JP4757565B2 - 液晶分散組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
両親媒性物質が形成する液晶の構造には円筒状の会合体が六方晶系を構成しているヘキサゴナル(hexagonal)、両親媒性物質の二分子膜と水とが交互に配列したラメラ(lamella)、アルキル基を外側に向けた逆ヘキサゴナル(reverse hexagonal)、閉鎖集合体であるミセルが水(あるいは油)連続相中で立方晶を形成するキュービック(discontinuous cubic)液晶や脂質二重層が三次元的に連なった曲面を作る両連続のキュービック(bicontinuous cubic)液晶の存在が確認されている。
しかしながら、モノオレインの融点は35℃付近であり、この分散物は低温で結晶が出現してしまい不安定となる。このような結晶化現象は、カプセル内包物の徐放を妨げてしまう。
本発明は前記従来技術の課題に鑑み行われたものであり、温度安定性及び分散安定性に優れた液晶分散組成物、特に化粧品、医薬部外品、医薬品等の有効成分のキャリアであるキューボソームのカプセル組成物として使用する液晶分散組成物を提供することを目的とする。
さらに、両親媒性物質の少なくとも1つが、POEモノイソステアリン酸グリセリンおよび/またはPOEイソステアリルエーテルであることを特徴とする((b)成分)。
前記両親媒性物質の少なくとも1つに選択され得るPOEイソステアリルエーテルのポリオキシエチレン部のモル数が10以上25以下であることを特徴とする。
高圧乳化機は、100〜1000bar の高圧下で液体をノズルから噴射させることによって乳化を行うものであり、パス回転数による粒子径コントロールが容易であることから本発明組成物を調製する手段とするのに有効である。具体的には、マイクロフルダイザー、ナノマイザー、マントンゴウリン(いずれも商標名)等の市販品を挙げることができる。これらの市販されている高圧乳化機の中でも、ナノマイザーは連結溝を有するノズルから高圧下で油性成分と水性成分とを衝突させて微細な乳化粒子を得る装置であり、本発明にかかる乳化組成物を調製する際の乳化手段として特に好ましい乳化機である。
液晶分散組成物の調製法および確認法
本発明に用いられる液晶分散組成物の調製法および液晶の確認法について詳述する。
−5〜40℃において、1ヶ月後に外観の変化を観察することにより、分散体の安定性を目視により評価した。
(判定基準)
◎ : 全く分離物が認められず、透明度も変化しない。
○ : ほとんど分離物が認められず、透明度も変化しない
△ : 透明度が少し低下し、若干分離物が認められる。
× : 分離物が認められ、透明度も低下する。
室温で1ヶ月後に外観の変化を観察することにより、分散体の安定性を目視により評価した。
(判定基準)
◎ : 全く凝集物が認められず、透明度も変化しない。
○ : ほとんど凝集物が認められず、透明度も変化しない。
△ : 透明度が少し低下し、若干凝集物が認められる。
× : 凝集物が認められ、透明度も低下する。
(判定基準)
専門パネル10名により使用感の評価を行った。
○ : 10人中5人以上が良いと評価した場合
△ : 10人中3〜4人が良いと評価した場合
× : 10人中0〜2人が良いと評価した場合
(試験例1−1)
(試験例1−2)
(試験例1−3)
(試験例1−4)
(試験例1−5)
(試験例1−6)
薬物担体として従来利用されている両親媒性物質を含む組成物である試験例1−3及び1−4は会合状態が逆立方両連続液晶であるが、温度変化により容易に相転移が起こってしまい、安定性が劣るものであった。相転移は構造中の粒子の損失を招き、カプセル機能としての利用は期待できない。
リン脂質を利用した試験例1−5はラメラ液晶の小胞体を形成し、内水相に薬剤を内包し得るカプセルとして期待できるものの安定性が劣るものであった。また逆ヘキサゴナル液晶相を含む組成物である試験例1−6は、安定性に関しては良好な結果を示したが、疎水性の高い会合体であるため、非常に油っぽく使用感が劣るものであった。
そこで、本発明者らは、上記検討の中で安定性が認められた試験例1−1の液晶分散組成物に着目し、逆立方両連続液晶を形成し、相転移の起こりにくい安定性に優れた液晶分散組成物を得るために、両親媒性物質の検討を進めた。
一種の両親媒性物質をPOE(10)イソステアリルエーテルに固定し、もう一種の両親媒性物質をHLBの値が比較的小さいものに変えたところ(試験例2−1及び2−2)、前記試験例1−1と同様の両親媒性物質の組み合わせである試験例2−5と比較して安定性が低下した。
また、一種の両親媒性物質をモノイソステアリン酸グリセリンに固定し、もう一種の両親媒性物質をPOE(20)モノイソステアリン酸ソルビタン(試験例2−3)に変更したところ、高温における安定性が低下した。POE(5)モノイソステアリン酸グリセリンに変えた試験例2−4は同等の安定性を維持することができた。
以上の結果より、安定性に優れた液晶分散組成物を与える逆立方両連続液晶相を形成させる両親媒性物質の組み合わせは、かなり限定されることが理解される。
引き続き本発明者らは、使用する両親媒性物質の検討を進めた。
その結果、不飽和脂肪酸のモノグリセリドに変えた試験例3−1は飽和脂肪酸グリセリドと同等の安定性を維持するこができた。
また、一種の両親媒性物質であるPOE(5)モノイソステアリン酸グリセリンを分岐鎖を含まないものに変えた試験例3−2では低温における安定性が低下した。
さらに、良好な安定性を与える2種の両親媒性物質において、各々一方のみを用いた場合(試験例3−3、3−4)、安定性を維持することが出来なかった。
以上の結果からも、限られた2種の両親媒性物質の組み合わせが、望む安定性を有した液晶分散組成物を与えることが理解される。
次に本発明者らは、ポリオキシエチレン構造を有する一種の両親媒性物質に関し、ポリオキシエチレン構造の鎖長の検討を行った。
その結果、鎖長が3である試験例4−1は高温における温度安定性が若干低下した。さらに鎖長を長くし、鎖長が5になると、試験例4−2の結果に示されるように、温度安定性、分散安定性が共に良好になった。鎖長25まではこのような優れた乳化組成物が得られたが(試験例4−3、4−4)、鎖長を30にすると(試験例4−5)、温度変化により相転移が起こり、温度安定性が若干低下した。
続いて、POEイソステアリルエーテルにおけるポリオキシエチレン構造の鎖長の検討を進めた。
以上の表4及び表5の結果より、ポリオキシエチレン構造を有する両親媒性物質のポリオキシエチレン鎖長において、安定性を特に良好に維持するのに適切な値は、POEモノイソステアリン酸グリセリンに関しては5以上25以下であり、POEイソステアリルエーテルに関しては10以上25以下であると判断できる。
次に安定性に優れた液晶分散組成物を得るために使用する、二種の両親媒性物質の配合比に関して検討を行った。
その結果、(a)と(b)の配合比が1:10(試験例6−1)である時、分散安定性が若干低下し、10:1(試験例6−4)である時、低温安定性及び分散安定性が若干低下した。一方、前記範囲の間をとるような試験例6−2及び6−3においては優れた温度安定性、分散安定性を示した。従って、両親媒性物質(a)と(b)のいずれか一方の配合比が極端に大きくならないような配合比が好ましいことが理解され、両親媒性物質(a)と(b)=9:1〜1:9であるときに、安定性に優れた組成物が得られると判断できる。
また両親媒性物質(a)と(b)の合計配合量は、全組成分量に対し、10質量%を超えると(試験例6−5)分散安定性が低下することが分かった。合計配合量が0.1質量%であるときは(試験例6−6)逆立方両連続液晶相を形成し好ましい液晶分散組成物が得られたが、配合量がそれよりも少なくなると、液晶を形成する上で有効な効果が期待できない。従って、両親媒性物質の占める割合は液晶分散組成物全量に対し0.1〜10質量%であることが好ましいと判断できる。
次に、好ましい組み合わせの両親媒性物質が形成する逆立方両連続液晶を、良好な状態で水溶液中に分散させるための条件検討を行った。
また、分散剤を使用しない場合には、安定性は低下してしまう(試験例7−3)。
以上の結果から、液晶分散組成物調製の際に、分散剤として陰イオン界面活性剤を使用すると、より分散安定性が優れた組成物が得られることが理解できる。
次に、逆立方両連続液晶相を高圧乳化機にて処理するときに、処理時間により変化する粒子径と安定性との相関について検討を行った。
さらに本発明者らは、逆立方両連続液晶相を高圧乳化機にて処理するときに、処理時間により変化する透明度と安定性との相関について検討を行った。
一方、処理時間が短かった試験例9−1では透明度が2であり、粒子の凝集が観察され分散安定性は低下した。
従って、分散安定性に優れた液晶分散組成物を得るためには、透明度が5以上となるように、高圧乳化機の処理時間を調整する必要があることが理解できる。
以上のように、温度安定性及び分散安定性に優れた液晶分散組物を与える条件を見出した本発明者らは、その組成物中に生理活性物質を内包させた化粧水の調製を実施した。
両親媒性物質及び油溶性薬剤を混合した後、水性成分(水溶性薬剤、保湿剤、防腐剤、緩衝剤、イオン交換水など)を混合し、ディスパー(特殊機化製)で前処理した後、高圧乳化機(500kg/cm2)により処理することで調製した。
Claims (12)
- 両親媒性物質が形成する逆立方両連続液晶相が分散剤を用いて水性溶媒中に微粒子状に分散した組成物であって、両親媒性物質が(a)グリセリン脂肪酸モノエステルと(b)アルキル部に分岐鎖を有するPOEアルキル活性剤の組み合わせであることを特徴とする、液晶分散組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、両親媒性物質(a)がモノイソステアリン酸グリセリンおよび/またはモノオレイン酸グリセリンであることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1または2に記載の組成物において、両親媒性物質(b)がPOEモノイソステアリン酸グリセリンおよび/またはPOEイソステアリルエーテルであることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1〜3いずれかに記載の組成物において、両親媒性物質(b)がPOEモノイソステアリン酸グリセリンであって、EO鎖長が5以上25以下であることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1〜4いずれかに記載の組成物において、両親媒性物質(b)がPOEイソステアリルエーテルであって、EO鎖長が10以上25以下であることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1〜5いずれかに記載の組成物において、両親媒性物質(a)成分と(b)成分の割合が9:1〜1:9であることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1〜6いずれかに記載の組成物において、組成物中における両親媒性物質の占める割合が0.1〜10質量%であることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1〜7いずれかに記載の組成物において、組成物中に分散した微粒子の平均粒子径が0.02〜0.5μmであることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1〜8いずれかに記載の組成物において、組成物の透明度が5以上であることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1〜9いずれかに記載の組成物において、分散剤が陰イオン性界面活性剤であることを特徴とする液晶分散組成物。
- 請求項1〜10いずれかに記載の組成物において、液晶相の微粒子が生理活性物質を内包していることを特徴とする液晶分散組成物。
- 両親媒性物質として(a)グリセリン脂肪酸モノエステルおよび(b)アルキル部に分岐鎖を有するPOEアルキル活性剤を組み合わせることから調製される逆立方両連続液晶相において、生理活性物質が内包された該液晶相を高圧乳化機にて破砕し、分散剤を用いて水溶液中に液晶相を分散させたことを特徴とする液晶分散組成物の製造方法。
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