6,61.7,64.4,68.4,150.9,166.8,169.1,172.8,173.2。
化合物(7c)は白色粉体で、収率は86%であった。
・1H NMR(ppm,CDCl3)δ:0.88(t,J=6.0Hz,6H,CH3),1.25(s,56H,CH2),1.57−1.61(m,4H,CH2),2.33(td,4H,2JC−H=11.6Hz,3JC−C−H=7.2Hz,4H,CH2C(=O)),4.28(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=4.4Hz,2H,CH2),4.29(dd,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=4.4Hz,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2Cl)5.25−5.29(m,1H,CH),7.95(s,1H,NH).
・13C NMR(ppm,CDCl3)δ:14.1,22.7,24.8,29.0,29.1,29.3,29.4,29.5,29.6,29.7,29.9,31.9,34.0,34.3,41.9,43.5,61.7,64.5,68.4,150.7,166.5,172.9,173.2。
ホウ素10エンリッチのB12H11SCH2CH2CN・2TMA(2−シアノエチルチオウンデカヒドロドデカボレート・ジテトラメチルアンモニウム)(8)(300mg、0.82mmol)を乾燥したアセトニトリル70mlに加えて得た溶液を室温下で撹拌し、上記溶液に粉末状の3−O−クロロアセチルカルバモイル−1,2−O−ジアシル−sn−3−グリセロール(7)(1.2equiv)を加えた。次いで得られた懸濁液を70℃で1日撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:1)で生成物である化合物(9)を精製した。得られた化合物は直ちに次の脱アルキル化反応を行った。
(化合物(1)の合成)
化合物(9)を室温下で最小量のアセトンに溶解した。次いでテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのメタノール溶液(25重量%)を当量になるように加えた。化合物(1)を再沈殿させ、ろ別し、乾燥したアセトンで数回洗浄し、減圧下で乾燥した。
化合物(1a)は白色粉体で、収率は54%であった。
・MS(EI):(M−/2=379.5)
・Mp.:229−231oC.
・IR(KBr pellet,cm−1)ν(C=O)1739,1774,ν(B−H)2484,ν(N−H)3450,ν(C−H)2851,2922,2957.
・1H NMR(ppm,CD3CN)δ:0.87(t,6H,3JC−C−H=6.8Hz,CH3),1.26(s,40H,CH2),1.53−1.58(m,4H,CH2CH2C(=O)),2.28(dd,2H,2JC−H=6.4Hz,3JC−C−H=2.8Hz,OCH2CH),2.31(dd,2H,2JC−H=7.6Hz,3JC−C−H=2.8Hz,OCH2CH),3.09(s,24H,NCH3),3.15(s,2H,CH2S),4.14(dd,2H,2JC−H=10.6Hz,3JC−C−H=6.4Hz,SCH2C(=O)OCH2CH),4.29(dd,2H,2JC−H=12.0Hz,3JC−C−H=3.6Hz,SCH2C(=O)OCH2CH),5.18−5.22(m,1H,CH),9.67(s,1H,NH).
・13C NMR(ppm,CD3CN)δ:14.1,23.1,25.4,29.5,29.7,29.8,30.0,30.1,32.4,34.4,35.4,55.9,56.0,56.1,62.6,62.8,69.7,173.4,173.5,173.7。
化合物(1b)は白色粉体で、収率は61%であった。
・MS(EI):(M−/2=407.5)
・Mp.:185−187oC.
・IR(KBr pellet,cm−1)ν(C=O)1739,1772,ν(B−H)2488,ν(N−H)3435,ν(C−H)2851,2918,2957.
・1H NMR(ppm,CD3CN)δ:0.87(t,6H,3JC−C−H=6.8Hz,CH3),1.27(s,48H,CH2),1.49−1.61(m,4H,CH2CH2C(=O)),2.27(dd,4H,2JC−H=7.4Hz,3JC−C−H=2.8Hz,OCH2CH),2.30(dd,2H,2JC−H=7.4Hz,3JC−C−H=2.8Hz,OCH2CH),3.08(s,24H,NCH3),3.15(s,2H,CH2S),4.13(dd,2H,2JC−H=11.6Hz,3JC−C−H=6.8Hz,SCH2C(=O)OCH2CH),4.28(dd,2H,2JC−H=12.2Hz,3JC−C−H=3.6Hz,SCH2C(=O)OCH2CH),5.17−5.22(m,1H,CH),9.69(s,1H,NH).
・13C NMR(ppm,CD3CN)δ:14.1,23.1,25.4,29.4,29.5,29.7,29.8,30.0,30.1,32.4,34.5,35.4,55.9,56.0,56.1,62.6,62.8,69.7,173.4,173.5,173.7。
化合物(1c)は白色粉体で、収率は83%であった。
・MS(EI):(M−/2=435.5)
・Mp.:181−183oC.
・IR(KBr pellet,cm−1)ν(C=O)1740,1774,ν(B−H)2490,ν(C−H)2851,2918,2957,ν(N−H)3425.
・1H NMR(ppm,CD3CN)δ:0.88(t,6H,3JC−C−H=6.8Hz,CH3),1.27(s,56H,CH2),1.52−1.61(m,4H,CH2CH2C(=O)),2.27(dd,2H,2JC−H=5.2Hz,3JC−C−H=2.4Hz,OCH2CH),2.31(dd,2H,2JC−H=7.6Hz,3JC−C−H=2.8Hz,OCH2CH),3.06(s,24H,NCH3),3.11(s,2H,CH2S),4.13(dd,2H,2JC−H=11.6Hz,3JC−C−H=6.4Hz,SCH2C(=O)OCH2CH),4.29(dd,2H,2JC−H=12.2Hz,3JC−C−H=3.6Hz,SCH2C(=O)OCH2CH),5.20−5.25(m,1H,CH),9.72(brs,1H,NH)。
・13C NMR(ppm,CD3CN)δ:14.1,14.6,23.1,25.4,29.5,29.7,29.8,29.9,30.0,30.1,32.3,34.4,34.5,38.9,55.8,55.9,56.0,62.6,63.8,69.4,160.5,169.7,172.2,173.6。
化合物(1b)テトラメチルアンモニウム塩(100mg)を室温下でアセトニトリルと水の混合溶媒(1:1)5mLに溶かし、イオン交換樹脂(DOWEX 50W Na+、50−100 mesh)を加えて攪拌した。イオン交換樹脂をろ別し、良く洗った後、ろ液を減圧下で溶媒溜去し、化合物を(1a)ナトリウム塩を白色固体で得た(収量88mg、収率99%)。
・化合物(1b)のマススペクトル分析結果
MS(ESI,negative) [(M−2Na)/2]−m/z=386.5
(BSH修飾型ホウ素イオンクラスターリポソームの合成)
DSPC(distearoylphosphatidylchorine;COATSOME MC−8080)、合成したBSH修飾型ホウ素イオンクラスター脂質(1b)、コレステロールを1―X:X:1(X=0.25、0.5、0.75、1)の比率で調整し、これら脂質を、クロロホルムとジイソプロピルエーテルの1:1溶液2mLに溶かした。得られたエマルジョンを1分間超音波に通した後、減圧下有機溶媒を溜去した。
(PEG修飾型ホウ素イオンクラスターリポソームの合成)
マクロファージからの貪食から逃れ高い血中滞留性を維持することは、EPR効果をあげる上で、リポソームを用いたドラッグデリバリーには重要である。この目的のため、PEG修飾型リポソームを合成し、その細胞成長阻害について調べた。
Claims (7)
- 下記式(1):
(式中、R1およびR2は同一または異なって、炭素数6〜24のアルキル基またはアルケニル基を有するカルボニル基を示す。)
で表わされる構造を有する化合物またはその塩。 - 請求項1記載の化合物またはその塩を膜構成成分として含有するリポソーム。
- さらに脂質類を膜構成成分として含有する請求項2に記載のリポソーム。
- 請求項1記載の化合物またはその塩と、前記脂質類との含有量の比率が、1:99〜99:1である請求項3に記載のリポソーム。
- 前記膜構成成分がポリアルキレングリコール修飾されている請求項2〜4のいずれかに記載のリポソーム。
- ホウ素濃度が1〜10000ppmである請求項2〜5のいずれかに記載のリポソーム。
- 薬物が内封されている請求項2〜6のいずれかに記載のリポソーム。
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