JP4925410B2 - Method for producing optically active mandelic acid or derivative thereof - Google Patents
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Description
本発明は、医農薬原料、液晶材料及び光学分割剤として有用な光学活性マンデル酸又はその誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing optically active mandelic acid or a derivative thereof useful as a raw material for medicines and agricultural chemicals, a liquid crystal material, and an optical resolution agent.
マンデル酸又はその誘導体は、マンデロニトリル又はその誘導体を、鉱酸で加水分解することにより得られる。製造方法については、種々の方法が知られているが、例えば、特許文献１には塩酸を用いて加水分解を行う方法が報告されている。しかし、この加水分解の条件では酸の使用量が光学活性シアノヒドリンに対して２〜７当量と多く、反応後に過剰の酸分を中和するためのアルカリを多量に必要とするという問題があった。
また、酸の使用量が少ないと、反応中に結晶が析出し撹拌できなるだけでなく、二量体等の不純物が生成し、収率低下を起こしてしまうという問題があった。
Mandelic acid or a derivative thereof can be obtained by hydrolyzing mandelonitrile or a derivative thereof with a mineral acid. Various production methods are known. For example, Patent Document 1 reports a method of hydrolysis using hydrochloric acid. However, the amount of acid used is 2 to 7 equivalents relative to the optically active cyanohydrin under the hydrolysis conditions, and there is a problem that a large amount of alkali is required to neutralize excess acid after the reaction. .
Further, when the amount of the acid used is small, there is a problem that crystals are precipitated during the reaction and cannot be stirred, and impurities such as a dimer are generated, resulting in a decrease in yield.
本発明の目的は、効率的に不純物である二量体を低減した高純度マンデル酸又はその誘導体の高収率な製造方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide a method for producing a high-purity mandelic acid or a derivative thereof with a reduced yield of dimers which are impurities efficiently.
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）鉱酸でマンデロニトリル又はその誘導体の加水分解反応を行う光学活性マンデル酸又はその誘導体の製造方法であって、マンデル酸又はその誘導体とマンデルアミド又はその誘導体に対するマンデル酸又はその誘導体の生成比を５０％以下とする光学活性マンデル酸又はその誘導体の製造方法。（２）マンデロニトリル又はその誘導体が実質的に消失するまでの加水分解反応温度を５０℃未満とする（１）の方法。（３）マンデロニトリル又はその誘導体が実質的に消失した後に、水を添加して二量体を分解する（２）の方法。（４）加水分解反応開始時のマンデロニトリル又はその誘導体に対する鉱酸のモル比を、１〜２モル当量とする（１）〜（３）いずれかに記載の方法。
That is, the present invention is as follows.
(1) A method for producing optically active mandelic acid or a derivative thereof, wherein a hydrolysis reaction of mandelonitrile or a derivative thereof with a mineral acid, comprising: mandelic acid or a derivative thereof and mandelic acid or a derivative thereof relative to mandelamide or a derivative thereof A method for producing optically active mandelic acid or a derivative thereof, wherein the production ratio is 50% or less. (2) The method according to (1), wherein the hydrolysis reaction temperature until mandelonitrile or a derivative thereof substantially disappears is less than 50 ° C. (3) The method of (2), in which water is added to decompose the dimer after the disappearance of mandelonitrile or its derivative. (4) The method according to any one of (1) to (3), wherein the molar ratio of the mineral acid to mandelonitrile or a derivative thereof at the start of the hydrolysis reaction is 1 to 2 molar equivalents.
本発明によれば、効率的に不純物である二量体が低減した高純度なマンデル酸又はその誘導体を高収率に得られる。 According to the present invention, high-purity mandelic acid or a derivative thereof with efficiently reduced dimers as impurities can be obtained in high yield.
本発明の光学活性マンデル酸又はその誘導体を製造するにあたり、その前駆体であるマンデロニトリル又はその誘導体は、例えば、アルデヒド類にシアン化合物を付加して製造することができる。アルデヒド類としては、次式（Ｉ）で示される化合物が挙げられる。 In producing the optically active mandelic acid or derivative thereof of the present invention, the precursor mandelonitrile or derivative thereof can be produced, for example, by adding a cyanide compound to aldehydes. Examples of aldehydes include compounds represented by the following formula (I).
式（Ｉ）のＡｒ基としては、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、フリル等が挙げられる。置換されたＡｒ基の場合、置換基としては、例えば、（保護されていても良い）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、置換されたフェニル、フェノキシ、アミノまたはニトロが挙げられる。好ましくは、Ａｒ基はアリール基、特に好ましくはフェニル基である。それらＡｒ基は無置換、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（保護されていても良い）ヒドロキシ、アセトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシによって置換されていてもよい。 Examples of the Ar group of the formula (I) include phenyl, benzyl, naphthyl, pyridyl, furyl and the like. In the case of a substituted Ar group, examples of the substituent include hydroxy (optionally protected), C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, alkylthio, halogen, substituted phenyl, phenoxy, Amino or nitro is mentioned. Preferably, the Ar group is an aryl group, particularly preferably a phenyl group. They Ar group unsubstituted or C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, (protected may be) hydroxy, acetoxy, Cl, Br, phenyl, optionally substituted by phenoxy or fluorophenoxy Good.
具体的には、ベンズアルデヒド、ｍ−フェノキシベンズアルデヒド、ｐ−アセトキシベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−ニトロベンズアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒド、フルフラール、ピリジン−２−カルバルデヒド等の芳香族アルデヒドが挙げられる。
好ましくは、ベンズアルデヒド、ｍ−フェノキシベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−ニトロベンズアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒドであり、特に好ましくは、ベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒドが挙げられる。
Specifically, benzaldehyde, m-phenoxybenzaldehyde, p-acetoxybenzaldehyde, p-methylbenzaldehyde, o-chlorobenzaldehyde, m-chlorobenzaldehyde, p-chlorobenzaldehyde, m-nitrobenzaldehyde, 3,4-methylenedioxybenzaldehyde Aromatic aldehydes such as 2,3-methylenedioxybenzaldehyde, furfural and pyridine-2-carbaldehyde.
Preferably, benzaldehyde, m-phenoxybenzaldehyde, p-methylbenzaldehyde, o-chlorobenzaldehyde, m-chlorobenzaldehyde, p-chlorobenzaldehyde, m-nitrobenzaldehyde, 3,4-methylenedioxybenzaldehyde, 2,3-methylenedi Particularly preferred are oxybenzaldehydes, and particularly preferred are benzaldehyde, o-chlorobenzaldehyde, m-chlorobenzaldehyde, and p-chlorobenzaldehyde.
これらアルデヒド基に付加させるシアン化合物としては、好ましくは、青酸又は青酸を発生し得るシアン化合物が適当である。シアン化合物としては、例えば、青酸、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、アセトンシアノヒドリン（(ＣＨ3)2Ｃ(ＯＨ)ＣＮ）が挙げられる。 As the cyan compound to be added to these aldehyde groups, it is preferable to use hydrocyanic acid or a cyanide compound capable of generating hydrocyanic acid. Examples of the cyanide include cyanic acid, KCN, NaCN, and acetone cyanohydrin ((CH 3 ) 2 C (OH) CN).
マンデロニトリル又はその誘導体の合成は、化学的触媒又は生物学的触媒の存在下で立体選択的な付加反応で合成される。化学的触媒としては、環状ジペプチド等が挙げられる。生物学的触媒としては、生物体由来の（Ｓ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ、（Ｒ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ等を含む粗酵素、精製酵素、固定化酵素が挙げられる。これらの酵素は、該酵素をコードする遺伝子を組み込んだ遺伝子組換え微生物によって生産されたものであっても良い。 Mandelonitrile or a derivative thereof is synthesized by a stereoselective addition reaction in the presence of a chemical catalyst or a biological catalyst. Examples of the chemical catalyst include cyclic dipeptides. Examples of biological catalysts include crude enzymes, purified enzymes, and immobilized enzymes containing (S) -hydroxynitrile lyase, (R) -hydroxynitrile lyase and the like derived from living organisms. These enzymes may be produced by a genetically modified microorganism incorporating a gene encoding the enzyme.
(Ｓ)−ヒドロキシニトリルリアーゼには、例えばトウダイグサ科に属する植物であるキャッサバ（Ｍａｎｉｈｏｔ ｅｓｃｕｌｅｎｔａ）由来のもの（ＥＣ ４．１.２．３７）、パラゴムノキ（Ｈｅｖｅａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）由来のもの(ＥＣ ４．１.２．３９)、あるいはイネ科に属する植物であるモロコシ（Ｓｏｒｇｈｕｍ ｂｉｃｏｌｏｒ）由来のもの（ＥＣ４．１.２．１１）等が挙げられる。 Examples of (S) -hydroxynitrile lyase include those derived from cassava (Manihot esculenta) (EC 4.1.2.37) and those derived from Hevea brasiliensis (EC 4.1) belonging to the family Euphorbiaceae. .2.39), or a plant derived from Sorghum bicolor (EC 4.1.2.11), etc.
上記式（Ｉ）で示されるアルデヒド類を原料として用い、青酸を付加させた場合、次式（II）で示されるマンデロニトリル又はその誘導体が得られる。 When aldehydes represented by the above formula (I) are used as raw materials and hydrocyanic acid is added, mandelonitrile represented by the following formula (II) or a derivative thereof is obtained.
上記式（II）で示されるマンデロニトリル又はその誘導体としては、例えば、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、３−フェノキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシフェニル）アセトニトリル）、４−アセトキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−アセトキシフェニル）アセトニトリル）、４−メチルマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）アセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−ニトロマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル）、３，４−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２，３−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２−（２−フリル）−２−ヒドロキシアセトニトリル、２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシアセトニトリル等の２−アリール−２−ヒドロキシアセトニトリル等が挙げられる。好ましくは、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、３−フェノキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシフェニル）アセトニトリル）、４−メチルマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）アセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−ニトロマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル）、３，４−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２，３−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）であり、特に好ましくは、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）が挙げられる。 Examples of the mandelonitrile represented by the above formula (II) or a derivative thereof include mandelonitrile (2-hydroxy-2-phenylacetonitrile), 3-phenoxymandelonitrile (2-hydroxy-2- (3-phenoxy). Phenyl) acetonitrile), 4-acetoxymandelonitrile (2-hydroxy-2- (3-acetoxyphenyl) acetonitrile), 4-methylmandelonitrile (2-hydroxy-2- (p-tolyl) acetonitrile), 2- Chloromandelonitrile (2- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile), 3-chloromandelonitrile (2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile), 4-chloromandelonitrile (2- ( 4-chlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile 3-nitromandelonitrile (2-hydroxy-2- (3-nitrophenyl) acetonitrile), 3,4-methylenedioxymandelonitrile (2-hydroxy-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) Acetonitrile), 2,3-methylenedioxymandelonitrile (2-hydroxy-2- (2,3-methylenedioxyphenyl) acetonitrile), 2- (2-furyl) -2-hydroxyacetonitrile, 2- (2 -Pyridyl) -2-hydroxyacetonitrile such as 2-aryl-2-hydroxyacetonitrile. Preferably, mandelonitrile (2-hydroxy-2-phenylacetonitrile), 3-phenoxymandelonitrile (2-hydroxy-2- (3-phenoxyphenyl) acetonitrile), 4-methylmandelonitrile (2-hydroxy- 2- (p-tolyl) acetonitrile), 2-chloromandelonitrile (2- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile), 3-chloromandelonitrile (2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile) ), 4-chloromandelonitrile (2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile), 3-nitromandelonitrile (2-hydroxy-2- (3-nitrophenyl) acetonitrile), 3,4-methylene Dioxymandelonitrile (2-hydroxy-2- 3,4-methylenedioxyphenyl) acetonitrile), 2,3-methylenedioxymandelonitrile (2-hydroxy-2- (2,3-methylenedioxyphenyl) acetonitrile), particularly preferably mandero Nitrile (2-hydroxy-2-phenylacetonitrile), 2-chloromandelonitrile (2- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile), 3-chloromandelonitrile (2- (3-chlorophenyl) -2- Hydroxyacetonitrile) and 4-chloromandelonitrile (2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile).
上記方法で得られたマンデロニトリル又はその誘導体を加水分解することによりマンデル酸又はその誘導体を製造する。鉱酸で加水分解反応を行うことにより生成するマンデル酸又はその誘導体は、次式（III）で示される化合物である。 Mandelic acid or a derivative thereof is produced by hydrolyzing mandelonitrile or a derivative thereof obtained by the above method. Mandelic acid or a derivative thereof produced by performing a hydrolysis reaction with a mineral acid is a compound represented by the following formula (III).
加水分解反応に用いる鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝酸又は燐酸等が挙げられる。鉱酸は、水を含んでいるものが好ましく、好ましくは、３５％塩酸である。
加水分解反応によりマンデロニトリル又はその誘導体が実質的に消失するまでの反応温度は、５０℃未満とする。この範囲内であるとマンデロニトリルからマンデルアミドとマンデル酸の混合物になるまでの反応速度が速く攪拌可能なスラリー濃度となる点から好ましい。２０〜４５℃とすることが好ましく、２５〜４０℃とすることが特に好ましい。実質的に消失するとは、硝酸銀によるマンデロニトリルの滴定分析によりマンデロニトリルが検出できないことを意味する。
Examples of the mineral acid used for the hydrolysis reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. The mineral acid preferably contains water, preferably 35% hydrochloric acid.
The reaction temperature until mandelonitrile or a derivative thereof substantially disappears by the hydrolysis reaction is less than 50 ° C. Within this range, the reaction rate from mandelonitrile to a mixture of mandelamide and mandelic acid is high, and the slurry concentration is preferable because the slurry concentration can be stirred. It is preferable to set it as 20-45 degreeC, and it is especially preferable to set it as 25-40 degreeC. Substantially disappear means that mandelonitrile cannot be detected by titration analysis of mandelonitrile with silver nitrate.
マンデル酸又はその誘導体とマンデルアミド又はその誘導体に対するマンデル酸又はマンデル酸誘導体の生成比は、５０％以下とすることが好ましい。この範囲内であるとマンデロニトリルからマンデルアミドとマンデル酸の混合物になるまでの反応速度が速く攪拌可能なスラリー濃度となる点から好ましい。生成比は、１０〜４５％とすることがより好ましく、２０〜４０％とすることが特に好ましい。 The production ratio of mandelic acid or mandelic acid derivative to mandelic acid or its derivative and mandelamide or its derivative is preferably 50% or less. Within this range, the reaction rate from mandelonitrile to a mixture of mandelamide and mandelic acid is high, and the slurry concentration is preferable because the slurry concentration can be stirred. The production ratio is more preferably 10 to 45%, and particularly preferably 20 to 40%.
鉱酸の使用量は、反応開始時のマンデロニトリル又はその誘導体に対して、１〜２モル当量とする量が好ましい。この範囲内であると反応後の中和に使用するアルカリの量が増大せず副生する無機塩の量も増大しない。また、反応速度が低下せず、反応中の結晶の析出を抑制できることにより攪拌効率が良い。使用量は、１．３〜１．８モル当量とすることが特に好ましい。 The amount of the mineral acid used is preferably an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to mandelonitrile or its derivative at the start of the reaction. Within this range, the amount of alkali used for neutralization after the reaction does not increase, and the amount of by-product inorganic salt does not increase. Moreover, the reaction rate does not decrease, and the precipitation of crystals during the reaction can be suppressed, so that the stirring efficiency is good. The amount used is particularly preferably 1.3 to 1.8 molar equivalents.
マンデロニトリル又はその誘導体が実質的に消失した後に水を添加することが好ましい。
添加する水の量は、反応開始時のマンデロニトリル又はその誘導体に対して、１〜４倍量とすることが好ましく、２〜３倍量とすることが特に好ましい。
この範囲内であると反応液の濃度が薄くなり過ぎず、結晶化時の収率低下を防げる。また、副生する二量体の分解が十分に進む点から好ましい。
反応温度は、５０℃〜９０℃とすることが好ましい。この範囲内であると二量体の分解速度を調節できる点から好ましい。反応温度は、６０℃〜８０℃とすることが特に好ましい。
It is preferable to add water after mandelonitrile or a derivative thereof has substantially disappeared.
The amount of water to be added is preferably 1 to 4 times the amount of mandelonitrile or its derivative at the start of the reaction, and particularly preferably 2 to 3 times the amount.
If it is within this range, the concentration of the reaction solution does not become too thin, and a decrease in yield during crystallization can be prevented. Moreover, it is preferable from the point that decomposition | disassembly of the dimer byproduced fully advances.
The reaction temperature is preferably 50 ° C to 90 ° C. Within this range, it is preferable from the viewpoint that the decomposition rate of the dimer can be adjusted. The reaction temperature is particularly preferably 60 to 80 ° C.
水添加後、１〜５時間攪拌することが好ましく、２〜４時間とすることが特に好ましい。この範囲内であると二量体のみを分解しマンデル酸は分解されない点から好ましい。
マンデル酸又はその誘導体の二量体とは、マンデル酸又はその誘導体の二分子からなり、各ヒドロキシル基とカルボキシル基の少なくとも一組が分子間でエステル結合を形成したものである。
After the addition of water, stirring is preferably performed for 1 to 5 hours, particularly preferably 2 to 4 hours. Within this range, it is preferable because only the dimer is decomposed and mandelic acid is not decomposed.
The dimer of mandelic acid or its derivative consists of two molecules of mandelic acid or its derivative, and at least one pair of each hydroxyl group and carboxyl group forms an ester bond between the molecules.
以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳しく説明する。
＜硝酸銀による滴定分析＞
２００ｍｌ三角フラスコに純水５０ｍｌとアルカリ水溶液（５％水酸化ナトリウム水溶液と４％アンモニア水となるように調整）を１０ｍｌはかり取り、試料を１ｇ程度加えた後、純水５０ｍｌで希釈する。この試料に４-ジメチルアミノベンジリデンロダニンの０．０２％アセトン溶液を指示薬として加え、０．０１規定の硝酸銀にて滴定を行う。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples.
<Titration analysis with silver nitrate>
A 200 ml Erlenmeyer flask is weighed with 50 ml of pure water and 10 ml of an aqueous alkaline solution (adjusted so as to be 5% aqueous sodium hydroxide and 4% aqueous ammonia), about 1 g of sample is added, and then diluted with 50 ml of pure water. To this sample, a 0.02% acetone solution of 4-dimethylaminobenzylidenerhodanine is added as an indicator, and titration is performed with 0.01 N silver nitrate.
＜マンデル酸又はその誘導体の化学純度及び二量体含有割合＞
マンデル酸又はその誘導体の純度及びマンデル酸又はその誘導体の二量体の含有割合は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、下記の分析条件で決定した。
試料調製方法： 試料２００ｍｇをキャリヤー２５ｍＬに溶解
装置： カラムオーブン 日本分光社製 ８６５−ＣＯ
ＵＶ 日本分光社製 ８７０−ＵＶ
ポンプ 日本分光社製 ８８０−ＰＵ
インテグレーター 島津製作所社製 Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム： ＯＤＳ−２（ＧＬサイエンス社製）
キャリヤー： アセトニトリル：水＝３／７（リン酸にてｐＨ３．０に調整）
カラム温度： ４０℃
流速： １ｍＬ／ｍｉｎ
波長： ２２０ｎｍ
検出限界値： マンデル酸類結晶中の二量体含有割合０．０１５％（面積百分率）（マンデル酸類とその二量体のＨＰＬＣ分析結果の吸収ピーク面積合計を１００面積％とした場合）
リテンションタイム： 約４．９ｍｉｎ（（Ｓ）−マンデル酸）
約２２．０min (マンデル酸類の二量体)
マンデル酸の二量体の含有割合は、ＨＰＬＣ分析より得られた吸収ピークの面積百分率よりマンデル酸とその二量体の面積合計を１００面積％として算出した。
<Chemical purity and dimer content ratio of mandelic acid or its derivative>
The purity of mandelic acid or its derivative and the content of dimer of mandelic acid or its derivative were determined under the following analytical conditions using high performance liquid chromatography (HPLC).
Sample preparation method: 200 mg sample dissolved in 25 mL carrier Device: Column oven 865-CO manufactured by JASCO Corporation
UV 870-UV manufactured by JASCO
Pump 880-PU manufactured by JASCO Corporation
Integrator Shimadzu Corporation C-R3A
Column: ODS-2 (manufactured by GL Sciences)
Carrier: acetonitrile: water = 3/7 (adjusted to pH 3.0 with phosphoric acid)
Column temperature: 40 ° C
Flow rate: 1mL / min
Wavelength: 220nm
Detection limit value: Dimer content ratio in mandelic acid crystals 0.015% (area percentage) (when the sum of absorption peak areas in the HPLC analysis results of mandelic acids and their dimers is 100 area%)
Retention time: about 4.9 min ((S) -mandelic acid)
About 22.0 min (Mandelic acid dimer)
The content ratio of the mandelic acid dimer was calculated from the area percentage of the absorption peak obtained by HPLC analysis, with the total area of mandelic acid and its dimer being 100 area%.
[調製例１]
(Ｓ)-マンデロニトリルの合成
１Ｌ容フラスコに（Ｓ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ酵素（ＥＣ ４．１.２．３７）水溶液（１０７２Ｕ／ｍＬ）９．０ｇ、５０ｍＭリン酸水素ナトリウム／５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６４．５ｇ及びターシャルブチルメチルエーテル（和光純薬工業社製）２６０．０ｇを仕込んだ。これを１６〜１８℃で攪拌しながら、シアン化水素７０．６ｇ（２．６２モル）及びベンズアルデヒド（和光純薬工業社製）１８０．２ｇ（１．７０モル）を２時間かけて連続的に滴下した。滴下終了後、１８℃で４時間撹拌した。このときの（Ｓ）−マンデロニトリルの収率及び光学純度は、それぞれ９８％及び９７％ｅｅであった。次いで、９８％硫酸０．７ｇを添加し、ターシャルブチルメチルエーテル及び５０ｍＭリン酸水素ナトリウム／５０ｍＭクエン酸緩衝液中の水分をエバポレーターで留去し、９０質量％（Ｓ）−マンデロニトリル水溶液（光学純度９７．０％ｅｅ）を得た。
[Preparation Example 1]
Synthesis of (S) -mandelonitrile 9.0 g of (S) -hydroxynitrile lyase enzyme (EC 4.1.2.37) aqueous solution (1072 U / mL), 50 mM sodium hydrogen phosphate / 50 mM citric acid in a 1 L flask 64.5 g of a buffer solution (pH 6.0) and 260.0 g of tertiary butyl methyl ether (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were charged. While stirring at 16 to 18 ° C., 70.6 g (2.62 mol) of hydrogen cyanide and 180.2 g (1.70 mol) of benzaldehyde (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were continuously added dropwise over 2 hours. . After completion of dropping, the mixture was stirred at 18 ° C. for 4 hours. The yield and optical purity of (S) -mandelonitrile at this time were 98% and 97% ee, respectively. Subsequently, 0.7 g of 98% sulfuric acid was added, and water in tertiary butyl methyl ether and 50 mM sodium hydrogen phosphate / 50 mM citrate buffer was distilled off with an evaporator, and 90 mass% (S) -mandelonitrile aqueous solution was removed. (Optical purity 97.0% ee) was obtained.
[実施例１]
攪拌機および温度計を付した１０００ｍｌ三口フラスコに、３５％塩酸１６６．６ｇ（１．６０ｍｏｌ）を入れ、調整例１で得られた（S）−マンデロニトリル１３３．２ｇ（０．９０ｍｏｌ）を３５℃で１時間かけて滴下した。その後、温度３５〜４０℃で５時間攪拌した。
（S）−マンデル酸の生成比が３２％となり、（S）−マンデロニトリルが実質的に消失したことを硝酸銀による滴定分析で確認し、純水３３３．０ｇを添加し、７０℃で３時間攪拌した。反応後の収率は、９８．５％、二量体は１．２％であった。
[Example 1]
In a 1000 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 166.6 g (1.60 mol) of 35% hydrochloric acid was placed, and 133.2 g (0.90 mol) of (S) -mandelonitrile obtained in Preparation Example 1 was added to 35 ml. It was dripped at 1 degreeC over 1 hour. Then, it stirred at the temperature of 35-40 degreeC for 5 hours.
The production ratio of (S) -mandelic acid was 32%, and it was confirmed by titration analysis with silver nitrate that (S) -mandelonitrile substantially disappeared, 333.0 g of pure water was added, and 3% at 70 ° C. was added. Stir for hours. The yield after the reaction was 98.5%, and the dimer was 1.2%.
[実施例２]
（S）−マンデロニトリルを３０℃で１時間かけて滴下し、その後、温度３０〜３５℃で８時間攪拌した以外は実施例１と同様の方法で行った。（S）−マンデル酸の生成比が２６％となった。反応後の収率は、９８．１％、二量体は１．１％であった。
[Example 2]
(S) -Mandelonitrile was added dropwise at 30 ° C. over 1 hour and then stirred at a temperature of 30 to 35 ° C. for 8 hours. The production ratio of (S) -mandelic acid was 26%. The yield after the reaction was 98.1%, and the dimer was 1.1%.
[実施例３]
（S）−マンデロニトリルを４０℃で１時間かけて滴下し、その後、温度４０〜４５℃で３時間攪拌した以外は実施例１と同様の方法で行った。（S）−マンデル酸の生成比が３７％となった。反応後の収率は、９８．３％、二量体は１．４％であった。
[Example 3]
(S) -Mandelonitrile was added dropwise at 40 ° C. over 1 hour and then stirred at a temperature of 40 to 45 ° C. for 3 hours in the same manner as in Example 1. The production ratio of (S) -mandelic acid was 37%. The yield after the reaction was 98.3%, and the dimer was 1.4%.
[実施例４]
３５％塩酸を１１２．５ｇ（１．０８ｍｏｌ）を入れ、（S）−マンデロニトリルを４５℃で１時間かけて滴下し、その後、温度４０〜４５℃で５時間攪拌した以外は実施例１と同様の方法で行った。マンデル酸の生成比が４１％となった。反応後の収率は、９７．９％、二量体は１．５％であった。
[Example 4]
Example 1 except that 112.5 g (1.08 mol) of 35% hydrochloric acid was added, and (S) -mandelonitrile was added dropwise at 45 ° C. over 1 hour, followed by stirring at a temperature of 40 to 45 ° C. for 5 hours. The same method was used. The production ratio of mandelic acid was 41%. The yield after the reaction was 97.9%, and the dimer was 1.5%.
[比較例１]
（S）−マンデロニトリルを５０℃で１時間かけて滴下し、その後、加水分解反応温度５０℃で３時間攪拌した以外は実施例１と同様の方法で行った。
結晶の析出量が多く、攪拌が不可能であった。このときの（S）−マンデル酸の生成比は５９％であった。
[Comparative Example 1]
(S) -Mandelonitrile was added dropwise at 50 ° C. over 1 hour, and then stirred in the same manner as in Example 1 except that the mixture was stirred at a hydrolysis reaction temperature of 50 ° C. for 3 hours.
The amount of crystals precipitated was large and stirring was impossible. At this time, the production ratio of (S) -mandelic acid was 59%.
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