JP4921213B2 - 検出素子、検出素子装置及び検出方法 - Google Patents
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Description
血液中には、ガン・肝炎・糖尿病・骨粗しょう症など特定の疾患に対するマーカーが複数存在している。罹患した際には、平時より特定のタンパク質の濃度が変化(増加もしくは減少)する。これらを平時からモニタしておくことで、重大な病気を早期に発見することが出来るため、次世代の医療技術として期待されている。また、腫瘍除去後の予後をモニタすることで、転移や再発を早期に発見することができると考えられており、医療の質向上にも大きな貢献をすると期待されている。
<局在表面プラズモン共鳴(LSPR:Localized Surface Plasmon Resonance Sensor)>
プラズモン共鳴法を利用した検出素子では、金属プラズモンが界面物質の屈折率変化に高感度に反応することを利用して、金属薄膜や金属の微粒子の上にリガンドを固定し、そのリガンドと特異的に結合するアナライトの濃度を測定している。リガンドは化学的または物理的な手段を用いて検出素子表面に固定化される。当該技術を用いることで、リガンドアナライト間の反応の時間変化(kinetics)についての情報を得ることも可能であり、標識不要という特徴とあわせてLSPRの利点であると考えられている。
<標的物質検出素子>
図1は、本発明の検出素子の概略を説明するための図であり、図1(a)は側面図であり、図1(b)は平面図である。
n=n+iκ
本発明の場合、誘電率は、ε=n2で表される。
<標的物質検出素子の作製プロセス>
標的物質検出素子の作製方法は、所望のパターンが形成できる方法であれば、どのような方法であっても特に問題はない。電子線(EB)リソグラフィによる手法であっても、ナノインプリント技術を用いた手法であっても、フォトリソグラフィやX線リソグラフィを用いた手法であっても何ら問題はない。さらには、自己組織的に形成する方法であっても何の問題もない。また、パターンを転写して金属−誘電体ナノ構造を形成する方法は、エッチングを用いても構わないし、リフトオフにより形成しても何ら問題はない。
<捕捉体および標的物質>
捕捉体5では、標的物質と特異的な結合対を形成するものであれば、特に制約はない。ここでは抗体や核酸を用いることが好ましい。
<検出素子の動作原理>
次に、本発明の化学検出素子の動作原理につき、図5を用いて説明する。
<標的物質測定装置>
(反応ウェルを用いた測定装置)
標的物質を測定するための本発明の測定装置について図6を参照しながら説明する。図6(a)は本発明の測定装置の断面図であり、図6(b)は斜視図である。
(マイクロ流路を用いた測定装置)
標的物質を測定するための本発明のマイクロ流路を用いた測定装置について図7を参照しながら説明する。図7(a)は本発明の測定装置の一部断面図であり、図7(b)は斜視図である。
(実施例1)
<1.標的物質検出素子>
図8は本実施例の検出素子の製造方法を説明する工程図である。
<2.標的物質検出素子の基礎光学特性>
図9を参照しながら説明する。図9は、図1に示した構造体7を有する検出素子8と、誘電体層がない構造体を有する検出素子との、波長に対する透過率を電磁界シミュレーションソフトにより計算したグラフである。図中、太線が図1に示した検出素子8の透過率を示し、細線が誘電体層がない検出素子の透過率を示している。また、それぞれの構造体ともに、大気中および純水中での透過スペクトルを示してある。
なお、積層構造体ドットの大きさは、x=y=150nm、またSiO2層である上部誘電体層1及び下部誘電体層3、Au層である金属層2の厚みは全て20nmである。また、Auドットの大きさは、x=y=150nm、Au層の厚みは20nmである。
<3.標的物質検出キット・装置>
本実施例では、図6に示す測定装置を用いた。
<4.標的物質の測定>
捕捉体5として抗IgE抗体を固定化させた検出素子8を反応ウェル201内にセットし、以下のプロトコールを行う。
(1)pHを調整したバッファー溶液で反応ウェル201、ならびに検出素子をよく洗浄する。
(2)検体液をマイクロピペッタで100μL注入し、検出素子に接触させて抗原抗体反応をおこす。
(3)2時間反応させた後、検体液をマイクロピペッタで抜き取り、バッファー溶液で非特異吸着しているIgE抗原を洗浄する。
(4)再びバッファー溶液を注入し、プラズモン光学素子である検出素子の光学的な変化の測定、すわなち、スペクトル測定を行う。
(実施例2)
<1.標的物質検出素子>
本実施例では、図3(a)に示した検出素子28と、図11(a)に示す検出素子78との感度について比較検討した。検出素子78の上部誘電体層1のxy平面の面積は、金属層2のxy平面の面積よりも小さくしている。このため、検出素子78は、金属層2の側面2aのみならず上面部分にも捕捉体5が固定化されている。
(第一の素子)
本実施例では側面2aにのみ捕捉体5が固定化された図3(a)に示す検出素子28を第一の素子とする。
(第二の素子)
本実施例では側面2aにのみならず、上面部分にも捕捉体5が固定化されている図11(a)に示す検出素子78を第二の素子とする。
<2.標的物質検出キット・装置>
実施例1で用いたものと同じキット・装置を用いて測定を行う。
<3.標的物質の測定>
図4の装置において、抗IgE抗体を固定化させた検出素子8を装置にセットし以下のプロトコールを行う。
(1)pHを調整したバッファー溶液で反応ウェルならびに、標的物質検出素子をよく洗浄する。
(2)検体液をマイクロピペッタで100μL注入し、検出素子に接触させて抗原抗体反応をおこす。
(3)2時間反応させた後、検体液をマイクロピペッタで抜き取り、バッファー溶液で非特異しているCRP抗原を洗浄する。
(4)再びバッファー溶液を注入し、プラズモン光学素子である検出素子の光学的な変化の測定、すわなち、スペクトル測定を行う。
(実施例3)
<1.標的物質検出素子>
図8を参照しながら、本実施例にかかる標的物質検出用の素子構成ついて説明する。支持体304は、厚み525μmの石英ウェハーを用いる。金属と誘電体からなるナノ構造体については、301,303の材料はSiO2を用い、302の材料は金を用いる。また、SiO2とAuの間には、密着層としてTiを下引きしてある(不図示)。
<2.標的物質検出キット・装置>
測定装置は図7に示したものを用いた。
<3.標的物質の測定>
図6の装置において、抗CRP抗体を固定化させた標的物質検出素子610を装置にセットし以下のプロトコールを行う。
(1)三方バルブ605を洗浄液リザーバ604側に切り替え、pHを7.4に調整したバッファー溶液を0.1(ml/min.)の流速で10分間流し、検出素子8をよく洗浄する。
(2)三方バルブ605を検体リザーバ603側に切り替え、検体を0.1(ml/min.)の流速で10分間流し抗原抗体反応をおこす。
(3)検体を送液しながら、一定時間ごとに反射スペクトルを測定する。
(4)再び、三方バルブ605を洗浄液リザーバ604側に切り替え、バッファー溶液を流速0.1(ml/min.)で10分間流し、非特異的に吸着した抗原を洗い流す。
(実施例4)
<1.標的物質検出素子>
本実施例では、図8に示した製造工程によって製造された検出素子8による、抗CRP抗体、抗IgG抗体、抗IgM抗体、及び抗IgA抗体の各抗原抗体反応のタイムコースを求めた。
<2.標的物質測定装置>
本実施例では図14に示す測定装置を用いた。
<3.標的物質の測定>
抗CRP抗体、抗IgG抗体、抗IgM抗体及び抗IgA抗体を捕捉体5として固定化させた検出素子8をそれぞれ用意し、各検出素子8を図14に示す測定装置にセットし以下のプロトコールを行う。
(1)三方バルブ605を洗浄液リザーバ604側に切り替え、pHを7.4に調整したバッファー溶液を0.1(ml/min.)の流速で10分間流し、検出素子8をよく洗浄する。
(2)三方バルブ605を検体リザーバ603側に切り替え、検体を0.1(ml/min.)の流速で10分間流し抗原抗体反応をおこす。
(3)再び、三方バルブ605を洗浄液リザーバ604側に切り替え、バッファー溶液を流速0.1(ml/min.)で10分間流し、非特異的に吸着した抗原を洗い流す。
2a 側面
4 支持体
5 捕捉体
7 構造体
8 検出素子
Claims (5)
- 捕捉体が固定化された金属層を有する構造体が支持体上に形成されており、前記捕捉体
により検体液中の標的物質を捕捉する検出素子において、
前記金属層の、前記支持体に面する側とは反対側の面のみに誘電体層が形成され、あるいは、前記金属層の、前記支持体に面する側の面及び前記支持体に面する側とは反対側の面のみに誘電体層が形成されており、前記金属層の側面に前記捕捉体が固定化されていることを特徴とする検出素子。 - 前記誘電体層は前記支持体に面する側の面及び前記支持体に面する側とは反対側の面に形成されており、2つの前記誘電体層の誘電率の波長依存性が同一である、請求項1に記載の検出素子。
- 前記支持体に面する側とは反対側の面に形成されている前記誘電体層と前記支持体の誘電率の波長依存性が同一である、請求項1に記載の検出素子。
- 検体液中の標的物質を検出する検出素子装置であって、
光源と、
請求項1ないし3のいずれか1項に記載の検出素子と、
前記検出素子を透過した前記光源からの光を受光する受光手段とを有する検出素子装置。 - 検体液中の標的物質を検出する検出方法であって、
請求項4に記載の検出素子装置に前記検体液中の前記標的物質を接触させる工程と、
前記検出素子に前記標的物質が接触した際に生じる光学的な変化を検出する工程と、を含む検出方法。
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