JP4956935B2 - Infusion preparation - Google Patents
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Description
本発明はアミノ酸、糖質および電解質を含む輸液製剤に関する。さらに詳しくは、アミノ酸、糖質および電解質を含み、複室容器に収容された輸液製剤であって、複室容器各室を未連通のまま誤投与された場合でも、重篤な副作用を発現することのない安全な輸液製剤、特に経静脈投与用栄養輸液に関する。 The present invention relates to an infusion preparation containing an amino acid, a sugar and an electrolyte. More specifically, it is an infusion preparation that contains amino acids, sugars and electrolytes and is contained in a multi-chamber container, and develops serious side effects even if the multi-chamber container is misadministered without communication. The present invention relates to a safe infusion preparation, particularly a nutritional infusion for intravenous administration.
経口的に栄養摂取が出来ない、あるいは不足している患者に対しては、アミノ酸、糖質、電解質等の必要な栄養素を経静脈的に投与する。この場合、糖質（特に還元糖）とアミノ酸はメイラード反応を起こすため、複室容器に分離して充填保存しておき、使用前に各室を連通させて、それぞれの液を混合してから患者に投与される。一方、複室容器を使用しない場合は輸液ｐＨを極端に酸性側に維持するとメイラード反応は抑制されるが、そうした製剤では輸液点滴時に血管痛、血管障害やアシドーシスを発生するなど、実用上は種々の問題が発生する。このため、最近では高カロリー輸液製剤や末梢静脈栄養輸液製剤として複室容器を用いた栄養輸液製剤が汎用されている（非特許文献１参照）。 Necessary nutrients such as amino acids, carbohydrates, and electrolytes are intravenously administered to patients who cannot orally lack nutrition. In this case, since sugars (especially reducing sugars) and amino acids cause Maillard reaction, they are separated and stored in a multi-chamber container, and each chamber is communicated before use and mixed. Administered to patients. On the other hand, when a multi-chamber container is not used, the Maillard reaction is suppressed if the infusion pH is kept extremely acidic. However, in such preparations, there are various practical applications such as vascular pain, vascular damage and acidosis at the time of infusion. Problems occur. For this reason, recently, a nutritional infusion preparation using a multi-chamber container is widely used as a high-calorie infusion preparation or a peripheral parenteral nutrition infusion preparation (see Non-Patent Document 1).
このような輸液製剤の使用において、近年、複室容器の各室を連通させないままで輸液投与を行った結果、重篤な副作用を来したとする報告が散見されるようになった。
その際、従来の輸液製剤では電解質としてのカリウムはどちらか一方の液に配合されており、このような誤投与により液が片方ずつ投与された場合には、高濃度カリウムを含む液が患者に投与されることになる。生体において、カリウム濃度が過度に高くなると、高カリウム血症をきたし、最悪の場合には心停止により死亡する場合もある。逆にカリウムを含まない液が投与された場合には低カリウム血症を来す可能性がある。
このような誤投与による患者への被害を防止するため、２室にカリウムを振り分け、複室容器製剤を未連通のまま患者へ投与した場合でも、高カリウム血症や低カリウム血症を引き起こす恐れのない輸液製剤が開示されている（特許文献１参照）。
In the use of such an infusion preparation, in recent years, reports that serious side effects have occurred as a result of administering the infusion without connecting the respective chambers of the multi-chamber container have become common.
At that time, in conventional infusion preparations, potassium as an electrolyte is blended in either one of the solutions. When liquids are administered one by one due to such misadministration, a solution containing high-concentration potassium is given to the patient. Will be administered. In a living body, when potassium concentration becomes excessively high, hyperkalemia occurs, and in the worst case, death may occur due to cardiac arrest. Conversely, if a solution that does not contain potassium is administered, hypokalemia may occur.
In order to prevent damage to the patient due to such misadministration, even if potassium is allocated to the two rooms and the multi-chamber preparation is administered to the patient without communication, it may cause hyperkalemia or hypokalemia There is disclosed an infusion preparation without any reference (see Patent Document 1).
しかしながら、このような輸液製剤においても、カリウム以外の他の電解質は、依然として誤投与により高濃度で患者に注入され、重篤な副作用を発現する恐れがあった。 However, even in such an infusion preparation, electrolytes other than potassium are still injected into a patient at a high concentration due to misadministration and may cause serious side effects.
本発明は、複室容器に充填された輸液製剤において、誤って未連通のまま投与された場合でも電解質濃度の乱れを生じて副作用を発現することのない安全な輸液製剤を提供することを課題とする。 It is an object of the present invention to provide a safe infusion preparation that does not cause side effects due to disturbance in the electrolyte concentration even when it is accidentally administered without communication in an infusion preparation filled in a multi-chamber container. And
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、はじめから電解質を複室容器の各室に均等濃度に振り分けた製剤学的に安定な処方を見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明においては、糖質液とアミノ酸液の両液において、同じ濃度の電解質を含有する必要があるが、カルシウムとリン酸については電解質成分の中で相互作用を来し製剤学的な安定性を得ることが難しいという問題がある。しかしながら本発明者らは、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えばクエン酸及び／またはクエン酸ナトリウムなど）を添加するか、リン酸自体をグリセロリン酸などの安定性の高いものとして用いることにより、糖質液とアミノ酸液の両液において同じ濃度の電解質を含有し、かつ製剤学的に安定な輸液製剤が得られることを見出した。
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found a pharmacologically stable formulation in which electrolytes are distributed to each chamber of a multi-chamber container at an equal concentration from the beginning, and have reached the present invention. .
That is, in the present invention, it is necessary for both the sugar solution and the amino acid solution to contain the same concentration of electrolyte, but calcium and phosphoric acid interact with each other in the electrolyte components and are pharmaceutical. There is a problem that it is difficult to obtain stability. However, the present inventors have added an organic acid and / or an organic acid salt (for example, citric acid and / or sodium citrate) having a chelating action for maintaining the stability of the electrolyte, or phosphoric acid itself is glycerophosphoric acid. It has been found that an infusion preparation that contains the same concentration of electrolyte in both the saccharide solution and the amino acid solution and is pharmaceutically stable can be obtained.
すなわち、本発明は、
（１） アミノ酸、糖質、電解質を主成分とする複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質および電解質を含む糖質液と、アミノ酸および電解質を含むアミノ酸液がそれぞれ別室に収容され、該糖質液およびアミノ酸液に含まれる電解質濃度がほぼ同一であることを特徴とする輸液製剤、
（２） 製剤の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び有機酸塩を含有する、上記（１）記載の輸液製剤、
（３） 前記有機酸及び／又は有機酸塩がクエン酸及び／又はクエン酸塩である、上記（２）の輸液製剤、
（４） グリセロリン酸を含有する、上記（１）記載の輸液製剤、
（５） 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されている、上記（１）記載の輸液製剤、
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 20 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L
（６） 糖質液のｐＨが約４．０〜６．０に調整されている、上記（１）記載の輸液製剤、
（７） 前記アミノ酸液のｐＨが約６．０〜８．０に調整されている、上記（１）記載の輸液製剤、
（８） 前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが約６〜７．５である、上記（１）記載の輸液製剤
および
（９） 易剥離シールで分割された２室を有する可撓性プラスチックバッグの、一方の室に前記糖質液が収容され、他方の室にアミノ酸液が収容されてなる、上記（１）記載の輸液製剤
に関する。
That is, the present invention
(1) An infusion preparation contained in a multi-chamber container mainly composed of amino acids, saccharides and electrolytes, wherein a saccharide solution containing saccharides and electrolytes and an amino acid solution containing amino acids and electrolytes are contained in separate chambers. An infusion preparation characterized by having substantially the same electrolyte concentration in the sugar solution and the amino acid solution,
(2) The infusion preparation according to the above (1), comprising an organic acid and an organic acid salt having a chelating action for maintaining the stability of the preparation,
(3) The infusion preparation according to (2) above, wherein the organic acid and / or organic acid salt is citric acid and / or citrate.
(4) The infusion preparation according to (1) above, which contains glycerophosphoric acid,
(5) The infusion preparation according to (1) above, wherein each component is blended in the following composition range in the mixed solution after mixing the sugar solution and the amino acid solution,
Glucose 30-300 g / L
Amino acids 20-40 g / L
Na + 20 to 80 mEq / L
K + 10 to 40 mEq / L
Mg 2+ 0 to 10 mEq / L
Ca 2+ 0 to 10 mEq / L
Cl - 20 to 80 mEq / L
P 0-20 mmol / L
Zn 0-30 μmol / L
(6) The infusion preparation according to (1) above, wherein the pH of the saccharide solution is adjusted to about 4.0 to 6.0,
(7) The infusion preparation according to (1), wherein the pH of the amino acid solution is adjusted to about 6.0 to 8.0,
(8) The infusion preparation according to (1) above, wherein the pH of the mixed solution after mixing the sugar solution and the amino acid solution is about 6 to 7.5, and (9) two chambers divided by an easily peelable seal The infusion preparation according to (1) above, wherein the carbohydrate solution is accommodated in one chamber and the amino acid solution is accommodated in the other chamber.
輸液製剤は、本来電解質異常など致死的な状況をもたらすことのない安全なものであるべきだが、誤って隔壁を未連通のまま投与された場合でも、電解質濃度の大きな乱れを生ずることのない、安全性の高い栄養輸液を提供することが可能となる。
すなわち、糖質液あるいはアミノ酸液の一方の側に電解質を充填した従来の輸液製剤においては、未連通のまま使用し、電解質を高濃度含有する液を患者に誤投与した場合、高ナトリウム血症、高カリウム血症、高カルシウム血症、高リン血症などの原因となることから、特に点滴速度が速い場合には重篤な副作用を来してしまうが、本発明の輸液製剤においては、患者へ投与される濃度と同じ電解質濃度の液が、初めから各室に収容されているため、こうした副作用の発現は大幅に軽減され、未連通投与による医療過誤の危険性を著しく低下させることができる。
また、各室の薬液の電解質濃度が均一な輸液製剤であって、かつ滅菌時や保管時等の製剤学的な安定性も兼ね備えた輸液製剤を得ることができる。
Infusion preparations should be safe so as not to cause fatal conditions such as electrolyte abnormalities, but they will not cause a significant disturbance in electrolyte concentration even if they are administered accidentally without a septum. It is possible to provide a highly safe nutrient transfusion.
In other words, in conventional infusion preparations in which electrolyte is filled on one side of a saccharide solution or amino acid solution, hypernatremia occurs when a solution containing a high concentration of electrolyte is misadministered to a patient when used unconnected. , Because it causes hyperkalemia, hypercalcemia, hyperphosphatemia, etc., particularly when the infusion rate is fast, it causes serious side effects, but in the infusion preparation of the present invention, Since liquids with the same electrolyte concentration as the concentration to be administered to patients are contained in each room from the beginning, the occurrence of these side effects is greatly reduced, and the risk of medical errors due to non-continuous administration may be significantly reduced. it can.
In addition, an infusion preparation having a uniform electrolyte concentration in the chemical solution in each chamber and having pharmacological stability during sterilization or storage can be obtained.
以下、本発明の輸液製剤について詳細に説明する。本発明の輸液製剤は、糖質、アミノ酸及び電解質を含有する薬液が複室容器に収容された輸液製剤であって、糖質液とアミノ酸液がそれぞれ別々の室に収容され、電解質が前記糖質液と前記アミノ酸液の両方に均一濃度で配合されている。 Hereinafter, the infusion preparation of the present invention will be described in detail. The infusion preparation of the present invention is an infusion preparation in which a chemical solution containing a sugar, an amino acid and an electrolyte is contained in a multi-chamber container, wherein the sugar solution and the amino acid solution are accommodated in separate chambers, and the electrolyte is the sugar solution. It is blended at a uniform concentration in both the substance fluid and the amino acid solution.
本発明において、糖質液とは糖質および電解質を含有する薬液である。
糖質液に用いられる糖質としては、ブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖や、キシリトール、ソルビトール、グリセリン等の非還元糖が挙げられる。これらのうち、１種又は２種以上を糖質液に配合することができる。これらのうち、血糖管理などの観点から言えば、ブドウ糖を用いるのが好ましい。
In the present invention, the saccharide solution is a chemical solution containing a saccharide and an electrolyte.
Examples of the saccharide used in the saccharide liquid include reducing sugars such as glucose, fructose and maltose, and non-reducing sugars such as xylitol, sorbitol and glycerin. Among these, 1 type, or 2 or more types can be mix | blended with a carbohydrate liquid. Among these, it is preferable to use glucose from the viewpoint of blood glucose management.
糖質の配合量は、投与経路等の使用目的に応じて適宜決定できるが、例えば経末梢静脈投与用とする場合には、糖質濃度を約８０〜１２０ｇ／Ｌとするのが好ましい。また、複室容器の一室に収容する糖質液の液量は約２００〜１０００ｍＬが好ましい。糖質液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
糖質液には、ｐＨ調整剤として、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加することが好ましい。
また、電解質等の沈殿を防止するために、糖質液のｐＨは、ｐＨ調整剤で約４．０〜６．０の範囲に調製することが好ましく、さらに好ましくは約４．５〜５．５の範囲に調整する。なお、後記する混合液のｐＨを約６〜７．５に調整し易くするため、還元糖液の滴定酸度は、約２０以下が好ましく、さらに好ましくは約０．５〜１４である。
The amount of the saccharide can be appropriately determined according to the purpose of use such as the route of administration. For example, when it is used for peripheral vein administration, the saccharide concentration is preferably about 80 to 120 g / L. Further, the amount of the saccharide liquid stored in one chamber of the multi-chamber container is preferably about 200 to 1000 mL. As a solvent for the saccharide solution, distilled water for injection is usually used.
It is preferable to add an organic acid and / or an organic acid salt (for example, citric acid and / or sodium citrate, etc.) having a chelating action for maintaining the stability of the electrolyte to the saccharide solution as a pH adjuster. .
In order to prevent precipitation of electrolytes and the like, the pH of the saccharide solution is preferably adjusted to a range of about 4.0 to 6.0 with a pH adjuster, and more preferably about 4.5 to 5. Adjust to the range of 5. In addition, in order to make it easy to adjust the pH of the mixed solution described later to about 6 to 7.5, the titrating acidity of the reducing sugar solution is preferably about 20 or less, more preferably about 0.5 to 14.
本発明において、アミノ酸液とは、アミノ酸および電解質を含有する薬液である。
本発明のアミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸からなるアミノ酸組成物を含有している。アミノ酸の配合量は、例えば経末梢静脈投与用とする場合には、アミノ酸濃度を遊離アミノ酸換算で約８０〜１２０ｇ／Ｌとするのが好ましい。使用される各アミノ酸は、一般のアミノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態でなくてもよく、薬理学的に許容される塩、エステル、N-アシル誘導体、２種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることもできる。また、輸液バッグの一室に収容するアミノ酸液の液量は、通常、約１００〜５００ｍＬである。アミノ酸液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
In the present invention, the amino acid solution is a chemical solution containing an amino acid and an electrolyte.
The amino acid solution of the present invention contains an amino acid composition consisting of at least essential amino acids. When the amount of amino acid is, for example, for transvenous intravenous administration, the amino acid concentration is preferably about 80 to 120 g / L in terms of free amino acid. Each amino acid used is preferably a pure crystalline amino acid, as in general amino acid infusions. These are usually used in the form of free amino acids, but they may not be in free form, and may be in the form of pharmacologically acceptable salts, esters, N-acyl derivatives, salts of two amino acids or peptides. It can also be used. Moreover, the amount of the amino acid solution accommodated in one chamber of the infusion bag is usually about 100 to 500 mL. As the solvent for the amino acid solution, distilled water for injection is usually used.
アミノ酸液のアミノ酸組成としては、遊離アミノ酸換算で、L-ロイシン：10-20(g/L)、L-イソロイシン：5-15(g/L)、L-バリン：5-15(g/L)、L-リジン：5-15(g/L)、L-トレオニン：2-10(g/L)、L-トリプトファン：0.5-5(g/L)、L-メチオニン：1-8(g/L)、L-フェニルアラニン：3-15(g/L)、L-システイン：0.1-3(g/L)、L-チロジン：0.1-2(g/L)、L-アルギニン：5-15(g/L)、L-ヒスチジン：2-10(g/L)、L-アラニン：5-15(g/L)、L-プロリン：2-10(g/L)、L-セリン：1-7(g/L)、グリシン：2-10(g/L)、L-アスパラギン酸：0.2-3(g/L)、L-グルタミン酸：0.2-3 (g/L)の範囲が好ましい。 As amino acid composition of the amino acid solution, in terms of free amino acid, L-leucine: 10-20 (g / L), L-isoleucine: 5-15 (g / L), L-valine: 5-15 (g / L ), L-lysine: 5-15 (g / L), L-threonine: 2-10 (g / L), L-tryptophan: 0.5-5 (g / L), L-methionine: 1-8 (g / L), L-phenylalanine: 3-15 (g / L), L-cysteine: 0.1-3 (g / L), L-tyrosine: 0.1-2 (g / L), L-arginine: 5-15 (g / L), L-histidine: 2-10 (g / L), L-alanine: 5-15 (g / L), L-proline: 2-10 (g / L), L-serine: 1 -7 (g / L), glycine: 2-10 (g / L), L-aspartic acid: 0.2-3 (g / L), L-glutamic acid: 0.2-3 (g / L) are preferable.
アミノ酸液には、ｐＨ調整剤として、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加することが好ましい。アミノ酸液は、必要に応じてｐＨ調整剤を少量添加して、通常ｐＨ約６．０〜７．５、好ましくはｐＨ約６．５〜７．０に調整される。ｐＨが約６．０未満であると、還元糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨを後記する至適範囲に維持できなくなり、ｐＨが約７．５を超えると、リン酸カルシウムの沈殿を生ずるなど不安定となり、好ましくない。
本発明のアミノ酸液には、着色防止、L-システインの含量低下を防止するために適宜亜硫酸水素ナトリウムを添加してもよい。
It is preferable to add an organic acid and / or an organic acid salt (for example, citric acid and / or sodium citrate) having a chelating action for maintaining the stability of the electrolyte to the amino acid solution as a pH adjuster. The amino acid solution is usually adjusted to a pH of about 6.0 to 7.5, preferably about pH 6.5 to 7.0 by adding a small amount of a pH adjusting agent as necessary. If the pH is less than about 6.0, the pH of the mixed solution after mixing the reducing sugar solution and the amino acid solution cannot be maintained in the optimum range described below. If the pH exceeds about 7.5, precipitation of calcium phosphate will occur. This is not preferable because it becomes unstable.
To the amino acid solution of the present invention, sodium bisulfite may be appropriately added in order to prevent coloring and decrease in the content of L-cysteine.
本発明の輸液製剤に用いられる電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを使用できる。
電解質供給源の具体例を挙げると、ナトリウム供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等を挙げることができる。
カルシウム供給源としては、例えば塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム等を挙げることができる。
マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等を挙げることができる。
カリウム供給源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等を挙げることができる。これらのうち、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウムなどのリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適である。
なお、これらの電解質の供給源は水和物形態であってもよい。
As the electrolyte used in the infusion preparation of the present invention, the same compounds as those used in general electrolyte infusion can be used.
Specific examples of the electrolyte supply source include sodium chloride, sodium acetate, sodium citrate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium sulfate, sodium lactate and the like. .
Examples of the calcium supply source include calcium chloride, calcium gluconate, calcium pantothenate, calcium lactate, and calcium acetate.
Examples of the magnesium supply source include magnesium sulfate, magnesium chloride, and magnesium acetate.
Examples of the potassium supply source include potassium chloride, potassium acetate, potassium citrate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium glycerophosphate, potassium sulfate, and potassium lactate. Of these, phosphates such as potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and potassium glycerophosphate are preferable because they also serve as a phosphorus supply source.
These electrolyte sources may be in the form of hydrates.
リン供給源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム等を挙げることができる。糖質液及び／又はアミノ酸液に、電解質の安定性を保つためのキレート作用を有する有機酸及び／又は有機酸塩（例えば、クエン酸及び／又はクエン酸ナトリウムなど）を添加しない場合は、グリセロリン酸などの安定性の高いリン供給源を用いることが好ましい。
塩素供給源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルウシム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等を挙げることができる。なお、これらの電解質の供給源は水和物形態であってもよい。
Examples of the phosphorus supply source include potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium glycerophosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium glycerophosphate and the like. When an organic acid and / or an organic acid salt having a chelating action for maintaining the stability of the electrolyte is not added to the saccharide solution and / or amino acid solution, glyceroline is added. It is preferable to use a highly stable phosphorus source such as an acid.
Examples of the chlorine source include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride.
Examples of the zinc supply source include zinc sulfate and zinc chloride. These electrolyte sources may be in the form of hydrates.
本発明の輸液製剤において、上記供給源から供給される電解質は、糖質液、アミノ酸液の両液に配合される。
本発明の輸液製剤は、使用時に、複室に収容された前記の還元糖液とアミノ酸液を混合する。この混合液は、患者に血管痛を起こさないようにするために、ｐＨが約６〜７．５、滴定酸度が約５〜１０の範囲であることが好ましい。このため、各室に収容された薬液のｐＨを上記の範囲とするのが好ましい。また、電解質としては、解離度が１００％に近い強電解質を多く用いることが好ましい。
In the infusion preparation of the present invention, the electrolyte supplied from the above supply source is blended in both a saccharide solution and an amino acid solution.
When the infusion preparation of the present invention is used, the reducing sugar solution and the amino acid solution contained in the multiple chambers are mixed. This mixed solution preferably has a pH of about 6 to 7.5 and a titratable acidity of about 5 to 10 so as not to cause vascular pain in the patient. For this reason, it is preferable to make pH of the chemical | medical solution accommodated in each chamber into said range. As the electrolyte, it is preferable to use many strong electrolytes having a degree of dissociation close to 100%.
本発明の輸液製剤には、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤などを添加することができる。また、投与時には、必要に応じて他の配合薬、例えば各種ビタミン類、微量元素（ミネラル）等を任意に添加配合することもできる。
添加剤としてビタミンＢ１を配合する場合には、糖質液に配合するのが好ましい。その際、ビタミンＢ１の分解を防止するために、糖質液のｐＨは３．０〜５．０の範囲に調整され、また亜硫酸塩を添加しないことが好ましい。糖質液のｐＨを上記範囲に調整する際に用いる酸の量をなるべく少なくできるように、乳酸塩のような緩衝性の高い塩を糖質液に配合しないことが望ましい。
If necessary, a stabilizer such as sodium bisulfite can be added to the infusion preparation of the present invention. Further, at the time of administration, other compounding drugs, for example, various vitamins, trace elements (minerals) and the like can be arbitrarily added and blended as necessary.
When vitamin B1 is blended as an additive, it is preferably blended in a carbohydrate solution. At that time, in order to prevent the decomposition of vitamin B1, it is preferable that the pH of the carbohydrate solution is adjusted to a range of 3.0 to 5.0 and sulfite is not added. In order to reduce the amount of acid used when adjusting the pH of the saccharide solution to the above range, it is desirable not to add a salt having a high buffering property such as lactate to the saccharide solution.
本発明の輸液製剤においては、前記糖質液とアミノ酸液を混合した後の混合液中において、各成分が下記の組成範囲となるように配合されていることが好ましい。
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 20 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L
In the infusion preparation of the present invention, it is preferable that each component is blended in the following composition range in the mixed solution after the sugar solution and the amino acid solution are mixed.
Glucose 30-300 g / L
Amino acids 20-40 g / L
Na + 20 to 80 mEq / L
K + 10 to 40 mEq / L
Mg 2+ 0 to 10 mEq / L
Ca 2+ 0 to 10 mEq / L
Cl - 20 to 80 mEq / L
P 0-20 mmol / L
Zn 0-30 μmol / L
本発明の輸液製剤を収容する複室容器としては、連通可能な２室を有するものであれば特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３−３０９２６３号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等）などのように連通可能な隔壁で隔てられた２室を有する輸液バッグが挙げられる。これらのうち、大量生産に適しており、また連通作業も容易であることから、隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグが好ましい。 The multi-chamber container for storing the infusion preparation of the present invention is not particularly limited as long as it has two chambers that can communicate with each other. For example, a container in which a partition wall is formed by an easily peelable seal (JP-A-2-46771, (Japanese Utility Model Laid-Open No. 5-5138, etc.), one in which a partition is formed by sandwiching the chambers with clips (Japanese Patent Laid-Open No. 63-309263, etc.), one in which various communication means that can be opened are provided in the partition ( An infusion bag having two chambers separated by a partition wall capable of communicating, such as Japanese Patent Publication No. 63-20550. Among these, an infusion bag in which the partition wall is formed by an easily peelable seal is preferable because it is suitable for mass production and communication work is easy.
また、上記輸液バッグの材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体などの柔軟性プラスチックが挙げられる。 The infusion bag may be made of various gas permeable plastics commonly used for medical containers such as polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, crosslinked ethylene / vinyl acetate copolymer, ethylene / α-olefin copolymer. Examples thereof include flexible plastics such as polymers and blends and laminates of these polymers.
輸液バッグへの薬液の充填、収容は、常法に従って行うことができる。例えば、各液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。 Filling and storing the drug solution in the infusion bag can be performed according to a conventional method. For example, after each liquid is filled in each chamber under an inert gas atmosphere, it is plugged and heat sterilized. Here, the heat sterilization can employ known methods such as high-pressure steam sterilization and hot water shower sterilization, and can be performed in an inert gas atmosphere such as carbon dioxide and nitrogen as necessary.
さらに、上記輸液バッグに収容された輸液製剤は、変質、酸化等を確実に防止するために、輸液バッグを脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。 Further, the infusion preparation contained in the infusion bag is preferably packaged with an oxygen barrier outer packaging bag together with an oxygen scavenger in order to reliably prevent alteration, oxidation and the like. Moreover, inert gas filling packaging etc. can also be performed as needed.
酸素バリア性外装袋の材質としては、一般に医療用として汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。具体例としては、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、又はこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。
また、脱酸素剤としては、種々公知のものを用いることができ、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とする鉄系の脱酸素剤や、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。代表的な市販商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「タモツ」（王子化工社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）等が挙げられる。
As a material for the oxygen barrier outer bag, films, sheets and the like of various materials generally used for medical purposes can be used. Specific examples include films and sheets made of an ethylene / vinyl alcohol copolymer, polyvinylidene chloride, polyacrylonitrile, polyvinyl alcohol, polyamide, polyester, or a material containing at least one of these.
Various known oxygen scavengers can be used. For example, iron-based oxygen scavengers containing iron compounds such as iron hydroxide, iron oxide and iron carbide as active ingredients, low molecular phenols and activated carbon. Those using can be used. Typical commercial product names include “AGELESS” (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.), “Tamotsu” (manufactured by Oji Chemical Co., Ltd.), “Modulan” (manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd.), and “Secur” (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) Etc.
以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ約５．０に調整した。
糖質液 700mL中
ブドウ糖 75.0g
塩化ナトリウム 0.56g
乳酸ナトリウム 1.60g
リン酸水素二カリウム 1.22g
グルコン酸カルシウム 0.78g
硫酸マグネシウム 0.44g
硫酸亜鉛 0.98mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
Preparation of carbohydrate solution Glucose and the following electrolytes were dissolved in distilled water for injection to prepare a carbohydrate solution having the following composition. Subsequently, the pH was adjusted to about 5.0 by adding a pH adjuster (citric acid) as appropriate to this solution.
Glucose 75.0g in 700mL of sugar solution
Sodium chloride 0.56g
Sodium lactate 1.60g
Dipotassium hydrogen phosphate 1.22g
Calcium gluconate 0.78g
Magnesium sulfate 0.44g
Zinc sulfate 0.98mg
pH adjuster (citric acid)
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを約６．９に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 4.20g
L-イソロイシン 2.40g
L-バリン 2.40g
酢酸L-リジン 4.44g
L-トレオニン 1.71g
L-トリプトファン 0.60g
L-メチオニン 1.17g
L-フェニルアラニン 2.10g
L-システイン 0.30g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.15g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.40g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.90g
グリシン 1.77g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.24g
乳酸ナトリウム 0.69g
リン酸水素二カリウム 0.52g
グルコン酸カルシウム 0.34g
硫酸マグネシウム 0.19g
硫酸亜鉛 0.42mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
Preparation of Amino Acid Solution On the other hand, the following amino acids and electrolytes were dissolved in distilled water for injection to prepare an amino acid solution having the following composition. Next, citric acid was added as a pH adjuster to this solution to adjust the pH of the solution to about 6.9.
In 300 mL of amino acid solution
L-Leucine 4.20g
L-isoleucine 2.40g
L-valine 2.40g
L-lysine acetate 4.44g
L-threonine 1.71g
L-tryptophan 0.60g
L-methionine 1.17g
L-Phenylalanine 2.10g
L-cysteine 0.30g
L-tyrosine 0.15g
L-Arginine 3.15g
L-Histidine 1.50g
L-alanine 2.40g
L-proline 1.50g
L-serine 0.90g
Glycine 1.77g
L-Aspartic acid 0.30g
L-glutamic acid 0.30g
Sodium chloride 0.24g
Sodium lactate 0.69g
Dipotassium hydrogen phosphate 0.52 g
Calcium gluconate 0.34g
Magnesium sulfate 0.19g
Zinc sulfate 0.42mg
pH adjuster (citric acid)
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液７００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、末梢静脈投与用栄養輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは６．２〜６．４であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム35mEq/L、カリウム20mEq/L、マグネシウム5mEq/L、カルシウム5mEq/L、クロール14mEq/L、リン10mmol/L、亜鉛5μmol/Lとなる。
Manufacture of infusion preparations Both solutions obtained above are sterilized by filtration according to a conventional method, and then 700 mL of a saccharide solution and 300 mL of an amino acid solution are each made of a two-chamber bag made of polypropylene (a bag having two chambers divided by an easy peel seal). Each chamber was filled with nitrogen in the container space, sealed, and then autoclaved according to conventional methods to obtain a nutritional infusion preparation for peripheral intravenous administration.
The pH after mixing both solutions (sugar solution and amino acid solution) was 6.2 to 6.4. The electrolyte concentration of this infusion preparation is the same for all of the sugar solution, amino acid solution, and mixed solution, sodium 35 mEq / L, potassium 20 mEq / L, magnesium 5 mEq / L, calcium 5 mEq / L, crawl 14 mEq / L, It becomes phosphorus 10mmol / L, zinc 5μmol / L.
本実施例において、リン酸水素二カリウムの代わりにグリセロリン酸カリウムを用いても、本発明と同様の効果を奏する輸液製剤を得ることができる。 In this example, an infusion preparation having the same effect as that of the present invention can be obtained even when potassium glycerophosphate is used instead of dipotassium hydrogen phosphate.
（実験例１）
ｐＨ調整剤を含有しない製剤、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤およびクエン酸を用いた製剤を製造し、またｐＨ調整剤を含有する製剤については、亜硫酸水素ナトリウムを添加したものとしないものを準備した（表１に示す計５種類の製剤）。
各々の製剤について、高圧蒸気滅菌（105℃、30分）を行った後、目視での沈殿の有無の確認、および透過率の測定（%T430の測定）を行った。その結果を表１に示す。
表１から、ｐＨ調整剤を添加しない製剤では、糖質液、アミノ酸液共に沈殿が認められたのに対して、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤では、糖質液の沈殿は認められなかったものの、アミノ酸液で僅かな沈殿が認められた。一方、ｐＨ調整剤として、クエン酸を用いた製剤は、糖質液およびアミノ酸液の両者共に沈殿は認められなかった。
また、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いた製剤およびクエン酸を用いた製剤共に、亜硫酸水素ナトリウムを添加しなかった場合に比べて、亜硫酸水素ナトリウムを添加した方が加熱滅菌後の着色は少なく、特にアミノ酸液で着色の減少が顕著であった。
従って、本発明の実施例１においては、ｐＨ調整剤としてクエン酸を用いることによって、製剤の安定性が向上し、さらに亜硫酸水素ナトリウムを添加することによって、製剤の安定性がより良好となることがわかる。ただし、例えばビタミンＢ1を製剤中に含有させる場合は、亜硫酸水素ナトリウムを含まない方がよい。
(Experimental example 1)
Preparations that do not contain a pH adjuster, preparations that use glacial acetic acid as a pH adjuster, and preparations that use citric acid, and those that contain a pH adjuster, do not include sodium bisulfite Were prepared (a total of 5 types of preparations shown in Table 1).
Each formulation was autoclaved (105 ° C., 30 minutes) and then visually confirmed for precipitation and measured for transmittance (measurement of% T430). The results are shown in Table 1.
From Table 1, precipitation was observed in both saccharide liquid and amino acid liquid in the preparation without adding the pH adjusting agent, whereas precipitation of saccharide liquid was observed in the preparation using glacial acetic acid as the pH adjusting agent. Although not present, slight precipitation was observed in the amino acid solution. On the other hand, in the preparation using citric acid as a pH adjuster, no precipitation was observed in both the sugar solution and the amino acid solution.
In addition, both the preparation using glacial acetic acid and the preparation using citric acid as a pH adjuster were less colored after heat sterilization when sodium bisulfite was added, compared to the case where sodium bisulfite was not added. In particular, the decrease in coloring was remarkable in the amino acid solution.
Therefore, in Example 1 of the present invention, the stability of the preparation is improved by using citric acid as a pH adjuster, and the stability of the preparation is further improved by adding sodium bisulfite. I understand. However, for example, when vitamin B1 is contained in the preparation, it is better not to contain sodium bisulfite.
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ５．５に調整した。
糖質液 800mL中
ブドウ糖 180.0g
塩化ナトリウム 2.12g
酢酸カリウム 1.00g
リン酸水素二カリウム 1.01g
グルコン酸カルシウム 1.30g
硫酸マグネシウム 0.54g
硫酸亜鉛 4.18mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
Preparation of carbohydrate solution Glucose and the following electrolytes were dissolved in distilled water for injection to prepare a carbohydrate solution having the following composition. Subsequently, the pH was adjusted to 5.5 by adding a pH adjuster (citric acid) as appropriate.
Glucose 180.0g in 800mL sugar solution
Sodium chloride 2.12g
Potassium acetate 1.00g
Dipotassium hydrogen phosphate 1.01g
Calcium gluconate 1.30g
Magnesium sulfate 0.54g
Zinc sulfate 4.18mg
pH adjuster (citric acid)
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを６．５に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 3.00g
L-イソロイシン 3.00g
L-バリン 3.00g
酢酸L-リジン 3.18g
L-トレオニン 2.25g
L-トリプトファン 0.75g
L-メチオニン 1.50g
L-フェニルアラニン 2.25g
アセチルシステイン 0.41g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.00g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.25g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.45g
グリシン 2.25g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.80g
酢酸カリウム 0.38g
リン酸水素二カリウム 0.38g
グルコン酸カルシウム 0.49g
硫酸マグネシウム 0.20g
硫酸亜鉛 1.57mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
Preparation of Amino Acid Solution On the other hand, the following amino acids and electrolytes were dissolved in distilled water for injection to prepare an amino acid solution having the following composition. Next, citric acid was added as a pH adjuster to this solution to adjust the pH of the solution to 6.5.
In 300 mL of amino acid solution
L-Leucine 3.00g
L-isoleucine 3.00g
L-Valine 3.00g
L-lysine acetate 3.18g
L-threonine 2.25g
L-tryptophan 0.75g
L-methionine 1.50g
L-Phenylalanine 2.25g
Acetylcysteine 0.41g
L-tyrosine 0.15g
L-Arginine 3.00g
L-Histidine 1.50g
L-alanine 2.25g
L-proline 1.50g
L-serine 0.45g
Glycine 2.25g
L-Aspartic acid 0.30g
L-glutamic acid 0.30 g
Sodium chloride 0.80g
Potassium acetate 0.38g
Dipotassium hydrogen phosphate 0.38 g
Calcium gluconate 0.49g
Magnesium sulfate 0.20g
Zinc sulfate 1.57mg
pH adjuster (citric acid)
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液８００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、高カロリー輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは約６．０であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム50mEq/1100mL、カリウム30mEq/1100mL、マグネシウム6mEq/1100mL、カルシウム8mEq/1100mL、クロール50mEq/1100mL、リン8mmol/1100mL、亜鉛20μmol/1100mLとなる。
Manufacture of infusion preparations Both solutions obtained above are sterilized by filtration according to a conventional method, and then 800 mL of a saccharide solution and 300 mL of an amino acid solution are each made of a two-chamber bag made of polypropylene (a bag having two chambers divided by an easy peel seal). Each of the chambers was filled, the container space was replaced with nitrogen, sealed, and then autoclaved according to a conventional method to obtain a high calorie infusion preparation.
The pH after mixing both solutions (sugar solution and amino acid solution) was about 6.0. The electrolyte concentration of this infusion preparation is the same for all sugar solutions, amino acid solutions, and mixed solutions. It becomes phosphorus 8mmol / 1100mL, zinc 20μmol / 1100mL.
糖質液の調製
ブドウ糖および下記の各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の糖質液を調製した。ついで、この液に適宜ｐＨ調整剤（クエン酸）を加えることによりｐＨ５．５に調整した。
糖質液 800mL中
ブドウ糖 180.0g
塩化ナトリウム 2.12g
酢酸カリウム 1.00g
グリセロリン酸カリウム液（50％） 2.88g
グルコン酸カルシウム 1.30g
硫酸マグネシウム 0.54g
硫酸亜鉛 4.18mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
Preparation of carbohydrate solution Glucose and the following electrolytes were dissolved in distilled water for injection to prepare a carbohydrate solution having the following composition. Subsequently, the pH was adjusted to 5.5 by adding a pH adjuster (citric acid) as appropriate.
Glucose 180.0g in 800mL sugar solution
Sodium chloride 2.12g
Potassium acetate 1.00g
Potassium glycerophosphate solution (50%) 2.88g
Calcium gluconate 1.30g
Magnesium sulfate 0.54g
Zinc sulfate 4.18mg
pH adjuster (citric acid)
アミノ酸液の調製
一方、下記の各アミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成のアミノ酸液を調製した。ついで、この液にｐＨ調整剤としてクエン酸を添加して、液のｐＨを６．５に調整した。
アミノ酸液 300mL中
L-ロイシン 3.00g
L-イソロイシン 3.00g
L-バリン 3.00g
酢酸L-リジン 3.18g
L-トレオニン 2.25g
L-トリプトファン 0.75g
L-メチオニン 1.50g
L-フェニルアラニン 2.25g
アセチルシステイン 0.41g
L-チロジン 0.15g
L-アルギニン 3.00g
L-ヒスチジン 1.50g
L-アラニン 2.25g
L-プロリン 1.50g
L-セリン 0.45g
グリシン 2.25g
L-アスパラギン酸 0.30g
L-グルタミン酸 0.30g
塩化ナトリウム 0.80g
酢酸カリウム 0.38g
グリセロリン酸カリウム液（50％） 1.08g
グルコン酸カルシウム 0.49g
硫酸マグネシウム 0.20g
硫酸亜鉛 1.57mg
ｐＨ調整剤（クエン酸）
Preparation of Amino Acid Solution On the other hand, the following amino acids and electrolytes were dissolved in distilled water for injection to prepare an amino acid solution having the following composition. Next, citric acid was added as a pH adjuster to this solution to adjust the pH of the solution to 6.5.
In 300 mL of amino acid solution
L-Leucine 3.00g
L-isoleucine 3.00g
L-Valine 3.00g
L-lysine acetate 3.18g
L-threonine 2.25g
L-tryptophan 0.75g
L-methionine 1.50g
L-Phenylalanine 2.25g
Acetylcysteine 0.41g
L-tyrosine 0.15g
L-Arginine 3.00g
L-Histidine 1.50g
L-alanine 2.25g
L-proline 1.50g
L-serine 0.45g
Glycine 2.25g
L-Aspartic acid 0.30g
L-glutamic acid 0.30g
Sodium chloride 0.80g
Potassium acetate 0.38g
Potassium glycerophosphate solution (50%) 1.08g
Calcium gluconate 0.49g
Magnesium sulfate 0.20g
Zinc sulfate 1.57mg
pH adjuster (citric acid)
輸液製剤の製造
上記で得られた両液を常法に従ってろ過滅菌後、糖質液８００ｍＬ及びアミノ酸液３００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製の２室バッグ（易剥離シールで分割された２室を有するバッグ）の各室に充填し、容器空間部の窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行って、高カロリー輸液製剤を得た。
なお、両液（糖質液とアミノ酸液）混合後のｐＨは約６．０であった。この輸液製剤の電解質濃度は、糖質液、アミノ酸液、混合液のいずれも同濃度であり、ナトリウム50mEq/1100mL、カリウム30mEq/1100mL、マグネシウム6mEq/1100mL、カルシウム8mEq/1100mL、クロール50mEq/1100mL、リン8mmol/1100mL、亜鉛20μmol/1100mLとなる。
Manufacture of infusion preparations Both solutions obtained above are sterilized by filtration according to a conventional method, and then 800 mL of a saccharide solution and 300 mL of an amino acid solution are each made of a two-chamber bag made of polypropylene (a bag having two chambers divided by an easy peel seal). Each of the chambers was filled, the container space was replaced with nitrogen, sealed, and then autoclaved according to a conventional method to obtain a high calorie infusion preparation.
The pH after mixing both solutions (sugar solution and amino acid solution) was about 6.0. The electrolyte concentration of this infusion preparation is the same for all sugar solutions, amino acid solutions, and mixed solutions. It becomes phosphorus 8mmol / 1100mL, zinc 20μmol / 1100mL.
（比較例１）
従来から用いられてきた糖・電解質とアミノ酸液からなる電解質不均等型製剤（商品名：アミノフリード（登録商標）、株式会社大塚製薬工場製）を比較例とした。
(Comparative Example 1)
An electrolyte non-uniform preparation (trade name: Aminofried (registered trademark), manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) consisting of a sugar / electrolyte and an amino acid solution, which has been conventionally used, was used as a comparative example.
（実験例２）
実施例１で調製した電解質均等型製剤と、比較例１の電解質不均等型製剤において、急性毒性を比較検討した。この両製剤は混合して用いる場合には全く同じ組成となるが、電解質不均等型製剤の糖・電解質は均等型製剤に比べて約1.4倍の電解質（マグネシウム、カルシウム、亜鉛）、アミノ酸液は約3.3倍の電解質（カリウム、リン）を含む。
動物はＩＣＲ系雄性マウス(５週齢)を１群６匹使用し、実施例１および比較例１の混合前の糖液、アミノ酸液及び比較例１の混合液をマウスの静脈内に投与し、投与２日後までの致死率より最小致死量を求めた。
(Experimental example 2)
The acute toxicity was compared between the electrolyte equivalent preparation prepared in Example 1 and the electrolyte uneven preparation of Comparative Example 1. These two preparations have exactly the same composition when mixed, but the sugar / electrolyte of the electrolyte non-uniform type is approximately 1.4 times the electrolyte (magnesium, calcium, zinc) and amino acid solution of the uniform type. Contains about 3.3 times the electrolyte (potassium, phosphorus).
The animals used were 6 ICR male mice (5 weeks old) per group, and the sugar solution, the amino acid solution and the mixed solution of Comparative Example 1 before mixing in Example 1 and Comparative Example 1 were intravenously administered to the mice. The minimum lethal dose was determined from the lethality rate up to 2 days after administration.
各輸液製剤の静脈内投与後のマウス致死率および最小致死量の結果を表１に示す。
表１に示すように、糖・電解質液の最小致死量は、電解質均等型製剤の方が電解質不均等型製剤に比べて混合液の最小致死量に近づいた。アミノ酸液は、電解質均等型のアミノ酸・電解質液の方が、電解質不均等型製剤に比べて最小致死量は高値を示し、急性毒性は弱かった。
以上の結果から、混合液中の電解質量を各室に同濃度になるように調製することにより、各室の急性毒性は低減することが判明した。
Table 1 shows the results of mouse lethality and minimum lethal dose after intravenous administration of each infusion preparation.
As shown in Table 1, the minimum lethal dose of the sugar / electrolyte solution was closer to the minimum lethal dose of the mixed solution in the electrolyte equivalent preparation than in the electrolyte non-uniform preparation. As for the amino acid solution, the electrolyte equivalent type amino acid / electrolyte solution showed a higher minimum lethal dose and weaker acute toxicity than the electrolyte non-uniform type preparation.
From the above results, it was found that the acute toxicity in each chamber is reduced by preparing the electrolytic mass in the mixed solution so as to have the same concentration in each chamber.
本発明は、アミノ酸、糖質および電解質を含み、複室容器に収容された輸液製剤であって、複室容器各室を未連通のまま誤投与された場合でも、重篤な副作用を発現することのない安全な輸液製剤として、医療用に用いることができる。特に、経静脈投与用栄養輸液として、医療用に好適に用いることができる。 The present invention is an infusion preparation containing an amino acid, a sugar, and an electrolyte, and contained in a multi-chamber container, and exhibits serious side effects even when the multi-chamber container is mis-administered without communication. It can be used for medical purposes as a safe infusion preparation. In particular, it can be suitably used for medical use as a nutritional infusion for intravenous administration.
Claims (6)
ブドウ糖 30 〜 300 g/L
アミノ酸 20 〜 40 g/L
Ｎａ+ 20 〜 80 mEq/L
Ｋ+ 10 〜 40 mEq/L
Ｍｇ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃａ2+ 0 〜 10 mEq/L
Ｃｌ- 0 〜 80 mEq/L
Ｐ 0 〜 20 mmol/L
Ｚｎ 0 〜 30 μmol/L The infusion preparation according to claim 1, wherein each component is blended in the following composition range in the mixed solution after mixing the sugar solution and the amino acid solution.
Glucose 30-300 g / L
Amino acids 20-40 g / L
Na + 20 to 80 mEq / L
K + 10 to 40 mEq / L
Mg 2+ 0 to 10 mEq / L
Ca 2+ 0 to 10 mEq / L
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