JP4854506B2 - 疾患のリスクを予測および評価するためのう食リスク試験 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願番号第60/459,878号(2003年4月1日出願)の優先権を請求し、この内容は本明細書中に参考として援用される。
本発明は、唾液分析を用いて疾患のリスクを予測、評価、および診断するための方法および試験デバイスを提供する。
広範囲の臨床状況での洞察は唾液分析から得られる場合がある(例えば、Mandel,I.D.,「Salivary Diagnosis:Promises,Promises」in Saliva as a DiagnostIc Fluid,Malamudら編、Ann. NY Acad.Sciences 694:1−10(1993)を参照)。最も初期の経口流体についての唾液腺化学研究は、痛風およびリウマチを含む種々の全身状態を診断するために特定の成分について唾液を試験した(Atkinsonら、「Guidelines for Saliva Nomenclature and Collection,」 in Saliva as a Diagnostic Fluid,Ann.NY Acad.Sciences 694:xI−xII(1993))。近年の例は、液体が胃液を空にする速度を評価するために唾液のアセトアミノフェン濃度を利用する。薬学的および化学的に監視するために、タキソール(Svojanovskyら、J.Pharm.Biomed Anal.,20:549−555(1999));カフェイン(Akinyinkaら、Eur.J.Clin.Pharmacol.,56:159−165(2000));およびプロテアーゼインヒビター、インディナビル(Indinavir)(Wintergerstら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy,44:2572−2574(2000))を含む唾液標本を用いた多くの研究が報告されている。
最も一般的な口腔疾患はう食および歯周病である。個人は生きている間にう食の被害を受けやすく、18歳以上の成人の85%が罹患している。歯周病は、壮年期に最も頻繁に見られ、成人の大多数が30代半ばまでにいくつかの兆候および症状を経験している。歯周病の特定のまれな形態は、若年齢の人々が罹患する。口腔障害としてはさらに、特定の粘膜感染、および口腔癌および咽頭癌、および前癌性病変が挙げられる。
う食は、固有の多因子による感染疾患である(Lenander−Lumikariら、Adv.Dent.Res.14:40−47(December 2000))。う食は、全てのレベルで歯に影響を与え、広範囲な歯冠の断節、歯根尖端周囲の組織の微生物による障害、または罹患した歯の要素の均等な損失を生じる場合がある。臨床的に、上記疾患は、歯髄空間に影響を与えるまでの、歯のエナメル質の消失および種々の段階の進行における象牙質の消失によって特徴付けられる。病変がエナメル質−象牙質の境界を超えて進んだ場合、歯髄組織の炎症性反応が常時観察され、いくつかの場合において反応性象牙質の形成を伴う。成人個人の約50%が、処置済および処置が必要な少なくとも4つのう食に関連する病変を持っており、成人個人の約30%が、50%を超える歯がう食に罹患している(米国特許第5,830,489号、Valentiら、)。
う食と同様に、歯周病は、口腔表面に形成するバイオフィルム(歯垢)中のバクテリアによって生じる感染である。歯周病における基本的な区分は、歯肉に影響を与える歯肉炎、および軟質組織および歯を支える骨の全てに関わり得る歯周炎である。歯肉炎および歯周炎の軽度な形態は、成人においてよくみられる。支持組織の破壊が生じ、歯がゆるくなったり抜け落ちたりし得る中程度から重篤な歯周炎をもつ個人の割合は、年齢に伴って上昇する。
歯肉炎は、正常な桃色から赤色に色が変化し、膨張し、出血し、しばしば刺激に鋭敏になり押すと痛くなったりすることによって特徴付けられる歯肉の炎症である。これらの変化は、歯肉の縁に沿ったバイオフィルムの蓄積および破壊性の微生物産物の放出に対する免疫系の炎症性応答から生じる。歯肉炎の初期の変化は、歯磨きおよびデンタルフロスによって元に戻せる。しかし、十分に口腔を清潔にしていないと、これらの初期の変化は、炎症性細胞の浸潤および慢性感染の確立を伴い、さらに重篤になる場合がある。唾液腺の開口部に対向する歯表面のバイオフィルムはしばしば鉱化し、石または歯石を形成し、これらが鉱化されていないバイオフィルムで覆われ−これらの組み合わせが局所的な炎症性応答を悪化させる場合がある(Mandel,J.Am.Dent.Assoc.,126:573−80(1995))。歯肉の感染は、数ヶ月または数年継続することができ、その場合はまだ歯周炎に進行していない。
成人歯周炎の最も一般的な形態は、全体的に穏やかに進行するものとして記載される。第2の形態は、迅速に進行し重篤なものとして記載され、しばしば処置に対して耐性がある。穏やかに進行する成人歯周炎の形態は、歯肉および骨に対する歯根膜(periodontal ligament)の接続を徐々に失わせ、支持する骨を失っていくことによって特徴付けられる。これはほとんどしばしば歯肉炎を伴う(Genco,「Classification of clinical and radiographic features of periodontal diseases」,Contemporary Periodontics,Gencoら編、pp.63−81,(1990))。必ずしも歯肉炎が先行するわけではないが、歯肉炎に関連するバイオフィルムはしばしば、歯肉の下側の歯垢の種となる。根膜および骨の破壊は、歯と隣接する組織との間のポケットの形成を生じ、そこに歯肉の下側の歯垢が入り込む。隣接する組織における炎症性流体および鉱物によってポケット中に形成される石は、特にダメージを受ける(Mandel and Gaffar,J.Clin.Periodontol.,13:249−57(1986))。
思春期および若年成人において生じる歯周炎の形態は、一般的に好中球機能における欠損にかかわる(Van Dykeら、Infect.Immun.27(1):124−31(1980))。局在化した若年性歯周炎(LIP)は主に、10代および若年成人の第1大臼歯および切歯に影響を与え、骨を迅速に破壊するが、炎症の証拠となる徴候はほとんど見られず、歯肉の下側の歯垢または石もほとんどみられない。
慢性気管支炎または気腫に起因する気流の閉塞によって、および呼吸感染の再発性発作によって特徴付けられる慢性閉塞性肺疾患は、口腔の健康状態が悪いことと関連している(Hayesら、Ann.Periodontol.3(1):257−61(1998);Scannapiecoら、Ann.Periondontol.,3(l):251−6(1998))。歯周病とバクテリアによる肺炎との陽性の関係もさらに示されている(Scannapieco and Mylotte,J.Periodontol.,67(10 Suppl.):1114−22(1996))。
早期出産および低体重出産は、アメリカ合衆国で主要な周産期の問題であると考えられている(Gibbsら、Am.J.Obstet.Gynecol,166(5):1515−28(1992))。乳児の死亡率は出生後には過去10年間で大幅に減少しているが、低体重出産の出現率(1995年ではほんの300,000症例)はそれほど減少していない(Institute of Medicine,Committee to Study the Prevention of Low Birth Weight,Division of Health.Promotion and Disease Progression.Preventing low birth weight.Washington:National Academy Press(1985))。構造的または染色体の胎児性欠損がない乳児の死亡率の60%を超える量が、低体重出生が原因と考えられる(Shapiroら、Am.J.Obstet.Gynecol.,136(3):363−73(1980))。
口の粘膜内層は、良性の癌腫瘍からしばしば致命的な癌までの範囲にわたる種々の感染および状態を受ける。
慢性増殖性カンジダ症は、平坦またはわずかに盛り上がる赤色または白色の病変であり、歯科用器具を含む軟質または硬質組織表面に接着する場合がある。慢性増殖性カンジダ症は、口腔から単離される最も一般的なカビ病原体であるCandida種、特にCandida albicansによって生じる。通常は、真菌類は、健康な子供および成人の60%までにおいて比較的少量存在し、ほとんど害を与えない(McCulloughら、Int.J.Oral Maxillofac.Surg.,25:136−44(1996))。
任意の所与の年において、約1500万人のアメリカ人がヘルペス単純ウイルス1型(HSV−1)と最初に接触する経験をし、ヘルペスを生じている。最初の接触は通常は口腔領域で生じ、症状は気づかないほど穏やかである場合がある。
口腔ヒトパピローマウイルス(HPV)は100を超える認識された株が存在し、パポバウイルスファミリーのメンバーであり、種々の口腔病変の原因であると考えられている(Regezi and Sciubba,Oral pathology.Clinical−pathologic correlations,2nd ed.,(1993))。最も一般的なのは、唇の上または周りおよび口の中で見出される乳頭腫(いぼ)である。
HPVは、これらの口腔の鱗屑状パピローマの80%で見いだされる(de Villiers,Biomed.Pharmacother.,43:31−6(1989))。このウイルスはさらに、口腔扁平上皮癌の30〜40%で同定されており(Changら、 Arch.Dermatol.Res.,282(8):493−497(1990))、同様に頚部癌の原因であると考えられている。癌または非悪性腫瘍性のいぼの成長が、ウイルスが存在すること、またはウイルス遺伝子が活性化されることに依存する場合がある。口腔のいぼは、ほとんど子供において頻繁に見られ、おそらく手の上のいぼを噛んだ結果によるものである。成人においては、肛門性器領域からの性的感染が生じる場合がある(Franchesiら、Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.,5:565−575(1996))。
再発性アフタ性潰瘍(RAU)(再発性アフタ性口内炎とも称される)は、潰瘍性口内炎の技術用語であり、一般的で通常穏やかな粘膜疾患である。人口全体の5〜25%が罹患しており、選択された集団(例えば、ヘルスプロフェッショナルスチューデント)ではそれよりも多い数である(Ferguson,et al,J.Oral Med.,39(4):212−217(1984);Kleinmanら、Community Dent.Oral Epidemiol,5:140−144(1991))。
口腔癌は、アメリカ合衆国の男性において6番目の最も一般的な癌であり、少数民族についての被害は不均衡になっている;アフリカ系アメリカ人の男性のなかでは4番目の最も一般的な癌にランク付けされている(Kosaryら、SEER Cancer Statistics Review,NIH Pub.No.96−2789(1995))。最も一般的な口腔部位は、舌、唇、および口の内壁である。
口腔、歯の、または脳顔面頭蓋の徴候および症状は、自己免疫疾患、例えばSjogren症候群において、および多くの慢性および障害の痛みを伴う状態において重要な役割を果たす。Sjogren症候群は、身体の自己の細胞および組織が誤って免疫系による破壊の標的にされてしまう、いくつかの自己免疫疾患の1つである。他の自己免疫状態と同様に、Sjogren症候群は女性において流行している。罹患した女性 対 男性の比率は9:1であり、この症状は通常は中年において進行する。アメリカ合衆国ではSjogren症候群をもつ個人が100〜200万人いると概算されている(Talal,Rheum.Dis.Clin.North Am.,18(3):507−15(1992))。
口は、初期の警告システム、全身の感染性疾患の診断およびその進行の予測(例えば、HIV感染)として役立つ場合がある。口の細胞および組織が体の他の部分に対応している場合、口の変化は一般的な病理プロセスを示す場合がある。日常の口腔試験およびおそらく将来のスクリーニング試験の間に、口腔の骨の放射線または磁気共鳴撮影が、骨格の初期骨粗しょう症の変化の診断になる場合がある。
HIVによる身体の免疫系の進行的な破壊は、多くの口腔病変、例えば、口腔カンジダ症および口腔毛様細胞性白血病をもたらし、これらは、診断のためだけではなく、HIV感染の特定の段階を決定するために使用される。口腔カンジダ症は、癌の化学治療または他の免疫抑制薬剤を用いた処置のような医学的治療を前に受けていない、以前には健康であった若年成人にまれに見られる。口腔カンジダ症は、HIV感染の最初の徴候であり、感染−急性HIV症候群−の初期段階の一部としてしばしば生じる(Tindallら、「Primary HIV Infection:Clinical,Immunologic, and Serologic Aspects」,in The Medical Management of AIDS,Sandeら、eds.,pp.105−129;W.B.Saunders,1995)。CD4リンパ球が減少していく場合、HIV感染の進行につれて罹患率が高まる傾向がある。この症状は小児のHIV感染における最も一般的な口腔の症状発現であると考えられ(Kline,Pediatrics,97(3):380−388(1996))、食道カンジダ症に進行することが示され、顕在的なAIDSの兆候である(Saahら、Am.J.Epidemiol,135:1147−1155(1992))。カンジダ症の擬似膜および紅斑形態の両方は、HIV感染の進行の重要な予測になると考えられる(Kleinら、AIDS,6(3):332−333(1992))。
骨粗しょう症(骨のミネラルが失われることおよび関連する構造的な変化によって特徴付けられる変性疾患)は、口腔の骨の欠損のリスク因子として長い間疑われてきた。それに加えて、口腔の骨の欠損の測定は、骨粗しょう症の潜在的なスクリーニング試験として提案されている。骨粗しょう症は、アメリカ合衆国で2000万人を超える人が罹患しており、患者のほとんどが女性であり、1年間にほぼ200万が骨折している(National Institute of Arthritis,Musculoskeletal and Skin Diseases 2000)。この疾患は、黒人の女性よりも、白人系アメリカ人およびアジア系アメリカ人の女性において流行している。口腔の骨の欠損は、男性よりも女性においてさらに流行していることが報告されている。さらに、閉経後の女性におけるエストロゲン状態、歯槽骨密度、および歯周炎の病歴の関連が研究されている(Payneら、J.Periodontol.,6:24−31(1997))。
唾液ムチンとして知られている唾液タンパク質の機能的性質は、口腔の健康状態に対して、継続的な研究対象である(Ayadら、J.Dent.Res.,79:976−982(2000))。唾液および唾液分泌物中の高モル重量の糖タンパク質(ムチンと呼ばれる)の存在は、最近の30年間で認識されてきた(Offnerら、Adv.Dent.Res.,14:69−75(2000))。ムチンは、口腔の健康に必須であり、口腔中で多くの多様な機能を行う。例えば、ムチンは粘液層の主なタンパク質成分であり、胃腸の、呼吸の、および再生路における上皮表面をコーティングする。この層は、粘性のバリアを形成し、粘膜細胞による活性な吸収および分泌を可能にしつつ、その下にある上皮を乾燥、機械的損傷および微生物の強襲から保護する。
は参考として本明細書中に援用される)は、DFTに対するムチン濃度の関係を記載する
(う食した永久歯および充填された永久歯)。ムチン試験は、米国特許出願第2003
/0040009A1号に記載されるように、ナトリウムドデシルサルフェート−ポリア
クリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)のような既知の方法によって唾液中の全
ての他の唾液酸を含有する分子から最初に唾液のムチン、例えばMUC7ムチンを分離す
る工程を含む。次いで、ムチンに接続した唾液酸を定量し、報告した。
本発明は、唾液分析を用いて疾患のリスクを予測、評価、および診断するための方法および試験デバイスを提供する。本発明が特定の疾患を予測および予防するための組成物および方法に限定されることを意図するものではない。従って、本発明は、疾患のリスクを予測および減らすための方法、および全(すなわち、分別されていない)唾液サンプル中のレクチン結合成分の含量の測定に基づいて、疾患を検出するための診断キットを提供する。
本発明は、ムチンに関連していてもしていなくてもよい、う食予測を容易にし、市販に好適なう食リスク試験を開発するために本発見を利用する、唾液中で同定され評価された因子、すなわち、唾液のレクチン結合成分を有する。これらのレクチン結合成分は、MUC7およびMUC5Bムチン単独よりも良好でさらに広範囲に適用可能なリスク指示薬である。さらに、ムチンがレクチン結合オリゴ糖を欠損している個人またはムチンを欠損する個人について、レクチン結合オリゴ糖が他の唾液糖タンパク質に対して多量に存在することを発見した。それ故に、本発明の唾液分析は、疾患のリスクを予測および減らすためのさらに普遍的な方法を提供する。従って、本発明のリスク試験を用いて、ムチンが蓄積したう食経験の予測因子となり得ない子供および若年成人の集団は、ムチンが指示薬となる個人とともに集団に入れられた場合でさえ、高い可能性で同定することができる。レクチン結合成分は、ムチン単独よりも困難なく定量することができ、それ故に、単純な信頼性の高い試験を提供することができる。
本発明の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定義する。
本発明は、疾患のリスクを予測し、疾患を処置するための唾液に基づく新規の方法論および技術を提供する。特定的には、本発明は、唾液のレクチン結合成分の分析に基づく疾患のリスクを予測するための組成物および方法に関する。本発明によれば、唾液のレクチン結合成分は、ムチンに関連していてもしていなくてもよいが、1つ以上のレクチンを用いてプローブ化することができ、唾液のレクチン結合活性を、コントロール被験体の唾液のレクチン結合活性の量と比較することができ、結合レクチンの量は、疾患のリスクの指標である。
レクチンは、種々の植物、動物、および微生物から誘導されるタンパク質のファミリーである。ファミリーとして、それらは、それらが特定の糖または炭水化物を有する分子のオリゴ糖鎖中に存在する糖結合に選択的に結合する能力によって特徴付けることができる。最も一般的なレクチンの使用の1つは、個々の血液型を確認することであり、レクチンには、同時に認識される少なくとも26の異なるファミリーが存在する。A、B、O血液型は、これらのファミリーの1つしか現しておらず、個人の炭水化物を有する分子中に現れる糖および結合の種類を通常のスレッドとして有する。通常知られているように、血液型の表現は遺伝子に基づいている。本発明のう食試験において使用されるレクチンのいくつかは、通常の血液型と関係がある。本発明のう食試験において使用される全てのレクチンは市販されている。
好ましい実施形態では、本発明の方法は、疾患のリスクについて試験するために、刺激されていない唾液サンプルまたは刺激された唾液サンプルを分析する。試験のための唾液標本は、当該技術分野で公知の種々の以下の方法に従って集めることができる。刺激されていない唾液を作成するための適切な条件は、以下に記載されている(Nazaresh and Christiansen,J.Dent.Res.,61:1158−1162(1982))。唾液を集めるための方法およびデバイスはさらに以下に記載されている(米国特許第5,910,122号、D’Angelo;米国特許第5,714,341号、Thieme et al.;米国特許第5,335,673号および同第5,103,836号、Goldstein et al.;米国特許第5,268,148号、Seymour;および米国特許第4,768,238号、Kleinbergら、(これらはそれぞれ本明細書中に参考として援用される))。本発明の方法はさらに、刺激された唾液を分析することによって実施することもできると考えられる。
1つの実施形態では、被験体における疾患のリスクを予測するための本発明の方法は、疾患のリスクを高い、中程度、低い、非常に低い、またはゼロとして評価する工程をさらに含むことができる。別の実施形態では、被験体における疾患のリスクを予測するための本発明の方法は、被験体において前記疾患の将来の進行のリスクを評価する工程をさらに含むことができる。例えば、将来のリスクを評価する方法は、結合するレクチンの量と、疾患の重篤度の範囲を現す被験体の集団から誘導した回帰分析とを比較する工程を含む。
概して、本発明は、被験体における疾患のリスクを予測するための方法であって、当該方法は、以下:上記被験体から分別されていない唾液サンプルを得る工程;上記唾液のアリコートと1つ以上のレクチンとを、上記レクチンが上記唾液のレクチン結合成分に結合可能な条件下で接触させる工程;結合レクチンの量を検出する工程;およびコントロール被験体由来の唾液サンプルに結合することが知られている量に対して上記結合レクチンの量を比較する工程であって、上記結合レクチンの量が前記疾患のリスクの指標である、工程を含む方法を提供する。
1)単純なストリップ:この試験は、歯科的に不足している生徒のために、う食の経験の一般的な予測(例えば、高い、中程度、低い、および非常に低い)を提供し、将来のう食の進行のリスクを評価するため、教室での設定において使用される。このバージョンはさらに、未発達領域において使用するのにも適切であり、その結果、限られた口腔の健康に関する資源を、ケアの最も必要なヒトに対して標的化することができ;それ故に、コスト的に有効なコミュニティーベースの健康プログラムをサポートできる。
2)視覚的な高スループット(HTP):このさらに精密な試験バージョンは、複数の検体技術と適合するが、将来のう食の経験の予測を導くう食のリスクの定量化が可能である。この試験は、他の健康試験と組み合わせて歯科医院で管理されてもよく、警告がある場合には、適切な対策を開始する。
3)高価な定量化デバイスを用いることなく、保存された唾液を用いた高スループット(HTP)半−分析的な視覚的試験
4)HTPの特徴を有する完全な分析試験。この複数検体の試験は、抗血清またはレクチンを含む捕捉工程を必要とする。
次いで、この液滴を1つ以上のレクチンでプローブ化し、次いで、レクチンを好適な方法を用いて検出することができる。
本発明はさらに、疾患のリスクを予防または減らすための方法を提供する。特に、本発明の組成物および方法は、口腔疾患および関連する疾患を予防するために使用することができる。一旦関連する疾患(例えば、心血管疾患および呼吸疾患)の症状が検出されると、処置は困難であり、高価である。従って、症状の前にリスクがある個人を決定することができればよりよい。この様式では、予防的手段がとられ、初期の介入方法が使用される。
口腔液の分析のためのデバイスおよび方法の試験、較正および標準化のための種々の経口流体標準は、当該技術分野で周知である(例えば、米国特許第5,736,322号および同第5,695,929号、Goldstein(本明細書中でその全体を参考として援用される)を参照)。米国特許第5,736,322号は、ムチンおよびタンパク質インヒビターの水溶液で構成される経口流体標準を記載する。好ましい口腔液標準はさらに、アミラーゼを含む。ムチンに関連するタンパク分解活性を減らすかまたは排除する任意のプロテアーゼインヒビターが適している。好ましいプロテアーゼインヒビターは、パパイン様(システイン)プロテアーゼを阻害する。特に好ましいプロテアーゼインヒビターとしては、限定されないが、ロイペプチン、アンチパイン、ベンズアミジン、キモスタチン、ペプスタチンA、およびアプロチニンが挙げられる。特に好ましい実施形態では、ムチンは、約0.001%〜約0.4%(w/v)の濃度で存在し;アミラーゼは、約0.1g/L〜約5.0g/Lの範囲の濃度で存在し;プロテアーゼインヒビターは、経口流体標準に添加される抗体のタンパク分解性を減らすかまたは防ぐのに十分な濃度で存在する。
当該技術分野で周知の種々の抗う食試薬は、本発明の方法を実施するために使用することができる。例えば、米国特許第6,136,298号、Gaffarら、(本明細書中でその全体が参考として援用される)は、実質的に水不溶性の非カチオン性抗菌薬剤、例えば、S.mutansおよびう食を阻害するためのトリクロサンまたはキシリトールを含有する口腔組成物を記載する。効果を考慮して特に望ましい、安全な水不溶性の非カチオン性抗菌薬剤および配合物の典型例を以下に示す:ハロゲン化ジフェニルエーテル;安息香酸エステル;セスキテルペンアルコール、例えば、ファルネソール、ネロリドール、ビスアボロール、サンタロール等の化合物;ハロゲン化カルバニリド;およびフェノール性化合物(フェノールおよびそのホモログ;モノ−、ポリ−アルキルおよび芳香族ハロ−フェノール;レゾルシノールおよびカテコールおよびそれらの誘導体;およびビスフェノール性化合物を含む)。非カチオン性抗菌薬剤は、歯磨き剤中に、歯垢を有効に防ぐ量で存在し、典型的には約0.01〜5重量%、好ましくは約0.03〜1.0重量%、最も好ましくは約0.3〜0.5重量%存在する。抗菌薬剤は、実質的に水不溶性であり、不溶解性とは25℃で水に約1重量%未満の溶解度であることを意味し、約0.1重量%未満の溶解度でさえあり得る。
被験体において疾患のリスクを予測するための本発明の方法は、高い、中程度、低い、非常に低い、またはゼロのようなリスクレベルに従って疾患のリスクを評価するための方法を提供する。例えば、特定の集合において、0〜2DFSは、若年成人においてう食が進行するリスクが非常に低いことと関連する場合があり、一方、3〜8DFSは低いリスクと関連する場合があり、9〜16DFSは中程度のリスクと関連する場合があり、17以上のDFSは高いリスクと関連する場合がある。従って、例えば、1つの実施形態に従って、結合レクチンの量は、「非常に低いリスク集団」に匹敵する場合、この個人は進行するリスクが0〜2DFSであると予測することができる。
本発明の方法、試験デバイス、および診断キットは、従来の方法および試験デバイスと比べて、以下の利点を有する。第1に、科学的証拠は、MUC7ムチン濃度が、唾液中のS.mutansのタイターの鍵となる決定因子の1つであり得ることを示唆する。従って、本発明は、S.mutansタイター単独よりも初期の段階でう食発生プロセスの予測および診断を可能にし、予防のさらなる道を提供する。
全ての人種または民族には適用されない。本発明は、種々の人種および年齢の集団の中で
、累積的なう食病歴、すなわち、DFT(う食した永久歯および充填した永久歯)を十分
に等しく予測することができる普遍的な試験を提供することによって、この課題に対処す
る。 例えば、本発明の1つの実施形態において、この試験は、ヒスパニック系および中
国人の7〜9歳の子供およびアジア人およびカフカス人の20〜25歳の成人において累
積的なう食病歴を十分に等しく予測した。
本研究の第1の目的は、USC School of Dentistryで80〜100人の学生を雇い、1991人の成人データセットから同様の組成の同世代の集団まで、発明者独自の発見を確認し、概念を広げることであった。
1.ドットブロット:第1の目的は、Stains−allによって測定されるようなDFTおよびムチン成分が若年成人のカフカス人において注記される相関関係と一致する個人のパネルに対して、さらに広範囲の属性、例えば、唾液中のムチンの全シアル酸、全炭水化物、および全アポムチンを評価することであった。第2の目的は、種々の量におけるMUC7ムチン上に存在することが知られているLewisおよびT抗原の含量の関係を決定するために、レクチンのライブラリーを使用し、この試験によってう食にかかりやすい個人およびう食に耐性のある個人を同定することであった。レクチンのこのライブラリーはさらに、α−2,6およびα−2,3結合したシアル酸を区別する可能性を含んでいた。
(Griffin被験体番号15および27を用いたレクチンパネルの評価)
(表2において報告される全唾液に対するレクチン親和性の回帰分析および相関分析)
本研究の目的は、個人の累積したう食経験を予測するだけでなく、さらに重要なことには、将来のう食の進行のリスクレベルを評価するための、単純で非侵襲性の唾液試験のいくつかの反復の開発を「普遍化し」、完成させることであった。この試験は、通常の診断手順の健康スクリーニングとして、およびハイリスクの個人において同定、処置、および予防を高めるためのさらに広い口腔健康キャンペーンにおいて、歯科での実施に組み込むことができる。これらの試験および技術の組み合わせによって提供される診断スクリーニング情報は、う食にかかりやすい子供、10歳代、および若年成人の同定において健康ケア提供者を助ける。このことは、歯科的な開発段階で、外科医の検査単独または脱落歯におけるdmfs(う食、欠損、および充填した表面)および永久歯におけるDMFSが、リスクのある個人を統計的な確度をもって同定できない場合、最も有用である。
1.う食のリスク予測をもたらす疫学的研究:う食のリスク評価のために多くのモデルが作成され、それらはまれに設計において同一である。1989年のう食のリスク評価の総説の文献は、以下のことを結論付けた:(1)臨床的な変数はよりよい予測因子であり、(2)最も有意な指示薬は過去のう食経験であり、(3)回帰分析は好ましい統計学的アプローチであった(Newbrun,E.and Leverett,D.,Risk Assessment in Dentistry,Bader,J.D.,ed.Chapel Hill:University of North Carolina Dental Ecology,1990,p.304;Powell,L.V. Community Dent.Oral Epidemiol.26:361−371(1998))。1989年〜1997年の間に出版された文献は、う食のリスク予測における過去のう食経験の顕著な役割を確認した(Powell,前出)。リスク評価のためのもっとも正確なモデルはさらに、バクテリアレベルを含んでいた。長期的な視野からこの情報を評価することによって、Powell(前出)にまとめられているように、本願発明者は、過去のう食経験は、それぞれの年齢集団において同定される有意性をもつ単なる予測因子であることを注記した。従って、過去のう食経験またはDFTがう食のリスクレベルを予測可能な程度まで、過去のう食の経験またはDFTの予想がさらに予測される。
累積するう食経験を予測するためのモデルを、本願発明者らの初期の若年成人集団から開発した。このモデルは、24〜33歳の集団におけるMUC7ムチン濃度に対して標的化しており、その範囲に限定されている。しかし、この目的を達成するためのデータを用いた一連の作業において、予測するための将来のモデルを構築することに対して一般的に適用可能ないくつかのストラテジーが明らかになった。これらの1つめは、有意な予測の3つの重複しない区域の目的地点が個人の同じ集団においていくつかの様式で達成され得ることである。それに加えて、独立変数の異なる組み合わせは、個人の異なる集団において3レベルの目的地点を達成するために使用されてもよい。この特定の回帰分析において、高いう食集団と低いう食集団との間でムチン濃度においてたった3倍の違いしかなかった。従って、分析データが加工され、これらの閾値が同定されると、将来の試験は、3レベル試験を完全にするために2つの閾値濃度で較正される必要がある。最後に、ムチン濃度およびDFTが集合中で連続している場合、そのモデルによって説明されなければならない個人のボーダーラインを正当化する。
唾液の1個の液滴を用いるう食リスク試験の開発は、ストリップ試験の設計および使用を単純かすることに加えて、唾液の予測因子を「グローバル化し」、ムチンが予測因子のキャリアだけではあり得ない可能性を適合させるため、特に魅力的である。点における症例は、Griffin被験体番号3、4、5、10、および13である。これらの子供たちは、ムチン濃度と若年成人のカフカス人の元々の研究において同定されるDFTとの逆数関係に対して完全に反する。被験体3、4、および5は、ムチンの濃度が比較的高く、それらの年齢の割にはDFTも高く、被験体10および13はムチンの濃度が比較的低く、う食はゼロである。しかし、唾液パネルがレクチンでスクリーニングされる場合、因子の組み合わせをそれぞれの個人のう食の負荷を正しく予測するようにアセンブリすることができる。このことから、本願発明者は、ムチン以外の因子がさらに予測因子を有する場合があり、これらの要素と関連する分子中の個々の違いが存在し得ることを結論付けた。この可能性は、図3および表2において示されるように、予測回帰式に対して寄与することが示されているレクチンを用いて、パネル唾液のウエスタンブロット分析によって開拓された。
(レクチンに基づく4レベルのう食性リスク試験)
この研究は、レクチンの特定の組み合わせ、例えばMAL I、JACおよびSNAが、性別情報と併せて、回帰による統計学的分析においてDFTと良好な相関関係を与えることを示した。このモデルは、4つの統計学的に異なる集団を提供する:試験される個人を配置可能である、DFTが高い、中程度、低い、およびゼロ。
a)この研究は、本発明の高スループットアッセイシステム(HTP)の代替バージョンを用いて、表3に列挙される同じ被験体を用いた連続的なものである。この研究からの顕著な利点は、全てのレクチンシステム、すなわち、MAL I、JAC、およびSNAを達成することであった。年齢および民族を組み合わせた場合、このシステムは、7〜26歳において、0.926のR2でDFT(う食した永久歯および充填した永久歯)を予測する(図7)。この達成は興味深いが、年齢に適切なカテゴリーよりも多くの数のDFTを出す傾向があるため、リスク評価のための潜在能力を有さない。例えば、5つのDFTを用いた26歳での被験体番号8の経年変化(表3)は、7歳および8歳で、それぞれ4つのDFTを用いたGriffin被験体番号3および4(表3)よりも大きいオーダーにおいて正いが、被験体番号8の経年変化(表3)は、成人としては低い〜中程度のDFT範囲にあり、子供はそれらの年齢について最も高い集団にある。これらおよび以下の分析では、MAL Iは回帰式の50%より多い量を占める。
図12は、標準曲線を包含する、データセットにおける全ての唾液を用いたSNAについてのHTPアッセイブロットを示す。グレースケールのネガティブ画像が示され(図13)、ここからSigma Scan Pro(SPSS,Inc.)を用いて各スポットの平均強度が得られる。次いで、これらの強度を、同じブロットの標準のサブセットから作成した標準曲線に基づいて標準化された単位に変換した。データ分析の初期に、後に続くデータ分析の質に大きく影響を与えるいくつかの因子が明らかになった。第1に、未萠出の永久臼歯を有する子供たちは、分析に対する指向性がなく、後で排除された。第2に個人あたりの多くの脱落歯における変動のために、正規化されたdfs/tが計算され、全ての後の分析に大きく寄与することがわかった。より情報の多い分析のいくつかは、DFTまたはDFSとの相関関係に対して、dfs/t、年齢および種々のレクチンの寄与を含んでいた。これらの分析は、7歳および8〜10歳の間の有用な区別が存在し得ることを示唆していた。DFTおよびDFSとの相関関係に対するdfs/tの寄与は、7歳では43%であるのに対し、8〜10歳では31%まで減少する。
MAL IまたはUEA Iのいずれかのレクチンに関して、性別およびdfs/tを用いて集団分けされる場合、DFTとの有望な相関関係が得られ、それぞれ0.46および0.33のR2を達成した。UEA I分析における2つの年齢集団の分離は、相関関係を、8〜10歳についてR2を0.86まで、7歳について0.43まで高めた。2つの民族、ヒスパニック系および中国人(マンダリン語を話す)についての分離分析は、年齢が異なることを考慮することによって改良されることをさらに示す。全ての年齢のヒスパニック系は、DFT 対 UEA I、性別およびdfs/tについて0.49のR2を与え、一方、7歳のヒスパニック系単独では0.88のR2を有し、8〜10歳では0.94を与えた。全ての中国人の子供についてのR2は0.45であり、一方、7歳単独では0.80であった。8〜10歳の中国人の被験体は、この比較を完全にするには十分でなかった。明らかに異なる回帰式が、2つの年齢集団に適用される。任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、本願発明者らは、このことは、年齢および永久歯の露出長さにおける違いとともに、dfs/tによる寄与率の低下が比較的迅速に反映すると考えている。
a)う食試験は、レクチンを用いて完全に行うことができる。
(若年成人における永久歯のう食評価およびリスク評価)
この研究におけるドットブロットは、実施例3において記載されるように行われた。この研究は、18〜34歳の範囲の年齢の70人より多い若年成人を含んでいた。この結果は、この集団の中で、24歳以上は、年齢が唾液中のレクチンアフィニティとう食の病歴との関係の分析における因子ではない被験体プールを提供することを示す。従って、24〜34歳の集団は、永久歯における若年成人のう食獲得に対する子供たちの終点をあらわすために選択された。この年齢の集団はさらに、より若い年齢でなされた予測および各リスクレベルでのDFSの範囲の終点を与える。図14および15について、得られた唾液サンプルを異なる人種および性別の21人の被験体から集めた。彼らの年齢は24〜34歳の範囲であった。彼らのDFSは0〜36の範囲であった。30より多いレクチン親和性がサンプリングされた。
(子供における脱落歯のう食評価およびリスク評価)
本研究において7〜10歳について焦点を当てることは3つの理由から非常に重要である。第1に、この時期は、永久臼歯にシーラントが適用される通常の時期であり、う食リスク試験の結果は、個人に基づくこの予防的処置の適用について合理的な説明を与えることができる。第2に、この時期は、永久歯におけるう食の病歴(DFS/T)またはリスクレベルとう食評価試験との統計学的相関が最初に歴然としてくる時期であり、若年成人における特定の予測可能な結果とリンクさせることができる。最後に、この年齢の集団は、脱落歯についてのう食病歴の終点をあらわす。
(子供および若年成人の混合集団における永久歯のう食評価およびリスク評価)
本研究は、子供における将来のう食の進行の予測モデルを提供する。本研究におけるドットブロットは、実施例3に記載されるように行った。試験集団は12被験体で構成され、それらの半分は若年成人のアジア人およびカフカス人であり、他の半分は7〜9歳の中国人およびヒスパニック系の子供である。男性と女性の数はほぼ同じであった。この集団の年齢範囲は7〜26歳であった。図18は、個人の年齢、および独立変数としてレクチンに基づく試験の結果を含む回帰式から誘導された。図18と図7との比較は、子供および成人の混合集団における、時間経過にともなうう食のリスク試験に包含される改良を示す。
(着色したマイクロビーズアッセイ)
図20は、色スケールの終点を保存しつつ、2つのレクチンの中間的な比率を緑色としてあらわすための青色−黄色ビーズモデルの使用を示す。LTLおよびLELは、それぞれ青色および黄色のマイクロラテックスビーズに対して直接的に誘導体化された。試験自体を確立するために、誘導体化されたビーズの濃度を、ドットブロットアッセイについて観察される親和性の集合範囲をあらわす唾液サンプルについて最初に別個に較正した。これは、図20の上の2つの試験に示される。このビーズを次いで較正した濃度になるように混合し、懸濁物を、乾燥した唾液の5mLスポットを含有する膜上に置いた。結合は迅速であり、ビーズ沈降時間によって制限されるように思われた。
(レクチンアフィニティ研究によって示唆される許容され、予防的なオリゴ糖モチーフ)
本研究は、本試験についてサンプリングされた最も重要なオリゴ糖モチーフを決定するためであった。このストラテジーは、直近の集団の学生の唾液サンプルを用いて、個々の有意に陽性または陰性の内容におけるレクチン親和性とDFSとの相関関係を研究することであった。
Claims (53)
- 被験体におけるう食のリスクを予測するのを補助するための方法であって、該方法は、以下:
該被験体から分別されていない唾液サンプルを提供する工程;
該唾液のアリコートを、2つ以上のレクチンと接触させる工程であって、ここで、該2つ以上のレクチンが該唾液の2つ以上のレクチン結合成分に結合する、工程;
結合レクチンの量を検出する工程;および
コントロール被験体由来の唾液サンプルに結合することが知られているそれぞれの量に対し該結合レクチンの量を比較する工程
を包含し、該結合レクチンの量が該う食のリスクの指標である、方法。 - 前記唾液サンプルは、刺激されていない唾液サンプルである、請求項1に記載の方法。
- 前記レクチン結合成分は、オリゴ糖である、請求項1に記載の方法。
- 前記2つ以上のレクチンが、DSL、ECL、PSA、WGA、UEA I、MAL I、MAA、PNA、AAL、LTL、MAL II、JAC、LEL、SNA、PTL I、ACL、GSL II、VVA、BPL、WFL、SJA、MPL、GNL、HHL、CCA、NPL、STL、PHA−L、PHA−E、GSL I、DBA、HMA、EEA、LPA、およびPTL IIからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記2つ以上のレクチンがMAL Iを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記2つ以上のレクチンは、AAL、LTLおよびUEA 1からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記2つ以上のレクチンは、DSL、ECL、PSA、MAL I、PNA、AAL、LTL、MAL II、JAC、LEL、PTL I、GSL II、VVA、BPL、SJA、MPL、およびCCAからなる群より選択され、前記被験体が成人である、請求項1に記載の方法。
- 前記2つ以上のレクチンは、ACL、PNA、LTL、PSA、MAL II、MAA、STL、PTL I、LEL、DSL、ECL、AAL、VVA、GNL I、CCA、SNA、JAC、WFL、SJA、MAL I、およびBPLからなる群より選択され、前記被験体が子供である、請求項1に記載の方法。
- 前記結合レクチンの量は、前記う食のリスクが規定されたレベルであることの指標である、請求項1に記載の方法。
- 前記結合レクチンの量は、前記う食のリスクが高レベル、中レベル、低レベルまたは極低レベルであることの指標である、請求項1に記載の方法。
- 前記結合レクチンの量は、前記被験体における前記う食の将来の発症の指標である、請求項1に記載の方法。
- 前記リスクは、一定範囲のう食の重篤度を表す被験体の集団から導かれる回帰分析と比較した結合量によって示される、請求項11に記載の方法。
- 前記接触させる工程および前記検出する工程は、ウエスタンブロット手順の一部分である、請求項1に記載の方法。
- 前記手順は、以下:
前記唾液の液滴をマトリックス物質上に固定化する工程;および
該マトリックスと前記2つ以上のレクチンを含有する溶液とを接触させる工程
を包含する、請求項13に記載の方法。 - 前記2つ以上のレクチンは、それぞれ、染料、化学発光化合物、酵素、蛍光化合物、ビオチン、ハプテン、放射線発光化合物および放射線標識された生体分子からなる群より選択されるレポーターに結合される、請求項13に記載の方法。
- 前記検出する工程は、マトリックスと可視化染色剤とを接触させる工程を包含する、請求項13に記載の方法。
- 前記接触させる工程は、前記マトリックスを、第1の色を有する微粒子に接合したレクチンの第1のセットと第2の色を有する微粒子に接合したレクチンの第2のセットとの混合物に接触させる工程を包含し、該第1の色と該第2の色とは、互いに区別可能である、請求項14に記載の方法。
- 前記レクチンの第1のセットは、DFSとポジティブに相関する1つ以上のレクチンを含み、前記レクチンの第2のセットは、DFSとはネガティブに相関する1つ以上のレクチンを含む、請求項17に記載の方法。
- コントロール被験体由来の唾液の液滴を前記マトリックス上に固定化する工程をさらに包含する、請求項14に記載の方法。
- 前記手順は、以下:
マトリックス物質の表面に結合した前記2つ以上のレクチンを固定化する工程;ならびに、
該マトリックス物質と前記唾液サンプルとを接触させる工程であって、ここで、前記レクチン結合成分が該2つ以上のレクチンに結合する、工程;
を包含する、請求項13に記載の方法。 - 前記2つ以上のレクチンは、レクチンの第1のセットおよびレクチンの第2のセットを含み、該第1のセットと該第2のセットとは、互いに区別可能である、請求項20に記載の方法。
- 前記検出する工程は、前記マトリックス物質とレポーターに結合した結合パートナーとを接触させる工程を包含し、該結合パートナーは前記レクチン結合成分に特異的に結合する、請求項20に記載の方法。
- 前記結合パートナーは、抗体またはレクチンである、請求項22に記載の方法。
- 前記レポーターは、染料、化学発光化合物、酵素、蛍光化合物、ビオチン、ハプテン、放射線発光化合物および放射線標識された生体分子からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記う食は、早発性う食、成人う食、歯根う食、DFT、DMF、DMFS、dfs、dft、dmft、dmfs、およびdfs/tからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- う食のリスクを予測するのを補助するために2つ以上のレクチンを用いる方法であって、該方法は、以下:
被験体から分別されていない唾液サンプルを提供する工程;
該唾液の2つ以上のオリゴ糖成分に結合する2つ以上のレクチンを提供する工程;
該唾液サンプルと2つ以上のレクチンとを接触させる工程であって、ここで、該2つ以上のオリゴ糖成分が該2つ以上のレクチンに結合する、工程;および
結合レクチンの量を検出する工程
を包含し、該結合レクチンの量が前記う食のリスクと相関する、方法。 - 前記接触させる工程は、以下:
前記唾液サンプルの液滴をマトリックス物質上に固定化する工程;および
該マトリックス物質と前記2つ以上のレクチンの溶液とを接触させる工程
を包含する、請求項27に記載の方法。 - 前記マトリックス物質は、ニトロセルロース、綿、ポリエステル、レーヨン、ナイロン(登録商標)、ポリエーテルスルホン、およびポリエチレンからなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記1つ以上のレクチンは、染料、化学発光化合物、酵素、蛍光化合物、ビオチン、ハプテン、放射線発光化合物および放射線標識された生体分子からなる群より選択されるレポーターに結合される、請求項28に記載の方法。
- 前記検出する工程は、前記マトリックスと可視化染色剤とを接触させる工程を包含する、請求項28に記載の方法。
- 前記接触させる工程は、前記マトリックスを、第1の色を有する微粒子に接合したレクチンの第1のセットと第2の色を有する微粒子に接合したレクチンの第2のセットとの混合物に接触させる工程を包含し、該第1の色と該第2の色とは、互いに区別可能である、請求項28に記載の方法。
- 前記レクチンの第1のセットは、DFSとポジティブに相関する2つ以上のレクチンを含み、前記レクチンの第2のセットは、DFSとはネガティブに相関する2つ以上のレクチンを含む、請求項32に記載の方法。
- コントロール被験体由来の唾液の液滴を前記マトリックス上に固定化する工程をさらに包含する、請求項28に記載の方法。
- 前記接触させる工程は、以下:
前記2つ以上のレクチンを前記マトリックス物質上に固定化する工程;および
前記マトリックス−結合レクチンと前記唾液サンプルとを接触させる工程
を包含する、請求項27に記載の方法。 - 前記検出する工程は、前記マトリックス物質とレポーターに結合した結合パートナーとを接触させる工程を包含し、該結合パートナーが前記オリゴ糖に特異的に結合する、請求項35に記載の方法。
- 前記結合パートナーは、抗体またはレクチンである、請求項30に記載の方法。
- 前記レポーターは、染料、化学発光化合物、酵素、蛍光化合物、ビオチン、ハプテン、放射線発光化合物、および放射線標識された生体分子からなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記う食は、早発性う食、成人う食、歯根う食、DFT、DMF、DMFS、dfs、dft、dmft、dmfsおよびdfs/tからなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記結合レクチンの量は、前記被験体における前記う食の将来の進行のリスクと相関する、請求項27に記載の方法。
- 前記リスクは、一定範囲のう食の重篤度を表す被験体の集団から導かれる回帰分析と比較した結合量によって示される、請求項40に記載の方法。
- う食のリスクを回避するかまたは軽減するのを補助するための方法であって、該方法は、以下:
被験体から分別されていない唾液サンプルを提供する工程;
該唾液のアリコートと2つ以上のレクチンとを接触させる工程であって、ここで、該2つ以上のレクチンが該唾液のレクチン結合成分に結合する、工程;
結合レクチンの量を検出する工程;
結合レクチンの量を、コントロール被験体由来の唾液サンプルに結合することが知られているそれぞれの量と比較する工程であって、該量が該被験体における該う食のリスクに比例する、工程;を包含し、
ここで、該唾液中の該成分の含量が正常なコントロールに含まれるレベルよりも上または下であることは、該被験体に治療薬が投与され得ることを示す、方法。 - う食を検出するためのキットであって、該キットは、以下:
唾液サンプルを集めるための手段;
該サンプル中の2つ以上のレクチン結合成分の量を測定するための手段;および
該サンプル中の該成分の量を比較するための経口流体標準物質
を備える、キット。 - 前記経口流体標準物質が、コントロール被験体の唾液中の前記成分の含量を含む、請求項43に記載のキット。
- 前記う食は、早発性う食、成人う食、歯根う食、DFT、DMF、DMFS、dfs、dft、dmft、dmfsおよびdfs/tからなる群より選択される、請求項43に記載のキット。
- 請求項43に記載のキットであって、該キットはさらにマトリックス物質を備え、そして、ウエスタンブロット形式を行うことによって各レクチン結合成分を検出するように設計される、キット。
- 被験体におけるう食のリスクを予測するための、唾液サンプル中のレクチン結合成分の存在を検出するためのアッセイデバイスであって、該デバイスは、以下:
第1のマトリックス物質を含むサンプル受容区域;および
第2のマトリックス物質の表面に結合する、既知の濃度の2つ以上のコントロールレクチン結合化合物を有する該第2のマトリックス物質を含む、コントロール区域
を含む、デバイス。 - 被験体におけるう食のリスクを予測するための、唾液サンプル中のレクチン結合成分の存在を検出するためのアッセイデバイスであって、該デバイスは、以下:
第1のマトリックス物質および該マトリックス物質に結合した2つ以上のレクチンを含むサンプル受容区域;および
第2のマトリックス物質を含み、既知の濃度の少なくとも1つのコントロール唾液サンプルを有するコントロール区域
を含む、デバイス。 - 前記サンプル受容区域のマトリックス物質は、ニトロセルロース、綿、ポリエステル、レーヨン、ナイロン(登録商標)、ポリエーテルスルホン、フッ化ポリビニリデンおよびポリエチレンからなる群より選択される、請求項47または48に記載のデバイス。
- 前記サンプル受容区域およびコントロール区域は、半剛性支持体の上側に付加される、請求項47または48に記載のデバイス。
- 前記半剛性支持体は、ポリプロピレン、ポリ(塩化ビニル)、プロピレンまたはポリスチレンを含む、請求項50に記載のデバイス。
- 前記2つ以上のレクチンが、JAC、ACL、AAL、UEA I、SNA、および、MAL Iからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記2つ以上のレクチンが、JAC、AAL、UEA I、SNA、MAL I、および、MAAからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
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