JP4837564B2 - 小型分配装置 - Google Patents

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Description

本発明は、液体のマクロ世界の貯蔵および微小装置の間に改良されたインターフェイスを提供する、新規な方法および分配装置配置、分配装置のシステムならびに分配装置のセットアップに関する。本発明は、規定される液体アリコートの微小装置の予め決められた標的区域(ＴＡ)への高信頼性のかつ再現可能な分配を可能にする。
微小装置は、典型的に、ディスクの同側に数多くの標的区域を持つディスクの形である。微小装置は、典型的には、天然科学、主に生命科学のような生物学的なおよび／もしくは化学的な科学、の内で予め決められた合成的な、分取的な、分析的な、等のプロトコルを達成するために、異なるかまたは同一の液体アリコートの平行的なならびに／または連続の加工を許容する。好ましい微小装置は微小流体装置と呼ばれて、液体アリコートの輸送のための密閉されたマイクロチャネルを提供する。装置および加工法のプロトコルはマイクロ形式にあって、それにより加工される液体がμｌの範囲(５,０００μｌ以下、例えば１,０００μｌ以下もしくは１００μｌ以下もしくは１０μｌ以下)に、典型的には、ピコリットルの範囲(５,０００ｐｌ以下、ｐｌの形式)をも含むｎｌの範囲(５,０００ｎｌ以下、ｎｌの形式)である。ｎｌの形式は、加工される液体アリコートの少なくとも一つが５,０００ｎｌ以下、例えば１,０００ｎｌ以下もしくは５００ｎｌ以下もしくは１００ｎｌ以下の容積を有することを含んでいる。分配は、典型的にはｎｌの範囲の、好ましくはｐｌの範囲内の容積を有する液滴で滴下的である。
背景技術および問題
この数十年の間に、上述のプロトコルの小型化に多大の関心が集まっている。小型化の利点は明白であって、
ａ) 高程度の平行性をもってプロトコルを行うことができる装置をデザインする、
ｂ) 小型の配置および機器のセットアップを提供する、
ｃ) 必要とされる試薬および試料の量を低減する、
ｄ) プロトコルの運転当りに必要とされる時間をスピードアップする、
ｅ) 時間単位当りの運転回数に関する生産性を増加する、
ｆ) 等
の可能性を含んでいる。
小型化は、液体、例えば、アナライト、試薬、洗浄液、緩衝液等を含有する液体の、マクロ世界の貯蔵と個別の微小装置をインターフェイスする点で問題に直面した。i)分配される異なる溶液の間のキャリーオーバーを低減する、ii)微小容積の移動のために実際に必要とされる液体の量を低減する、iii)マクロ世界の貯蔵から微小装置の標的区域の多数を含有する予め決められた順序のマイクロアレイへ高速でおよび高度の正確性でもって同一の液体および／もしくは異なる液体の移動を許容する、iv)分配の間の蒸発の作用を低減する、v)等が重要であるであろう。これらの問題は、もし移動されるべき容積がｎｌの範囲にあれば、特に当てはまる。
伝統的なインクジェット技法を利用する接触の無い移動が有望となっている。ＷＯ ０３０３５５３８(Gyros AB, Andersson et al)の中に示される背景技術を参照されたい。迅速な移動が単一の液体について立証された[P. Cooley et al.、「インクジェット印刷技術の生体ＭＥＭＳおよび微小流体系への応用」(Application of Ink-Jet Printing technology to BioMEMS and microfluidic Systems)in Proceedings SPIE Microfluidics and BioMems, October 2001]。
数年前に、微小装置のための汎用性の流通微小分配装置の配置が提示され、この配置は、管を介して液体貯蔵槽および廃液貯蔵槽に接続して、配置を通って液体の輸送を許容する、一つもしくはそれ以上の流通マイクロ導管を持つハウジングを備えていた。それぞれの流通マイクロ導管は、それを通って流体アリコートが微小装置の上に存在し得る、標的区域に滴下的に分配される分配装置オリフィスを有している。オリフィスを通って小液滴を押し込むために、流通マイクロ導管の壁の上に、圧力パルスを作動させる手段が作用している。さらに以下を参照されたい：
ａ) ＵＳ ６,１９２,７６８、Gyros AB and Laurell et al.、[「流通サンプリングセルおよびその使用」(Flow-through sampling cell and use thereof)]；
ｂ) Laurell et al.、[「オンラインのピコリットル試料の取り扱いのためのシリコン微小組立て流通分配装置のデザインおよび開発」(Design and development of a silicon microfabricated flow-through dispenser for on-line picolitre sample handling)]、J. Micromech. Microeng. 9 (1999) 369-376；
ｃ) Thornell et al.、[「デスクトップ微小組立て―圧電セラミックでの初期実験」(Desk top microfabrication Initial experiments with a piezoceramic)]、9 (199) 434-437；
ｄ) ＷＯ ０１３０５００、Gyros AB and Tormod et al.、[「分配する小液滴のための装置」(Device for dispensing droplets)]；
ｅ) Stjernstroem et al.、[「小液滴の動的容積範囲を改良するための多重ノズル圧電微小分配装置」(A multi-nozzle piezoelectric microdispenser for improving the dynamic volumetric range of droplets)] in Proceedings of μ-TAS 2000 Symposium 14-18 May, 2000, Enschede, the Netherlands, Eds. van den Berg et al., Kluwer Academic Publisher；
ｆ) Ekstrand et al.、[「回転するＣＤの中の微小流体、微小全体分析システムの方法」(Microfluidics in a rotating CD, Proc. Micro Total Analysis Systems)]、Proceedings of μ-TAS 2000, symposium 14-18 May, 2000, Enschede, the Netherlands, Eds. Van den Berg et al, Kluwer Academic Publisher, (2000) pp 91-；
ｇ) Jesson et al.[「グラジエント溶離を用いるナノリットルスケールでの多回分離」(Multiple separations at nanolitre scale using gradient elution)]、Proceedings of μ-TAS 2000, symposium October 21-25, 2001, Monterey, USA, Eds. Ramsey and van der Berg (2001) Kluwer Academic Publisher；
ｈ) ＷＯ ０２１００５５８、Gyros AB, Laurell et al.[「化合物の分配」(Compound dispensing)]；ならびに
ｉ) ＷＯ ０３０３５５３８、Gyros AB, Andersson et al.[「小液滴の微小分配のための方法および計測装置」(A method and instrumentation for the microdispensation of droplets)]。
参考資料(i)は、お互いに対する分配装置オリフィスおよび標的区域の種々の配置を示唆している。
これらの最近の進歩にかかわらず、本発明の分野内で液体移動を改良する大きい必要がなお残っている。
この種類の流通分配装置の中で分配されるべき液体の吸引は、分配装置オリフィスを通して空気を導入する顕著な危険を冒す。これは成功的な分配にとって悲惨であろうし、そして我々の知る限りで吸引が今までこの分脈で使用されなかった理由であり得る。
発明の目的
本発明の目的は、本明細書中で考察される問題および／もしくは利点に関して、改良を提供する、分配装置配置、分配装置の機器セットアップ、分配方法等を提供することである。
図面
図１は、実験の部で使用される本発明の機器セットアップおよび分配装置配置を図示する。
図２は、図１の機器セットアップの変形体を図示する。始動配置および廃液配置は変形体の間で異なる。
図３は、始動および廃液の配置の第三の変形体を呈示する、図１のセットアップのもう一つの変形体を図示する。
図４は、始動および廃液の配置の第四の変形体を呈示する、さらにもう一つの変形体を図示する。
図５は、実験の部で使用された微小装置のマイクロチャネル構造を図示する。装置は円形であって、ＣＤ形式に匹敵するサイズを有している。
参照番号の中の最初の数字は図面の番号を指している。最後の二つの数値は特定の特徴を指し、典型的には、異なる図面の中で対応する特徴について同一である。
本発明
本発明者等は、流通分配系に、単独でもしくは組合せて、応用したときには、問題を低減して、上で考察される利点を助長するであろうという数多くの異なる原理を認識した。
これらの原理は以下に関する：
ａ) 分配装置オリフィスおよび液体の保管槽の間の内容積をできるだけ小さくすること。
ｂ) 重力と反対に、即ち上向に、分配すること。
ｃ) 異なるかもしくは同一の液体を含有する貯蔵槽の実質的に平面なアレイから分配されるべき液体を収集すること、例えば、選択される貯蔵槽から平行収集すること。
ｄ) 液体の移動のために配置される分配装置オリフィスのアレイから微小装置の上の標的区域のアレイへ平行分配すること。
ｅ) 配置の分配装置オリフィスを通って液体を微小装置へ分配する前に、分配装置の配列を通る液体の吸引。
ｆ) 分配装置オリフィスを通って液体を微小装置へ分配する前に、分配装置の配列を通る過圧力空気もしくは他のガスの使用により分配されるべき液体を押すこと。
ｇ) お互いに関して分配装置配置、微小装置および／もしくは液体用の貯蔵槽を移動する適切な能力。
ｈ) 等。
収集されかつ分配されるべき液体の容積(アリコート)は、それぞれ、貯蔵槽の間でおよび標的区域の間で異なり得る。容積は、ｎｌの範囲を優先して、この本文の中で何処でも規定されるようにμｌの範囲にある。
本発明にしたがう分配装置配置、セットアップおよび／もしくはシステムに(ｃ)プラス(ｄ)の適用は、マクロ形式、例えばマイクロタイタープレート、の中の液体貯蔵槽のアレイの微小装置の上の標的区域により表される遥かに更に小さい形式への変換に関連する問題を解決する。
管、導管、チャネル、貯蔵槽、穴、オリフィス等がお互いに接続されるかもしくは連絡することを言っている表現は、文脈から他のように明白でない限り、それらの間で液体が輸送される(流体的に接続される、流体連絡にある等)ように意図することを意味する。
分配装置配置(第一の態様)
この態様を図１に基づいて説明する。主なゴールは、分配装置配置の内容積を低減することおよび／もしくは数多くの液体試料の幾何学的配置の微小装置(１０１)の標的区域(１００)の幾何学的配置への変換を容易にすることである。態様は、液体の滴下的分配(１０３)のための流通分配装置の配置(１０２)であって、以下を含む：
ａ)(i) 上流末端(１０６)および下流末端(出口)(１０７)を持つ流通マイクロ導管(１０５)、および
(ii) これらの二つの末端(１０６および１０７)の間の分配装置オリフィス(１０８)、
を備えるハウジング(１０４)、
ｂ) 分配装置オリフィス(１０８)を通る液体の液滴(１０３)を分配するための当該ハウジング(１０４)に接続している圧力作動手段(１０９)、
ｃ) 上流末端(１０６)に接続して、入口管(１１０)および流通マイクロ導管(１０５)に輸送され、そして場合によりオリフィス(１０８)を通して分配されるべき液体(１１３)のための保管槽(１１２)に接続され得る入口(入口末端)(１１１)を提供する入口管(１１０)。
文脈から他のように明白でない限り、“分配装置配置”および“ハウジング”はまた、それぞれ、“分配装置”および“分配装置ヘッド”と呼ばれるであろう。
一つの実施態様では、入口(１１１)および下流末端(１０７)の間の総内容積(Ｖ総)ならびに／もしくは入口(１１１)および分配装置オリフィス(１０８)の間の総内容積(Ｖ'総)は１０μｌ以下、例えば５μｌ以下もしくは２μｌ以下もしくは１μｌ以下である。Ｖ総および／もしくはＶ'総は、典型的に０.５ｍｍ ２ 以下の、例えば０.１ｍｍ２ 以下もしくは０.０５ｍｍ２ 以下もしくは０.０１ｍｍ２ 以下の横断面面積(流動方向に垂直な)を有する。流通マイクロ導管(１０５)プラス入口管(１１０)(流動方向に沿って)の長さは典型的に５ｍｍ以上、例えば１０ｍｍ以上、および／または２００ｍｍ以下、例えば１００ｍｍ以下もしくは５０ｍｍ以下もしくは２５ｍｍ以下である。
それぞれの流通マイクロ導管(１０５)は、一つ、二つもしくはそれ以上の分配装置オリフィス(１０８)を備え得る。もし流通マイクロ導管(１０５)の中に二つもしくはそれ以上の分配装置オリフィス(１０８)があるならば、内容積Ｖ'総はそれらの最上流から計算される。
流通マイクロ導管(１０５)の内容積(Ｖ導管)は典型的に５μｌ以下であり、例えば２.５μｌ以下もしくは１μｌ以下もしくは０.６μｌ以下もしくは０.２５μｌ以下である。
ハウジング(１０４)は、一つ、二つもしくはそれ以上の流通マイクロ導管(１０５)を備え得る。それぞれの流通マイクロ導管(１０５)は、典型的には、入口開口部(１１１)とは別々の入口管(１１０)を有する。もし二つもしくはそれ以上の流通マイクロ導管(１０５)があるならば、それらの少なくとも二つのための入口管(１１０)を、共通の入口(示されていない)に上流方向に併合し得る。
流通マイクロ導管(１０５)を、分配装置配置のハウジング(１０４)内でマイクロ導管の枝分かれに分割し得る。それぞれの娘導管は、一つ、二つもしくはそれ以上の分配装置オリフィスおよび／または他の枝分かれの下流末端から別々である下流末端(出口)を有し得るか、ならびに／またはハウジング内で他の枝分かれと再結合して、共通の出口末端(示されていない)で終わり得る。
入口管(１１０)の内容積(Ｖ入口)は、典型的に、それが接続されている流通マイクロ導管の内容積より更に大きい。典型的には、容積値(Ｖ入口)は１０μｌ以下の、例えば５μｌ以下もしくは２μｌ以下もしくは１μｌ以下の範囲で見出される。入口管の長さは、典型的に、流通マイクロ導管の長さより更に大きい。適当な長さは、典型的に５ｍｍ以上、例えば１０ｍｍ以上、および／または２００ｍｍ未満、例えば１００ｍｍ未満もしくは５０ｍｍ未満もしくは２５ｍｍ未満の範囲で見出される。
容積比率は、定義によりＶ総／Ｖ導管≧Ｖ'総／Ｖ導管≧１である。好ましい変形体では、比率の一つもしくは両方のいずれかは、７５以下または５０以下、例えば２５以下もしくは１０以下である。Ｖ総、Ｖ'総およびＶ導管は上と同一の意味を有する。長さの比率は、定義によりＬ総／Ｌ導管≧Ｌ'総／Ｌ導管≧１である。好ましい変形体では、これらの比率の一つもしくは両方のいずれかは、７５以下または５０以下、例えば２５以下もしくは１０以下である。Ｌ総は、出口(１０６)および入口(１１１)の間の流動方向での長さであり、Ｌ'総は、分配装置オリフィス(１０８)および入口(１１１)の間の長さであり、そしてＬ導管は、流通マイクロ導管(１０５)の長さである。
入口管(１１０)は、液体(１１３)用の一つ、二つもしくはそれ以上の貯蔵槽(１１４)を含有する液体保管槽(１１２)と流体連絡にあることを意図する唯一つの入口(１１１)を備える、即ち、入口管は、分配装置配置の中に液体の導入のための入口を持つ枝分かれを何も有しない。かくして、入口は、典型的には、液体貯蔵槽(１１４)と直接な流体連絡にあることを意図する。これに代えて、そこで別々の液体貯蔵槽から来ている二つもしくはそれ以上の流動管が併合する接続部を上流方向に備える配管に、入口(１１１)を接続し得る。これらの後者の液体貯蔵槽は、液体保管槽(１１２)(示されていない)の部分であり得るかもしくはあり得ない。
流通マイクロ導管(１０５)の下流末端(１０７)は、場合により他の機能を有する配置との流体連絡を提供する管を介して、廃液配置(１１５)への液体接続のためである。他の配置は、一つもしくはそれ以上の他の流通分配装置の配置、始動配置(１１６)(下を参照)、液体輸送のための発生装置(発生装置Ｉ)(１１７)等である。
分配機能は、分配装置オリフィス(１０８)に、例えばオリフィスと反対なようなオリフィスにすぐ近接する壁に接続している分配作動装置(１０９)の存在に基づいている。作動装置は、典型的には、液体の中に圧力パルスを創成して、十分な振幅および／もしくは周波数のそれぞれのパルスが液体の上に圧力を作動して、分配装置オリフィス(１０８)を通して小液滴(１０３)を放出するであろうことを意味する。有利な変形体では、作動装置(１０９)は、圧電素子、磁気拘束性素子、良く規定された分配パルスを可能にする外部から加えられる圧力パルス等に感受性の素子を備える。
小液滴(１０３)の望ましいサイズは、典型的に１０−６〜１００μｌの範囲で、例えば、５×１０ −３ μｌ以下、例えば５×１０−４μｌ以下で、１×１０ −５ もしくは１×１０ −４ μｌを下限とする範囲で見出される。
分配装置オリフィス(１０８)は、異なる幾何学的形、例えば、円形、楕円、卵形を有して、そうでなければ丸められた形を有し得る。オリフィスは、丸められているおよび／もしくは直線の側面により輪郭を描かれている(delineate)ことが可能である小さい穴もしくは細孔の集合を備え得る。後者の場合には、穴もしくは細孔は、典型的には、オリフィスの中心に対して対称的に配置される。オリフィスの直径は、典型的に１０〜２００μｍ内である。オリフィスは先端の形であり得る。外縁、および典型的にはオリフィスを取り囲んでいる表面もまた、好ましくは疎水性で(非湿潤性で)ある。
圧力を作動させる手段は、同一の流通マイクロ導管の中で、異なるマイクロ導管の中でもしくは同一のマイクロ導管の異なる枝分かれの中で二つまたはそれ以上の分配オリフィスについて共通であり得る。
適当な流通液滴分配装置の配置は、上で示される出版物(Laurell et al., Thornell et al, Tormod, Stjernstroem et al., Jesson et al, Andersson et al, and Ekstrand et al)から既知である。
好ましい変形体では、ハウジング(１０８)は、それぞれが入口(１１１)を持つ入口管(１１０)に接続される、二つもしくはそれ以上の流通マイクロ導管(１０５)、即ち、一つのハウジング(１０４)の中に二つもしくはそれ以上の入口管／入口、を有する。入口の幾何学的な立体配置は、互いに固定化されていても調節可能であってもよく、そして、液体貯蔵槽のアレイの幾何学的な立体配置に適するようにもしくは一つの単一な共通の貯蔵槽に適するように適合されていても適合可能であってもよい。この明細書の中で何処でも考察される保管プレートの中の貯蔵槽のアレイと比較されたい。分配装置オリフィスは、典型的には、微小流体装置の上の標的区域の立体配置に適した、互いに関連した幾何学的な立体配置を有する。流通マイクロ導管のそれぞれは、一つ、二つもしくはそれ以上の分配装置オリフィスを含有し得る。この種類の分配装置ヘッドは、標的区域と別のもしくは同一の幾何学的な立体配置を有する液体貯蔵槽のアレイから標的区域のアレイへの平行分配のために非常に強力であって、今後“変換分配装置”と呼ばれるであろう。指し示されるように、二つもしくはそれ以上の入口が浸漬され得る、共通な貯蔵槽から液体を収集するために、この種類の分配装置ヘッドもまた使用することができる。
機器のセットアップ(第二の態様)
第一の態様の特徴はまた、本発明の第二の態様の分配装置部分に適用され得る。
図５に基づいて説明する微小装置を除いて、第二の態様を図２に基づいて説明する。第二の態様は、この明細書で説明される種類の微小装置(２０１)に液体の分配(２０３)のための小型システムをデザインすることを意図している。
本発明の第二の態様は、微小装置(２０１)の同側に存在する標的区域(２００)への液体の滴下的分配(２０３)のための機器のセットアップもしくはシステム(２１８)である。特色的な特徴は以下を含んでいる：
ａ) それぞれが、
(i) 出口(２２１)、
(ii) 入口(２２２)、ならびに
(iii) 出口(２２１)および入口(２２２)の間の分配装置オリフィス(２０８)を有する、一つもしくはそれ以上の流通通路(２２０)、
を備える液滴流通分配装置の配置(２０２)；ならびに
ｂ) 液体を吸引することもしくは押すことにより、入口(２１１)から出口(２２１)への方向に当該流通通路(２２０)を通した液体の輸送を引き起こす能力がある、液体輸送のための発生装置(輸送発生装置Ｉ)(２１７)。
第二の態様はまた、典型的に、以下を含む：
ａ) 微小装置(２０１)を保持する支持体(２２４)、
ｂ) 廃液配置(２１５)、および
ｃ) 微小装置(２０１)に分配されるべき液体(２１３)を保管するための一つ、二つもしくはそれ以上の貯蔵槽(２１４)を備える液体保管槽(２１２)。
吸引する場合には、入口(２２２)を介して流通通路(２２０)を通して液体貯蔵槽(２１４)から液体を吸引する／引っ張るために吸引および／もしくは下圧力(subpressure)をかけることにより出口末端(２２１)を介して、輸送発生装置Ｉが作用している。
押すことが使用される場合には、過圧力(over-pressure)のガスを液体に適用し、流通通路(２２０)を通して、例えば、液体保管槽(２１２)の貯蔵槽(２１４)の中に、通過させることにより入口(２２２)を介して、輸送発生装置Ｉが作用している。
第二の態様の異なる部分は、お互いに以下の様式で接続される：
Ａ) 分配装置配置(２０２)の出口(２２１)は、廃液配置(２１５)に流体的に接続される能力がある、
Ｂ) 分配装置配置(２２０)の入口(２２２)は、液体保管槽(２１２)の貯蔵槽(２１４)の一つもしくはそれ以上に流体的に接続される能力がある、
Ｃ) 分配装置オリフィス(２０８)と、微小装置(２０１)の標的区域(２００)を備える側が、お互いに反対に回転される、ならびに
Ｄ) 微小装置(２０１)および分配装置オリフィス(複数を含む)(２０８)の一つもしくは両方のいずれかは、お互いに対して可動性であり、それにより分配装置オリフィス(２０８)から一つ、二つもしくはそれ以上の標的区域(２００)へ液体小液滴の分配(２０３)を可能にする。
分配装置オリフィス(２０８)および標的区域(２００)を備える微小装置(２０１)の側の間の直交距離は典型的に１〜３０ｍｍの間隔内である。この距離は固定化されるかもしくは調節可能である。調節は、支持体(２２４)を分配装置オリフィス(２０８)に向かってもしくはそれから離れて移動することに好ましくよっている。例えば、ＷＯ ０３０３５５３８(Gyros AB)を参照されたい。もし二つもしくはそれ以上の分配装置オリフィス(２０８)があれば、それらは、好ましくは微小装置(２０１)から同一の直交距離にある。オリフィス(２０８)からの分配方向は、典型的には、標的区域(２００)を含有する微小装置の側と直交している。
特定の好ましい変形体では、液体保管槽(２１２)の一つもしくはそれ以上の貯蔵槽(２１４)の開口部は、プレート(保管プレート、例えばマイクロタイタープレート)(２２３)の側の平面上に設置される。この保管プレートが機器のセットアップの中に置かれるときには、貯蔵槽(２１４)の開口部を含有する側は、標的区域(２００)を含有する微小装置の側と反対方向に回転される。保管プレート(２２３)および微小装置の反対に回転される分配装置オリフィス(２０８)を持つ微小装置(２０１)の間に分配ハウジング(２０４)を置いて、微小装置(２０１)に向かう直交する分配方向を提供する。図１〜４を参照されたい。
好ましい変形体では、標的区域(２００)および微小装置(２０１)が水平に配置される一方で、分配方向は、典型的には、上向の分配方向(２０３)と組合せて下向きに回転される標的区域(２００)と垂直である。もしもこれらの後者の変形体における液体保管槽(２１２)がその一つの側に貯蔵槽(２１４)を含有するプレート(２２３)の形であるならば、貯蔵槽の開口部は、典型的に上向きに回転される。もしも貯蔵槽(２１４)の開口部が他の方向に、例えば上におよび下に、回転されるならば、それらが表面(即ち、貯蔵槽の内部表面)に自己付着するのに十分に少ない容積を含有しない限り、それらは密封されねばならない。そのような容積は、３０μｌ未満、例えば１５μｌ未満もしくは５μｌ未満の範囲で見出され得る。流通通路(２２０)の入口(２２２)により浸透され得る耐漏洩膜を、蒸発および／もしくは他の損失を防止するために貯蔵槽を密封するために使用することができる。
お互いに対する標的区域(２００)および分配装置オリフィス(２０８)の必要な移動は、標的区域(２００)の立体配置に依存する。典型的な変形体は、回転子軸(２１９)にまたは分配オリフィスの前の標的区域の、それぞれ、円形のもしくは直線の／横向きの移動のためのＸ、Ｙロボット(示されていない)に、支持体(２２４)が連結されることを含んでいる。もし標的区域(２００)が回転子軸(２１９)から異なるラジアル位置に設置されるならば、支持体／微小装置(２２４／２０１)および／もしくは分配装置オリフィス／分配装置(２０８／２０２)のいずれかの横向きの移動と、回転子軸(２１９)により引き起こされる円形の移動を組合わせることができる。支持体を移動させるためのＸ、Ｙロボットの代替えは、支持体／微小装置(２２４／２０１)および分配装置／分配装置オリフィス(２０２／２０８)を別々に移動させることができたロボットであったであろう。
特定の好ましい変形体では、液滴分配装置の配置(２０２)は、本発明の第一の態様について要約されている、種々の実施態様にしたがっている。これは、それぞれの流通通路(２２０)の入口(２２２)および出口(２２１)が、第一の態様の分配装置配置の、それぞれ、入口(２２１)および出口(２０７)に等しいことを意味する(図１〜４に示されるように)。
微小装置が保持される支持体
支持体(２２４)は、分配の間に微小装置(２０１)を保持する能力がある。支持体はまた、分配装置配置(２０２)の分配装置オリフィス(２０８)と標的区域(２００)を個別に整列させることを助ける。この文脈における用語“整列させる”は、標的区域(２００)が分配装置オリフィス(２０８)から放出される小液滴(２０３)を受領するための位置にいる、例えば、標的区域(２００)が分配装置オリフィス(２０８)の前で移動している間の放出、標的区域(２００)が移動していない間の放出、分配装置オリフィス(２０８)がお互い等に対して転置させる間の放出等、を含むことを意味する。微小装置／標的区域が急に回転している／回転している間にオリフィスからの分配を取り扱っている、ＷＯ ０３０３５５３８(Gyros AB)を例えば比較されたい。
支持体(２２４)は、プレート、ホールダー等の形にあり得る。
整列を達成するために、上で説明されるように、微小装置／標的区域(２０１／２００)を移動させるための適切な配置(ロボット工学)に支持体(２２４)を連結させる。
微小装置
本発明のシステムで使用される微小装置は、序言の部で指し示される型を持つ。図５は、円形の微小流体装置の領域の中のマイクロチャネル構造(５５２)のグループ(５５３)を示している。構造は、共通の分布マニフォ−ルドにより一緒に連結される。下ならびにＷＯ ０２０７４４３８(Gyros AB)、ＷＯ ０２０７５３１２(Gyros AB) およびＷＯ ０２７５７７５(Gyros AB)を参照されたい。またＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００４４０(Gyros AB)を参照されたい。
“標的区域”(ＴＡ)(５００ａ、ｂ)は、参照点に対する位置座標が分配前に知られている、別々の予め決められた区域を意図する。標的区域の周りの望ましくない濡れを防止するために、化学的なおよび／もしくは物理的な障壁(それぞれ、５５０および５５１)が、典型的には、全体的にもしくは部分的に標的区域を取り囲んでいる。化学的な障害は、疎水性パッチ(５５０)の形であり得る。物理的な障害は、標的区域(５００)の内壁(５５１)の形であり得る。微小流体装置(５０１)では、標的区域(５００ａ、ｂ)は、一つもしくはそれ以上の液体アリコートが輸送されかつ加工されるマイクロチャネル構造(５５２)に連結されている。
個別なＴＡ(５００ａ、ｂ)は、典型的に２．５×１０ １ ｍｍ ２ 以下の、例えば１００ｍｍ２ 以下もしくは１０−１ｍｍ２ 以下もしくは１０−２ｍｍ２ 以下もしくは１０−３ｍｍ２ 以下のサイズを有する。下限は、典型的に１０ −５ ｍｍ ２ 以上であり、例えば１０−４ｍｍ２ 以上もしくは１０−３ｍｍ２ 以上もしくは１０−２ｍｍ２ 以上である。
微小装置(５０１)は典型的にディスクの形である。典型的なディスク形式は、ディスク平面に垂直なｎ−番号の対称軸(Ｃｎ)(ここで、ｎは０より大きい整数であり、例えば２、３、４、５、６もしくはそれ以上である)を有する。円形の形(ｎ＝∞)が含まれる。
微小装置(５０１)は、典型的には、一つ、二つもしくはそれ以上の標的区域(５００)および／またはマイクロチャネル構造(５５２)、例えば１０以上、または５０以上もしくは１００以上の標的区域および／またはマイクロチャネル構造を備えている。サブグループの中の全てのＴＡが同一のＸ−もしくはＹ−座標またはラジアル座標(示されている)にあるように、サブグループ(５５３)の中に、ＴＡおよびマイクロチャネル構造を配置し得る。Ｃｎ−軸を有する装置については、サブグループのＴＡは、同一のラジアル座標(ラジアル距離)にあるが、異なる角の座標にあり得る。ＴＡは、他の立体配置、例えば、Ｃｎ−軸の周りに螺旋様様式に、配置され得る。
用語“マイクロチャネル構造”は、１０３μｍ以下、好ましくは１０２μｍ以下である、横断面の寸法を有する、一つもしくはそれ以上のキャビティー／チャンバーおよび／またはチャネルを構造が備えることを意図する。キャビティー／チャンバーの容積は、典型的に１０００ｎｌ以下、例えば５００ｎｌ以下もしくは１００ｎｌ以下もしくは５０ｎｌ以下もしくは２５ｎｌ以下である。検出のためにならびに／または細胞反応および分離ならびにマイクロキャビティー中に置かれた親和性反応物もしくは酵素反応物を提示する固体相との酵素反応をも含む酵素のおよび／もしくは親和性の反応のような、種々の反応を実施するために使用されるマイクロキャビティーに、ｎｌの範囲は特に当てはまる。
マイクロチャネル構造(５５２)内の液体の輸送を、種々の力、例えば、遠心力、界面動電力、毛管力、静水力等のような慣性力、により駆動し得る。種々の種類のポンプ上げ機構、例えばポンプ、を使用し得る。発明者により好まれる変形体では、遠心力および／もしくは毛管力が、入口孔／標的区域(５００ａ、ｂ)からマイクロチャネル構造(５５２)の異なる個別の流体機能の中に液体を輸送するために利用される。
ディスク(５０１)は、プラスチック材料、ガラス、シリコン等のような異なる材料から作製され得る。ポリシリコンはプラスチック材料に含まれる。製造の観点から、プラスチック材料は、この種類の材料は通常安価であって、例えば複製により、大量生産を容易に行うことができるので、多数倍で好まれる。複製技法の典型的な例は、型押し、成形等である。例えば、ＷＯ ９１１６９６６(Pharmacia Biotech AB, Oehman & Ekstroem)を参照されたい。複製加工法は、典型的には、基板の中に露出される、むき出しのマイクロチャネル構造をもたらして、それが、引き続いて、例えば、ＷＯ ０１５４８１０(Gyros AB, Derand et al)に提示される手順にしたがいもしくはその中に引用されている出版物に記述される方法により、蓋または上部基板によりカバーされる。マイクロチャネル構造の内部表面の適切な親水性の／疎水性のバランスは、ＷＯ ００５６８０８(Gyros AB, Larsson et al)およびＷＯ ０１４７６３７(Gyros AB, Derand et al)の中に要約されている原理にしたがって得られ得る。換言すれば、マイクロチャネル構造の内部表面は、典型的に親水性であり、これは複製される部分および／もしくはカバーに由来している表面の水接触角が少なくとも９０°以下であることを意味する。好ましくは、親水性の表面は、５０°以下、例えば４０°以下もしくは３０°以下もしくは２０°以下である水接触角を有する。基本的な基準は、特に入口孔から、マイクロチャネル構造の中に水性液体の自己吸引を許容するために、親水性が十分でなければならないことである。これらの範囲はまた、標的区域の親水性に当てはまる。マイクロチャネル構造はまた、例えば、バルブ機能、抗−吸上げ機能および純粋な通気機能において、疎水性である内部表面を有し得る。下を参照されたい。親水性で無い表面は疎水性である、即ち、９０°以上の水接触角を有する。
好ましい微小流体装置(５０１)では、標的区域／入口孔(５００ａ、ｂ)は、ｎｌ−範囲で液体容積を保持するおよび／もしくは計量する能力がある、マイクロキャビティー(５５４、５５５)に流体的に接続される。この文脈において、ｎｌの範囲は、ｐｌの範囲(５,０００ｐｌ未満)を含んで５,０００ｎｌ未満を意味して、典型的に５〜１,０００ｎｌであり、例えば５０ｎｌより大きく、および／もしくは７５０ｎｌ未満である。
この種類のマイクロキャビティーは計量マイクロキャビティー(５５４、５５５)であり得て、そして典型的に入口孔(５００ａ、ｂ)に直接な流体連絡に設置されるかおよび／もしくは接近していて、マイクロキャビティー(５５４、５５５)および入口孔(５００)に流体的に接続されるマイクロチャネル構造(複数を含む)の中に更に下流(５５６ａ、ｂ)に輸送される、液体容積を計量するために使用される。典型的な計量マイクロキャビティーは、バルブ機能(５５７、５５８)により輪郭を描かれるその下流末端の中にあって、その上流末端の中にある種類のオーバーフローシステムもしくはオーバーフローマイクロ導管(５５９、５６０)を有する。かくして、マイクロ導管は、
Ａ) 入口孔(５００ａ)および計量マイクロキャビティー(５５４)が一つのマイクロチャネル構造(５５２)に単に接続される場合には、単一の計量マイクロキャビティー(５５４)、または
Ｂ) 入口孔(５００ｂ)および計量マイクロキャビティー(５５５)が二つもしくはそれ以上のマイクロチャネル構造(５５２)に流体的に接続される場合には、分布マニフォ−ルド
であり得る。
もしマイクロキャビティー(５５５)が分布マニフォ−ルドに対応するならば、それは、入口孔／標的区域(５００ｂ)に関連するマイクロチャネル構造(５５２)当り一つの計量サブマイクロキャビティー(５５５ａ、ｂ、ｃ..)を備えるであろう。サブマイクロキャビティー(５５５ａ、ｂ、ｃ..)およびマイクロチャネル構造(５５２)の下流部分(５５６ａ、ｂ)の間のそれぞれの連結部において、バルブ機能(５５８)がある。異なるマイクロチャネル構造、例えば疎水性パッチ(示されている)、環境大気への通気口(５６１)、上向の曲がり(５６２)等、の中に計量される容積の高信頼性のかつ再現可能な分配を助けるであろう、二つの近接しているサブマイクロキャビティー(５５５ａ、ｂ、ｃ..)の間に、分布マニフォ−ルド／マイクロキャビティー(５５５)が典型的には流体機能を備えている。
この種類の入口配置の湿潤性は、一旦液体が対応する入口孔(５００ａ、ｂ)に分配されれば、毛管現象もしくは自己吸引により計量マイクロキャビティー(５５４、５５５)を液体で満たすのに十分でなければならない。
本明細書中で考察されるように、微小流体装置内の位置の一つもしくはそれ以上で使用されるべき好ましいバルブは、閉鎖しないで、そしてバルブ機能が、
●マイクロ導管の横断面の寸法(幾何学的な表面特性の変化)ならびに／もしくは
●化学的な表面特性(例えば、親水性の(湿潤性な)および疎水性の(非湿潤性な)表面の間の境界)
の変化にしばしば基づく、受動性バルブもしくは毛管バルブで例示されている。
化学的な表面特性に関して少なくとも、変化は局部的であって、バルブ機能の上流および下流の内部表面が湿潤性であることを意味している。本発明で使用される受動性バルブの境界にある表面間の湿潤性の相違は、典型的に３０°以上であり、例えば３０°以上もしくは４０°以上である。
適当な計量サブマイクロキャビティーおよび閉鎖しないバルブは文献で周知である。例えば、ＷＯ ０２７４４３８(Gyros AB)、ＷＯ ０３０８１９８(Gyros AB)等を参照されたい。実験の部で使用される微小流体装置をまた参照されたい。
廃液配置、液体輸送のための発生装置(輸送発生装置Ｉ)および始動配置
本発明のセットアップのこれらの小部分の変形体は、図１〜４に図示されている。用語“真空系”は、適切な“下圧力系”を含んでいる。
図１：
この変形体における液体輸送のための発生装置(１１７)は、分配装置配置(１０２)の出口(１０７)に接続される真空系(１３０)である。分配装置配置(入口(１１１)を介して)を通して液体を吸引するためにそして分配後の分配装置配置を空にするために、真空系が使用される。真空系(１３０)は、廃液配置(１１５)の部分であり得る。始動配置(１１６)は、液体を始動するための貯蔵槽(１３１)および分配装置配置(１０２)の出口(１０７)を介して始動する液体を導入するために使用される注射筒ポンプ(１３２)により表される。この変形体は、始動する液体および入口(１１１)を通って吸引されるべき液体を移動させるために、システムを移動する別々の液体を使用することができることを例示している。
図２：
液体輸送のための発生装置(２１７)は、入口(２１１、２２２)を介して液体を吸引するための注射筒ポンプ(２３３)および引き続いて分配装置配置(２０２)を空にするための真空系(２３４)をこの変形体において備えている。始動配置(２１６)は、液体を始動するための別々の貯蔵槽(２３５)および分配装置配置の出口(２０７、２２１)を介して始動する液体を導入するための注射筒ポンプ(２３３)を備えている。廃液配置(２１５)は、廃液用の別々の貯蔵槽(２３６)を、そして場合により真空系(２３４)内の廃液用の貯蔵槽もまた備えている。
図３：
液体輸送のための発生装置(３１７)は、入口(３１１、３２２)を介して液体を吸引するためのおよび分配装置配置(３０２)を引き続いて空にするための注射筒ポンプ(３３７)をこの変形体において備えている。始動配置(３１６)は、液体輸送のための発生装置および液体を始動するための別々の貯蔵槽(３３８)としての同一の注射筒ポンプ(３３７)を備えている。廃液配置(３１５)は、注射筒ポンプ(３３７)に連結される別々の廃液貯蔵槽(３３９)を備えている。
図４：
液体輸送のための発生装置(４１７)は、入口(４１１、４２２)を介して分配装置配置(４０２)を通る液体を吸引するための別々の注射筒ポンプ(４４０)をこの変形体において備えている。分配装置配置を空にすることは、同一の注射筒ポンプ(４４０)によりもしくは別々の真空系(２３４)(示されていない)(液体輸送のための発生装置の部分)により達成され得る。廃液配置(４１５)の部分である別々の廃液貯蔵槽(４４１)の中に、注射筒ポンプ(４４０)を空にする。始動配置(４１６)は、液体を始動するための別々の注射筒ポンプ(４４１)および別々の貯蔵槽(４４２)を備えている。
廃液配置、液体輸送のための発生装置および始動配置の種々の部分をお互いに連結させるために使用される配管の中の接続部において、適切なバルブが存在する。１４３ａ、ｂおよび２４４ａ、ｂおよび３４５、ならびに４４６ａ、ｂ、ｃを参照されたい。
廃液配置
廃液配置は、分配装置配置の出口(１０７、２２１、３２１、４２１)に流体的に接続されて、典型的に廃液用の一つもしくはそれ以上の貯蔵槽を備えている。分配装置配置が複数の出口を備える場合には、二つもしくはそれ以上の、好ましくは全ての出口に、これらの貯蔵槽が共通であり得る。廃液は、典型的には、流通通路(複数を含む)に入ることは許容されたが、分配装置オリフィス(複数を含む)を通って分配されなかった液体(試薬、場合によりアナライトを含有する試料、希釈液、洗浄液、等)を含む。廃液はまた、使用された始動液を含み得る。この文脈において洗浄液は、流通通路(複数を含む)(１０５＋１１０、２２０、３２０、４２０)を清浄するために使用される液体および／もしくは微小装置(２０１)のマイクロチャネル構造(５５２)を洗浄するために使用される液体を意味する。
廃液配置はまた、お互いに廃液貯蔵槽および／もしくは出口(複数を含む)を接続するために必要である適当なバルブならびに配管を備えている。上の１４３ａ、ｂおよび２４４ａ、ｂおよび３４５、ならびに４４６ａ、ｂ、ｃを参照されたい。
廃液配置の貯蔵槽の位置は、典型的に、分配の間に固定されている。バルブおよび配管は、廃液を予め決められた廃液貯蔵槽の中に収集することを許容し得る。
液体輸送のための発生装置(輸送発生装置Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ等)
液体輸送発生装置Ｉは、試料、試薬、洗浄液および意図される加工プロトコルで使用される他の液体を主として輸送するためである。発生装置は、液体保管槽(１１２、２１２、３１２、４１２)の貯蔵槽(１１４、２１４、３１４、４１４)から廃液配置への輸送を引き起こしていて、液体保管槽の貯蔵槽(１１４、２１４、３１４、４１４)から入口を通っておよび廃液配置の廃液貯蔵槽へ更に下流に液体を吸引することもしくは押すことに基づいている。
この文脈において吸引することは、流通通路を通して圧力示差により液流を駆動することを意味する。示差は、流通通路(１０５＋１１０、２２０、３２０、４２０)の出口(１０７、２２１、３２１、４２１)で、および／もしくは出口(１０７、２２１、３２１、４２１)の下流の他の適切な位置において、例えば廃液貯蔵槽(複数を含む)において、減圧を提供する。
典型的には、ピストン駆動ポンプ(例えば注射筒ポンプ)、ぜん動ポンプ、電気浸透圧で駆動するポンプ、膜ポンプ、静水力ポンプ、真空ポンプ(廃液配置に連結される真空系の部分)等の中で選択されるポンプの使用を行うポンプ上げ機構により、吸引することが達成される。ポンプは、機械的部分を持っていても持っていなくてもよい。
下圧力の適用の上流に邪魔をする漏洩がない限り、出口(１０７、２２１、３２１、４２１)の下流の任意の位置で、減圧が原則として創成され得る。下圧力は、典型的に、廃液配置内で開始される。
押すこととは、流通通路(１０５＋１１０、２２０、３２０、４２０)の入口(１１１、２２２、３２２、４２２)で過圧力を提供する圧力示差により液体輸送が駆動されることを意図する。
液体保管槽の貯蔵槽(１１４、２１４、３１４、４１４)の中の液体の表面の上に作用する高圧(大気圧に比べて典型的な、過圧力)のガスを有することにより、押すことを達成し得る。液体保管槽がむき出しの貯蔵槽を持つプレートの形である場合には、高いガス圧がそれぞれの貯蔵槽の中で液体表面との接触を許容する空間に、例えば加圧箱の中に、全体のプレートを置く。
セットアップはまた、始動液体のための第二の液体輸送発生装置ＩＩおよび／もしくは洗浄液体のための第三の液体輸送発生装置ＩＩＩを含み得る。これらの輸送発生装置のそれぞれはまた、たとえそれらが異なって命名されるとしても、他の輸送発生装置の一つもしくはそれ以上として完全にまたは部分的に使用され得る。
始動配置(１１６、２１６、３１６、４１６)
始動は、典型的には、標的区域に分配されるべき液体が導入される前に、液体(始動液、犠牲液体)で、流通部分の空の部分(始動区分)を満たすことを意味する。始動区分は好ましくは、入口(１１１、２２２、３２２、４２２)から、区分の部分でもある分配装置オリフィス(１０８、２０８、３０８、４０８)より下流へ伸長する。流通通路が数個の分配装置オリフィスを備える場合には、始動区分は、それらの全てをカバーするように伸長する。
本発明者らは、もし入口(１１１、２２２、３２２、４２２)に流体的に接続される液体保管槽(１１２、２１２、３１２、３１４)からの液体で流通通路を一杯にするために吸引が使用されるべきであれば、流通通路(１０５＋１１０、２２０、３２０、４２０)の液体での始動が非常に推薦できることを実感した。始動無しでは、入口(１１１、２２２、３２２、４２２)を介する液体の代わりに、空気が、分配装置オリフィス(１０８、２０８、３０８、４０８)を介する流通通路の中に吸引されるであろう。始動配置の組込みは、効率的な分配のセットアップおよびシステムのデザインを容易にして、また分配に必要である液体容積の低減に至る。
始動液は、典型的には、微小装置(２０１)内で実施されるべきプロトコルで使用される反応に関与する試薬／反応物を何も含有してはならない。好ましい変形体では、始動液は洗浄もしくは清浄液に同一であるかもしくは同様であり得る。これは、ある変形体では始動液が試薬／反応物、場合によりアナライト等を含有する試料を、特にもしこれらの物質を含有する液体が安価でおよび／もしくは容易に入手可能であれば、含有し得ることを除外しない。
始動配置は、典型的には、二つの部分：
ａ) 始動液のための貯蔵槽、および
ｂ) 始動液を始動区分に駆動するための始動液の輸送用の発生装置(輸送発生装置ＩＩ)
を備える。
もしセットアップの中に、例えば同一の分配装置配置の中に、二つもしくはそれ以上の流通通路があるならば、同一の始動配置が好ましくは、それらの全てに使用される。
始動液用の貯蔵槽(１３１、２３５、３３８、４４２)は、
(i) 例えば適当な配管を介する、流通通路(複数を含む)の出口(複数を含む)(１０７、２２１、３２１、４２１)、もしくは
(ii) 例えば液体保管槽の部分である流通通路の入口(１１１、２２２、３２２、４２２)
に流体的に連結し得る。
選択肢(i)が好ましい。
始動液の輸送用の発生装置(発生装置ＩＩ)は、典型的に、圧力で駆動されて、始動液を始動区分に駆動するために流通通路(１０５＋１１０、２２０、３２０、４２０)に沿って適当な圧力示差を創成するポンプ上げ機構を備えている。或る変形体では、選択肢(i)における始動液用の貯蔵槽(１３１、２３５、３３８、４４２)は、出口(１０７、２２１、３２１、４２１)の下流に位置して、ポンプ上げ機構は、出口(後ろ向きの)(１０７、２２１、３２１、４２１)を通して押される始動液の上に高圧を創成して、流通通路(１０５＋１１０、２２０、３２０、４２０)を入口(１１１、２２２、３２２、４２２)(始動区分を含んで)まで一杯にする。選択肢(i)の他の変形体では、減圧が入口末端(１１１、２２２、３２２、４２２)の上流に創成されて、出口(１０７、２２１、３２１、４２１)の下流に貯蔵される始動液を始動区分の中に吸引する。この後者の場合では、始動の間に始動区分に入ることから空気を排除するための分配装置オリフィス(１０８、２０８、３０８、４０８)に関連する閉鎖可能な通気口機能(示されていない)を有することが有利である。
選択肢(ii)は、出口の下流の位置もしくは入口の上流の位置のいずれかと関連するポンプ上げ機構(それぞれ、吸引することおよび押すこと)を利用し得る。
始動配置の中で使用されるポンプ上げ機構は、輸送発生装置Ｉについて要約されるのと同一であり得る。
液体保管槽
液体保管槽(１１２、２１２、３１２、４１２)は、流通通路を清浄するための洗浄液、セットアップの分配装置オリフィス(１０８、２０８、３０８、４０８)を通って分配されるべき液体等の液体(１１３、２１３、３１３、４１３)を保管するための一つ、二つもしくはそれ以上の貯蔵槽(１３４、２１４、３１４、４１４)を含有し得る。場合により使用される始動系に依存して、液体保管槽はまた、始動液体用の貯蔵槽を備え得る。上を参照されたい。貯蔵槽のそれぞれは、分配装置配置(１０２、２０２、３０２、４０２)の入口(１１１、２２２、３２２、４２２)に流体的に接続される能力がある。換言すれば、保管配置の貯蔵槽(１１４、２１４、３１４、４１４)の一つ、二つもしくはそれ以上、好ましくは任意、からの液体が入口を介して流通通路に入ることが出来るように、入口(複数を含む)および液体保管槽はお互いに対して調節可能である。
液体保管槽の二つの主な選択肢がある。
図１〜４に図示される選択肢が好ましくて（第一選択肢）、図２を参照して今や詳しく述べる。プレート(保管プレート)(２２３)、例えばマイクロタイタープレート(事実、保管プレートの一つの側に開口部を有する)の一つの側に、貯蔵槽(２１４)、例えば穴、が存在する。分配装置の入口(複数を含む)／入口管(複数を含む)(２２２／２１０)は、この側と反対に指向されている。これは、もし保管プレート(２２３)および／もしくは入口(２１１)が、Ｘ、Ｙ−面内およびＺ−方向に(保管プレート(２２３)に平行なＸ、Ｙ−面)お互いに対して移動できれば、入口(２２２)および個別な液体保管貯蔵槽(２１４)の間に、流体連絡が確立され得ることを意味する。分配装置配置(２０２)の入口(複数を含む)(２１１)を固定化位置に保つこと、ならびに
ａ) Ｘ−、Ｙ−、およびＺ−方向に保管プレート(２２３)を操縦すること、もしくは
ｂ) 保管プレート(２２３)の横向きのかつ直交する移動(Ｚ−移動)と組合せて、Ｘ、Ｙ−面に直交する軸の周りにプレート(２２３)を回転させること
により、この移動を例えば達成し得る。
貯蔵槽(２１４)の開口部を含有する保管プレート(２２３)の側は、好ましくはＺ−方向と水平に、垂直に、好ましくは上向きに配置される。
保管プレートを操縦することは、典型的に、図２上で指し示されるように適切なロボット工学(２４７)で行われる。
分配装置配置(２０２)の分配装置ヘッド(２０４)および入口(複数を含む)(２２２)の移動は、これが分配の間に微小装置(ＴＡ)と干渉し、そしてそれとの標的化を複雑にするであろうので、いっそう好ましくない。
保管プレート(２２３)が、第一の態様の文脈において考察される変換分配装置と組合されて、分配装置(１０２)の入口により規定される入口のアレイ(アレイ入口)(２２２)が、アレイ入口の入口がアレイ貯蔵槽の一つ、二つもしくはそれ以上の貯蔵槽の開口部(複数を含む)に平行して流体的に接続され得るように保管プレート(２２３)の貯蔵槽(２１４)の少なくとも幾つかにより規定される貯蔵槽のアレイ(アレイ貯蔵槽)と調和するように選択される場合に、利点を得ることができる。アレイ入口の他の入口が何も一つの共通な貯蔵槽に接続されていないか、もしくはアレイ入口の入口の全てが接続され得る貯蔵槽に、アレイ入口の入口のそれぞれが例えば接続され得る。
先行の章で考察される保管プレート／分配装置の立体配置は、アレイオリフィスの分配装置オリフィスのそれぞれから微小装置上のアレイＴＡの標的区域のそれぞれに平行して分配が起こり得るように、使用される分配装置配置により規定される分配装置オリフィスのアレイ(アレイオリフィス)と調和する、標的区域のアレイ(アレイＴＡ)を有する、微小装置と好ましく組合される。アレイＴＡが微小装置の標的区域の部分(サブアレイ)のみを備える場合には、特にもしアレイＴＡ内の標的区域の立体配置が微小装置の上で反復して起こっているならば、完全な分配加工法は、反復するアレイＴＡもしくはサブアレイの分配を包含するであろう。
保管槽(２１２)の中でそれぞれの貯蔵槽(２１４)の中に保持される液体(２１３)の容積は、典型的に、序言の部で規定されるμｌの範囲であり、例えば、５,０００μｌ以下、例えば１,０００μｌ以下もしくは５００μｌ以下もしくは１００μｌ以下である。特定の変形体では、容積は、液体および貯蔵槽の内部表面の間の表面力が重力を無効にするために十分小さくあり得る。これは、保管プレート(２２３)を重力に対して任意の方向で保つことができることを意味する。液体を場所に保つための密封膜は必要とされない。表面力が重力を無効にする変形体については、貯蔵槽は保管プレートを通って通過する穴の形であり得る。
液体保管槽について第二の選択肢は、分配装置配置(２０２)の流通通路(２２０)の入口(２２２)を液体保管槽(２１２)の異なる貯蔵槽(２１４)のどれかと接続するための枝分かれおよび／もしくはバルブを備える配管を含んでいる。この変形体では、バルブの単なる開閉が適切な入口(複数を含む)への接続／切断を達成するので、保管プレートおよび貯蔵槽を移動させる必要は何もない。
洗浄配置
洗浄配置は、入口(複数を含む)(２２２)および／もしくは分配装置オリフィス(複数を含む)(２０８)を含む流通通路(複数を含む)(２２０)の内部を清浄するためである。洗浄配置は、一つもしくはそれ以上の洗浄液用の貯蔵槽を備えている。これらの貯蔵槽は、液体保管槽(２１２)の部分であり得るかもしくは別々であり得る。
流通通路(複数を含む)を通って通過すると意図される洗浄液のための貯蔵槽は、典型的に、入口(複数を含む)(２２２)の上流もしくは出口(複数を含む)(２２２)の下流のいずれかで流通通路(２２０)に接続される。
洗浄は、入口を洗浄液の中に浸漬することによりもしくは先端を洗浄液で洗い流すことにより入口(複数を含む)の外側を清浄することを含んでいる。洗浄液用の貯蔵槽は、両方の選択肢にしたがって、液体保管槽の部分であり得るかもしくは、特に洗い流し液に関して、別々であり得る。
洗浄液用の輸送発生装置(発生装置ＩＩＩ)は、輸送発生装置Ｉおよび／もしくはＩＩから別々であり得るかまたはそれらと同一であり得る。液体輸送の機構は、これらの他の二つの液体輸送用の輸送発生装置について考察されるようであり得る。
その他
好ましい変形体では、機器のセットアップはまた、予め決められたプロトコルおよび微小装置にしたがって分配のためにプログラムされ得る、適当なソフトウェアーならびにコンピューターを含んでいる。
アレイ変換分配および／もしくは重力に対する分配を可能にする機器のセットアップ(第三の態様)
この態様の機器のセットアップは、微小流体装置を優先して、第二の態様におけるように、同一の種類の微小装置(２０１)への液体の滴下的分配を利用する。このセットアップは、以下を備えることを特徴とする：
ａ)(i) 液体保管プレート(２２３)に接続される一つもしくはそれ以上の入口(２２２)、
(ii) 液体の液滴(２０３)を標的区域(２００)へ分配するための一つもしくはそれ以上の分配装置オリフィス(複数を含む)(２０８)、および
(iii) 入口(２２２)を分配装置オリフィス(２０８)と流体的に接続するマイクロ導管(２２０の部分)、
を有する液滴分配装置の配置(２０２)、
ｂ) 微小装置(２０１)、ならびに
ｃ) その一つの側に液体貯蔵槽(２１４)を備える保管プレート(２２３)。
(iii)の中のマイクロ導管は、入口(２２２)から分配装置オリフィス(２０８)へ少なくとも下って入っている。標的区域(２００)を含有する微小装置(２０１)の側は、分配装置オリフィス(２０８)と反対に回転される。
分配装置配置は、好ましい変形体では、第一の態様の文脈で考察される変換分配装置の配置である。
入口(複数を含む)(２２２)ならびに保管プレート(２２３)は、一度に入口当り入口(２２２)の一つ、二つもしくはそれ以上および液体貯蔵槽(２１４)の少なくとも一つの間に流体連絡を確立できるように、お互いに対して可動性である。典型的には、接触は、二つ、三つもしくはそれ以上の入口について平行して確立される。他の態様を参照されたい。
オリフィスからの分配方向は、典型的に、標的区域を備える微小装置の側に直交している。
好ましい変形体では、標的区域(２００)を備える微小装置(２０１)の側と、液体貯蔵槽(２１４)の開口部を備える保管プレート(２２３)の側は、反対方向に回転される。分配装置オリフィス(２０８)はこれらの側の間にあって、微小装置と反対に(標的区域を備える側と反対に)回転される。
特定の好ましい変形体では、分配方向は、少なくとも部分的には重力と反対に(＝上向に)ある、例えば、微小装置の標的区域を備える側は下向きに回転されて、水平であるかもしくは水平面に対して曲がっている。分配装置オリフィスは、上向きに、好ましくは垂直に、指向されている。
流動通路(２２０)を通る液体の末端(２２２、２１１)の間の分配装置オリフィス(２０８)との流通原理に基づく分配装置配置が好ましい。上の背景技術として考察される出版物ならびに本発明の第一および第二の態様の文脈で示される変形体を参照されたい。
また、他の種類の液滴分配装置、例えば、入口(２１１)から分配装置オリフィス(２０８)へ入っているマイクロ導管が、分配装置オリフィス(２０８)から別々である、過剰の液体のための出口(２２２)を有する流通通路(２２０)の部分ではない液滴分配装置を、この態様で使用することができる。
典型的には、そのような他の液滴分配装置は、
ａ) 液体貯蔵槽に流体的に接続されるように入口で開始する、
ｂ) 分配装置オリフィスで終了する、そして
ｃ) オリフィスに対して上流位置でチャネルに関連する分配作動装置を有する、
液体輸送チャネルを備えている。
作動装置は、環状であってもよく、チャネルを通って通過する液流を完全にもしくは部分的に取り囲んでいてもよい。電気パルスを小液滴形成に使用する場合には、環は圧電材料を含み得る。この種類の液滴分配装置は、Cartesian(英国)から入手可能であって、もし適切に修飾されれば、本発明の第三の態様に使用され得る。他の候補分配装置は、例えばOlivetti(イタリア)により開発されるバブルジェット原理に基づくか、またはMicroFab(米国) から入手可能である他の圧電式トランスデューサもしくはスピーカーに基づくかならびに／またはレイリー分解原理にしたがって作動するか、および／もしくは小液滴が偏向場下に指向される、連続モードのインクジェットに基づいている。
最近、液体貯蔵槽の中に浸漬されて、適当なエネルギーを管壁に加える毛細管から分配を達成することができることが示唆された。この技法が本発明の第三の態様に強力であり得ることを想定することができる。この種類の毛細管の多数もしくは毛細管の単一のものを適当なハウジング(分配装置ヘッド)の中に組込んで、本発明の第一および第二の態様で分配装置ヘッドとして、吸引の原理が適用できなかっただろうことを除いて、例えば変換分配装置として、機能することができた。
通流分配装置に比較して、先行する三つの章で説明される分配装置の変形体は、安全な標的化を確保するために、分配する液体を取り替えるかもしくは電場下に(小液滴を荷電するために必要である)小液滴を偏向させるための更に複雑なデザインおよび／または煩雑な手順を必要とするように見える。吸引原理は、この種類の分配装置内で液体輸送に適用可能ではない。
第三の態様の他の特徴は、原則として、第一および第二の態様について説明されるようである。
本発明の特定の革新的な態様は、付記の請求項の中にさらに詳細に規定されている。本発明およびその利点は詳細に説明されているけれども、種々の変化、置換および変更は、付記の請求項により規定されるように本発明の精神および範囲から逸脱すること無しに本明細書中で為され得ることが、理解されねばならない。さらに、本出願の範囲は、明細書中で説明される加工法、機械、製造、物質の組成、手段、方法および工程の特定の実施態様に限定されると意図されていない。当業者が本発明の開示から容易に認識するであろうように、本明細書中で説明されている相当する実施態様と実質的に同一の機能を実施するかもしくは実質的に同一の結果を達成する、現存するかもしくは後で開発される、加工法、機械、製造、物質の組成、手段、方法または工程は、本発明にしたがって利用され得る。従って、付記の請求項は、それらの範囲内にそのような加工法、機械、製造、物質の組成、手段、方法もしくは工程を含むと意図されている。
図１は、実験の部で使用される本発明の機器セットアップおよび分配装置配置を図示する。 図２は、図１の機器セットアップの変形体を図示する。始動配置および廃液配置は変形体の間で異なる。 図３は、始動および廃液の配置の第三の変形体を呈示する、図１のセットアップのもう一つの変形体を図示する。 図４は、始動および廃液の配置の第四の変形体を呈示する、さらにもう一つの変形体を図示する。 図５は、実験の部で使用された微小装置のマイクロチャネル構造を図示する。装置は円形であって、ＣＤ形式に匹敵するサイズを有している。

Claims (32)

  1. 液体の滴下的分配のための流通分配装置であって、当該装置が、
    ａ)(i) 上流末端(１０６)および下流出口末端(１０７)を持つ流通マイクロ導管(１０５)、および
    (ii) これらの二つの末端(１０６および１０７)の間に分配装置オリフィス(１０８)、
    を備えるハウジング(１０４)、ならびに
    ｂ)上流末端(１０６)に接続して、流通マイクロ導管(１０５)および入口管(１１０)に輸送されるかならびに／もしくはオリフィス(１０８)を通して分配されるべき液体(１１３)のための液体保管槽(１１２)に接続され得る入口末端(１１１)を提供する入口管(１１０)、
    を備えて、
    当該入口(１１１)と当該下流末端(１０７)の間の総内容積(Ｖ総)ならびに／もしくは当該オリフィス(１０８)と当該入口の間の総内容積(Ｖ'総)が１０μｌ以下であることを特徴とする、流通分配装置。
  2. 請求項１に記載の分配装置であって、
    (ａ) Ｖ総 が０.５ｍｍ２ 以下の最大横断面面積を有すること、および／もしくは
    (ｂ) 入口管(１１０)が５ｍｍ以上の長さを有すること
    を特徴とする、分配装置。
  3. 請求項１または２に記載の分配装置であって、当該入口管(１１０)が当該流通マイクロ導管(１０５)を通過するかおよび／もしくは当該分配装置オリフィス(１０８)を通して分配される液体のための唯一つの入口を備えることを特徴とする、分配装置。
  4. 当該流通マイクロ導管(１０５)の内容積(Ｖ導管)が５μｌ以下であることを特徴とする、請求項３に記載の分配装置。
  5. Ｖ総／Ｖ導管 の比が１００以下であり、そして／もしくはＬ総／Ｌ導管 の比が１００以下である（ここで、Ｌ 総 は、出口(１０６)と入口(１１１)の間の流動方向での長さであり、そしてＬ 導管 は、流通マイクロ導管(１０５)の長さである。）ことを特徴とする、請求項３または４に記載の分配装置。
  6. 入口(１１１)と分配装置オリフィス(１０８)がハウジング(１０４)の異なる側にあることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の分配装置。
  7. 入口(１１１)と分配装置オリフィス(１０８)がハウジング(１０４)の反対側にあることを特徴とする、請求項６に記載の分配装置。
  8. 分配装置オリフィス(１０８)の外縁が疎水性であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の分配装置。
  9. 分配装置オリフィス(１０８)の外縁の疎水性がオリフィス周囲の外表面区域にまで及ぶことを特徴とする、請求項８に記載の分配装置。
  10. オリフィス(１０８)がそれぞれが５０００ｐｌ未満の容積を有する小液滴を分配する能力があることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の分配装置。
  11. 流通マイクロ導管(１０５)が、一つ、二つもしくはそれ以上の分配装置オリフィス(１０８)を備えることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の分配装置。
  12. 流通マイクロ導管(１０５)がハウジング(１０４)の同側に開口した二つもしくはそれ以上の分配装置オリフィス(１０８)を備えることを特徴とする、請求項１１に記載の分配装置。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の分配装置であって、ハウジング(１０４)が、
    ａ) 一つ、二つもしくはそれ以上の当該流通マイクロ導管(１０５)、
    ｂ) それぞれの当該流通マイクロ導管(１０５)のための当該入口管(１１０)、および
    ｃ) 当該流通マイクロ導管(１０５)のそれぞれに作用する能力がある圧力作動手段(１０９)、
    を備えて、
    ここで、分配装置オリフィス(１０８)、上流末端(１０６)、下流末端(１０７)および入口(１１１)が、当該流通マイクロ導管(１０５)のそれぞれについて同一の方式で、お互いに対して配置されること
    を特徴とする、分配装置。
  14. 二つもしくはそれ以上の流通マイクロ導管(１０５)があり、これらの少なくとも二つが共通の入口を有することを特徴とする、請求項１３に記載の分配装置。
  15. 微小装置(２０１)の同側に存在する、一つ、二つもしくはそれ以上の標的区域(２００)への液体の滴下的分配のための機器であって、
    ａ) それぞれが出口(２２１)、入口(２２２)、ならびに出口(２２１)と入口(２２２)の間の分配装置オリフィス(２０８)を有する、一つもしくはそれ以上の流通通路(２２０)を備える液滴分配装置(２０２)、ならびに
    ｂ) 入口(２２２)から各出口(２２１)の方向に当該流通通路(２２０)を通して液体を吸引するかもしくは液体を押す能力があって、当該押すことが各入口末端(２２２)で加圧ガスを液体に適用することにより達成される、液体輸送のための輸送発生装置Ｉ(２１７)
    を備えることを特徴とする、機器。
  16. 当該液体輸送が吸引によることを特徴とする、請求項１５に記載の機器。
  17. 請求項１５または１６に記載の機器であって、
    ｄ) 微小装置(２０１)を保持するための支持体(２２４)、
    ｅ) 廃液装置(２１５)、および
    ｆ) 微小装置(２０１)に分配されるべき液体(２１３)を保管するための、一つ、二つもしくはそれ以上の貯蔵槽(２１４)を備える液体保管槽(２１２)、
    をさらに備えて、
    ここで、
    Ａ) 各出口(２２１)が廃液装置(２１５)と連絡していること、
    Ｂ) 各入口(２２２)が液体保管槽(２１２)の貯蔵槽(２１４)の一つもしくはそれ以上と連絡する能力があること、
    Ｃ) 各分配装置オリフィス(２０８)と、支持プレート(２１９)上に保持される微小装置(２０１)の標的区域(２００)を備える側がお互いに並置されていること、ならびに
    Ｄ) 当該支持プレート(２２４)上に保持されるときには、当該微小装置(２０１)の一つもしくは両方のいずれか、および一つまたは複数の当該分配装置オリフィス(２０８)が、お互いに対して可動性であり、それにより分配装置オリフィス(２０８)から当該一つもしくはそれ以上の標的区域(２００)へ液体の分配(２０３)を可能にすること、
    を特徴とする、機器。
  18. 請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の機器であって、当該分配装置が、
    ●それぞれの流通通路(２２０)の入口(２２２)および出口(２２１)が、それぞれ、分配装置の入口(１１１)および下流末端(１０７)である、ならびに
    ●当該圧力作動手段(１０９)が当該ハウジング(１０４)を介して分配装置の壁に接続されている、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載されている分配装置であることを特徴とする、機器。
  19. 請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の機器であって、
    ａ) 当該液体保管槽(２１２)が、その一つの側に、一つ、二つもしくはそれ以上の液体貯蔵槽(２１４)を備える保管プレート(２２３)であること、
    ｂ) 当該分配装置(２０２)が二つもしくはそれ以上の分配装置オリフィス(２０８)、およびそれぞれが入口(２２２)を持つ二つもしくはそれ以上の入口管(２１０)を持つ変換分配装置であること、ならびに
    ｃ) 当該微小装置(２０１)が二つもしくはそれ以上の標的区域(２００)を備えること、
    ここで、
    ●標的区域(２００)を備える微小装置(２０１)の側が分配装置オリフィス(２０８)に向かって回転される、そして
    ●貯蔵槽(２１４)の開口部を含む保管プレートの側が標的区域(２００)を備える微小装置(２０１)の側と反対方向に回転される、そして
    ●当該標的区域(２００)の少なくとも二つが当該分配装置オリフィス(２０８)の少なくとも二つのアレイの形状に合わせた形状を有するアレイを規定する、そして
    ●当該一つもしくはそれ以上の入口(２１１)の少なくとも一つが当該貯蔵槽の一つもしくはそれ以上の中に同時に適合する、
    ことを特徴とする、機器。
  20. 請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の機器であって、当該微小装置(２０１)がそれぞれが当該標的区域(２００)の一つを規定する液体用の入口孔(５５０ａ、ｂ)を有する、一つ、二つもしくはそれ以上のマイクロチャネル構造(５５２)を備える微小流体装置であることを特徴とする、機器。
  21. 請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の機器であって、分配装置(２０２)の入口(２２２)を始動液(priming liquid)で始動させるための始動装置(２１６)を含み、ここで、入口(２２２)の始動が、流通通路(２２０)の入口(２２２)の隣の区画が始動液で満たされることを許容することを意味し、当該区画は一つまたは複数の当該流通通路の入口(２２２)と分配装置オリフィス(２０８)の間の容積を包含することを特徴とする、機器。
  22. 請求項２１に記載の機器であって、始動装置(２１６)が、
    (ａ) 一つまたは複数の当該流通通路(２２０)の一つまたは複数の出口(２２１)と連絡する能力があること、そして
    (ｂ) 分配装置(２０２)の中に一つまたは複数の当該出口(２２１)を介して始動液を導入する能力があること、
    を特徴とする、機器。
  23. 請求項２１に記載の機器であって、始動装置が、
    (ａ) 一つまたは複数の入口(２２２)に連絡する能力があること、そして
    (ｂ) 分配装置(２０２)に一つまたは複数の当該入口(２２２)を介して始動液を導入する能力があること、
    を特徴とする、機器。
  24. それぞれの入口(２２２)が、始動の間にこの貯蔵槽から入口(２２２)を通って押されるかもしくは吸引される始動液用の貯蔵槽に連絡していることを特徴とする、請求項２１または２３に記載の機器。
  25. 請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の機器であって、それぞれの出口が、始動の間にこの貯蔵槽(２３５)から入口(２２２)へ出口(２２１)を通って押されるかもしくは吸引される、始動液用の貯蔵槽(２３５)に連絡していることを特徴とする、機器。
  26. 一つまたは複数の入口および一つまたは複数の流通通路を洗浄するための洗浄装置を備えることを特徴とする、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の機器。
  27. 当該洗浄装置が、一つまたは複数の入口に接続されている洗浄液用貯蔵槽を備えることを特徴とする、請求項２６に記載の機器。
  28. 請求項１５〜２７のいずれか１項に記載の機器であって、
    (ａ) 当該微小装置(２０１)が、それぞれが一つ、二つもしくはそれ以上の入口孔(５５０ａ、ｂ)に接続する、一つ、二つもしくはそれ以上のマイクロチャネル構造(５５２)を備える微小流体装置であること、
    (ｂ) それぞれの当該標的区域(２００)が当該入口孔(５５０ａ、ｂ)の一つであること、そして
    (ｃ) 一つもしくはそれ以上の当該入口孔(５５０ａ、ｂ)が、５０００μｌ未満の液体容積を保持する能力があるマイクロキャビティー(５５４、５５５)と流体連絡にあること、
    を特徴とする、機器。
  29. マイクロキャビティー(５５４、５５５)が、５０００ｎｌ未満もしくは５０００ｐｌ未満の液体容積を保持する能力がある、請求項２８に記載の機器。
  30. 当該マイクロキャビティーがバルブ機能により下流方向に輪郭を描かれていることを特徴とする、請求項２８に記載の機器。
  31. 当該マイクロキャビティーが受動バルブもしくは毛管バルブにより下流方向に輪郭を描かれていることを特徴とする、請求項３０に記載の機器。
  32. 請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の機器であって、当該マイクロキャビティーが、
    (ａ) 容積計量マイクロキャビティー、および／または
    (ｂ) それぞれが容積計量能力を有する、二つもしくはそれ以上の連結されたサブマイクロキャビティーを備える分配マニフォールドの一部
    であることを特徴とする、機器。
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