JP4744050B2 - Benzamides And Related Inhibitors Of Factor Xa - Google Patents

Abstract

Compounds of the formula A - Q - D - E - G - J - X in which D is a direct link, a substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl group or a heterocyclic ring system; X is a substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl group or a heterocyclic system; and the other variables are as defined in the claims, their salts and compositions related thereto having activity against mammalian factor Xa are disclosed. The compounds are useful in vitro or in vivo for preventing or treating coagulation disorders.

Description

【０１１７】
Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＭｅＣＨ_２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＭｅ）−；
【０１１８】
Ｄは直接結合または以下の群より選ばれるものであり：
【化５０】

【０１１９】
Ｅは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−ＣＨ_２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
【０１２０】
Ｇは以下の群より選ばれるものであり：
【化５１】

【０１２１】
Ｇは０〜４個のＲ^１ｄ基によって置換され、かつ、各Ｒ^１ｄ基は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ_２、−ＮＭｅ_２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２および−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｍｅ）_２，
【化５２】

【０１２２】
Ｊは以下の群より選ばれるものであり：
直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；
【０１２３】
Ｘは以下の群より選ばれるものである。
【化５３】

【化５４】

【０１２４】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化５５】

なお、式中、
【０１２５】
Ｒ^１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒ；
【０１２６】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＮＨ_２；および
【０１２７】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものである。
【化５６】

【０１２８】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化５７】

なお、式中、
【０１２９】
Ｒ^１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒ；
【０１３０】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＮＨ_２；および
【０１３１】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものである。
【化５８】

【０１３２】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化５９】

なお、式中、
【０１３３】
Ｒ^１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒ；
【０１３４】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＮＨ_２；
【０１３５】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものである。
【化６０】

【０１３６】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化６１】

なお、式中、
【０１３７】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＮＨ_２；
【０１３８】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
【化６２】

【０１３９】
Ｄは以下の群より選ばれるものである。
【化６３】

【０１４０】
別の好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化６４】

なお、式中、
【０１４１】
Ｊは以下の群より選ばれるものであり：
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
【０１４２】
Ｘは以下の群より選ばれるものである。
【化６５】

【０１４３】
別の実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化６６】

なお、式中、
【０１４４】
Ｒは以下の群より選ばれるものであり：
−ＳＯ_２−ＮＨ_２および−ＳＯ_２Ｍｅ；
【０１４５】
Ｒ^１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１４６】
Ｅは以下の群より選ばれるものであり：
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
【０１４７】
Ｒ^１ｄ１、Ｒ^１ｄ２、およびＲ^１ｄ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ_２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＮＨ_２；
【０１４８】
Ｒ^１ｄ３は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ_２、−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、および−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）_２、
【化６７】

【０１４９】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものである：
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅおよび−Ｏｍｅ。
【０１５０】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化６８】

なお、式中、
【０１５１】
Ｒは以下の群より選ばれるものであり：
−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｍｅ；
【０１５２】
Ｒ^１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１５３】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＮＨ_２；および
【０１５４】
Ｇは以下の群より選ばれるものであり：
【化６９】

式中、各Ｇ基は０〜４個のＲ^１ｄ基で置換されてもよく、かつ、かかる各Ｒ^１ｄ基は以下の群より独立に選ばれるものである。
Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ_２、−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）_２、
【化７０】

【０１５５】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化７１】

なお、式中、
【０１５６】
Ｊ−Ｘは集団的に以下の群より選ばれるものである。
【化７２】

【０１５７】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化７３】

なお、式中、
【０１５８】
Ｒは以下の群より選ばれるものであり：
−ＳＯ_２ＮＨ_２、および−ＳＯ_２Ｍｅ；
【０１５９】
Ｒ^１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１６０】
Ｅは以下の群より選ばれるものであり：
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
【０１６１】
Ｊは以下の群より選ばれるものであり：
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｏ；
【０１６２】
Ｒ^１ｄ１、Ｒ^１ｄ２、およびＲ^１ｄ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ_２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２；
【０１６３】
Ｒ^１ｄ３は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ_２、−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）_２、
【化７４】

【０１６４】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものである：
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅ。
【０１６５】
別の好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供するが、これは、Ｇが好ましい置換基を有する化合物、特にＧがピラゾール環構造の場合を例示するものである：
【化７５】

なお、式中、
【０１６６】
Ｒは以下の群より選ばれるものであり：
−ＳＯ_２−ＮＨ_２、および−ＳＯ_２Ｍｅ；
【０１６７】
Ｒ^１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１６８】
Ｒ^１ｄは以下の群より選ばれるものであり：
−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＨ_２および−ＳＯ_２ＣＨ_３；および
【０１６９】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものである：
−Ｃｌおよび−Ｂｒ。
【０１７０】
別の好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供するが、これは、集団的に結合したＡ−Ｑが好ましい置換基を有し、化合物構造の残余が下記２つの式の一つである場合を例示するものである：
【化７６】

なお、式中、
【０１７１】
相互に結合したＡ−Ｑは以下の群より選ばれるものである。
【化７７】

【０１７２】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する：
【化７８】

なお、式中、
【０１７３】
Ａ−Ｑは以下の群より選ばれるものであり：
【化７９】

【０１７４】
Ｒ^１ａは以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−ＣｌおよびＢｒ；
【０１７５】
Ｒ^１ｄ１、Ｒ^１ｄ２、およびＲ^１ｄ４は以下の群より独立に選ばれるものであり：
Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ_２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２；
【０１７６】
Ｒ^１ｄ３は以下の群より選ばれるものであり：
Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＨ_２、−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＯＭｅ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｍｅ）_２、
【化８０】

【０１７７】
Ｒ^１ｅは以下の群より選ばれるものである：
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅ。
【０１７８】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する。
【化８１】

【０１７９】
別のさらに好ましい実施態様において、本発明は下記化学式に従う化合物、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する。
【化８２】

【０１８０】
本発明はまた、好ましい化合物の薬学的に許容可能な異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤をすべて含む。さらに、好ましい化合物は各種の同質異性および互変異性の形態で存在することが可能であるが、それらのすべての形態は、そのような同質異性体および互変異性体の薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤とともに本発明に含まれる。
【０１８１】
本発明の化合物は遊離酸または遊離塩基として分離されていてもよく、また各種の無機および有機の酸および塩基の塩に転換されていてもよい。そのような塩も本発明の範囲に含まれる。無毒および生理的に適合な塩が特に有用であるが、その他の有用性の低い塩も分離や精製などのプロセスに利用することができる。
【０１８２】
上記の塩の生成には多くの方法が有用であり、この分野の専門家に知られている。たとえば、上記のいずれかの化学式に従う化合物の遊離酸または遊離塩基は、当該塩が溶解しない溶媒または溶媒混合物中に入れた１モル等量以上の好適な酸または塩基と、あるいは水などの溶媒に入れた後に当該溶媒を蒸発、蒸留またはフリーズドライイングによって除去することによって、反応させることができる。また、当該生成物の遊離酸または遊離塩基は、イオン交換樹脂に通すことによって望ましい塩を形成することが可能であり、また該生成物のある形態の塩を同様の一般法によって別の形態の塩に転換することもできる。
【０１８３】
化合物の前駆薬剤
【０１８４】
本発明はまた、ここに挙げる化合物の前駆薬剤も含んでいる。「前駆薬剤」とは、親薬剤分子の誘導体で薬理学的に不活性なものであって、活性な薬剤を生成するには生体中における自発的または酵素的な生体内変換を必要とするものを指す。前駆薬剤とは、本発明の化合物の変異形または誘導体であり、代謝性条件下で開裂する基を有するものである。前駆薬剤は、生理的条件下における加溶媒反応を受け、あるいは酵素的分解を受けると、生体内で薬学的に活性な本発明の化合物になる。本発明の前駆薬剤化合物は、生体内で活性な薬剤を生成するために必要な生体内転換のステップ数に応じて、また前駆体内の機能性の数を示すものとしてシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれる。前駆薬剤の形態はしばしば、溶解度、組織親和性、または哺乳動物生体内における徐放性能に関して有利である（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５、およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、ｐｐ．３５２−４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９２、を参照）。本技術分野において公知の前駆薬剤には、本技術分野の実務家の間でよく知られる酸誘導体が含まれるが、これには、たとえば、親となる酸を適当なアルコールと反応させて生成されるエステル、親となる酸化合物をアミンと反応させて生成されるアミド、塩基性基の反応によって生成するアシル化塩基誘導体などがある。さらに、本発明の前駆薬剤は本明細書に挙げる他の特徴と組み合わせることによって生物学的利用能を向上させることができる。
【０１８５】
上記のように、本発明の化合物は、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、播種性血管内凝固などの治療及び予防中において血液凝固障害を示す哺乳動物の疾病状態に使用する治療薬として、敗血症性ショックや、肺塞栓の予防における深静脈血栓形成などの治療、または再潅流した冠動脈の再閉塞や再狭窄の治療に有用である。さらにこれらの化合物は、第Ｘａ因子／プロトロンビナーゼ複合体の生成および／または作用に起因する疾病の治療や予防にも有用である。これには凝固カスケードが活性化される様々な血栓および前血栓状態が含まれ、その例として以下のものが挙げられるがこれに限るものではない：深静脈血栓形成、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、外科手術による血塞栓合併症よび末梢動脈閉塞。
【０１８６】
したがって、望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防または治療する方法は、当該の哺乳動物に本発明の化合物を治療に効果的な量だけ投与することからなる。上記の疾病状態のほかにも、本発明の化合物を投与することによって治療または予防が可能な疾病があり、その例には以下のものが含まれるがこれらに限定されるものではない：血栓溶解治療または経腔的血管形成術から生じる閉塞性冠状動脈血栓の形成、静脈血管内での血栓形成、播種性血管内凝固障害、凝固因子が急速に消費され全身性凝固が生じて生命に危険を及ぼす血栓が微小血管系全体に形成されることによって広範囲の器官機能不全、出血性脳卒中、腎臓透析、血液酸素処理、および心臓カテーテルなどに至る状態。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、生物学サンプルの凝固を阻害する方法としても使用が可能であり、それは本発明の化合物を投与して行う。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、他の治療薬や診断薬とともに使用することもできる。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般的な医療法に従ってこれらの状態に通常処方される他の化合物とともに投与してもよいが、当該の他の化合物には以下のものがある：抗凝固剤および血栓溶解剤、ならびに血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンおよびワルファリンなどの抗血栓剤。本発明の化合物は、血栓溶解治療が成功した後に生じる再閉塞を防止したり、再潅流の時間を短縮するよう、相乗的作用することができる。またこれらの化合物は、血栓溶解剤の使用量を減少させ、よって潜在的出血性副作用を減少させることが可能である。本発明の化合物は、一般には霊長目（人間など）、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、マウスなどの哺乳動物の生体内(in vivo)で使用できるほか、生体外(in vitro)でも使用可能である。
【０１８９】
本発明の化合物の生物学的性質は、実施例で説明されているように、たとえば生体外(in vitro)のプロテアーゼ活性測定のほか、抗血栓効力、止血効果、血液パラメータを評価するための生体内(in vivo)研究など、本技術分野で広く知られた方法で容易に明確化できる。
【０１９０】
本発明による化合物を診断に利用する方法としては、溶液または懸濁液の形態の剤形を利用するのが典型的である。血栓障害の管理においては、本発明の化合物は、タブレット、カプセル、エリキシル剤などの経口投与用、あるいは、坐薬、無菌溶液、無菌懸濁液、注射などによる投与用の組成物として利用され、また成形製品に含有させることができる。本発明の化合物による治療を必用とする患者（一般に哺乳動物）には、最適な効力を発揮する投与量を与える。その投与量および投与方法は、患者によって様々であり、また治療を受ける哺乳動物の種類、性別、体重、食物、併用薬物、全体的な臨床的状態、使用中の特殊な化合物、これら化合物の具体的使用法などの因子、さらには本医学分野の精通者が認知するその他の因子に依存する。
【０１９１】
本発明の化合物による製剤形態は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することにより、保存用あるいは投与用として作成することが可能であり、また徐放性・持効性製剤形態として提供することが可能である。治療用に許容可能なキャリアや希釈剤は、製薬分野で広く知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）に説明されている。これらの物質は、使用された投与量および濃度において摂取者に対して非毒性であり、以下の緩衝剤が含まれる：リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの有機酸塩、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ポリアルギニンなどの低分子量（残基数約１０未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどの蛋白質類、ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸、単糖類、２糖類、およびその他セルローズやその誘導体、グルコース、マンノース、デキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオン、トウィーン、プルロニックス、ポリエチレングリコールなどの非イオン界面活性剤。
【０１９２】
治療のために投与する場合、本発明の化合物の製剤形態は無菌でなければならない。無菌性は０．２ミクロン膜などの無菌膜を通してろ過することにより、またその他の通常的方法によっても、容易に行うことができる。一般に製剤は凍結乾燥状態あるいは水溶液として保存される。本発明による調合品のｐＨは３〜１１であり、より好ましくは５〜９、特に好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、キャリアおよび安定剤の中には、使用すると環式ポリペプチド塩を形成するものがあることが分かるであろう。好ましい投与経路は注射であるが、経口、静脈（塊状および輸液）、皮下、筋肉内、結腸、直腸、鼻、経皮または腹膜などを通した投与方法も予期され、これらの場合には、坐剤、埋込み型のペレット剤や小型シリンダー、エアロゾル、および経口投薬用製剤形態、ならびに軟膏、滴剤、皮膚パッチなどの局所用製剤形態など、様々な製剤形態が使用される。本発明の化合物は、望ましくは、生物分解性高分子、シラスティックなどの合成シリコーン、シリコーンゴム、またはその他の市販ポリマー製品などの不活性材料を用いた植込錠などの成型品に組み込むのがよい。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多ラメラベシクルなどのリポソームデリバリー系の形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、様々な脂質から形成することができる。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、当該化合物の分子を抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモンまたはその他のターゲッティング成分などにカップリングして用いることにより提供することも可能である。さらに本発明の化合物には、適当なポリマーをターゲット性のある薬剤キャリアとしてカップリングすることもできる。そのようなポリマーには以下のものがある：ポリビニルピロジノン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンなど。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成できる生物分解性高分子とカップリングすることも可能であり、それらにはたとえば以下のものがある：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸塩、および架橋型または両親媒性ヒドロゲルブロック共重合体。ポリマーおよび半透水性ポリマーのマトリックス材は弁膜、ステント、細管、プロテーゼなどの成型品に成形することができる。
【０１９５】
治療用化合物の液体の薬剤は、一般に、たとえば皮下注射針で穴をあけられるストッパーを有する静脈溶液用の袋やバイアルなど、無菌のアクセスポート付きの容器に入れられる。
【０１９６】
治療に効果的な投与量は、生体外(in vitro)あるいは生体内(in vivo)の方法で求められる。特定の本発明の化合物に対し、それぞれに定量を行って必要とされる最適投与量を決定してもよい。治療に効果的な投与量の範囲は、投与の経路、治療目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針で注射を行う場合には、製剤を体液中へ入れることが想定されるであろう。その他の投与経路の場合、吸収効率は、薬理学でよく知られた方法により、各化合物に対して個々に決定しなければならない。したがって、治療医にとっては、投与量の滴定を行って、最適な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を修正する必要があるだろう。効果的な投与量レベル、すなわち望ましい結果を達成するのに必要な投与量レベルの決定は、本技術分野の専門家にとっては容易に行うことができる。一般に、化合物の使用は低い投与量から開始し、望ましい効果が得られるまで次第に投与量を増加する。
【０１９７】
本発明の化合物は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲の中の有効量を、１日に１回または２〜４回に分けたスケジュール及び／又は連続輸液のスケジュールで経口的または非経口的に投与することができる。
【０１９８】
通常、本発明の化合物またはその混合物の約５〜５００ｍｇを、遊離酸または遊離塩基あるいは薬学的に許容可能な塩の形として、生理学的に許容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、芳香薬などと、容認された薬学的手法に応じて、調合する。これら製剤中における活性成分の量は、指定範囲内の適切な投与量が得られるようにする。
【０１９９】
タブレットやカプセルなどに入れる一般的なアジュバンドには以下のものがある：アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースなどの賦形剤、コーンスターチやアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、スクロースやラクトースなどのスイートニング剤、および芳香剤など。投与形態がカプセルである場合には、上記の物質のほかに、水、食塩水、脂肪油などの液体キャリアを含有していてもよい。様々な種類の他の物質もコーティング剤として、あるいは投与単位の物理的形態の変性剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、通常の薬学的手法に従って作られる。たとえば、活性化合物を油などのビヒクル、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクル中へ、あるいはリポソームへ、溶解または懸濁してもよい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤なども、容認された薬学的手法に従って組み入れることができる。
【０２００】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的なテキストブックに記述・参照されている固相法あるいは液相法により、またはそれらの両方の方法により、合成することができる。これらの方法は本技術分野ではよく知られている。以下の著書を参照せよ：Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｈａｆｎｅｒら、Ｅｄｓ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９８４。
【０２０１】
これらの方法の何れにおいても、使用している出発物質は、アルドリッヒ社、シグマ社、ノヴァ・バイオケミカルズ社、バケム・バイオサイエンス社などの化学薬品販売会社から商品として入手可能であり、また既知の手法によって容易に合成することができる。
【０２０２】
反応は、特段の指示がない限り、標準温度と標準気圧の反応条件下において、標準的な実験室用のガラス器具と反応容器の中で行うことができる。
【０２０３】
これらの化合物の合成中には、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官能基を封鎖基によって保護することにより、カップリング手順中に交差反応が起こることを防止する。適切な封鎖基とその使用法の例は、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓら、Ｅｄｓ．、１９８１）およびＶｏｌ．９（１９８７）に説明されており、その開示内容は、引用により、本発明に加入する。
【０２０４】
本発明の化合物は本技術分野において良く知られた手順を利用して合成することができる。反応生成物は、通常の方法、すなわち一般的には相溶性溶媒への溶媒抽出によって、分離・精製する。当該生成物は、カラム・クロマトグラフィーなどの適切な方法により、さらに精製してもよい。
【０２０５】
組成物および製剤形態
本発明の化合物は遊離酸または遊離塩基として分離されていてもよく、また各種の無機および有機の酸および塩基の塩に転換されていてもよい。そのような塩も本発明の範囲に含まれる。非毒性および生理的に適合な塩が特に有用であるが、その他の有用性の低い塩も分離や精製などのプロセスに利用することができる。
【０２０６】
上記の塩の生成には多くの方法が有用であり、この分野の専門家に知られている。たとえば、上記構造の化合物の遊離酸または遊離塩基の反応は、当該塩が溶解しない溶媒または溶媒混合物中に入れた１モル等量以上の好適な酸または塩基と、あるいは水などの溶媒に入れた後に当該溶媒を蒸発、蒸留またはフリーズドライングによって除去することによって行うことができる。また、当該生成物の遊離酸または遊離塩基は、イオン交換樹脂に通すことによって望ましい塩を形成することが可能であり、またある形態の塩を同様の一般法によって別の形態の塩に転換することもできる。
【０２０７】
本発明による化合物を診断に利用する方法としては、溶液または懸濁液などの製剤形態を利用するのが典型的である。血栓障害の管理においては、本発明の化合物は、タブレット、カプセル、エリキシル剤などの経口投与用、あるいは、坐薬、無菌溶液、無菌懸濁液、注射などによる投与用の組成物として利用され、また成形製品に含有させることができる。本発明の化合物による治療を必用とする患者（一般に哺乳動物）には、最適な効力を発揮する投与量を与える。その投与量および投与方法は、患者によって様々であり、また治療を受ける哺乳動物の種類、性別、体重、食物、併用薬物、全体的な臨床的状態、使用中の特殊な化合物、これら化合物の具体的使用法などの因子、さらには本医学分野の精通者が認知するその他の因子に依存する。
【０２０８】
本発明の化合物による製剤形態は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することにより、保存用あるいは投与用として作成することが可能であり、また徐放性・持効性製剤形態として提供することが可能である。治療用に許容可能なキャリアや希釈剤は、製薬分野で広く知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）に説明されている。これらの物質は、使用された投与量および濃度において摂取者に対して非毒性であり、以下の緩衝剤が含まれる：リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの有機酸塩、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ポリアルギニンなどの低分子量（残基数約１０未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどの蛋白質類、ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸、単糖類、２糖類、およびその他セルローズやその誘導体、グルコース、マンノース、デキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオン、トウィーン、プルロニックス、ポリエチレングリコールなどの非イオン界面活性剤。
【０２０９】
治療のために投与する場合、本発明の化合物の製剤形態は無菌でなければならない。無菌性は０．２ミクロン膜などの無菌膜を通してろ過することにより、またその他の通常的方法によっても、容易に行うことができる。一般に製剤は凍結乾燥状態あるいは水溶液として保存される。本発明による調合品のｐＨは３から１１の間であり、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、キャリアおよび安定剤の中には、使用すると環式ポリペプチド塩を形成するものがあることが分かるであろう。好ましい投与経路は注射であるが、静脈（塊状および輸液）、皮下、筋肉内、結腸、直腸、鼻または腹膜などを通した投与方法も予期され、これらの場合には、坐剤、埋込み型のペレット剤や小型シリンダー、エアロゾル、および経口投薬用製剤形態、ならびに軟膏、滴剤、皮膚パッチなどの局所用製剤形態など、様々な製剤形態が使用される。本発明の化合物は、望ましくは、生物分解性高分子、シラスティックなどの合成シリコーン、シリコーンゴム、またはその他の市販ポリマー製品などの不活性材料を用いた植込錠などの成型品に組み込むのがよい。
【０２１０】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多ラメラベシクルなどのリポソームデリバリー系の形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、様々な脂質から形成することができる。
【０２１１】
本発明の化合物はまた、当該化合物の分子を抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモンまたはその他のターゲッティング成分などにカップリングして用いることにより提供することも可能である。さらに本発明の化合物には、適当なポリマーをターゲット性のある薬剤キャリアとしてカップリングすることもできる。そのようなポリマーには以下のものがある：ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンなど。さらに、本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、薬剤の制御放出を達成できる生物分解性高分子とカップリングすることも可能であり、それらにはたとえば以下のものがある：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸塩、および架橋型または両親媒性ヒドロゲルブロック共重合体。ポリマーおよび半透水性ポリマーのマトリックス材は弁膜、ステント、細管、プロテーゼなどの成型品に成形することができる。
【０２１２】
治療用化合物の液体の薬剤は、一般に、たとえば皮下注射針で穴をあけられるストッパーを有する静脈溶液用の袋やバイアルなど、無菌のアクセスポート付きの容器に入れられる。
【０２１３】
治療に効果的な投与量は、生体外(in vitro)あるいは生体内(in vivo)の方法で求められる。特定の本発明の化合物に対し、それぞれに定量を行って必要とされる最適投与量を決定してもよい。治療に効果的な投与量の範囲は、当然のことながら、投与の経路、治療目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針で注射を行う場合には、製剤を体液中へ入れることが想定されるであろう。その他の投与経路の場合、吸収効率は、薬理学でよく知られた方法により、各阻害剤に対して個々に決定しなければならない。したがって、治療医にとっては、投与量の滴定を行って、最適な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を修正する必要があるだろう。効果的な投与量レベル、すなわち望ましい結果を達成するのに必要な投与量レベルの決定は、本技術分野の専門家にとっては容易に行うことができる。一般に、化合物の使用は低い投与量から開始し、望ましい効果が得られるまで次第に投与量を増加する。
【０２１４】
典型的な投与量はおそらく約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。好都合には、本発明の化合物は、１日に数回投与してもよく、これ以外の投与計画が有用な場合もあるであろう。
【０２１５】
通常、本発明の化合物またはその混合物の約０．５〜５００ｍｇを、遊離酸または遊離塩基あるいは薬学的に許容可能な塩の形として、生理学的に許容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、芳香薬などと、容認された薬学的手法に応じて、調合する。これら製剤中における活性成分の量は、指定範囲内の適切な投与量が得られるようにする。
【０２１６】
タブレットやカプセルなどに入れる一般的なアジュバンドには以下のものがある：アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースなどの賦形剤、コーンスターチやアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、スクロースやラクトースなどのスイートニング剤、および芳香剤など。投与形態がカプセルである場合には、上記の物質のほかに、水、食塩水、脂肪油などの液体キャリアを含有していてもよい。様々な種類の他の物質もコーティング剤として、あるいは投与単位の物理的形態の変性剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、通常の薬学的手法に従って作られる。たとえば、活性化合物を油などのビヒクル、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクル中へ、あるいはリポソームへ、溶解または懸濁してもよい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤なども、容認された薬学的手法に従って組み入れることができる。
【０２１７】
本発明の方法を実行する場合、本発明の化合物は、単独で、または複数で、または他の治療剤や診断剤とともに用いてもよい。ある好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般に認知された医学的方法に従ってこれらの疾病状態用として通常に処方される他の化合物とともに投与してもよく、そのようなものとしては抗凝固剤、血栓溶解剤、およびその他の抗血栓剤、たとえば血小板凝集阻害薬、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、ワルファリンなどがある。本発明の化合物は、一般には霊長目、例えば、ヒト、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、マウスなどの哺乳動物の生体内(in vivo)で使用できるほか、生体外(in vitro)でも使用可能である。
【０２１８】
好ましい本発明の化合物の特徴としては血栓形成を阻害する能力の他に、凝固パラメータ、血小板および血小板機能の古典的パラメータに対する影響が従来程度の許容できる範囲であること、およびそれらの使用に起因する出血合併症が許容レベルにあることが挙げられる。望ましくない血栓形成を特徴とする状態とは、動脈および静脈の血管系にかかわるものを包含する。
【０２１９】
冠状動脈血管系については、異常な血栓形成を特徴とするものに、急性心筋梗塞や不安定狭心症の主因となる定着したアテローム斑の破裂があるほか、血栓溶解治療や経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）によって生じる閉塞性冠状動脈血栓形成がある。
【０２２０】
静脈血管系については、異常な血栓形成を特徴とするものに、下肢または腹部に大きい外科手術を受けたことで、しばしば静脈血管系に血栓形成が発生することを原因とする当該下肢への血流低下および肺動脈塞栓症体質が起こる患者に見られる状態がある。異常な血栓形成はまた、播種性血管内凝固障害の特徴でもあるが、これは何れの血管系においても、敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症および癌、すなわち凝固因子の急速な消費と全身性凝固により生命に危険を及ぼす血栓が微小血管系全体に形成されることによって広範囲の器官機能不全が生じる状態の際によく起こる。
【０２２１】
本明細書で開示されているように選択・使用される本発明の化合物は望ましくない血栓形成を特徴とする状態を予防または治療するために有用であると考えられるが、それには以下のようなものがある：（ａ）心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、および血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続く閉塞性冠状動脈血栓など、血栓に起因して生じる急性冠状動脈症候群の治療又は予防、（ｂ）塞栓性脳卒中、血栓脳卒中または一過性脳虚血発作など、血栓に起因して生じる脳血管障害症候群の治療又は予防、（ｃ）自然発生的に、または悪性病変、外科手術、外傷などに起因して起こる深静脈血栓症や肺塞栓など、静脈系内で生じる血栓症候群の治療または予防、（ｄ）播種性血管内凝固（敗血症性ショックまたはその他の感染症、外科手術、妊娠、外傷または悪性腫瘍など、多器官機能不全に伴なうかどうかにかかわらず）、血栓血小板減少性紫斑病、血栓性閉塞性動脈炎、またヘパリンによる血小板減少症に起因する血栓症などの凝固障害の治療または予防、（ｅ）体外循環法（たとえば腎臓透析、心−肺バイパス、その他の酸素添加法、血漿交換療法）に起因する血栓合併症の治療または予防、（ｆ）器機使用（たとえば心臓内その他の血管内テーテル法、動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステント、心臓弁）に起因する血栓合併症の治療または予防、（ｇ）人工器管の取り付けに関連するもの。
【０２２２】
抗凝固剤治療法も、保存全血の凝固を予防し、またその他の試験用・保存用の生物学的サンプルの凝固を予防するために有用である。したがって、本発明の化合物は、第Ｘａ因子を含み（あるいは含むを考えられ）かつ血液凝固の阻害が望まれる媒体に添加または接触させることが可能であるが、その例としては、哺乳動物の血液が人工血管、ステント、矯正用人工器官、心臓用のステントや弁および人工器官、体外循環システムなどの材料と接触せしめられる場合などがある。
【０２２３】
これ以上の説明がなくても、本技術分野における通常の知識を有する者であれば、上記の説明と下記の実例を使用して、本発明の化合物を作成・利用し、また本発明の方法を実行することが可能であろうと考えられる。
【０２２４】
実施例
以下に、化学的製造方法の一般的反応スキーム(Scheme)を例示する。
【０２２５】
【化８３】

【０２２６】
【化８４】

【０２２７】
【化８５】

【０２２８】
【化８６】

【０２２９】
【化８７】

【０２３０】
【化８８】

【０２３１】
【化８９】

【０２３２】
【化９０】

【０２３３】
【化９１】

【０２３４】
【化９２】

【０２３５】
【化９３】

【０２３６】
【化９４】

【０２３７】
【化９５】

【０２３８】
【化９６】

【０２３９】
【化９７】

【０２４０】
【化９８】

【０２４１】
実施例１
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化９９】

【０２４２】
ステップ１：２−フルオロニトロベンゼン（１．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０等量）と３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１９ｇ、１．０等量）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液にＫ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ、２等量）を加えた。６０℃で３時間撹拌した後、当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（２．３８ｇ、９９％）を生成した。Ｃ_１３Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：２４１。
【０２４３】
ステップ２：３−（２−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０等量）を３０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した溶液をＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（３．３８ｇ、３等量）により還流温度で４時間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（１．０４ｇ、９９％）を得た。Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：２１１。
【０２４４】
ステップ３：３−（２−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、５７％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋：のＭＳ：５２６。
【０２４５】
ステップ４：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液中に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液により、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（４０ｍｇ、８３％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４８７。
【０２４６】
実施例２
３−（４−フルオロ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１００】

【０２４７】
ステップ１：３−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（４−フルオロ−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（４９５ｍｇ、９１％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２７ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５４４。
【０２４８】
ステップ２：３−（４−フルオロ−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液により、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（４−フルオロ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（３９ｍｇ、７７％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２２ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５０５。
【０２４９】
実施例３
３−（４−トリフルオロメチル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０１】

【０２５０】
ステップ１：３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（４−トリフルオロメチル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５２９ｍｇ、８９％）を得た。Ｃ_３１Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５９４。
【０２５１】
ステップ２：３−（４−トリフルオロメチル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃溶液中に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（４−トリフルオロメチル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（３５ｍｇ、６３％）を得た。Ｃ_２７Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５５。
【０２５２】
実施例４
３−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０２】

【０２５３】
ステップ１：３−（２−アミノ−４−メチルスルホニルフェノキシ）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（４２９ｍｇ、７１％）を得た。Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６０４。
【０２５４】
ステップ２：３−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液中に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（２７ｍｇ、４７％）を得た。Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５６５。
【０２５５】
実施例５−８
以下の実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）５−８の各化合物を、実施例１に記載した手順によって作成した。
【化１０３】

【０２５６】
実施例９
３−（５−ヒドロキシ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０４】

【０２５７】
ステップ１：３−（５−メトキシ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液をＢＢｒ_３（１Ｍ、ジクロルメタン溶液、０．５ｍＬ、５等量）で一昼夜処理した。反応を水で慎重に冷却し、揮発成分を蒸発させた後、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって水溶性残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（５−ヒドロキシ−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（４１ｍｇ、８２％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５０３。
【０２５８】
実施例１０
３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０５】

【０２５９】
ステップ１：３−（２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５０２ｍｇ、８６％）を得た。Ｃ_３２Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５８４。
【０２６０】
ステップ２：３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液中に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（２９．５ｍｇ、５４％）を得た。Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５４５。
【０２６１】
実施例１１
３−（４−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン．
【化１０６】

【０２６２】
３−（４−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（１０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０等量）を５ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）を用いて、室温で２時間処理した。メタノールを蒸発させ、ＴＦＡのＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ溶液（０．５％）を用いて水溶性残査を高速液体クロマトグラフィーにかけ、３−（４−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ベンズアミジン（８．９ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５３１。
【０２６３】
実施例１２
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ベンズアミジン．
【化１０７】

【０２６４】
ステップ１：３−（２−アミノ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（２２６ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５２５。
【０２６５】
ステップ２：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルアミノ）ベンズアミジン（２７ｍｇ、５５％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４８６。
【０２６６】
実施例１３
７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）−１−アミノイソキノリン．
【化１０８】

【０２６７】
ステップ１：７−（２−アミノフェノキシ）イソキノリン（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）イソキノリン（４６９ｍｇ、８５％）を得た。Ｃ_３２Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５２。
【０２６８】
ステップ２：７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）イソキノリン（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのアセトンに溶解した溶液を高速液体クロマトグラフィーによって反応の完了が確認されるまでｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５７％、１．５等量）で処理した。アセトンを蒸発させ、残査をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そのまま次のステップで使用した。
【０２６９】
ステップ３：ステップ２で得た化合物を５ｍＬのピリジン中に加えて、トシルクロリド（４６ｍｇ、１．２等量）によって室温で１昼夜処理し、ピリジンを減圧下で除去した。残査を５ｍＬのエタノールアミンと１２時間反応させ、メチレンクロリドと水との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。ＴＦＡを除去した後、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）−１−アミノイソキノリン（４３ｍｇ、４２％）を得た。Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５１１。
【０２７０】
実施例１４
７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ）１−アミノイソキノリン．
【化１０９】

【０２７１】
ステップ１：７−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）イソキノリン（２５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ）イソキノリン（４６７ｍｇ、８２％）を得た。Ｃ_３２Ｈ_２９ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５７０。
【０２７２】
ステップ２：７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ）イソキノリン（１１４、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのアセトンに溶解した溶液を、高速液体クロマトグラフィーで反応完了が確認されるまでｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５７％、１．５等量）で処理した。アセトンを蒸発させ、残査をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そのまま次のステップで使用した。
【０２７３】
ステップ３：ステップ４で得た化合物を５ｍＬのピリジン中に加え、トシルクロリド（４６ｍｇ、１．２等量）を用いて室温で１昼夜処理し、ピリジンを減圧下で除去した。残査を５ｍＬのエタノールアミンと１２時間反応させ、メチレンクロリドと水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸で３０分還流した。ＴＦＡを除去した後、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ）１−アミノイソキノリン（７７ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ_２８Ｈ_２２ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５２９。
【０２７４】
実施例１５
７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェノキシ）１−アミノイソキノリン．
【化１１０】

【０２７５】
ステップ１：７−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）イソキノリン（３０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェノキシ）イソキノリン（３６０ｍｇ、５８％）を得た。Ｃ_３３Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６２０。
【０２７６】
ステップ２：７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェノキシ）イソキノリン（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのアセトンに溶解した溶液を、高速液体クロマトグラフィーで反応完了が確認されるまでｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５７％、１．５等量）で処理した。アセトンを蒸発させ、残査をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そのまま次のステップで使用した。
【０２７７】
ステップ３：ステップ４で得た化合物を５ｍＬのピリジン中に加え、トシルクロリド（４６ｍｇ、１．２等量）によって室温で１昼夜処理し、ピリジンを減圧下で除去した。残査を５ｍＬのエタノールアミンと１２時間反応させ、メチレンクロリドと水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸で３０分還流した。ＴＦＡを除去した後、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチルフェノキシ）１−アミノイソキノリン（６４ｍｇ、５２％）を得た。Ｃ_２９Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５７９。
【０２７８】
実施例１６
７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェノキシ）１−アミノイソキノリン．
【化１１１】

【０２７９】
ステップ１：７−（２−アミノ−４−メチルスルホニルフェノキシ）イソキノリン（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）、ＢＯＰ試薬（８８０ｍｇ、２等量）およびＴＥＡ（１．３９ｍＬ、１０等量）の混合物を３ｍＬのＤＭＦ中に加えて室温で１昼夜撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェノキシ）イソキノリン（４６０ｍｇ、７３％）を得た。Ｃ_３３Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_６Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６３０。
【０２８０】
ステップ２：７−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェノキシ）イソキノリン（１２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのアセトンに溶解した溶液を、高速液体クロマトグラフィーで反応完了が確認されるまでｍＣＰＢＡ（１１３ｍｇ、５７％、１．５等量）で処理した。アセトンを蒸発させ、残査をメチレンクロリドと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そのまま次のステップで使用した。
【０２８１】
ステップ３：ステップ４で得た化合物を５ｍＬのピリジン中に加え、トシルクロリド（４６ｍｇ、１．２等量）によって室温で１昼夜処理し、ピリジンを減圧下で除去した。残査を５ｍＬのエタノールアミンと１２時間反応させ、メチレンクロリドと水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ３ｍＬのトリフルオロ酢酸で３０分還流した。ＴＦＡを除去した後、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、７−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェノキシ）１−アミノイソキノリン（９４ｍｇ、８０％）を得た。Ｃ_２９Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５８９。
【０２８２】
実施例１７
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１１２】

【０２８３】
ステップ１：２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．３３等量）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解した溶液を２時間還流し、蒸発させた。残査を２０ｍＬのメチレンクロリド中に再溶解し、当該溶液に４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］アニリン（２．０ｇ、１．０等量）と５ｍＬのピリジンを加えた。室温で１昼夜撹拌した後、揮発成分を蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって１−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル）−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（２．９ｇ、９９％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_３Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４７２。
【０２８４】
ステップ２：１−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル）−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０等量）と３−ヒドロキシベンゾニトリル（２９８ｍｇ、１．０等量）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、２等量）を加えた。６０℃で３時間撹拌した後、当該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーを行って３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（９５０ｇ、６３％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５７１。
【０２８５】
ステップ３：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンズアミジン（２４ｍｇ、４５％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５３２。
【０２８６】
実施例１８
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１１３】

【０２８７】
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンズアミジン（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）、５ｍＬの１ＮのＨＣｌ、および５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を１０ｍＬのメタノール中に加え、室温の１気圧水素雰囲気内で１昼夜撹拌した。セライトの薄層による濾過と揮発分の除去を行った後、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって水溶性残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンズアミジン（３１ｍｇ、６６％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５０２。
【０２８８】
実施例１９
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−クロロフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１１４】

【０２８９】
ステップ１：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（５７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）およびＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（６７７ｍｇ、３等量）の混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に加え、２時間還流した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３で冷却した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（４５ｍｇ、８３％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５４１。
【０２９０】
ステップ２：ｔ−ＢｕＮＯ_２（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２等量）とＣｕＣｌ（２０ｍｇ、２等量）の混合物を５ｍＬのアセトニトリル中に加えて１０分間還流した。当該溶液に、３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を１時間還流し、蒸発させた。１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーを行って［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、７７％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５６１。
【０２９１】
ステップ３：３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（４０ｍｇ、５等量）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用いて、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−クロロフェノキシ）ベンズアミジン（４７ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５２１。
【０２９２】
実施例２０
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル−４−ブロモフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１１５】

【０２９３】
この化合物は、実施例１９に記載した手順によって作成した。Ｃ_２６Ｈ_２２ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５６５。
【０２９４】
実施例２１
２−ブロモ−６−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン．
【化１１６】

【０２９５】
２−ブロモ−６−（２−アミノフェノキシ）ナフタレン（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸で３０分間還流した。次にＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、２−ブロモ−６−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン（３７８ｍｇ、６６％）を得た。Ｃ_２９Ｈ_２２ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５７３。
【０２９６】
実施例２２
３−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン．
【化１１７】

【０２９７】
３−メトキシカルボニル−２−（２−アミノフェノキシ）（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、３−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン（４２０ｍｇ、７６％）を得た。Ｃ_３１Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５３。
【０２９８】
実施例２３
３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン．
【化１１８】

【０２９９】
３−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ナフタレン（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０等量）を５ｍＬのメタノールに溶解した溶液を１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）によって室温で２時間処理した。メタノールを蒸発させ、ＴＦＡのＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ溶液（０．５％）を用いて水溶性残査を高速液体クロマトグラフィーにかけ、３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン（４７ｍｇ、８８％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５３９。
【０３００】
実施例２４
３−アミノカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン．
【化１１９】

【０３０１】
ステップ１：３−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ナフタレン（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）によって室温で２時間処理した。メタノールを蒸発させ、ＰＨ〜１−２になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化した。その生成物（３９ｍｇ、１００％）である３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ナフタレンをＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５９５。
【０３０２】
ステップ２：３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）ナフタレン（３９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、３ｍＬのチオニルクロリド中で２時間還流し、蒸発させた。次に、残査を２Ｍアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ）中で１昼夜撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査を２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で１昼夜還流し、高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ中にＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出）を行うことにより、生成物として３−アミノカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシナフタレン（１４ｍｇ、３９％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５３８。
【０３０３】
実施例２５
３−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ−６−ブロモナフタレン．
【化１２０】

【０３０４】
２−（２−アミノフェノキシ）−３−メトキシカルボニル−６−ブロモナフタレン（３７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次にＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、３−メトキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ−６−ブロモナフタレン（４２３ｍｇ、６７％）を得た。Ｃ_３１Ｈ_２４ＢｒＮ_２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６３１。
【０３０５】
実施例２６
３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ−６−ブロモナフタレン．
【化１２１】

【０３０６】
３−メトキシカルボニル−２−（４−メチルスルホニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）−６−ブロモナフタレン（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０等量）を５ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、１ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）によって室温で２時間処理した。メタノールを蒸発させ、ＴＦＡのＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ溶液（０．５％）によって水溶性残査を高速液体クロマトグラフィーにかけ、３−ヒドロキシカルボニル−２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ−６−ブロモナフタレン（４７ｍｇ、７８％）を得た。Ｃ_３０Ｈ_２２ＢｒＮ_２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６１７。
【０３０７】
実施例２７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２２】

【０３０８】
ステップ１：２−ニトロベンゾイルクロリド（３．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０等量）、２−アミノ−５−ブロモピリジン（３．５０ｇ、１．０等量）、ピリジン（１０ｍＬ）を２５ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液を１昼夜撹拌した。揮発成分を蒸発させ、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによってＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）フェニルカルボキサミド（５．０２ｇ、７７％）を得た。Ｃ_１２Ｈ_９ＢｒＮ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：３２２。
【０３０９】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）フェニルカルボキサミド（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０等量）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した溶液を、ＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（２．８０ｇ、４等量）によって還流温度で４時間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（０．８９ｇ、９８％）を得た。Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＮ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：２９２。
【０３１０】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルカルボキサミド（４７０ｍｇ、８５％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２０ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５１。
【０３１１】
実施例２８
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２３】

【０３１２】
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（２４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（３４９ｍｇ、１等量）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次にＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）フェニルカルボキサミド（３７０ｍｇ、７３％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２０ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５０７。
【０３１３】
実施例２９
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２４】

【０３１４】
ステップ１：２−ブロモチオアニソール（４．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（３．９２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ_２ＣＯ_３（３５．５ｍｍｏｌ、７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に加えた混合物に、アルゴン雰囲気下でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それを２時間還流した。溶媒を除去した後、残査を１ＮのＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮して４−［（２−メチルチオ）フェニル］安息香酸（５．９ｇ、１００％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４５。
【０３１５】
ステップ２：４−［（２−メチルチオ）フェニル］安息香酸（３．４３ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）とアセトンに（２０ｍｌ）溶解した溶液に、オキソン一過硫酸塩（３４．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、残査を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮して、２．１６ｇ（６３％）４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７７。
【０３１６】
ステップ３：４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（５５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（３５０ｕｌ、４ｍｍｏｌ）と２滴のＤＭＦを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８６ｕｌ、６ｍｍｏｌ）に溶解し、触媒量のＤＭＡＰを加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、フラッシュカラム（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に続いて分取高速液体クロマトグラフィーを行うことによって残査を精製し、４１４ｍｇ（３８％）のＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ Ｍ^＋＝５５０、（Ｍ＋２）^＋＝５５２。
【０３１７】
実施例３０
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２５】

【０３１８】
４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（１７５ｕｌ、２ｍｍｏｌ）と２滴のＤＭＦを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（２９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４３ｕｌ、３ｍｍｏｌ）に溶解し、触媒量のＤＭＡＰを加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、残査をフラッシュカラム（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に続いて分取高速液体クロマトグラフィーを行うことによって精製し、９５ｍｇ（２０％）のＮ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミドを得た。ＥＳ−ＭＳ Ｍ＋＝５０５．５、（Ｍ＋２）＋＝５０７．５。
【０３１９】
実施例３１
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２６】

【０３２０】
４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）のサンプルを２ｍＬの塩化チオニルで２時間還流し、蒸発させた。残査を５ｍＬのジクロロメタン、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（３４８ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）に溶解し、加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、残査をフラッシュカラムで精製し、４８０ｍｇ（７９％）のＮ−（４−ブロモ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミドを得た。Ｃ_２９Ｈ_２４ＢｒＮ_２Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６０７。
【０３２１】
実施例３２
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１２７】

【０３２２】
４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）のサンプルを２ｍＬの塩化チオニルで２時間還流し、蒸発させた。残査を５ｍＬのジクロロメタン、Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（３０４ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）に溶解し、加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を除去した後、残査をフラッシュカラムで精製し、４７９ｍｇ（８５％）のＮ−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミドを得た。Ｃ_２９Ｈ_２４ＣｌＮ_２Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５６３。
【０３２３】
実施例３３
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド．
【化１２８】

【０３２４】
ステップ１：２−アミノピリジン−３−カルボン酸（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、反応が完了するまで塩化チオニルを少しずつ加えて処理した。溶媒を蒸発させ、残査を１０ｍＬのピリジンに溶解した。当該溶液に４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸とＰＯＣｌ_３を加えた。生じた混合物を室温で１昼夜撹拌し、水をゆっくり加えて冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーを行って、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−３−カルボキシレート（２４３ｍｇ、５２％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４６８。
【０３２５】
ステップ２：２−アミノ−５−ブロモピリジン（４５ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、ＡｌＭｅ_３（２Ｍ、ヘキサン溶液、０．６５ｍＬ、２０等量）で３０分間処理し、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド（１７ｍｇ、４８％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_１９ＢｒＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５２。
【０３２６】
実施例３４
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド．
【化１２９】

【０３２７】
２−アミノ−５−クロロピリジン（３２ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、ＡｌＭｅ_３（２Ｍ、ヘキサン溶液、０．６５ｍＬ、２０等量）で３０分間処理した溶液に、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド（２１ｍｇ、６６％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_１９ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５０８。
【０３２８】
実施例３５
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（３−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−２−カルボキサミド．
【化１３０】

【０３２９】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（６９．２ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液をＡｌＭｅ_３（２Ｍ、ヘキサン溶液、１ｍＬ、２０等量）で３０分間処理し、３−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−２−カルボキシレート（４６．７ｍｇ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（３−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−２−カルボキサミド（２９ｍｇ、５３％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_１９ＢｒＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５２。
【０３３０】
実施例３６
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド．
【化１３１】

【０３３１】
２−アミノ−５−クロロピリジン（５１．２ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、ＡｌＭｅ_３（２Ｍ、ヘキサン溶液、１ｍＬ、２０等量）で３０分間処理した溶液に、３−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノピリジン−２−カルボキシレート（４６．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）ピリジニル−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、６４％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_１９ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５０８。
【０３３２】
実施例３７−４０
以下の実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）３７−４０の化合物を実施例３６に記載した手順によって作成した。
【化１３２】

【０３３３】
実施例４１
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド．
【化１３３】

【０３３４】
ステップ１：メチル２−アミノベンゾエート（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］ベンゾイッククロリド（２９４ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、メチル２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノベンゾエート（２５０ｍｇ、５４％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４６７。
【０３３５】
ステップ２：４−ブロモ−２−ニトロアニリン（４３．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、ＡｌＭｅ_３（２Ｍ、ヘキサン溶液、０．３ｍＬ、６等量）で３０分間処理した溶液に、メチル２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノベンゾエート（４６．６ｍｇ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによってＮ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−（２−（４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）フェニルカルボキサミド（５ｍｇ、９％）を得た。Ｃ_２７Ｈ_２１ＢｒＮ_３Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５９４。
【０３３６】
実施例４２
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミド
【化１３４】

【０３３７】
Ａ．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミドの作成．
商品として入手可能なＮ−（４−メトキシフェニル）マレイン酸（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）および４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アニリン（１３８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（２６０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、次に５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残査を、２０％ＣＨ_３ＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む）から１００％ＣＨ_３ＣＮまでの勾配を用い、８０分間にわたって高速液体クロマトグラフィーで精製した。所用の生成物を含む画分を集め、凍結乾燥することによって粉体（７０ｍｇ、ｙｉｅｌｄ：３１％）を得た。ＭＳは５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
Ｂ．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミドの作成．
化合物Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレインアミド酸アミド（４０ｍｇ、７９ｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。それを室温で１昼夜放置し、ＴＦＡを真空中で除去した。残査を、５％ＣＨ_３ＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む）から９５％ＣＨ_３ＣＮまでの勾配を用い、６０分間にわたって高速液体クロマトグラフィーで精製した。所用の生成物を含む画分を集め、凍結乾燥することによって粉体（１８ｍｇ、収率：５１％）を得た。ＭＳ４５２（Ｍ＋Ｈ）および４７４（Ｍ＋Ｎａ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０−７．２０（ｍ、９Ｈ）、６．８６（ＡＢタイプ、２Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）．
【０３３９】
実施例４３
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミド．
【化１３５】

【０３４０】
Ａ．Ｎ−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）マレイン酸メチルの作成．
商品として入手可能なマレイン酸モノメチル（２７７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アニリン（６４８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＢＯＰ（１．１３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、さらにマレイン酸モノメチル（５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を追加して加えた。それを３時間撹拌した。次にそのＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３、１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。当該溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサンを溶媒とする１０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルのカラムで残査を精製し、表題化合物（３６０ｍｇ、収率：４１％）を得た。ＭＳは、３６１（Ｍ＋Ｈ−^ｔＢｕ）および４３９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４１】
Ｂ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−マレイン酸アミドの作成．
４−ブロモアニリン（９３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルアルミニウム（０．８２ｍＬ、２．０Ｍ、ヘキサン溶液、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。当該溶液を３０分間室温で撹拌した後、化合物Ｎ−（４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニル）マレイン酸メチル（１１３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で２日間撹拌した。当該溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２−３まで中和した。水とＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残査をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解した。それを室温で１昼夜放置した。ＴＦＡを真空中で除去した。残査を、５％ＣＨ_３ＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む）から９５％ＣＨ_３ＣＮまでの勾配を使用して高速液体クロマトグラフィーで６０分間精製した。所用の生成物を含む画分を集め、凍結乾燥することによって粉体（８ｍｇ、収率：６％）を得た。ＭＳは、５００および５０２（Ｍ＋Ｈ）、５２２および５２４（Ｍ＋Ｎａ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４−７．２８（ｍ、９Ｈ）、６．４５（ＡＢタイプ、２Ｈ）．
【０３４２】
実施例４４および４５
Ｎ^１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ^４−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−２−メチルマレイン酸アミドおよびＮ^１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ^４−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−３−メチルマレイン酸アミドの作成．
【化１３６】

【０３４３】
Ａ．Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−メチルマレイミドの作成．
シトラコン酸無水物（１．００ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．９３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中に加えた混合物を還流温度で１昼夜加熱した。当該溶液を放冷し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、固体（２．１０ｇ、収率：７１％）を得た。ＭＳは、２６７および２６９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４４】
Ｂ．Ｎ^１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ^４−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−２−メチルマレイン酸アミドおよびＮ^１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ^４−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニル）−３−メチルマレイン酸アミドの作成．
【０３４５】
４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリン（０．１７０ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、ヘキサン溶液、２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に滴下すると、その間に、白色のゲル様沈殿が溶液から生成した。それを３０分間撹拌した。Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−メチルマレイミド（０．１２２ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。それを１時間撹拌すると、その間に沈殿が溶解し始め、溶液は透明になった。それをさらに２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えて溶液をｐＨ２−３まで中和すると沈殿が生じた。沈殿を濾過によって集め、真空中で乾燥した。沈殿（７５ｍｇ、収率：３２％）は２−メチルおよび３−メチルマレイン酸アミドの異性体混合物で、混合比は１：５であった。ＭＳは、５１５および５１７（Ｍ＋Ｈ）、５３７および５３９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４６】
実施例４６
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−ニトロフェニルカルボキサミド．
【化１３７】

【０３４７】
ステップ１：２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）の１０ｍＬメタノール溶液に、反応が完了するまで塩化チオニルを少しずつ加えて処理した。溶媒を蒸発させ、残査を１０ｍＬのピリジンに溶解した。当該溶液に４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］安息香酸（３３０ｍｇ、１等量）とＰＯＣｌ_３（０．９３ｍＬ、１０等量）を加えた。生じた混合物を室温で１昼夜撹拌し、水を徐々に加えて冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーを行い、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ−４−ニトロベンゾエート（４３０ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５１２。
【０３４８】
ステップ２：２−アミノ−５−ブロモピリジン（１３５ｍｇ、４．０等量）を５ｍＬのメチレンクロリドに溶解した溶液を、ＡｌＭｅ_３（２Ｍ、ヘキサン溶液、１ｍＬ、１０等量）で３０分間処理し、メチル２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ−４−ニトロベンゾエート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、飽和した酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で冷却した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で３０分間還流した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行い、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−ニトロフェニルカルボキサミド（４２ｍｇ、３６％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_１９ＢｒＮ_５Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５９６。
【０３４９】
実施例４７−４９
以下の実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）４７−４９の化合物を実施例４６に記載の手順にしたがって作成した。
【化１３８】

【０３５０】
実施例５０
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミド．
【化１３９】

【０３５１】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−ニトロフェニルカルボキサミド（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した溶液を、還流温度で４時間、ＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（９０ｍｇ、４等量）で処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミドを生成し、それを２ｍＬのＴＦＡで１時間還流した。ロータヴァップによってＴＦＡを除去した後、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミド（４７ｍｇ、８４％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２１ＢｒＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５６６。
【０３５２】
実施例５１
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミド．
【化１４０】

【０３５３】
本化合物は実施例５０に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５２２。
【０３５４】
実施例５２
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−メチルスルホニルアミノフェニルカルボキサミド．
【化１４１】

【０３５５】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−アミノフェニルカルボキサミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）を３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した溶液を、ＭｓＣｌ（２３ｍｇ、２等量）とＴＥＡ（０．５ｍＬ）により室温で４時間処理した。当該混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残査を２ｍＬのＴＦＡで１時間還流した。ロータヴァップによってＴＦＡを除去した後、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−メチルスルホニルアミノフェニルカルボキサミド（３３ｍｇ、５２％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２３ＢｒＮ_５Ｏ_６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６４４。
【０３５６】
実施例５３
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−４−メチルスルホニルアミノフェニルカルボキサミド．
【化１４２】

【０３５７】
本化合物は実施例５３に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６００。
【０３５８】
実施例５４
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−５−アミノフェニルカルボキサミド．
【化１４３】

【０３５９】
本化合物は実施例５０に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ_２５Ｈ_２１ＢｒＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５６６。
【０３６０】
実施例５５
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニル）アミノ）−５−アミノフェニルカルボキサミド．
【化１４４】

【０３６１】
本化合物は実施例５０に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５２２。
【０３６２】
実施例５６
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド．
【化１４５】

【０３６３】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）フェニルカルボキサミド（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−シアノベンゾイルクロリド（１６５ｍｇ、１等量）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（３４９ｍｇ、７０％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_１４ＢｒＮ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４２１。
【０３６４】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。酢酸アンモニウム（４０ｍｇ）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を用い、生じた残査を還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（３１ｍｇ、７０％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_１７ＢｒＮ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４３８。
【０３６５】
実施例５７−８６
以下の実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）５７−８６の化合物を実施例５６に記載の手順にしたがって作成した。
【化１４６】

【化１４７】

【化１４８】

【化１４９】

【０３６６】
実施例８７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（２−イミダゾリニル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド．
【化１５０】

【０３６７】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。生じた残査は、エチレンジアミン（４０ｍｇ）を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液により、還流温度で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（２−イミダゾリニル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４１ｍｇ、８９％）を得た。Ｃ_２２Ｈ_１９ＢｒＮ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４６４。
【０３６８】
実施例８８−９６
以下の実施例８８−９６の化合物を実施例８７に記載の手順にしたがって作成した。
【化１５１】

【０３６９】
実施例９７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（５−テトラゾリル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド．
【化１５２】

【０３７０】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とナトリウムアジド（６７ｍｇ、１０等量）の混合物を５ｍＬのＤＭＦ中に加え、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（５−テトラゾリル）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（３３ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_１５ＢｒＮ_７Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４６４。
【０３７１】
実施例９８および実施例９９
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４［−［１、１−ドキソ（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル））イミニメチ］フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミドとＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［１−オキソ（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル）］イミニメチ）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド．
【化１５３】

【０３７２】
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル）イミニメチ）フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３ｍＬの３０％酸化水素の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を固体Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で冷却した。Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４［−［１、１−ドキソ（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル））イミニメチ］フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（１５ｍｇ、３１％）（Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５１２）とＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−［１−オキソ（１、４−チアザペルヒドロイン−４−イル））イミニメチ］フェニルカルボニル）アミノ）−フェニルカルボキサミド（２０ｍｇ、４１％）（Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４９６）を得た。
【０３７３】
実施例１００−１０５
以下の化合物（Ｅｘａｍｐｌｅ）を実施例５６および実施例８７に記載の手順にしたがって作成した。
【化１５４】

【０３７４】
実施例１０６
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）−４、５−ジフルオロフェニルカルボキサミド．
【化１５５】

【０３７５】
本化合物は、実施例２７に記載した手順にしたがって作成する。Ｃ_２５Ｈ_１８ＢｒＦ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５８７。
【０３７６】
実施例１０７
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２−フルオロフェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１５６】

【０３７７】
本化合物は、実施例１７に記載した手順にしたがって作成する。Ｃ_２６Ｈ_２１ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５０。
【０３７８】
実施例１０８
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］−２−フルオロフェニルアミノカルボニル−４−アミノフェノキシ）ベンズアミジン．
【化１５７】

【０３７９】
本化合物は、実施例１８に記載した手順にしたがって作成する。Ｃ_２６Ｈ_２３ＦＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５２０。
【０３８０】
実施例１０９−１１４
以下の化合物を、ステップ４でＮＨ_４ＯＡｃの代わりにＮＨ_２ＯＨを用いたこと以外は、実施例１に記載の手順にしたがって作成した。
【化１５８】

【０３８１】
実施例１１５
３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンジルアミン。
【化１５９】

【０３８２】
３−（２−（４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１等量）と５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を１０ｍＬのメタノール中に加えて室温の１気圧水素雰囲気内で１昼夜撹拌した。セライトの薄層による濾過と揮発分の除去を行った後、残査を２ｍＬのＴＦＡ中で１時間還流し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、３−（２−（４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルアミノ）フェノキシ）ベンジルアミン（１３ｍｇ、２７％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４７４。
【０３８３】
実施例１１６
【化１６０】

【０３８４】
ステップ１：２−アミノ−５−クロロピリジン（３２８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８^ｏＣの０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（１０ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。さらに−７８℃で０．５時間撹拌した後、当該混合物に−７８℃の５−クロロイサト酸無水物（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を徐々に室温まで加温し、１昼夜撹拌した。飽和アンモニウムクロリド溶液で冷却した後、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、（２−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．７１ｇ、１００％）を得た。ＭＳはＣ_１２Ｈ_９Ｃ_ｌ２Ｎ_３Ｏ Ｍ^＋＝２８２、（Ｍ＋２）^＋＝２８４。
【０３８５】
ステップ２：化合物（２−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．７１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、３−シアノベンゾイルクロリド（４１７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）とピリジン（０．６１１ｍｌ、７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、Ｎ−｛４−クロロ−２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（６８３ｍｇ、６６％）を固体として得た。ＭＳはＣ_２０Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２ Ｍ^＋＝４１１、（Ｍ＋２）^＋＝４１３。
【０３８６】
ステップ３：化合物Ｎ−｛４−クロロ−２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（６８３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶解した溶液を０℃の硫化水素で飽和した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を無水アセトン（５ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（１ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を無水メタノール（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０．７３２ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）と酢酸（１．５ｍｌ）の無水メタノール（５ｍｌ）溶液を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残査を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛４−クロロ−２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミドを白色の粉体として得た。ＭＳは、Ｃ_２３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｍ^＋＝４６８（Ｍ＋２）^＋＝４７０。
【０３８７】
実施例１１７−１４１
以下の化合物を実施例１１６に記載の手順にしたがって作成した。
【化１６１】

【化１６２】

【化１６３】

【０３８８】
実施例１４２
【化１６４】

【０３８９】
ステップ１：５−メチル−２−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．９６４ｍｌ、１１．０４ｍｍｏｌ）と数滴のジメチルホルムアミドを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−５−クロロピリジン（８５２ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とピリジン（１．３４ｍｌ、１６．５６ｍｍｏｌ）を当該溶液に加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、２５％酢酸エチルをヘキサンに加えた溶媒系を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残査を精製し、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−メチル−２−ニトロフェニル）カルボキサミド（１．４８ｇ、９２％）を固体として得た。ＭＳは、Ｃ_１３Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｍ^＋＝２９１、（Ｍ＋２）^＋＝２９３。
【０３９０】
ステップ２：化合物Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−メチル−２−ニトロフェニル）カルボキサミド（１．４８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に５％Ｐｔ／Ｃ（１．４８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物に、水素風船による処理を室温で２時間行った。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し、（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）カルボキサミド、Ｃ、塩化物、Ｎ（１．３６ｇ、１００％）を得た。ＭＳはＣ_１３Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏ Ｍ^＋＝２６２、（Ｍ＋２）^＋＝２６４。
【０３９１】
ステップ３：化合物（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）カルボキサミド、Ｃ、塩化物、Ｎ（１．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に３−シアノベンゾイルクロリド（８６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）とピリジン（１．２６ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、２５％酢酸エチルをヘキサンに加えた溶媒系を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残査を精製し、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メチルフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（８３０ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＭＳは、Ｃ_２１Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２ Ｍ^＋＝３９０、（Ｍ＋２）^＋＝３９２。
【０３９２】
ステップ４：化合物Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メチルフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（８３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解したローションを、０℃にて塩化水素ガスで飽和させた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を無水メタノール（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０．９２６ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残査を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メチルフェニル｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミドを白色粉体として得た。ＭＳは、Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２ Ｍ^＋＝４４８、（Ｍ＋２）^＋＝４５０。
【０３９３】
実施例１４３−１４８
以下の化合物を実施例１４２に記載の手順にしたがって作成した。
【化１６５】

【０３９４】
実施例１４９
【化１６６】

【０３９５】
ステップ１：３、４、５−トリメトキシ−２−ニトロ安息香酸（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（０．３４ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）と数滴のジメチルホルムアミドを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に溶解した。２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．８１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とピリジン（０．９４ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を当該溶液に加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、２５％酢酸エチルをヘキサンに加えた溶媒系を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残査を精製し、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（３、４、５−トリメトキシ−２−ニトロフェニル）カルボキサミド（７９０ｍｇ、９８％）を固体として得た。ＭＳは、Ｃ_１５Ｈ_１４ＢｒＮ_３Ｏ_６ Ｍ^＋＝４１２、（Ｍ＋２）^＋＝４１４。
【０３９６】
ステップ２：化合物Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（３、４、５−トリメトキシ−２−ニトロフェニル）カルボキサミド（７９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）水和物（１．７３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。セライトで濾過した後、濾液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、（２−アミノ−３、４、５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド（５７０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳは、Ｃ_１５Ｈ_１６ＢｒＮ_３Ｏ_４ Ｍ^＋＝３８２、（Ｍ＋２）^＋＝３８４。
【０３９７】
ステップ３：化合物（２−アミノ−３、４、５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド（５７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に３−シアノベンゾイルクロリド（２４７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３６２ｍｌ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、２５％酢酸エチルをヘキサンに加えた溶媒系を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残査を精製し、Ｎ−｛６−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−２、３、４−トリメトキシフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（６８０ｍｇ、６９％）を固体として得た。ＭＳは、Ｃ_２３Ｈ_１９ＢｒＮ_４Ｏ_５ Ｍ^＋＝５１１、（Ｍ＋２）^＋＝５１３。
【０３９８】
ステップ４：化合物Ｎ−｛６−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−２、３、４−トリメトキシフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（６８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した溶液を０℃で塩化水素ガスによって飽和した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を無水メタノールｌ（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０．５８６ｍｌ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を還流条件下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残査を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛６−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−２、３、４−トリメトキシフェニル｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミド（２４０ｍｇ、３２％）を白色の粉末として得た。ＭＳは、Ｃ_２６Ｈ_２６ＢｒＮ_５Ｏ_５ Ｍ^＋＝５６８、（Ｍ＋２）^＋＝５７０。
【０３９９】
実施例１５０−１５３
以下の化合物を実施例１４９に記載の手順にしたがって作成した。
【化１６７】

【０４００】
実施例１５４
【化１６８】

【０４０１】
ステップ１：４−｛２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル｝安息香酸（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（０．０９ｍｌ、１ｍｍｏｌ）と数滴のジメチルホルムアミドを加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残査をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に溶解した。化合物（２−アミノ−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１２２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を当該溶液に加えた。当該混合物を室温で１昼夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、（２−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］−カルボニルアミノ｝−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミドを得た。ＭＳは、Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ Ｍ^＋＝５９７、（Ｍ＋２）^＋＝５９９。
【０４０２】
ステップ２：化合物（２−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、実施例１２、（０．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に加えた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗残査を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−クロロ−２−｛［４−（２−スルファモイルフェニル）−フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）−カルボキサミド（６８ｍｇ、２５％）を白色の粉末として得た。ＭＳは、Ｃ_２５Ｈ_１８Ｃ_ｌ２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ Ｍ^＋＝５４１、（Ｍ＋２）^＋＝５４３。
【０４０３】
実施例１５５
２−［４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）フェニル］−ベンゼンカルボキサミジン
【化１６９】

【０４０４】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝［４−（２−シアノフェニル）フェニル］カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０等量）を９ｍＬピリジンと１ｍＬＮＥｔ_３に溶解した０℃の溶液にＨ_２Ｓ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１日間撹拌し、蒸発させた。生じた残査をＭｅＩ（９４ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、３．０等量）の１０ｍＬアセトン溶液により還流温度で１時間処理し、濃縮乾固した。ＮＨ_４ＯＡｃ（３４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、２０等量）を０．５ｍＬ酢酸と２ｍＬメタノールに加えた混合物により、生じた残査を５０℃で２日間処理した。溶媒を減圧下で除去し、０．１％ＴＦＡをＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより粗ベンズアミジンを高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製して、２−［４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）フェニル］ベンゼンカルボキサミジン（１５ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４７０。
【０４０５】
実施例１５６
（４−｛２−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝フェニル）−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド
【化１７０】

【０４０６】
本化合物は実施例１５５に記載した手順にしたがって作成した。Ｃ_２８Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４９８。
【０４０７】
実施例１５７
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝｛４−［２−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）−フェニル］フェニル｝カルボキサミド
【化１７１】

【０４０８】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝［４−（２−シアノフェニル）フェニル］カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０等量）、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（６．２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０等量）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１０．０等量）をエタノール（３ｍＬ）中に加えた混合物を室温で６日間撹拌し、濃縮し、０．１％ＴＦＡをＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝｛４−［２−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）フェニル］フェニル｝カルボキサミド（４ｍｇ、２７．５％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４８６。
【０４０９】
実施例１５８
２−［４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）フェニル］ベンズアミド
【化１７２】

【０４１０】
この化合物は実施例１５７の副生成物として得た。Ｃ_２６Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４７１。
【０４１１】
実施例１５９
｛４−［２−（アミノメチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−フェニル｝カルボキサミド
【化１７３】

【０４１２】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝［４−（２−シアノフェニル）フェニル］カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．０等量）、塩化コバルト（８６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１．５等量）および水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．０等量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた混合物を０℃から室温までの温度で３日間撹拌した。反応をキューブアイスで停止し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、０．１％ＴＦＡをＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、｛４−［２−（アミノメチル）フェニル］フェニル｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド（８７ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４５７。
【０４１３】
実施例１６０
［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド
【化１７４】

【０４１４】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０等量）、塩化コバルト（０．５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．５等量）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２９５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、３．０等量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に加えた混合物を０℃から室温までの温度で２．５時間撹拌した。反応をキューブアイスで停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、０．１％ＴＦＡをＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド（３２０ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：３８１。
【０４１５】
実施例１６１
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝｛４−［（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］−フェニル｝カルボキサミド
【化１７５】

【０４１６】
［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−メチルチオ−２−イミダゾリンヒドロヨージド（７７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．５等量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を１ｍＬのＤＭＦ中に加えた混合物を室温で１昼夜撹拌し、濃縮乾固し、０．１％ＴＦＡをＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝｛４−［（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）メチル］フェニル｝カルボキサミド（１３．５ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４４９。
【０４１７】
実施例１６２
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−｛［（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））アミノ］メチル｝フェニル）カルボキサミド
【化１７６】

【０４１８】
ステップ１：２−メチルチオ−２−イミダゾリンヒドロヨージド（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を沸騰させた状態でＭｅＩ（０．７８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１．５等量）を滴下した。反応混合物を還流温度で１時間撹拌し、濃縮し、エーテルで結晶化させて、１−メチル−２−メチルチオ−２−イミダゾリン（１．１ｇ、１００％）を得た。Ｃ_５Ｈ_１０Ｎ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：１３１。
【０４１９】
ステップ２：［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝カルボキサミド（７４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−メチルチオ−２−イミダゾリン（２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を８０℃で１昼夜撹拌し、濃縮し、０．１％ＴＦＡをＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮに溶解した溶液で溶出することにより高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）を行って、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェニル｝（４−｛［（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））アミノ］メチル｝フェニル）カルボキサミド（５２ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４６３。
【０４２０】
実施例１６３
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミド
【化１７７】

【０４２１】
メチル３−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］チオフェン−２−カルボキシレートの作成
４−シアノベンゾイルクロリド（１．０５００ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノチオフェンカルボキシレート（１．００００ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に加えた混合物を室温で１８時間撹拌した。当該混合物を分液漏斗に移して１ＮのＨＣｌで洗浄した。すべての有機層を集め、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、表題化合物１．６５８８ｇ（９１％）を得た。ＥＳ−ＭＳ ２８７（Ｍ＋１）。
【０４２２】
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝（４−シアノフェニル）カルボキサミドの作成
２−アミノ−５−クロロピリジン（６８．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の一部をＡｌＭｅ３（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、次にステップＡの生成物（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で１８時間撹拌した。過剰のＡｌＭｅ３を１ＮをＨＣｌ溶液で除去した。すべての有機層を集め、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、表題化合物０．１５２８ｇ（８０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ ３８３（Ｍ＋１）。
【０４２３】
実施例１６３の作成
ステップＢの生成物（０．１５２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨの混合物をＨＣｌで飽和し、室温で１８時間撹拌した。溶媒をロトヴァップで除去した。粗油を２ｍＬのＮ−メチルエチレンジアミンで反応完了まで２時間処理した。分取高速液体クロマトグラフィーを用いて最終生成物を精製した。その結果、０．１５３７ｇ（８８％）を得た。ＥＳ−ＭＳ４４０（Ｍ＋１）。
【０４２４】
実施例１６４
｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝カルボキサミド
【化１７８】

【０４２５】
実施例１６４を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ ４２８（Ｍ＋１）。
【０４２６】
実施例１６５
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−３−チエニル｝カルバモイル）ベンゼンカルボキサミジン
【化１７９】

【０４２７】
実施例１６５を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４００（Ｍ＋１）。
【０４２８】
実施例１６６
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノピペリジルメチル）−フェニル］カルボキサミド
【化１８０】

【０４２９】
実施例１６６を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４６８（Ｍ＋１）。
【０４３０】
実施例１６７
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノピロリジニルメチル）−フェニル］カルボキサミド
【化１８１】

【０４３１】
実施例１６７を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４５４（Ｍ＋１）。
【０４３２】
実施例１６８
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１８２】

【０４３３】
実施例１６８を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４７０（Ｍ＋１）。
【０４３４】
実施例１６９
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノ−１、４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１８３】

【０４３５】
実施例１６９を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４８６（Ｍ＋１）。
【０４３６】
実施例１７０
［４−（アザペルヒドロエピニルイミノメチル）フェニル］−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝カルボキサミド
【化１８４】

【０４３７】
実施例１７０を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４８２（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例１７１
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝｛４−［イミノ（２−メチルピロリジニル）メチル］フェニル｝カルボキサミド
【化１８５】

【０４３９】
実施例１７１を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４６８（Ｍ＋１）。
【０４４０】
実施例１７２
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］−フェニル｝カルボキサミド
【化１８６】

【０４４１】
実施例１７２を実施例１６３の手順によって作成した。
【０４４２】
実施例１７３
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（３−メチル（３、４、５、６−テトラヒドロピリミジン−２−イル））フェニル］カルボキサミド
【化１８７】

【０４４３】
実施例１７３を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４１４（Ｍ＋１）。
【０４４４】
実施例１７４
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）−フェニル］カルボキサミド
【化１８８】

【０４４５】
実施例１７４を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４１６（Ｍ＋１）。
【０４４６】
実施例１７５
１−｛［４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝カルバモイル）フェニル］−イミノメチル｝ピロリジン−２−カルボン酸
【化１８９】

【０４４７】
実施例１７５を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４９８（Ｍ＋１）。
【０４４８】
実施例１７６
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミド
【化１９０】

【０４４９】
実施例１７６を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４８４（Ｍ＋１）。
【０４５０】
実施例１７７
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル］−３−チエニル｝カルバモイル）ベンゼンカルボキサミジン
【化１９１】

【０４５１】
実施例１７７を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４４４（Ｍ＋１）。
【０４５２】
実施例１７８
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９２】

【０４５３】
実施例１７８を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４９４（Ｍ＋１）。
【０４５４】
実施例１７９
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９３】

【０４５５】
実施例１７９を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５１２（Ｍ＋１）。
【０４５６】
実施例１８０
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９４】

【０４５７】
実施例１８０を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５１４（Ｍ＋１）。
【０４５８】
実施例１８１
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（イミノ−１、４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９５】

【０４５９】
実施例１８１を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５３０（Ｍ＋１）。
【０４６０】
実施例１８２
Ｎ−｛３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（２−チエニル）｝［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボキサミド
【化１９６】

【０４６１】
実施例１８２を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４５４（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１８３
Ｎ−｛３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（２−チエニル）｝［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボキサミド
【化１９７】

【０４６３】
実施例１８３を実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ４４０（Ｍ＋１）。
【０４６４】
実施例１８４
３−［（３−｛［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝−２−チエニル）カルボニルアミノ］ベンゼンカルボキサミジン
【化１９８】

【０４６５】
実施例１８４を実施例１６３の手順によって作成し（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）、次に最終ステップとして、トリフルオロ酢酸によるｔ−ブチル基の除去を行った。４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ベンゾイルクロリドを用いて実施例１の４−シアノベンゾイルクロリドの代わりとした。ＥＳ−ＭＳ５２０（Ｍ＋１）。
【０４６６】
実施例１８５
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルボキサミド
【化１９９】

【０４６７】
実施例１８５を、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ベンゾイルクロリドを使用した以外は実施例１６３の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５１３（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１８６
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］（３−チエニル）｝［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルボキサミド
【化２００】

【０４６９】
実施例１８６を実施例１８５の手順によって作成した。ＥＳ−ＭＳ５５６（Ｍ＋１）。
【０４７０】
実施例１８７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル）５−メチル−ピラゾールカルボキサミド。
【化２０１】

【０４７１】
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．２００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ１．０等量）の５ｍＬ塩化メチレン溶液を、アルゴン雰囲気下において、トリメチルアルミニウム（０．３１２ｍＬ、２．０Ｎ、ヘキサン溶液、４．０等量）により室温で３０分間処理した。当該溶液に、エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボキシレート（０．３５６ｇ、２．０等量）を加えた。４時間後、揮発成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、０．２ＮのＫ_２ＣＯ_３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（３−メチル）５−ピラゾールカルボキサミド（０．１６０ｇ、４９％）を得た。Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＮ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：２８１、２８３。
【０４７２】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（３−メチル）５−ピラゾールカルボキサミド（０．０６０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０等量）の２ｍＬアセトニトリル溶液をトリホスゲン（０．０６３ｇ、１．０等量）により、アルゴン雰囲気下において室温で５分間処理した。当該溶液に４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミン（０．０７１ｇ、１．１等量）を加えた。１時間後、揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、０．２ＮのＫ_２ＣＯ_３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次に２ｍＬのトリフルオロ酢酸と室温で１６時間反応させた。次に、ＴＦＡを蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、０．２ＮのＫ_２ＣＯ_３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルとともに粉砕して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニル）５−メチル−ピラゾールカルボキサミド（０．００２４ｇ、２％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_１９ＢｒＮ_６Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５５、５５７。
【０４７３】
実施例１８８
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド。
【化２０２】

【０４７４】
ステップ１：５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．０等量）と２−アミノ−５−ブロモピリジン（１２．２ｇ、１．３等量）の８０ｍＬピリジン溶液をオキシ塩化リン（２５．３ｇ、３．０等量）で３０分間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。揮発成分を蒸発させ、生成物をジエチルエーテルとともに粉砕して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（１２．５ｇ、６８％）を得た。Ｃ_１２Ｈ_７ＢｒＦＮ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：３４０、３４２。
【０４７５】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０等量）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した溶液をＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏ（５．９０ｇ、４等量）で還流温度において４時間処理した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．７９ｇ、９８％）を得た。Ｃ_１２Ｈ_９ＢｒＦＮ_３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：３１０、３１２。
【０４７６】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．３１０ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ベンゾイルクロリド（０．４３０ｇ、１．３等量）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのジクロルメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。中間体を５ｍＬのトリフルオロ酢酸中において室温で１昼夜反応させた。次に、ＴＦＡを蒸発させ、生成物をジエチルエーテルとともに粉砕し、次にクロロホルムとともに粉砕して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（１２０ｍｇ、２１％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_１８ＢｒＦＮ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５６９、５７１。
【０４７７】
実施例１８９
【化２０３】

【０４７８】
本化合物は、ステップ２においてニトロ中間体を還元するために酢酸中で亜鉛を使用したほかは実施例２に記載した手順にしたがって作成する。０．５％ＴＦＡをＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮに溶解した溶液で溶出することによって最終生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製した。Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＦＮ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５２５、５２７。
【０４７９】
実施例１９０
【化２０４】

【０４８０】
本化合物は、ステップ１の出発物質として５−アセタミド−２−ニトロ安息香酸を使用するほかは実施例２に記載した手順にしたがって作成する。Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって、最終生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製した。Ｃ_２７Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６０８、６１０。
【０４８１】
実施例１９１
【化２０５】

【０４８２】
本化合物は、ステップ１で得たニトロ中間体に対して以下のステップ１ｂを行うほかは実施例２に記載した手順にしたがって作成する。Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって、最終生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製した。Ｃ_３０Ｈ_２９ＢｒＮ_６Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：６４９、６５１。
【０４８３】
ステップ１ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．６８ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｎ−メチルピペラジン（０．６０ｇ、３等量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３０ｇ、２等量）の混合物を５ｍＬのジメチルホルムアミド中に加えて９０℃で１昼夜撹拌した。酢酸エチルを加え、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−ニトロ）−５−（４−Ｎ−メチルピペラジン）フェニルカルボキサミド（０．５４ｇ、６５％）を得た。Ｃ_１７Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４１９、４２１。
【０４８４】
実施例１９２
【化２０６】

【０４８５】
本化合物は、実施例５に記載した手順にしたがって作成する。Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって、最終生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製した。Ｃ_２８Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５７３、５７５。
【０４８６】
実施例１９３
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド。
【化２０７】

【０４８７】
ステップ３：４−［（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］フェニルアミン（０．１８０ｇ、１．２等量）、Ｎ、Ｎ’−炭酸ジスクシンイミジル（０．１５４ｇ、１．２等量）および４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）の混合物を１０ｍＬのアセトニトリル中に加えて室温で３０分間撹拌した。Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．１５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０等量）を加え、当該溶液を室温で３時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。中間体を５ｍＬのトリフルオロ酢酸中において室温で１昼夜反応させた。次に、ＴＦＡを蒸発させ、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−４−［（２−アミノスルホニル）フェニル］フェニルアミノカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．０５３ｇ、１８％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_１９ＢｒＦＮ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５８４、５８６。
【０４８８】
実施例１９４−１９５
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド。
【化２０８】

【０４８９】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．２４ｇ、４ｍｍｏｌ、１．０等量）、４−シアノベンゾイルクロリド（０．７９２ｇ、等量）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を１５ｍＬのジクロロメタン中に加えて室温で１昼夜撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させＮ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．１４ｇ、６５％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_１２ＢｒＦＮ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４３９、４４１。
【０４９０】
ステップ２：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．１２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０等量）、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．２１３ｇ、１．２等量）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を１５ｍＬのエチルアルコール中に加えて５０℃で１昼夜撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残査をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−ヒドロキシアミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（実施例１９４の化合物）（０．８４ｇ、７０％）を得た。Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって、この物質の３分の１を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し０．２０ｇ（７１％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_１５ＢｒＦＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４７２、４７４。
【０４９１】
ステップ３：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−ヒドロキシアミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．５６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０等量）および亜鉛末（０．３９ｇ、５．０等量）の混合物を１０ｍＬの酢酸中に加えて室温で４５分間撹拌した。揮発成分を濾過し、蒸発させた。Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって残査を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−アミジノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニル−カルボキサミド（実施例１９５の化合物）（０．２４ｇ、４４％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_１５ＢｒＦＮ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４５６、４５８。
【０４９２】
実施例１９６
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）フェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド。
【化２０９】

【０４９３】
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−シアノフェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールを溶解した０℃の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）の気体流を飽和するまで通した。当該混合物を室温で１昼夜撹拌し、蒸発させた。生じた残査の５分の１を（２−アミノエチル）メチルアミン（０．１０ｇ）の１０ｍｌメタノール溶液により室温で１昼夜処理した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮにＴＦＡを溶解した０．５％溶液で溶出することによって粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−（２−（４−（１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）フェニルカルボニル）アミノ）５−フルオロフェニルカルボキサミド（０．０８２ｇ、３７％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_１９ＢｒＦＮ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４９６、４９８。
【０４９４】
実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）１９７−２６７
以下の化合物を全体的には実施例１９６に記載した手順にしたがって作成した。
【化２１０】

【化２１１】

【化２１２】

【化２１３】

【化２１４】

【化２１５】

【０４９５】
実施例２５９
Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−４、５−ジメトキシフェニル｝（４−シアノフェニル）カルボキサミド
【化２１６】

【０４９６】
４、５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸（２．２ｇｍ、１０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．４ｇｍ、１４ｍｍｏｌ）の０℃無水ピリジン（５０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ_３（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応を完了させた。当該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて中間化合物１（３．０ｇｍ、８０％）を得た。Ｃ_１４Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：３８２．００、３８３．９５。
【０４９７】
中間化合物１（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に加えて１時間還流した。還元を完了した。固体をセライトのベッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、当該赤色溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（ｘ３）とブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、中間化合物２（２３０ｍｇ、７８％）を得た。Ｃ_１４Ｈ_１４ＢｒＮ_３Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：３５２．００、３５４．０５。
【０４９８】
中間化合物２（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に溶解した溶液に４−シアノベンゾイルクロリド（１４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。直後に沈殿が生じ、反応を完了した。固体を濾過によって集め、ＤＣＭで洗浄した。真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として収率７０％（１９０ｍｇ）で得た。Ｃ_２２Ｈ_１７ＢｒＮ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４８１．００、４８３．００。
【０４９９】
実施例２６０
（４、５−ジメトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２１７】

【０５００】
実施例２５９で得た化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１０％Ｅｔ_３Ｎ／ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、乾燥Ｈ_２Ｓ気体を飽和するまで通した。当該混合物を常温で１昼夜撹拌し、転化を完了させた。溶媒を除去して乾固させ、残査を無水アセトン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＭｅＩ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。溶媒を回転蒸発によって除去した。残査に無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＮ−メチルエチレンジアミン（１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１時間還流し、濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を行って表題化合物を得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＢｒＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５３８．１、５４０．１。
【０５０１】
実施例２６１
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−４、５−ジメトキシフェニル｝カルバモイル）−ベンゼンカルボキサミジン
【化２１８】

【０５０２】
表題化合物を、実施例２に記載した手順にしたがって実施例２５９の化合物から得た。Ｃ_２２Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４９８．１、５００．０。
【０５０３】
実施例２６２
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝−カルボキサミド
【化２１９】

【０５０４】
この化合物は、実施例２５９に記載した手順にしたがって５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸と２−アミノ−５−クロロ−ピリジンから得た。Ｃ_２１Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４０７．０。
【０５０５】
実施例２６３
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（５−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］−カルボニルアミノ｝フェニル）カルボキサミド
【化２２０】

【０５０６】
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の０℃混合物中に実施例２６２の化合物（１００ｍｇ）を加えた懸濁液に、無水ＨＣｌ気体を飽和するまで通した。当該混合物を常温で１昼夜撹拌した。転化を完了させた。溶媒を蒸発させて乾固させた。残査を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＮ−メチルエチレンジアミン（１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１時間還流し、濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物２６３を得た。Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４６４。
【０５０７】
実施例２６４
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝カルバモイル）ベンゼン−カルボキサミジン
【化２２１】

【０５０８】
表題化合物を、実施例２６２の手順によって、実施例２６２の化合物から得た。Ｃ_２１Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４２４。
【０５０９】
実施例２６５
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））［２−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］カルボキサミド
【化２２２】

【０５１０】
表題化合物を、実施例２６２に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとメチルアミンから得た。Ｃ_２２Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４３８。
【０５１１】
実施例２６６
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２２３】

【０５１２】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとジメチルアミンから得た。Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４５２。
【０５１３】
実施例２６７
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２２４】

【０５１４】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとピロリジンから得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４７８。
【０５１５】
実施例２６８
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２２５】

【０５１６】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとピペリジンから得た。Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４９２。
【０５１７】
実施例２６９
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミン｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２２６】

【０５１８】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとモルホリンから得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４９４．１。
【０５１９】
実施例２７０
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノ−１，４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２２７】

【０５２０】
表題化合物を、実施例２６３に記載した手順にしたがって、Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミドとチオモルホリンから得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５１０。
【０５２１】
実施例２７１
（２−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２２８】

【０５２２】
化合物Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に加えた懸濁液にヒドロキシアミンヒドロクロリド（８０ｍｇ）とＥｔ_３Ｎ（２００μＬ）を加えた。当該混合物を６０℃で１昼夜撹拌し、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。Ｃ_２１Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４４０．１。
【０５２３】
実施例２７２
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミド
【化２２９】

【０５２４】
この化合物は、実施例２５９に記載した手順にしたがって、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸と２−アミノ−５−ブロモ−ピリジンから得た。Ｃ_２１Ｈ_１５ＢｒＮ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４５１．００、４５３．００。
【０５２５】
実施例２７３
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（５−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル（２−イミダゾリン−２−イル））フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）カルボキサミド
【化２３０】

【０５２６】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２４Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５０８、５１０。
【０５２７】
実施例２７４
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝カルバモイル）ベンゼンカルボキサミジン
【化２３１】

【０５２８】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２１Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４６８．０５、４７０．００。
【０５２９】
実施例２７５
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））［２−（｛４−［イミノ（メチルアミノ）メチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］カルボキサミド
【化２３２】

【０５３０】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２２Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４８２、４８４。
【０５３１】
実施例２７６
［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−５−メトキシフェニル］−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２３３】

【０５３２】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２３Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４９６．１、４９８．１。
【０５３３】
実施例２７７
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピロリジニルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２３４】

【０５３４】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＢｒＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５２２、５２４。
【０５３５】
実施例２７８
Ｎ−（Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノピペリジルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２３５】

【０５３６】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２６Ｈ_２６ＢｒＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５３６．１、５３８．１。
【０５３７】
実施例２７９
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノモルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２３６】

【０５３８】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＢｒＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５３８．１、５４０．１。
【０５３９】
実施例２８０
Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））（２−｛［４−（イミノ−１、４−チアザペルヒドロイン−４−イルメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２３７】

【０５４０】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＢｒＮ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５５４．１、５５６．０５。
【０５４１】
実施例２８１
（２−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２３８】

【０５４２】
表題化合物をを実施例２７０に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２１Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４８４．１、４８６．０。
【０５４３】
実施例２８２
Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛６−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシフェニル｝カルボキサミド
【化２３９】

【０５４４】
化合物Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛２−［（４−シアノフェニル）−カルボニルアミノ］−５−メトキシフェニル｝カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中に加えた懸濁液にＢＢｒ_３（２ｍＬ）を加えた。当該混合物を７２時間常温で撹拌した。固体を濾過によって集め、ＤＣＭと水で洗浄し、真空中で乾燥した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生じた固体を濾過で得た固体と合わせて表題化合物を得た。総収率は９０％（４３０ｍｇ）であった。Ｃ_２０Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：３９３．０。
【０５４５】
実施例２８３
エチル２−｛３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−［（４−シアノフェニル）カルボニルアミノ］−フェノキシ｝アセテート
【化２４０】

【０５４６】
化合物Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））｛６−［（４−シアノフェニル）−カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシフェニル｝カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた混合物に、エチルブロモアセテート（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。当該混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、７０ｍｇの粗化合物を得た。それを、さらに精製することなく使用した。Ｃ_２４Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４７９．０。
【０５４７】
実施例２８４
メチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］フェニル｝カルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］フェノキシ］アセテート
【化２４１】

【０５４８】
表題化合物を実施例２６３に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：５１０．１。
【０５４９】
実施例２８５
（６−｛［４−（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］カルボニルアミノ｝−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド
【化２４２】

【０５５０】
表題化合物を実施例２７０に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｎａ）^＋のＭＳ：４４８．０。
【０５５１】
実施例２８６
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−ヒドロキシフェニル｝カルバモイル）−ベンゼンカルボキサミジン
【化２４３】

【０５５２】
表題化合物を、実施例２８２に記載した手順にしたがって得た。Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４１０．１。
【０５５３】
実施例２８７
４−（Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイル］−４−ヒドロキシフェニル｝カルバモイル）−ベンゼンカルボキサミジン
【化２４４】

【０５５４】
実施例２８４（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に１ＮのＬｉＯＨ溶液５０μＬを加えた。当該混合物を１時間撹拌し、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋のＭＳ：４９６。
【０５５５】
これ以上の説明がなくても、本技術分野における通常の知識を有する者であれば、上記の説明と実例を参照して、本発明の化合物を作成・利用し、また本発明の方法を実行することが可能であろうと考えられる。前述の考察および実例は単にある種の好ましい実施態様を詳細に記述したものに過ぎないと理解すべきである。本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変や均等技術を成し得ることは、本技術分野における通常の知識を有するものには明らかである。以上で考慮または引用した全ての特許、雑誌記事およびその他の書類は引用によって本明細書中に加入する。[0001]
Related applications
This application is based on Section 119 (e) of United States Code Title 35, US Provisional Application 60 / 185,746, February 29, 2000, and US Provisional Application 60 / 154,332, September 17, 1999. The above provisional applications are incorporated herein by reference in their entirety.
[0002]
Field of Invention
The present invention relates to isolated Factor Xa or novel compounds that are potent and highly selective inhibitors when incorporated into a prothrombinase complex. These compounds are more selective for factor Xa than other coagulation cascade proteases (eg thrombin, fVIIa, fIXa) or fibrinolytic cascade proteases (eg plasminogen activator, plasmin). . In another aspect, the present invention provides novel monoamidino-containing compounds, their pharmaceutically acceptable salts, and their pharmaceutically acceptable compounds useful as potent and specific inhibitors of mammalian blood clotting. Relates to the composition. In yet another aspect, the present invention relates to methods of using these inhibitors as therapeutic agents for mammalian diseases characterized by coagulation disorders.
[0003]
Background of the Invention
Control of hemostasis, ie, bleeding, is performed using surgical means or physiological properties such as vasoconstriction and coagulation. In particular, the present invention relates to blood coagulation and to a method for assisting in maintaining the soundness of blood circulation in a mammal suffering from trauma, inflammation, disease, birth defects, dysfunction or other damaging conditions. . Although thrombus formation involves platelets and blood coagulation, certain elements of the coagulation cascade are the primary factors that amplify or accelerate the processes involved in platelet aggregation and fibrin deposition.
[0004]
Thrombin is one of the major enzymes not only in hemostasis but also in the coagulation cascade. Thrombin plays a central role in thrombus formation by exerting a catalytic ability to convert fibrinogen to fibrin and a strong platelet activating action. G. Claeson, “Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Protees in the Blood Coagulation System.5411-436 (1994)), directly and indirectly inhibiting the activity of thrombin is a central issue in various recent studies on anticoagulant means. Several different classes of anticoagulants currently in clinical use have direct or indirect effects on thrombin (ie, heparin, low molecular weight heparin, heparin-like compounds and coumarins) .
[0005]
Prothrombinases such as factor Xa (serine protease, its activated form of factor X and calcium ion binding, gamma-carboxyglutamic acid (Gla) -containing, vitamin K-dependent blood coagulation glycoproteins) The complex converts zymogen prothrombin into active procoagulant thrombin. Unlike thrombin, which works not only on specific receptors but also on various protein substrates, factor Xa is thought to have a unique physiological substrate called prothrombin. As a means to indirectly inhibit thrombin formation since up to 138 thrombin molecules can be generated from a single factor Xa molecule (Elodi et al., Thromb. Res. 15, 617-619 (1979)). Inhibiting factor Xa directly is an efficient anticoagulation method. Accordingly, it has been said that compounds that selectively inhibit factor Xa would be useful as in vitro diagnostic agents and as therapeutic agents for certain thrombotic diseases (see, eg, WO 94/13693).
[0006]
Certain polypeptides made from blood-sucking organisms have been reported to be very potent and specific inhibitors of factor Xa. U.S. Pat. No. 4,588,587 describes the anticoagulant activity of saliva of Mexican leeches (Haementeria officinalis). The main component of this saliva is the polypeptide factor Xa inhibitor antistasin (ATS). Nut et al., “The Amino Acid Sequence of Antistain, a Potential Inhibitor of Factor Xa Revelated a Repeated Internal Structure,” 1986, 10 Biol. In addition, another potent and specific factor Xa inhibitor called tick anticoagulant peptide (TAP) is isolated from whole body extracts of the mite (Ornithoidos mubata). "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa" by Waxman et al. (Science,248593-596 (1990)).
[0007]
Factor Xa inhibitor compounds that are not large polypeptide type inhibitors have also been reported in the following articles: R. Tidwell et al., “Stratesies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors” (Thromb. Res.,19339-349 (1980)), A.I. D. Turner et al., “P-Adimino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin” (Biochemistry,254929-4935 (1986)), Y.M. "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on Coagulation System" by Hatomi et al. (Haemostasis,15164-168 (1985)), J. et al. Sturzebecher et al., “Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Theanti Anticoagulency Efficiency,” 1985, 24. Thromb. M.M. Kam et al., “Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants” (Biochemistry,272547-2557 (1988)), J. et al. “Comparison of Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors” (Thromb. Haemost.63220-223 (1990)).
[0008]
In addition to this, a small molecule organic compound, factor Xa, such as a nitrogen-containing heterocyclic compound having an amidino substituent, in which two functional groups within it bind to factor Xa at two active sites Inhibitors have been reported. For example, WO 98/28269 has a terminal C (= NH) -NH₂WO 97/21437 describes straight-chain or branched alkylene, —C (═O) or —S (═O)₂A basic radical substituted benzimidazole compound bonded to a naphthyl group via a bridging group is described, and WO 99/10316 describes 4-phenoxy-N bonded to a 3-amidinophenyl group via a carboxamide alkyleneamino bridge. A compound consisting of an -alkylamidino-piperidine group and a 4-phenyl-N-alkylamidino-piperidine, and EP 798295 describes 4-phenoxy linked to an amidinonaphthyl group by a substituted or unsubstituted sulfonamide or carboxamide bridging group Compounds having an -N-alkylamidino-piperidine group are described.
[0009]
There is a need for effective therapies for controlling hemostasis and for the treatment and prevention of thrombus formation and other pathological processes in the vasculature induced by thrombin such as restenosis and inflammation. ing. In particular, compounds that selectively inhibit factor Xa or its precursors will continue to be needed. There is a need for compounds with different combinations of cross-linking groups and functional groups than those already discovered, particularly those that selectively or preferentially bind to factor Xa. Compounds that have a higher degree of binding to factor Xa than thrombin, in particular compounds with good bioavailability and / or solubility, are desired.
[0010]
Summary of the Invention
The present invention relates to novel compounds that inhibit factor Xa, and pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, They have unique biological properties and are useful as potent and specific inhibitors of mammalian blood clotting. In another aspect, the invention uses these inhibitors as diagnostic reagents or therapeutics to treat disease states in mammals characterized by unwanted thrombus formation or having coagulopathy, such as thrombotic acute coronary failure or brain Methods used to treat or prevent vascular syndromes, thrombotic syndromes occurring in the venous system, clotting abnormalities, and thrombotic complications resulting from extracorporeal circulation and instrumentation, and inhibit clotting in biological samples For usage.
[0011]
In certain embodiments, the present invention relates to novel compounds that are potent and highly selective inhibitors of isolated factor Xa as incorporated into a prothrombinase complex. These compounds have a higher selectivity for factor Xa than other coagulation cascades (eg thrombin) and fibrinolytic cascade proteases and are useful not only as antithrombotic drugs but also as diagnostic reagents It is.
[0012]
In one embodiment, the present invention provides a compound according to the formula:
[0013]
A-Q-D-E-G-J-X
And all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof.
In the formula,
[0014]
A is selected from the following:
(a) C₁-C₆-Alkyl;
(b) C₃-C₈-Cycloalkyl;
(c) -N (R¹, R²), N (R¹, R²) -C (= NR³)-, N (R¹, R²) -C (= NR³) -N (R⁴)-, R¹-C (= NR³)-, R¹-C (= NR³) -N (R⁴-;
(d) each independently a phenyl group substituted with 0-2 R substituents;
(e) a naphthyl group each independently substituted with 0-2 R substituents; and
A monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system having 5 to 10 ring atoms; provided that 1 to 4 ring atoms of the ring system are selected from N, O and S; The system may be substituted with 0-2 R substituents;
[0015]
R is selected from:
H, halogen, -CN, -CO₂R¹, -C (= O) -N (R¹, R²),-(CH₂)_m-CO₂R¹,-(CH₂)_m-C (= O) -N (R¹, R²), -NO₂, -SO₂N (R¹, R²), -SO₂R¹,-(CH₂)_mNR¹R²,-(CH₂)_m-C (= NR³-R¹,-(CH₂)_m-C (= NR³) -N (R¹, R²),-(CH₂)_m-N (R⁴) -C (= NR³) -N (R¹, R²-(CH) bonded to a 3 to 6 membered heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S₂)_mNR¹-Group, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CF₃, -OR²And 5-6 membered heterocyclic system containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 1-4 hydrogen atoms on said heterocyclic system are halogen, -C₁-C₄-Alkyl, -C_1-4Alkyl-CN, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0016]
m is an integer from 0 to 2;
[0017]
R¹, R², R³And R⁴Is independently selected from the following group:
H, -OR⁵, -N (-R⁵, -R⁶), -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl, wherein 1 to 4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂Optionally independently substituted with a component selected from the group consisting of: or
R¹And R²Or R²And R³May combine with each other to form a 3-8 membered cycloalkyl or heterocyclic ring system; provided that the heterocyclic ring system comprises 3-10 ring atoms comprising 1-2 rings in the ring system 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S, and 1 to 4 hydrogen atoms on the heterocyclic ring system are halogen, C₁-C₄-Alkyl, -CN-C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0018]
R⁵And R⁶Is independently selected from the following group:
H, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl; provided that 1-4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂Optionally independently substituted with a component selected from the group consisting of: or
R⁵And R⁶May combine with each other to form a 3-8 membered cycloalkyl or heterocyclic ring system; provided that the heterocyclic ring system comprises 3-10 ring atoms comprising 1-2 rings in the ring system And 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, and 1 to 4 hydrogen atoms on the heterocyclic ring system are halogen, -C₁-C₄-Alkyl, -CN-C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0019]
Q is selected from the following group:
Direct bond, -CH₂-, -C (= O)-, -O-, -N (R⁷)-, -N (R⁷) CH₂-, -CH₂N (R⁷)-, -C (= NR⁷)-, -C (= O) -N (R⁷)-, -N (R⁷) -C (= O)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-N (R⁷)-And -N (R⁷-SO₂-;
[0020]
R⁷Is chosen from:
H, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl; provided that 1-4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0021]
D is a direct bond or selected from the following group:
(a) 0-2 R^1aPhenyl groups each independently substituted with a substituent;
(b) 0-2 R^1aA naphthyl group each independently substituted with a substituent; and
(c) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system having 5 to 10 ring atoms; provided that 1 to 4 ring atoms of the above ring system are selected from N, O and S; The ring system is 0-2 R^1aOptionally substituted with a substituent;
[0022]
R^1aIs chosen from:
Halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, -NO₂,-(CH₂)_nNR^2aR^3a,-(CH₂)_nCO₂R^2a,-(CH₂)_nCONR^2aR^3a, -SO₂NR^2aR^3a, -SO₂R^2a, -CF₃, -OR^2aAnd a 5-6 membered aromatic heterocyclic system containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 1-4 hydrogen atoms on the aromatic heterocyclic system are halogen,- C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0023]
R^2aAnd R^3aIs independently selected from the following groups:
H, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl; provided that 1-4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0024]
n is an integer from 0 to 2,
[0025]
E is a direct bond or a component selected from the following group:
-C_1-2-Alkyl-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C_0-1-Alkyl-C (= O), -C_0-1-Alkyl-C (= O) -N (-R⁸-C_0-1-Alkyl-, -C_0-1-Alkyl-N (-R⁸) -C (= O) -C_0-1-Alkyl-, -N (-R⁸) -C (= O) -N (-R⁸)-And -C_0-1-Alkyl-N (-R⁸-;
[0026]
R⁸Is selected from the following group:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-4-Alkylaryl, -C_0-4-Alkyl-heteroaryl, -C_1-4-Alkyl-C (= O) -OH, -C_1-4-Alkyl-C (= O) -O-C_1-4-Alkyl and -C_1-4-Alkyl-C (= O) -N (-R^2b, -R^3b);
[0027]
R^2bAnd R^3bAre each independently selected from the following groups:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-4-Alkyl-aryl, -C_0-4-Alkyl-heterocyclic groups and R^2bAnd R^3bMay form a 5- to 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S together with the nitrogen atom to which they are bonded; provided that the heterocycle contains 0 to 2 R^1cMay be substituted with groups;
[0028]
R^1cIs selected from the following group:
Halogen, -C_1-4-Alkyl, -CN, -NO₂, -C (= O) -N (-R^2c, -R^3c), -C (= O) -OR^2c,-(CH₂)_q-N (-R^2c, -R^3c), -SO₂-N (-R^2c, -R^3c), -SO₂R^2c, -CF₃And-(CH₂)_q-OR^2c;
[0029]
R^2cAnd R^3cAre each independently selected from the following groups:
H, -C_1-4-Alkyl and -C_1-4-Alkyl-aryl;
[0030]
q is an integer from 0 to 2,
[0031]
G is selected from the following group:
(a) C₂-Alkenyl or C_3-8-Cycloalkenyl, provided that the point of attachment of the alkenyl and cycloalkenyl is an alkenyl carbon atom,₂-Alkenyl or -C_3-8-Cycloalkenyl is 0-4 R^1dSubstituted with a group;
(b) a phenylene group; provided that the ring carbon atom of the phenylene group is 0-4 R^1dSubstituted with a group;
(c) a 3- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic heterocyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; 2 ring atoms are 0-4 R^1dOptionally substituted with a group; and
(d) an 8 to 10 membered condensed heterobicyclic system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 0 to 2 ring atoms of the condensed bicyclic system are 0-4 R^1dMay be substituted with groups;
[0032]
R^1dIs selected from the following group:
H, halogen, C_1-6-Alkyl, carbocyclic aryl, -CN, -NO₂,-(CH₂)_0-6-NR^2dR^3d, -SO₂NR^2dR^3d, -SO₂R^2d, -CF₃,-(CH₂)_0-6-OR^2d, -O- (CH₂)_1-6OR^2d, -O- (CH₂)_1-6-C (= O) -O-R^2d, -O- (CH₂)_1-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-OR^2d, -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-N (R^2d, R^3d), -C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (-(CH₂)_1-6-OR^2d)₂, -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-OR^2d, -N (R^5a) -C (= O) -R^2d, -N (R^5a-SO₂-R^2d,-(CH₂)_0-6-C (= O) -O-R^2d,-(CH₂)_0-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d),-(CH₂)_0-6-C (= NR^2d) -N (R^3d, R^4d),-(CH₂)_0-6-N (R^5a) C (= NR^2d) -N (R^3d, R^4d), C containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S_5-6Member saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycles — (CH₂)_0-6-N (R^3d), And 5- to 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S — (CH₂)_0-6-;
[0033]
R^5a, R^2d, R^3dAnd R^4dAre each independently selected from the following groups:
H, C_1-6-Alkyl and C_1-6-Alkylaryl, -CN, -NO₂, Carbocyclic aryl, -CN, -NO₂Or
R^2dAnd R^3dAre linked together by a nitrogen atom to which they are independently bonded to form a 5-7 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle; or
R^3dAnd R^4dAre bonded to each other by a nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S And
[0034]
J is a direct bond or selected from the following group:
-N (-R⁹) -C (= O)-, -C (= O) -N (-R⁹)-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂-, -N (-R⁹)-And -N (-R⁹-SO₂-;
[0035]
R⁹Is selected from the following group:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-4An alkyl-carbocyclic aryl, 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S₂)_0-4-,-(CH₂)_1-6-C (= O) -OC_1-4-Alkyl and-(CH₂)_1-6-C (= O) -N (R^6a, R^6b);
[0036]
R^6aAnd R^6bAre each independently selected from the following groups:
H and -C_1-6-Alkyl;
[0037]
X is selected from the following group:
(a) 0-3 R^1eA phenyl group substituted by a group;
(b) 0-3 R^1eA naphthyl group substituted by a group;
(c) 0 to 3 R containing 1 to 3 nitrogen atoms^1eA 6-membered aromatic heterocyclic ring system having 0 to 3 ring atoms substituted with a group; and
(d) an 8- to 10-membered condensed aromatic heterocyclic bicyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 0 to 0 of the condensed heterocyclic bicyclic ring system 3 ring atoms are 0-3 R^1eSubstituted with a group;
[0038]
R^1eIs independently selected from the following group:
Halogen, CF₃, -C_1-4-Alkyl, carbocyclic aryl, -C_0-2-Alkyl-CN, -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-C (= O) -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-C (= O) -N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-NO₂, -C_0-2-Alkyl-N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-SO₂-N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-SO₂-R^2e, Trihaloalkyl, -O-C_0-2-Alkyl-O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-O-R^2e, -O-C_1-4-Alkyl-C (= O) -N (R^2e, R^3e), -O-C_1-4-Alkyl-C (= O) -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-N (R^2e) -C (= O) -R^3e, -C_0-2-Alkyl-N (-R^2e-SO₂-R^3e, -CH₂-N (R^2e) -C (= O) -R^3e, -CH₂-N (R^2e-SO₂-R^3e,-(CH₂)_0-6-NR^2eR^3e, -C (= O) -N (R^2e, R^3e), -N (-(CH₂)_1-6-OR^2e)₂, -N (R¹⁰)-(CH₂)_1-6-OR^2e, -N (R¹⁰) -C (= O) -R^2e, -N (R¹⁰-SO₂-R^2e, -C (= N (R¹⁰))-N (R^2e, R^3e), And 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S — (CH₂)_0-6-;
[0039]
R¹⁰, R^2eAnd R^3eAre each independently selected from the following groups:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-2-Alkyl-O-R^1g, -C_0-2-Alkyl-N (-R^1g, -R^2g), -C_1-4-Alkyl-carbocyclic aryl, -C_1-4-Alkyl-heterocycle and R¹⁰And R^2eOr R^2eAnd R^3eIncludes 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S, which are bonded to each other by a nitrogen atom to which both are bonded, and 0 to 2 R^1gForming a 5- to 8-membered heterocycle which may be substituted with groups;
[0040]
R^1gAnd R^2gIs independently selected from the following groups:
H, halogen, -C_1-4-Alkyl, carbocyclic aryl group; saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic group, -CN, -C (= O) -N (R^3g) R^4g, -C (= O) -OR^3g, -NO₂,-(CH₂)_p-NR^3gR^4g, -SO₂NR^3gR^4g, -SO₂R^3g, -CF₃And-(CH₂)_pOR^3g;
[0041]
p is an integer from 0 to 2,
[0042]
R^3gAnd R^4gAre each independently selected from the following groups:
H, C_1-4-Alkyl and -C_0-4-Alkyl-carbocyclic aryl.
[0043]
In one aspect of the invention, compounds useful as diagnostic reagents are provided. In yet another aspect, the present invention includes a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. In yet another aspect, the present invention is directed to preventing or treating a disease state in a mammal characterized by undesirable thrombus formation or impaired blood clotting processes, or preventing clotting in blood products or blood samples during storage. Methods of using the compounds and pharmaceutical compositions described above to perform. Optionally, in the above method of the invention, the above pharmaceutical composition is administered with an additional therapeutic agent such as an antithrombotic and / or thrombolytic and / or anticoagulant. Is also included.
[0044]
Detailed Description of the Invention
Definition of terms
In accordance with the present invention and in accordance with the terminology used herein, the following terms shall have the following meanings unless otherwise indicated.
[0045]
“Alkenyl” refers to a trivalent linear or branched unsaturated aliphatic radical. “Alkynyl” refers to a linear or branched aliphatic radical containing at least two carbon atoms joined by a triple bond. Where the number of carbon atoms is not specifically indicated, alkenyl and alkynyl both refer to radicals having 2 to 12 carbon atoms.
[0046]
“Alkyl” means a straight, branched or cyclic saturated aliphatic group having the specified number of carbon atoms, or up to 12 carbon atoms if the number is not specified. In the present invention, “cycloalkyl” means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aliphatic ring having 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms.
[0047]
In the present invention, “carbocyclic ring structure” and “C_3-16A carbocyclic monocyclic, bicyclic or tricyclic ring structure ”is a stable ring structure containing only a carbon atom as a ring atom, and the ring structure is a substituent selected from the following group: Means an unsubstituted component: a stable monocyclic ring which is an aromatic ring (aryl) having 6 ring atoms; a stable monocyclic having 3 to 7 ring atoms in the ring A non-aromatic ring; a stable bicyclic ring structure having a total of 7 to 12 ring atoms in two rings, wherein the bicyclic ring structure is a ring structure in which both rings are aromatic rings A ring structure in which only one ring is an aromatic ring, or a ring structure in which both rings are not aromatic rings; and a stable tricyclic ring structure having a total of 10 to 16 ring atoms in three rings Wherein the tricyclic ring structure is a ring structure selected from the following group: a ring structure in which all three rings are aromatic rings; Ring structure, and also tricyclic non-aromatic ring ring is an aromatic ring only. In any case, when non-aromatic rings are present in a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring structure, they may independently be partially or fully saturated. Examples of such carbocyclic ring structures include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, cyclooctyl, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane, [4.4. 0.0] bicyclodecane (decalin), 2.2.2] bicyclooctane, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl, tetrahydronaphthyl (tetralin), etc., but are not limited thereto. Furthermore, the ring structures listed here may be bonded to one or more suitable pendant groups via carbon atoms so as to have a stable structure. When the term “substituted” is used in connection with a carbocyclic ring structure, the hydrogen atom bonded to the ring carbon atom of the ring structure listed herein is only if the substituent produces a stable compound. It means that it may be substituted with one or more substituents suitable for the structure.
[0048]
“Aryl” within the definition of “carbocyclic ring structure” means an unsubstituted aromatic ring, or lower alkoxy, lower alkyl, lower alkylamino, hydroxy, halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, nitro, thioalkoxy, carbo Means a substituted aromatic ring substituted with one, two or three substituents selected from xaldehyde, carboxyl, carboalkoxy and carboxamide, examples of which are carbocyclic aryl, heterocyclic aryl And groups such as biaryl, any of which may be optionally substituted. Preferred aryl groups include phenyl, halophenyl, lower alkylphenyl, naphthyl, biphenyl, phenanthrenyl and naphthacenyl.
[0049]
“Arylalkyl” listed with the definition of “carbocyclic aryl” is one, two, or three aryl groups having the specified number of carbon atoms appended to an alkyl group having the specified number of carbon atoms. Means what Examples of suitable arylalkyl groups include benzyl, picolyl, naphthylmethyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like, any of which may be optionally substituted.
[0050]
In the present invention, “heterocycle” or “heterocycle system” means a substituted or unsubstituted component selected from the following group: it has 5 to 7 members inside, N, O and S A stable monocyclic ring containing 1 to 4 heterocyclic atoms selected from the group consisting of: 2 rings consisting of a total of 7 to 12 atoms, at least one of which is N, O And a stable bicyclic ring structure having 1 to 4 heteroatoms selected from S, for example, a bicyclic ring formed by condensing the above stable monocyclic heterocycle with a hexane or benzene ring A ring structure of formula, etc .; three rings are composed of a total of 10 to 16 atoms, and at least one of the three rings has 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S Has a stable tricyclic heterocyclic structure. The nitrogen atom and sulfur atom contained in the heterocyclic ring in these heterocyclic structures may be oxidized. Unless otherwise specified, “heterocycle” or “heterocycle system” includes aromatic rings as well as partially or fully saturated non-aromatic rings. Also, unless otherwise specified, a “heterocyclic system” includes a ring structure in which all rings contain at least one heteroatom, as well as at least one heteroatom in the ring within the ring structure. Includes structures that are not. For example, in addition to a bicyclic ring structure in which one ring is a benzene ring and one of the total rings has one or more heteroatoms, a bicyclic ring in which each of the two rings has at least one heteroatom Formula ring structures are also included in the “heterocyclic system”. In addition, the ring structures listed herein may be attached to one or more suitable pendant groups via a heteroatom or carbon atom so as to have a stable structure. Further, the term “substituted” means that one or more hydrogen atoms bonded to carbon atoms or nitrogen atoms contained in each ring in the ring structure listed here are substituted only when a stable compound is produced by substitution. It means that it may be substituted with one or more suitable substituents. Although nitrogen atoms within the ring structure may be quaternized, such compounds are specifically designated or included in a “pharmaceutically acceptable salt” of a particular compound. When the total number of O and S atoms contained in one heterocyclic ring is larger than 1, it is preferable that these atoms are not adjacent to each other. Preferably, no more than one O or S ring atom is present in the same ring within the heterocyclic structure.
[0051]
The following are examples of monocyclic and bicyclic heterocyclic ring systems in alphabetical order: acridinyl, azosinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl. , Benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5, 2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isova Zofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl (benzimidazolyl), isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl , Phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyroazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolid , Pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolidinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl Nil, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiantenyl, thiazolyl, thienyl, Thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl 1,3,4-triazolyl, and xanthenyl. Examples of preferred heterocyclic structures include, but are not limited to: pyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, 1H-indazolyl, oxazolinyl, and isatinoyl. Furthermore, the condensed ring and spiro compound which contain said heterocyclic structure inside are also contained.
[0052]
In the present invention, the “aromatic heterocycle” is basically the same as the definition of monocyclic and bicyclic ring systems, but at least one ring in the ring system is aromatic heterocycle. It is a ring, or a bicyclic ring having an aromatic or non-aromatic heterocycle, which is fused with an aromatic carbocyclic structure.
[0053]
In the present invention, “halo” or “halogen” refers to each substituent of Cl, Br, F or I. “Haloalkyl” and the like refer to an aliphatic carbon radical in which at least one hydrogen atom is replaced by an atom of Cl, Br, F or I (including mixtures of different halogen atoms). In the case of trihaloalkyl, preferred radicals include, for example, trifluoromethyl.
[0054]
“Methylene” means —CH₂-.
[0055]
“Pharmaceutically acceptable salt” includes salts derived from mixtures of compounds with organic or inorganic acids. These compounds are useful both as the free base and in the salt form. In practice, the use in the form of a salt is similar to the use in the form of a base, and both acid and base addition salts are within the scope of the present invention.
[0056]
“Pharmaceutically acceptable acid addition salt” means a salt that retains the biological effectiveness and properties of the free base and is not biologically or otherwise harmful, Inorganic acids such as acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid It is produced together with organic acids such as mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and salicylic acid.
[0057]
"Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those derived from the following inorganic bases: sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, and aluminum salts Such. Particularly preferred are the ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic harmless bases include: primary amines, salts of secondary and tertiary amines, substituted amines such as natural substituted amines, cyclic amines , And basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-diethylaminoethanol, trimethamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline , Betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purine, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resin, and the like. Particularly preferred organic harmless bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethamine, dicyclohexylamine, choline, and caffeine.
[0058]
In the present invention, `` biological property '' means an in vivo effector or antigenic function or activity, which is achieved directly or indirectly by the compound of the present invention, and is ex vivo ( often indicated by in vitro measurements. The effector functions include: receptor binding or ligand binding, any enzyme activity or enzyme modular activity, any carrier binding activity, any hormone activity, promoting or inhibiting cell attachment to extracellular matrix or cell surface molecules. Every activity and every structural role. Antigenic functions include having an epitope or antigenic site that has the ability to react with antibodies against it.
[0059]
In the compounds of the present invention, the carbon atom bonded to four different substituents is an asymmetric carbon. Thus, the compounds can exist as diastereoisomers, enantiomers, or mixtures thereof. Racemates, enantiomers or diastereomers may be used as starting materials or intermediates in the synthetic processes of the present invention. Diastereomeric products generated in such a synthesis process may be separated by chromatography, crystallization, or other known methods. Similarly, enantiomeric mixture products may be separated by similar techniques or other known methods. When these asymmetric carbon atoms are present in the compounds of the present invention, they may be in either of two configurations (R or S), both of which are included within the scope of the present invention.
[0060]
Preferred embodiment
In preferred embodiments, the present invention provides compounds according to the following chemical formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
[0061]
A-Q-D-E-G-J-X
In the formula,
[0062]
A is selected from the following:
(a) C₁-C₆-Alkyl;
(b) C₃-C₈-Cycloalkyl;
(c) -N (R¹, R²), N (R¹, R²) -C (= NR³)-, N (R¹, R²) -C (= NR³) -N (R⁴)-, R¹-C (= NR³)-, R¹-C (= NR³) -N (R⁴-;
(d) each independently a phenyl group substituted with 0-2 R substituents;
(e) a naphthyl group each independently substituted with 0-2 R substituents; and
(f) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system having 5 to 10 ring atoms; provided that 1 to 4 ring atoms of the above ring system are selected from N, O and S; The ring system may also be substituted with 0-2 R substituents;
[0063]
R is selected from:
H, halogen, -CN, -CO₂R¹, -C (= O) -N (R¹, R²),-(CH₂)_m-CO₂R¹,-(CH₂)_m-C (= O) -N (R¹, R²), -NO₂, -SO₂N (R¹, R²), -SO₂R¹,-(CH₂)_mNR¹R²,-(CH₂)_m-C (= NR³-R¹,-(CH₂)_m-C (= NR³) -N (R¹, R²),-(CH₂)_m-N (R⁴) -C (= NR³) -N (R¹, R²),-(CH₂)_mNR¹-C_3-6Heterocycle, C_1-4Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_3-8Cycloalkyl, C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CF₃, -OR²And a 5-6 membered heterocyclic system containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 1-4 hydrogen atoms on said heterocyclic system are halogen, C₁-C₄-Alkyl, CN-C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0064]
m is an integer from 0 to 2;
[0065]
R¹, R², R³And R⁴Is independently selected from the following group:
H, -OR⁵, -N (-R⁵, -R⁶), -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl, wherein 1 to 4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂Optionally independently substituted with a component selected from the group consisting of: or
R¹And R²Or R²And R³May combine with each other to form a 3-8 membered cycloalkyl or heterocyclic ring system; provided that the heterocyclic ring system comprises 3-10 ring atoms comprising 1-2 rings in the ring system 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S, and 1 to 4 hydrogen atoms on the heterocyclic ring system are halogen, C₁-C₄-Alkyl, -CN-C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0066]
R⁵And R⁶Is independently selected from the following group:
H, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl; provided that 1-4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂Optionally independently substituted with a component selected from the group consisting of: or
R⁵And R⁶May combine with each other to form a 3-8 membered cycloalkyl or heterocyclic ring system; provided that the heterocyclic ring system comprises 3-10 ring atoms comprising 1-2 rings in the ring system 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S, and 1 to 4 hydrogen atoms on the heterocyclic ring system are halogen, C₁-C₄-Alkyl, -CN-C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0067]
Q is selected from the following group:
Direct bond, -CH₂-, -C (= O)-, -O-, -N (R⁷)-, -N (R⁷) CH₂-, -CH₂N (R⁷)-, -C (= NR⁷)-, -C (= O) -N (R⁷)-, -N (R⁷) -C (= O)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-N (R⁷)-And -N (R⁷-SO₂-;
[0068]
R⁷Is chosen from:
H, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl; provided that 1-4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0069]
D is a direct bond or selected from the following group:
(a) 0-2 R^1aPhenyl groups each independently substituted with a substituent;
(b) 0-2 R^1aA naphthyl group each independently substituted with a substituent; and
(c) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system having 5 to 10 ring atoms; provided that 1 to 4 ring atoms of the above ring system are selected from N, O and S; The ring system is 0-2 R^1aOptionally substituted with a substituent;
[0070]
R^1aIs chosen from:
Halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, -NO₂,-(CH₂)_nNR^2aR^3a,-(CH₂)_nCO₂R^2a,-(CH₂)_nCONR^2aR^3a, -SO₂NR^2aR^3a, -SO₂R^2a, -CF₃, -OR^2aAnd a 5-6 membered aromatic heterocyclic system containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 1-4 hydrogen atoms on the aromatic heterocyclic system are halogen,- C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0071]
R^2aAnd R^3aIs independently selected from the following groups:
H, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl; provided that 1-4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0072]
n is an integer from 0 to 2,
[0073]
E is a direct bond or a component selected from the following group:
-C_1-2-Alkyl-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C_0-1-Alkyl-C (= O), -C_0-1-Alkyl-C (= O) -N (-R⁸-C_0-1-Alkyl-, -C_0-1-Alkyl-N (-R⁸) -C (= O) -C_0-1-Alkyl-, -N (-R⁸) -C (= O) -N (-R⁸)-And -C_0-1-Alkyl-N (-R⁸-;
[0074]
R⁸Is selected from the following group:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-4-Alkylaryl, -C_0-4-Alkyl-heteroaryl, -C_1-4-Alkyl-C (= O) -OH, -C_1-4-Alkyl-C (= O) -O-C_1-4-Alkyl and -C_1-4-Alkyl-C (= O) -N (-R^2b, -R^3b);
[0075]
R^2bAnd R^3bAre each independently selected from the following groups:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-4-Alkyl-aryl, -C_0-4-Alkyl-heterocyclic groups and R^2bAnd R^3bMay form a 5- to 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S together with the nitrogen atom to which they are bonded; provided that the heterocycle contains 0 to 2 R^1cMay be substituted with groups;
[0076]
R^1cIs selected from the following group:
Halogen, -C_1-4-Alkyl, -CN, -NO₂, -C (= O) -N (-R^2c, -R^3c), -C (= O) -OR^2c,-(CH₂)_q-N (-R^2c, -R^3c), -SO₂-N (-R^2c, -R^3c), -SO₂R^2c, -CF₃And-(CH₂)_q-OR^2c;
[0077]
R^2cAnd R^3cAre each independently selected from the following groups:
H, -C_1-4-Alkyl and -C_1-4-Alkyl-aryl;
[0078]
q is an integer from 0 to 2,
[0079]
G is selected from the following group:
(a) C₂An alkenyl group or C_3-8A cycloalkenyl group, wherein the point of attachment of the alkenyl group and cycloalkenyl group is an alkenyl carbon atom;₂An alkenyl group or C_3-8The cycloalkenyl group is 0-4 R^1dSubstituted with a group;
(b) a phenylene group; provided that the ring carbon atom of the phenylene group is 0-4 R^1dSubstituted with a group;
(c) a 3- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic heterocyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; 4 ring atoms are 0-4 R^1dOptionally substituted with a group; and
(d) an 8 to 10-membered fused heterobicyclic system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 0 to 4 ring atoms of the fused bicyclic system are 0-4 R^1dMay be substituted with groups;
[0080]
R^1dIs selected from the following group:
H, halogen, C_1-6-Alkyl, carbocyclic aryl, -CN, -NO₂,-(CH₂)_0-6-NR^2dR^3d, -SO₂NR^2dR^3d, -SO₂R^2d, -CF₃,-(CH₂)_0-6-OR^2d, -O- (CH₂)_1-6OR^2d, -O- (CH₂)_1-6-C (= O) -O-R^2d, -O- (CH₂)_1-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-OR^2d, -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-N (R^2d, R^3d), -C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (-(CH₂)_1-6-OR^2d)₂, -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-OR^2d, -N (R^5a) -C (= O) -R^2d, -N (R^5a-SO₂-R^2d,-(CH₂)_0-6-C (= O) -O-R^2d,-(CH₂)_0-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d),-(CH₂)_0-6-C (= NR^2d) -N (R^3d, R^4d),-(CH₂)_0-6-N (R^5a) C (= NR^2d) -N (R^3d, R^4d), Directly bonded to the carbon atom of a 5- to 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S via its nitrogen atom. -(CH₂)_0-6-N (-R^3d) Group, and — (CH) bonded to a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S₂)_0-6-Groups;
[0081]
R^5a, R^2d, R^3dAnd R^4dAre each independently selected from the following groups:
H, C_1-6-Alkyl and C_1-6-Alkylaryl, -CN, -NO₂, Carbocyclic aryl, -CN, -NO₂Or
R^2dAnd R^3dAre linked together by a nitrogen atom to which they are independently bonded to form a 5-7 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle; or
R^3dAnd R^4dAre bonded to each other by a nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S And
[0082]
J is a direct bond or selected from the following group:
-N (-R⁹) -C (= O)-, -C (= O) -N (-R⁹)-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂-, -N (-R⁹)-And -N (-R⁹-SO₂-;
[0083]
R⁹Is selected from the following group:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-4An alkyl-carbocyclic aryl, 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S₂)_0-4-,-(CH₂)_1-6-C (= O) -OC_1-4-Alkyl and-(CH₂)_1-6-C (= O) -N (R^6a, R^6b);
[0084]
R^6aAnd R^6bAre each independently selected from the following groups:
H and -C_1-6-Alkyl;
[0085]
X is selected from the following group:
(a) 0-3 R^1eA phenyl group substituted by a group;
(b) 0-3 R^1eA naphthyl group substituted by a group;
(c) 0 to 3 R containing 1 to 3 nitrogen atoms^1eA 6-membered aromatic heterocyclic ring system having 0 to 3 ring atoms substituted with a group; and
(d) an 8- to 10-membered condensed aromatic heterocyclic bicyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 0 to 0 of the condensed heterocyclic bicyclic ring system 3 ring atoms are 0-3 R^1eSubstituted with a group;
[0086]
R^1eIs independently selected from the following group:
Halogen, CF₃, -C_1-4-Alkyl, carbocyclic aryl, -C_0-2-Alkyl-CN, -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-C (= O) -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-C (= O) -N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-NO₂, -C_0-2-Alkyl-N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-SO₂-N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-SO₂-R^2e, Trihaloalkyl, -O-C_0-2-Alkyl-O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-O-R^2e, -O-C_1-4-Alkyl-C (= O) -N (R^2e, R^3e), -O-C_1-4-Alkyl-C (= O) -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-N (R^2e) -C (= O) -R^3e, -C_0-2-Alkyl-N (-R^2e-SO₂-R^3e, -CH₂-N (R^2e) -C (= O) -R^3e, -CH₂-N (R^2e-SO₂-R^3e,-(CH₂)_0-6-NR^2eR^3e, -C (= O) -N (R^2e, R^3e), -N (-(CH₂)_1-6-OR^2e)₂, -N (R¹⁰)-(CH₂)_1-6-OR^2e, -N (R¹⁰) -C (= O) -R^2e, -N (R¹⁰-SO₂-R^2e, -C (= N (R¹⁰))-N (R^2e, R^3e), And 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S — (CH₂)_0-6-;
[0087]
R¹⁰, R^2eAnd R^3eAre each independently selected from the following groups:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-2-Alkyl-O-R^1g, -C_0-2-Alkyl-N (-R^1g, -R^2g), -C_1-4-Alkyl-carbocyclic aryl, -C_1-4-Alkyl-heterocycle and R¹⁰And R^2eOr R^2eAnd R^3eIncludes 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S, which are bonded to each other by a nitrogen atom to which both are bonded, and 0 to 2 R^1gForming a 5- to 8-membered heterocycle which may be substituted with groups;
[0088]
R^1gAnd R^2gIs independently selected from the following groups:
H, halogen, -C_1-4-Alkyl, carbocyclic aryl group; saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic group, -CN, -C (= O) -N (R^3g) R^4g, -C (= O) -OR^3g, -NO₂,-(CH₂)_p-NR^3gR^4g, -SO₂NR^3gR^4g, -SO₂R^3g, -CF₃And-(CH₂)_pOR^3g;
[0089]
p is an integer from 0 to 2,
[0090]
R^3gAnd R^4gAre each independently selected from the following groups:
H, C_1-4-Alkyl and -C_0-4-Alkyl-carbocyclic aryl.
[0091]
In a further preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
[0092]
A-Q-D-E-G-J-X
In the formula,
[0093]
A is selected from the following:
(a) C₁-C₆-Alkyl;
(b) C₃-C₈-Cycloalkyl;
(c) -N (R¹, R²), N (R¹, R²) -C (= NR³)-, N (R¹, R²) -C (= NR³) -N (R⁴)-, R¹-C (= NR³)-, R¹-C (= NR³) -N (R⁴-;
(d) each independently a phenyl group substituted with 0-2 R substituents;
(e) a naphthyl group each independently substituted with 0-2 R substituents; and
(f) a monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system having 5 to 10 ring atoms; provided that 1 to 4 ring atoms of the above ring system are selected from N, O and S; The ring system may also be substituted with 0-2 R substituents;
[0094]
R is selected from:
H, halogen, -CN, -CO₂R¹, -C (= O) -N (R¹, R²),-(CH₂)_m-CO₂R¹,-(CH₂)_m-C (= O) -N (R¹, R²), -NO₂, -SO₂N (R¹, R²), -SO₂R¹,-(CH₂)_mNR¹R²,-(CH₂)_m-C (= NR³-R¹,-(CH₂)_m-C (= NR³) -N (R¹, R²),-(CH₂)_m-N (R⁴) -C (= NR³) -N (R¹, R²-(CH) bonded to a 3- to 6-membered heterocycle having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of N, O and S₂)_mNR¹-Group, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CF₃, -OR²And 6-membered aromatic or partially saturated heterocyclic ring systems containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, such as imidazoline; and 1-4 above the heterocyclic ring system Hydrogen atoms are halogen, -methyl, -C₂-C₄-Alkyl, -CN, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0095]
m is an integer from 0 to 2;
[0096]
R¹, R², R³And R⁴Is independently selected from the following group:
H, -OR⁵, -N (-R⁵, -R⁶), -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl, wherein 1 to 4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂Optionally independently substituted with a component selected from the group consisting of: or
R¹And R²Or R²And R³May combine with each other to form a 3-8 membered cycloalkyl or heterocyclic ring system; provided that the heterocyclic ring system comprises 3-10 ring atoms comprising 1-2 rings in the ring system 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S, and 1 to 4 hydrogen atoms on the heterocyclic ring system are halogen, C₁-C₄-Alkyl, -CN-C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0097]
R⁵And R⁶Is independently selected from the following group:
H, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl; provided that 1-4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂Optionally independently substituted with a component selected from the group consisting of: or
R⁵And R⁶May combine with each other to form a 3-8 membered cycloalkyl or heterocyclic ring system; provided that the heterocyclic ring system comprises 3-10 ring atoms comprising 1-2 rings in the ring system 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S, and 1 to 4 hydrogen atoms on the heterocyclic ring system are halogen, C₁-C₄-Alkyl, -CN-C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0098]
Q is selected from the following group:
Direct bond, -CH₂-, -C (= O)-, -O-, -NH-, -NMe-, -NHCH₂-, -NMeCH₂-, -CH₂NH—, —C (═NH) —, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —, —CH₂NMe-, -C (= NMe)-;
[0099]
D is a direct bond or selected from the following group:
(a) 0-2 R^1aPhenyl groups each independently substituted with a substituent;
(b) 0-2 R^1aA naphthyl group each independently substituted with a substituent; and
A monocyclic or fused bicyclic heterocyclic ring system having 5 to 10 ring atoms; provided that 1 to 4 ring atoms of the ring system are selected from N, O and S; The system is 0-2 R^1aOptionally substituted with a substituent;
[0100]
R^1aIs chosen from:
Halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, -NO₂,-(CH₂)_nNR^2aR^3a,-(CH₂)_nCO₂R^2a,-(CH₂)_nCONR^2aR^3a, -SO₂NR^2aR^3a, -SO₂R^2a, -CF₃, -OR^2aAnd a 5-6 membered aromatic heterocyclic system containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 1-4 hydrogen atoms on the aromatic heterocyclic system are halogen,- C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0101]
R^2aAnd R^3aIs independently selected from the following groups:
H, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkylphenyl and -C_0-4Alkyl naphthyl; provided that 1-4 hydrogen atoms on the ring atoms of the phenyl and naphthyl moieties are halogen, -C_1-4Alkyl, -C_2-6Alkenyl, -C_2-6Alkynyl, -C_3-8Cycloalkyl, -C_0-4Alkyl C_3-8Cycloalkyl, -CN, and -NO₂May be independently substituted with a component selected from the group consisting of:
[0102]
n is an integer from 0 to 2,
[0103]
E is a component selected from the following group:
Direct bond, —O—, —NH—, —CH₂NH-, -NHCH₂-, -NMe-, -NH-C (= O) -NH-, -C (= O) -NH-, -NH-C (= O)-;
[0104]
G is selected from the following group:
(a) C₂An alkenyl group or C_3-8A cycloalkenyl group, wherein the point of attachment of the alkenyl group and cycloalkenyl group is an alkenyl carbon atom;₂An alkenyl group or C_3-8The cycloalkenyl group is 0-4 R^1dSubstituted with a group;
(b) a phenylene group; provided that the ring carbon atom of the phenylene group is 0-4 R^1dSubstituted with a group;
(c) a 3- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic heterocyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; 4 ring atoms are 0-4 R^1dOptionally substituted with a group; and
(d) an 8 to 10-membered fused heterobicyclic system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 0 to 4 ring atoms of the fused bicyclic system are 0-4 R^1dMay be substituted with groups;
[0105]
R^1dIs selected from the following group:
H, halogen, C_1-6-Alkyl, carbocyclic aryl, -CN, -NO₂,-(CH₂)_0-6-NR^2dR^3d, -SO₂NR^2dR^3d, -SO₂R^2d, -CF₃,-(CH₂)_0-6-OR^2d, -O- (CH₂)_1-6OR^2d, -O- (CH₂)_1-6-C (= O) -O-R^2d, -O- (CH₂)_1-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-OR^2d, -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-N (R^2d, R^3d), -C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d), -N (-(CH₂)_1-6-OR^2d)₂, -N (R^5a)-(CH₂)_1-6-OR^2d, -N (R^5a) -C (= O) -R^2d, -N (R^5a-SO₂-R^2d,-(CH₂)_0-6-C (= O) -O-R^2d,-(CH₂)_0-6-C (= O) -N (R^2d, R^3d),-(CH₂)_0-6-C (= NR^2d) -N (R^3d, R^4d),-(CH₂)_0-6-N (R^5a) C (= NR^2d) -N (R^3d, R^4d-(CH) bonded to a carbon atom of a 5- to 6-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S through a nitrogen atom.₂)_0-6-N (R^3d) Group, and — (CH) bonded to a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S₂)_0-6-Groups;
[0106]
R^5a, R^2d, R^3dAnd R^4dAre each independently selected from the following groups:
H, C_1-6-Alkyl and C_1-6-Alkylaryl, -CN, -NO₂, Carbocyclic aryl, -CN, -NO₂Or
R^2dAnd R^3dAre linked together by a nitrogen atom to which they are independently bonded to form a 5-7 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle; or
R^3dAnd R^4dAre bonded to each other by a nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S And
[0107]
J is selected from the following group:
Direct bond, —O—, —NH—, —NMe—, —C (═O) —NH—, —NH—C (═O) —;
[0108]
X is selected from the following group:
(a) 0-3 R^1eA phenyl group substituted by a group;
(b) 0-3 R^1eA naphthyl group substituted by a group;
(c) 0 to 3 R containing 1 to 3 nitrogen atoms^1eA 6-membered aromatic heterocyclic ring system having 0 to 3 ring atoms substituted with a group; and
(d) an 8- to 10-membered condensed aromatic heterocyclic bicyclic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S; provided that 0 to 0 of the condensed heterocyclic bicyclic ring system 3 ring atoms are 0-3 R^1eSubstituted with a group;
[0109]
R^1eIs independently selected from the following group:
Halogen, CF₃, -C_1-4-Alkyl, carbocyclic aryl, -C_0-2-Alkyl-CN, -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-C (= O) -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-C (= O) -N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-NO₂, -C_0-2-Alkyl-N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-SO₂-N (R^2e, R^3e), -C_0-2-Alkyl-SO₂-R^2e, Trihaloalkyl, -O-C_0-2-Alkyl-O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-O-R^2e, -O-C_1-4-Alkyl-C (= O) -N (R^2e, R^3e), -O-C_1-4-Alkyl-C (= O) -O-R^2e, -C_0-2-Alkyl-N (R^2e) -C (= O) -R^3e, -C_0-2-Alkyl-N (-R^2e-SO₂-R^3e, -CH₂-N (R^2e) -C (= O) -R^3e, -CH₂-N (R^2e-SO₂-R^3e,-(CH₂)_0-6-NR^2eR^3e, -C (= O) -N (R^2e, R^3e), -N (-(CH₂)_1-6-OR^2e)₂, -N (R¹⁰)-(CH₂)_1-6-OR^2e, -N (R¹⁰) -C (= O) -R^2e, -N (R¹⁰-SO₂-R^2e, -C (= N (R¹⁰))-N (R^2e, R^3e), And 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S — (CH₂)_0-6-;
[0110]
R¹⁰, R^2eAnd R^3eAre each independently selected from the following groups:
H, -C_1-4-Alkyl, -C_0-2-Alkyl-O-R^1g, -C_0-2-Alkyl-N (-R^1g, -R^2g), -C_1-4-Alkyl-carbocyclic aryl, -C_1-4-Alkyl-heterocycle and R¹⁰And R^2eOr R^2eAnd R^3eIncludes 1 to 4 hetero atoms selected from N, O and S, which are bonded to each other by a nitrogen atom to which both are bonded, and 0 to 2 R^1gForming a 5- to 8-membered heterocycle which may be substituted with groups;
[0111]
R^1gAnd R^2gIs independently selected from the following groups:
H, halogen, -C_1-4-Alkyl, carbocyclic aryl group; saturated, partially unsaturated or aromatic heterocyclic group, -CN, -C (= O) -N (R^3g, R^4g), -C (= O) -OR^3g, -NO₂,-(CH₂)_p-NR^3gR^4g, -SO₂NR^3gR^4g, -SO₂R^3g, -CF₃And-(CH₂)_pOR^3g;
[0112]
p is an integer from 0 to 2,
[0113]
R^3gAnd R^4gAre each independently selected from the following groups:
H, C_1-4-Alkyl and -C_0-4-Alkyl-carbocyclic aryl.
[0114]
In a further preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
[0115]
A-Q-D-E-G-J-X
In the formula,
[0116]
A is selected from the following group:
Embedded image

[0117]
Q is selected from the following group:
Direct bond, -C (= O)-, -NH-, -NMe-, -NHCH₂-, -NMeCH₂-, -C (= NH)-, -C (= NMe)-;
[0118]
D is a direct bond or selected from the following group:
Embedded image

[0119]
E is selected from the following group:
Direct bond, -CH₂NH-, -C (= O) -NH-, -NH-C (= O)-;
[0120]
G is selected from the following group:
Embedded image

[0121]
G is 0-4 R^1dSubstituted by a group and each R^1dThe group is independently selected from the following group:
H, -CH₃, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -NH₂, -NMe₂, -OH, -OMe, -NHSO₂Me, -NO₂, -CN, -C (= O) -OMe, -CO₂H, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -NHC (= O) Me, -C (= O) N (-Me)₂, -CH₂NH₂, -CH₂N (-Me)₂, -CH₂OH, -OCH₂CO₂H, -OCH₂C (= O) -OMe, -OCH₂C (= O) -NH₂And -OCH₂C (= O) N (-Me)_2,
Embedded image

[0122]
J is selected from the following group:
Direct bond, —O—, —NH—, —C (═O) —NH— and —NH—C (═O) —;
[0123]
X is selected from the following group.
Embedded image

Embedded image

[0124]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0125]
R^1aIs selected from the following group:
H, -F, -Cl and -Br;
[0126]
R^1eIs selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF₃And -CH₂NH₂;and
[0127]
AQ is selected from the following group.
Embedded image

[0128]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0129]
R^1aIs selected from the following group:
H, -F, -Cl and -Br;
[0130]
R^1eIs selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF₃And -CH₂NH₂;and
[0131]
AQ is selected from the following group.
Embedded image

[0132]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0133]
R^1aIs selected from the following group:
H, -F, -Cl and -Br;
[0134]
R^1eIs selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF₃And -CH₂NH₂;
[0135]
AQ is selected from the following group.
Embedded image

[0136]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0137]
R^1eIs selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF₃And -CH₂NH₂;
[0138]
AQ is selected from the following group:
Embedded image

[0139]
D is selected from the following group.
Embedded image

[0140]
In another preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following chemical formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0141]
J is selected from the following group:
-NHC (= O)-, -C (= O) NH-;
[0142]
X is selected from the following group.
Embedded image

[0143]
In another embodiment, the present invention provides compounds according to the following chemical formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0144]
R is selected from the following group:
-SO₂-NH₂And -SO₂Me;
[0145]
R^1aIs selected from the following group:
H, -F, -Cl and Br;
[0146]
E is selected from the following group:
-NHC (= O)-and -C (= O) NH-;
[0147]
R^1d1, R^1d2And R^1d4Is independently selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO₂, -OH, -OMe, -NH₂, -NHAc, -NHSO₂Me, -CH₂OH and -CH₂NH₂;
[0148]
R^1d3Is selected from the following group:
H, -CH₃, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -NH₂, -N (-Me)₂, -OH, -OMe, -NHSO₂Me, -NO₂, -CN, -C (= O) -OMe, -CO₂H, -C (= O) -NH₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -NHC (= O) -Me, -C (= O) -N (-Me)₂, -CH₂NH₂, -CH₂-N (-Me)₂, -CH₂OH, -OCH₂CO₂H, -OCH₂C (= O) -OMe, -OCH₂C (= O) -NH₂, And -OCH₂C (= O) -N (-Me)₂,
Embedded image

[0149]
R^1eIs selected from the following group:
F, -Cl, -Br, -OH, -Me and -Ome.
[0150]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0151]
R is selected from the following group:
-SO₂NH₂, -SO₂Me;
[0152]
R^1aIs selected from the following group:
H, -F, -Cl and Br;
[0153]
R^1eIs selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, -Me, -CF₃And -CH₂NH₂;and
[0154]
G is selected from the following group:
Embedded image

Wherein each G group is 0-4 R^1dEach R may be substituted with a group^1dThe group is independently selected from the following group.
H, -CH₃, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -NH₂, -N (-Me)₂, -OH, -OMe, -NHSO₂Me, -NO₂, -CN, -C (= O) -OMe, -CO₂H, -C (= O) -NH₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -NH-C (= O) -Me, -C (= O) -N (-Me)₂, -CH₂NH₂, -CH₂-N (-Me)₂, -CH₂OH, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CO₂Me, -OCH₂C (= O) -NH₂, -OCH₂C (= O) -N (-Me)₂,
Embedded image

[0155]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0156]
J-X is selected from the following groups collectively.
Embedded image

[0157]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0158]
R is selected from the following group:
-SO₂NH₂And -SO₂Me;
[0159]
R^1aIs selected from the following group:
H, -F, -Cl and Br;
[0160]
E is selected from the following group:
-NHC (= O)-and -C (= O) NH-;
[0161]
J is selected from the following group:
-NHC (= O)-and -C (= O) NH-, O;
[0162]
R^1d1, R^1d2And R^1d4Is independently selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO₂, -OH, -OMe, -NH₂, -NHAc, -NHSO₂Me, -CH₂OH, -CH₂NH_2;
[0163]
R^1d3Is selected from the following group:
H, -CH₃, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -NH₂, -N (-Me)₂, -OH, -OMe, -NHSO₂Me, -NO₂, -CN, -CO₂Me, -CO₂H, -C (= O) -NH₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -NHC (= O) -Me, -C (= O) -N (-Me)₂, -CH₂NH₂, -CH₂-N (-Me)₂, -CH₂OH, -OCH₂CO₂H, -OCH₂C (= O) -OMe, -OCH₂C (= O) -NH₂, -OCH₂C (= O) -N (-Me)₂,
Embedded image

[0164]
R^1eIs selected from the following group:
F, -Cl, -Br, -OH, -Me and -OMe.
[0165]
In another preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof, wherein G is a preferred substitution Compounds having a group, especially when G is a pyrazole ring structure are illustrated:
Embedded image

In the formula,
[0166]
R is selected from the following group:
-SO₂-NH₂And -SO₂Me;
[0167]
R^1aIs selected from the following group:
H, -F, -Cl and Br;
[0168]
R^1dIs selected from the following group:
-H, -CH₃, -CF₃, -CN, -SO₂NH₂And -SO₂CH₃;and
[0169]
R^1eIs selected from the following group:
-Cl and -Br.
[0170]
In another preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following chemical formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof, which are collectively bound: A-Q have preferred substituents and the remainder of the compound structure is one of the following two formulas:
Embedded image

In the formula,
[0171]
AQ bonded to each other is selected from the following group.
Embedded image

[0172]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
Embedded image

In the formula,
[0173]
AQ is selected from the following group:
Embedded image

[0174]
R^1aIs selected from the following group:
H, -F, -Cl and Br;
[0175]
R^1d1, R^1d2And R^1d4Is independently selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO₂, -OH, -OMe, -NH₂, -NHAc, -NHSO₂Me, -CH₂OH, -CH₂NH₂;
[0176]
R^1d3Is selected from the following group:
H, -CH₃, -CF₃, -Cl, -F, -Br, -NH₂, -N (-Me)₂, -OH, -OMe, -NHSO₂Me, -NO₂, -CN, -C (= O) -OMe, -CO₂H, -C (= O) -NH₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, -NHC (= O) -Me, -C (= O) -N (Me)₂, -CH₂NH₂, -CH₂-N (-Me)₂, -CH₂OH, -OCH₂CO₂H, -OCH₂C (= O) -OMe, -OCH₂C (= O) -NH₂, -OCH₂C (= O) -N (-Me)₂,
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[0177]
R^1eIs selected from the following group:
F, -Cl, -Br, -OH, -Me and -OMe.
[0178]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following chemical formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
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[0179]
In another more preferred embodiment, the present invention provides compounds according to the following chemical formula, all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors thereof:
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[0180]
The present invention also includes all pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and precursors of the preferred compounds. Furthermore, preferred compounds may exist in various isomeric and tautomeric forms, but all of these forms are pharmaceutically acceptable of such isomeric and tautomeric forms. Included in the present invention are salts, hydrates, solvates and precursors.
[0181]
The compounds of the present invention may be isolated as free acids or free bases and may be converted to various inorganic and organic acid and base salts. Such salts are also within the scope of the present invention. Non-toxic and physiologically compatible salts are particularly useful, but other less useful salts can also be utilized in processes such as separation and purification.
[0182]
Many methods are useful for producing the above salts and are known to those skilled in the art. For example, the free acid or free base of a compound according to any one of the above chemical formulas can be dissolved in a solvent or solvent mixture in which the salt does not dissolve in a suitable acid or base in a molar equivalent or more, or in a solvent such as water. After the addition, the solvent can be reacted by removing the solvent by evaporation, distillation or freeze drying. Also, the free acid or free base of the product can form a desired salt by passing it through an ion exchange resin, and one form of salt of the product can be converted to another form by similar general methods. It can also be converted to salt.
[0183]
Compound precursor
[0184]
The present invention also includes precursors for the compounds listed herein. A “precursor drug” is a derivative of a parent drug molecule that is pharmacologically inactive and requires spontaneous or enzymatic biotransformation in the body to produce an active drug. Point to. A prodrug is a variant or derivative of a compound of the invention that has a group that is cleaved under metabolic conditions. When a precursor drug undergoes a solvolysis reaction under physiological conditions or undergoes enzymatic degradation, it becomes a compound of the present invention that is pharmaceutically active in vivo. According to the number of biotransformation steps required to produce an active drug in vivo, the precursor drug compound of the present invention is a single, double, triple, etc. indicating the number of functionalities in the precursor. be called. Precursor drug forms are often advantageous with respect to solubility, tissue affinity, or sustained release performance in the mammalian body (Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985, and (See Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992). Precursors known in the art include acid derivatives that are well known among practitioners in the art, for example, produced by reacting the parent acid with a suitable alcohol. Esters, amides produced by reacting the parent acid compound with amines, acylated base derivatives produced by the reaction of basic groups, and the like. Furthermore, the precursor agents of the present invention can improve bioavailability by combining with other features listed herein.
[0185]
  As noted above, the compounds of the present invention are unstableAnginaRefractoryAnginaSepsis as a therapeutic agent used in disease states of mammals exhibiting blood coagulation disorders during treatment and prevention of myocardial infarction, transient ischemic attack, thrombotic stroke, embolic stroke, disseminated intravascular coagulation, etc. It is useful for the treatment of pulmonary embolism, deep vein thrombosis in the prevention of pulmonary embolism, or the reperfusion and restenosis of reperfused coronary artery. Furthermore, these compounds are useful for the treatment and prevention of diseases resulting from the generation and / or action of the factor Xa / prothrombinase complex. This includes various thrombotic and prethrombotic conditions in which the coagulation cascade is activated, including but not limited to: deep vein thrombus formation, pulmonary embolism, myocardial infarction, Stroke, surgical embolization complications and peripheral artery occlusion.
[0186]
Accordingly, a method of preventing or treating a mammalian condition characterized by undesirable thrombus formation comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. In addition to the above disease states, there are other diseases that can be treated or prevented by administering a compound of the present invention, examples of which include, but are not limited to: Thrombolysis Obstructive coronary thrombus formation resulting from treatment or transluminal angioplasty, thrombosis in venous vessels, disseminated intravascular coagulation, rapid consumption of coagulation factors and systemic coagulation resulting in life-threatening A condition in which the blood clots that form throughout the microvasculature lead to widespread organ dysfunction, hemorrhagic stroke, renal dialysis, blood oxygenation, and cardiac catheters.
[0187]
The compounds of the present invention can also be used as a method of inhibiting the clotting of a biological sample by administering a compound of the present invention.
[0188]
The compounds of the present invention can also be used with other therapeutic and diagnostic agents. In a preferred embodiment, the compounds of the invention may be administered with other compounds normally prescribed for these conditions in accordance with common medical practice, which other compounds include the following: Coagulants and thrombolytic agents, and antithrombotic agents such as platelet aggregation inhibitors, tissue plasminogen activator, urokinase, prourokinase, streptokinase, heparin, aspirin and warfarin. The compounds of the present invention can act synergistically to prevent re-occlusion that occurs after successful thrombolytic treatment and to reduce the time of reperfusion. These compounds can also reduce the amount of thrombolytic agent used and thus reduce potential bleeding side effects. In general, the compounds of the present invention can be used in vivo in mammals such as primates (humans, etc.), sheep, horses, cows, pigs, dogs, cats, rats, mice, etc. in vitro).
[0189]
The biological properties of the compounds of the present invention, as described in the examples, include, for example, in vitro protease activity measurements, as well as the ability to assess antithrombotic efficacy, hemostatic effect, blood parameters. It can be easily clarified by methods well known in the art, such as in vivo studies.
[0190]
As a method of utilizing the compound according to the present invention for diagnosis, a dosage form in the form of a solution or a suspension is typically used. In the management of thrombotic disorders, the compound of the present invention is used as a composition for oral administration such as tablets, capsules and elixirs, or for administration by suppositories, sterile solutions, sterile suspensions, injections, etc. It can be contained in a molded product. Patients in need of treatment with the compounds of the present invention (generally mammals) are given dosages that exert optimal efficacy. The dosage and method of administration vary from patient to patient, and the type of mammal being treated, sex, weight, food, concomitant medications, overall clinical status, specific compounds in use, specifics of these compounds Dependent on factors such as clinical usage, and other factors recognized by those familiar with the medical field.
[0191]
A pharmaceutical form of the compound of the present invention can be prepared for storage or administration by mixing a compound having a desired purity with a physiologically acceptable carrier, excipient, stabilizer or the like. In addition, it can be provided as a sustained-release / long-acting preparation form. Therapeutically acceptable carriers and diluents are widely known in the pharmaceutical art and are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., AR Gennaro edit. 1985). These substances are nontoxic to consumers at the doses and concentrations used and include the following buffers: organic acid salts such as phosphate, citrate and acetate, ascorbic acid and the like Antioxidants, low molecular weight peptides (less than about 10 residues) such as polyarginine, proteins such as serum albumin, gelatin, immunoglobulin, hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidinone, glycine, glutamic acid, aspartic acid, arginine, etc. Amino acids, monosaccharides, disaccharides, and other celluloses and derivatives thereof, carbohydrates such as glucose, mannose and dextrin, chelating agents such as EDTA, sugar alcohols such as mannitol and sorbitol, counterions such as sodium, tween, pluronics, Non-polyethylene glycol etc. On surfactant.
[0192]
When administered for therapy, the dosage forms of the compounds of the invention must be sterile. Sterility can be easily achieved by filtration through a sterile membrane such as a 0.2 micron membrane, or by other conventional methods. In general, the preparation is stored in a lyophilized state or as an aqueous solution. The pH of the preparation according to the invention is from 3 to 11, more preferably from 5 to 9, particularly preferably from 7 to 8. It will be appreciated that some of the above excipients, carriers and stabilizers may form cyclic polypeptide salts when used. The preferred route of administration is injection, although administration methods such as oral, intravenous (bulk and infusion), subcutaneous, intramuscular, colon, rectal, nasal, transdermal or peritoneal are also contemplated, and in these cases, sitting Various dosage forms are used, such as pharmaceuticals, implantable pellets and small cylinders, aerosols, and oral dosage forms, as well as topical dosage forms such as ointments, drops, skin patches. The compounds of the present invention are desirably incorporated into molded articles such as implants using inert materials such as biodegradable polymers, synthetic silicones such as silastics, silicone rubber, or other commercially available polymer products. Good.
[0193]
The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposome delivery systems such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, multilamellar vesicles and the like. Liposomes can be formed from a variety of lipids, including cholesterol, stearylamine and phosphatidylcholines.
[0194]
The compounds of the present invention can also be provided by coupling molecules of the compounds to antibodies, antibody fragments, growth factors, hormones or other targeting components and the like. Furthermore, a suitable polymer can be coupled to the compound of the present invention as a target drug carrier. Such polymers include: Polyvinylpyrosinone, pyran copolymers, polyhydroxy-propyl-methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl-aspartamide-phenol, polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. Such. Furthermore, the compounds of the present invention can also be coupled with biodegradable polymers that can achieve controlled release of drugs, for example: polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid and Polyglycolic acid copolymers, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphiphilic hydrogel block copolymers. Polymer and semi-permeable polymer matrix materials can be formed into molded articles such as valve membranes, stents, capillaries, prostheses and the like.
[0195]
The liquid drug of the therapeutic compound is typically placed in a container with a sterile access port, such as a bag or vial for intravenous solution with a stopper that can be punctured with a hypodermic needle.
[0196]
A therapeutically effective dose is determined by in vitro or in vivo methods. For a particular compound of the invention, each may be quantified to determine the optimum dosage required. The therapeutically effective dosage range is influenced by the route of administration, therapeutic purpose, and patient condition. If the injection is made with a hypodermic needle, it would be envisaged to place the formulation in a body fluid. For other routes of administration, absorption efficiency must be determined individually for each compound by methods well known in pharmacology. Thus, the treating physician will need to titrate the dose and modify the route of administration as necessary to obtain the optimal therapeutic effect. The determination of effective dosage levels, that is, the dosage levels necessary to achieve the desired result, can be readily made by those skilled in the art. In general, the use of compounds starts with a low dose and is gradually increased until the desired effect is obtained.
[0197]
The compounds of the present invention are effective in a dosage range of about 0.1 to 100 mg / kg, preferably about 0.5 to 50 mg / kg, more preferably about 1 to 20 mg / kg. It can be administered orally or parenterally in a schedule divided into two or four times and / or a continuous infusion schedule.
[0198]
Usually, about 5 to 500 mg of a compound of the invention or mixture thereof, in the form of a free acid or free base or a pharmaceutically acceptable salt, a physiologically acceptable vehicle, carrier, excipient, binder, Formulate with preservatives, stabilizers, dyes, fragrances, etc., according to accepted pharmaceutical practice. The amount of active ingredient in these formulations is such that an appropriate dosage within the specified range can be obtained.
[0199]
Common adjuvants for tablets and capsules include: Acacia, corn starch, binders such as gelatin, excipients such as microcrystalline cellulose, disintegrants such as corn starch and alginic acid, magnesium stearate Such as lubricants, sweetening agents such as sucrose and lactose, and fragrances. When the dosage form is a capsule, it may contain a liquid carrier such as water, saline or fatty oil in addition to the above substances. Various other types of materials may also be used as coating agents or as modifiers of the physical form of the dosage unit. Sterile compositions for injection are made according to conventional pharmaceutical techniques. For example, the active compound may be dissolved or suspended in a vehicle such as oil, or a synthetic fat vehicle such as ethyl oleate, or in a liposome. Buffers, preservatives, antioxidants and the like can also be incorporated according to accepted pharmaceutical practice.
[0200]
Compound preparation
The compounds of the present invention can be synthesized by solid phase methods or liquid phase methods described and referenced in standard textbooks, or by both methods. These methods are well known in the art. See the following books: Bodanssky, “The Principles of Peptide Synthesis”, Hafner et al., Eds. Springer-Verlag, Berlin, 1984.
[0201]
In any of these methods, the starting materials used are commercially available from chemical distributors such as Aldrich, Sigma, Nova Biochemicals, Bachem Bioscience, etc. It can be easily synthesized by a technique.
[0202]
Reactions can be performed in standard laboratory glassware and reaction vessels under standard temperature and standard pressure reaction conditions unless otherwise indicated.
[0203]
During the synthesis of these compounds, the functional groups of the amino acid derivatives used in these methods are protected with blocking groups to prevent cross-reactions from occurring during the coupling procedure. Examples of suitable blocking groups and their uses are described in “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Academic Press, Vol. 3 (Gross et al., Eds., 1981) and Vol. 9 (1987), the disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0204]
The compounds of the present invention can be synthesized utilizing procedures well known in the art. The reaction product is separated and purified by a usual method, that is, generally by solvent extraction into a compatible solvent. The product may be further purified by a suitable method such as column chromatography.
[0205]
Composition and formulation
The compounds of the present invention may be isolated as free acids or free bases and may be converted to various inorganic and organic acid and base salts. Such salts are also within the scope of the present invention. Non-toxic and physiologically compatible salts are particularly useful, but other less useful salts can also be utilized in processes such as separation and purification.
[0206]
Many methods are useful for producing the above salts and are known to those skilled in the art. For example, the reaction of the free acid or free base of the compound having the above structure was carried out in a solvent or solvent mixture in which the salt does not dissolve, in a suitable acid or base in an amount of 1 mole equivalent or more, or in a solvent such as water. Later, the solvent can be removed by evaporation, distillation or freeze drying. Also, the free acid or free base of the product can be passed through an ion exchange resin to form the desired salt, and one form of salt is converted to another form by similar general methods. You can also.
[0207]
As a method for utilizing the compound according to the present invention for diagnosis, a pharmaceutical form such as a solution or a suspension is typically used. In the management of thrombotic disorders, the compound of the present invention is used as a composition for oral administration such as tablets, capsules and elixirs, or for administration by suppositories, sterile solutions, sterile suspensions, injections, etc. It can be contained in a molded product. Patients in need of treatment with the compounds of the present invention (generally mammals) are given dosages that exert optimal efficacy. The dosage and method of administration vary from patient to patient, and the type of mammal being treated, sex, weight, food, concomitant medications, overall clinical status, specific compounds in use, specifics of these compounds Dependent on factors such as clinical usage, and other factors recognized by those familiar with the medical field.
[0208]
A pharmaceutical form of the compound of the present invention can be prepared for storage or administration by mixing a compound having a desired purity with a physiologically acceptable carrier, excipient, stabilizer or the like. In addition, it can be provided as a sustained-release / long-acting preparation form. Therapeutically acceptable carriers and diluents are widely known in the pharmaceutical art and are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., AR Gennaro edit. 1985). These substances are nontoxic to consumers at the doses and concentrations used and include the following buffers: organic acid salts such as phosphate, citrate and acetate, ascorbic acid and the like Antioxidants, low molecular weight peptides (less than about 10 residues) such as polyarginine, proteins such as serum albumin, gelatin, immunoglobulin, hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidinone, glycine, glutamic acid, aspartic acid, arginine, etc. Amino acids, monosaccharides, disaccharides, and other celluloses and derivatives thereof, carbohydrates such as glucose, mannose and dextrin, chelating agents such as EDTA, sugar alcohols such as mannitol and sorbitol, counterions such as sodium, tween, pluronics, Non-polyethylene glycol etc. On surfactant.
[0209]
When administered for therapy, the dosage forms of the compounds of the invention must be sterile. Sterility can be easily achieved by filtration through a sterile membrane such as a 0.2 micron membrane, or by other conventional methods. In general, the preparation is stored in a lyophilized state or as an aqueous solution. The pH of the preparation according to the invention is between 3 and 11, more preferably 5-9, most preferably 7-8. It will be appreciated that some of the above excipients, carriers and stabilizers may form cyclic polypeptide salts when used. The preferred route of administration is injection, but administration via veins (both mass and infusion), subcutaneous, intramuscular, colon, rectal, nasal or peritoneum is also envisaged, in these cases suppositories, implantable Various dosage forms are used, such as pellets, small cylinders, aerosols, and oral dosage forms, as well as topical dosage forms such as ointments, drops, skin patches. The compounds of the present invention are desirably incorporated into molded articles such as implants using inert materials such as biodegradable polymers, synthetic silicones such as silastics, silicone rubber, or other commercially available polymer products. Good.
[0210]
The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposome delivery systems such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, multilamellar vesicles and the like. Liposomes can be formed from a variety of lipids, including cholesterol, stearylamine and phosphatidylcholines.
[0211]
The compounds of the present invention can also be provided by coupling molecules of the compounds to antibodies, antibody fragments, growth factors, hormones or other targeting components and the like. Furthermore, a suitable polymer can be coupled to the compound of the present invention as a target drug carrier. Such polymers include: polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxy-propyl-methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl-aspartamide-phenol, polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues, etc. . In addition, the factor Xa inhibitors of the present invention can also be coupled with biodegradable polymers that can achieve controlled release of the drug, for example: polylactic acid, polyglycolic acid , Copolymers of polylactic acid and polyglycolic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and cross-linked or amphiphilic hydrogel block copolymers. Polymer and semi-permeable polymer matrix materials can be formed into molded articles such as valve membranes, stents, capillaries, prostheses and the like.
[0212]
The liquid drug of the therapeutic compound is typically placed in a container with a sterile access port, such as a bag or vial for intravenous solution with a stopper that can be punctured with a hypodermic needle.
[0213]
A therapeutically effective dose is determined by in vitro or in vivo methods. For a particular compound of the invention, each may be quantified to determine the optimum dosage required. The effective dosage range for treatment will, of course, be affected by the route of administration, the purpose of the treatment, and the condition of the patient. If the injection is made with a hypodermic needle, it would be envisaged to place the formulation in a body fluid. For other routes of administration, absorption efficiency must be determined individually for each inhibitor by methods well known in pharmacology. Thus, the treating physician will need to titrate the dose and modify the route of administration as necessary to obtain the optimal therapeutic effect. The determination of effective dosage levels, that is, the dosage levels necessary to achieve the desired result, can be readily made by those skilled in the art. In general, the use of compounds starts with a low dose and is gradually increased until the desired effect is obtained.
[0214]
Typical dosages are probably from about 0.001 mg / kg to about 1000 mg / kg, preferably from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg, more preferably from about 0.10 mg / kg to about 20 mg / kg. Conveniently, the compounds of the present invention may be administered several times a day, and other dosage regimens may be useful.
[0215]
Usually, about 0.5-500 mg of a compound of the present invention or mixture thereof, in the form of a free acid or free base or a pharmaceutically acceptable salt, a physiologically acceptable vehicle, carrier, excipient, conjugate Depending on the accepted pharmacological method, it is formulated with agents, preservatives, stabilizers, pigments, fragrances and the like. The amount of active ingredient in these formulations is such that an appropriate dosage within the specified range can be obtained.
[0216]
Common adjuvants for tablets and capsules include: Acacia, corn starch, binders such as gelatin, excipients such as microcrystalline cellulose, disintegrants such as corn starch and alginic acid, magnesium stearate Such as lubricants, sweetening agents such as sucrose and lactose, and fragrances. When the dosage form is a capsule, it may contain a liquid carrier such as water, saline or fatty oil in addition to the above substances. Various other types of materials may also be used as coating agents or as modifiers of the physical form of the dosage unit. Sterile compositions for injection are made according to conventional pharmaceutical techniques. For example, the active compound may be dissolved or suspended in a vehicle such as oil, or a synthetic fat vehicle such as ethyl oleate, or in a liposome. Buffers, preservatives, antioxidants and the like can also be incorporated according to accepted pharmaceutical practice.
[0217]
When practicing the methods of this invention, the compounds of this invention may be used alone or in combination or with other therapeutic or diagnostic agents. In certain preferred embodiments, the compounds of the invention may be administered with other compounds normally formulated for these disease states according to generally recognized medical methods, such as anticoagulants. Thrombolytic agents, and other antithrombotic agents such as platelet aggregation inhibitors, tissue plasminogen activator, urokinase, prourokinase, streptokinase, heparin, aspirin, warfarin and the like. In general, the compounds of the present invention can be used in vivo in primates, for example, mammals such as humans, sheep, horses, cows, pigs, dogs, cats, rats, mice, etc. in vitro).
[0218]
Preferred compounds of the present invention are characterized by their ability to inhibit thrombosis as well as the effects of clotting parameters, platelets and platelet function on classical parameters to a conventional acceptable level and their use The bleeding complication is at an acceptable level. Conditions characterized by undesirable thrombus formation include those involving the arterial and venous vasculature.
[0219]
  Coronary arterial vasculature is characterized by abnormal thrombus formation, acute myocardial infarction and unstableAnginaIn addition to the rupture of established atherosclerotic plaque, which is the main cause of thrombosis, there is obstructive coronary thrombus formation caused by thrombolytic therapy and percutaneous coronary angioplasty (PTCA).
[0220]
As for the venous vasculature, it is characterized by abnormal thrombus formation, and blood in the lower limb is often caused by thrombus formation in the venous vasculature due to large surgery on the lower limbs or abdomen. There are conditions found in patients with decreased flow and pulmonary embolism. Abnormal thrombus formation is also a feature of disseminated intravascular coagulation, which in any vasculature is associated with septic shock, certain viral infections and cancers, ie rapid consumption of coagulation factors. It often occurs in situations where extensive organ dysfunction occurs due to the formation of life-threatening thrombi throughout the microvasculature by systemic coagulation.
[0221]
  The compounds of the invention selected and used as disclosed herein are believed to be useful for preventing or treating conditions characterized by undesirable thrombus formation, including: There are: (a) myocardial infarction, unstableAnginaRefractoryAnginaAnd treatment or prevention of acute coronary syndromes resulting from thrombus, such as occlusive coronary thrombus following thrombolytic therapy or coronary angioplasty, (b) embolic stroke, thrombotic stroke or transient cerebral ischemia Treatment or prevention of cerebrovascular disorder syndrome caused by thrombus, such as stroke, (c) veins such as deep vein thrombosis or pulmonary embolism that occur spontaneously or due to malignant lesions, surgery, trauma, etc. Treatment or prevention of thrombotic syndromes occurring in the system, (d) whether disseminated intravascular coagulation (septic shock or other infections, surgery, pregnancy, trauma or malignant tumors, etc., associated with multiple organ dysfunction Regardless), treatment or prevention of coagulation disorders such as thrombotic thrombocytopenic purpura, thrombotic obstructive arteritis, and thrombosis caused by heparin-induced thrombocytopenia, (e) extracorporeal circulation methods (eg Treatment or prevention of thrombotic complications due to visceral dialysis, cardiopulmonary bypass, other oxygenation methods, plasma exchange therapy, (f) instrumentation (e.g. intracardiac or other intravascular Tethel method, intraarterial balloon pump, Treatment or prevention of thrombotic complications due to coronary stents (heart valves), (g) related to the installation of prosthetic tubes.
[0222]
Anticoagulant therapy is also useful to prevent clotting of stored whole blood and to prevent clotting of other test and storage biological samples. Thus, the compounds of the present invention can be added to or contacted with a medium that contains (or is thought to contain) Factor Xa and in which inhibition of blood clotting is desired. May be contacted with materials such as artificial blood vessels, stents, orthodontic prostheses, heart stents and valves and prostheses, extracorporeal circulation systems, and the like.
[0223]
Even if there is no further explanation, those who have ordinary knowledge in this technical field can use the above explanation and the following examples to make and use the compounds of the present invention, and to It would be possible to perform
[0224]
Example
Below, the general reaction scheme (Scheme) of a chemical manufacturing method is illustrated.
[0225]
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[0226]
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[0227]
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[0228]
[Chemical Formula 86]

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[0239]
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[0240]
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[0241]
Example 1
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy) benzamidine.
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[0242]
Step 1: To a solution of 2-fluoronitrobenzene (1.41 g, 10 mmol, 1.0 equivalent) and 3-hydroxybenzonitrile (1.19 g, 1.0 equivalent) dissolved in 10 mL of DMF₂CO₃(2.76 g, 2 equivalents) was added. After stirring at 60 ° C. for 3 hours, the mixture was diluted with EtOAc and H₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered and evaporated to yield 3- (2-nitrophenoxy) benzonitrile (2.38 g, 99%). C₁₃H₉N₂O₃(M + H)⁺MS: 241.
[0243]
Step 2: A solution of 3- (2-nitrophenoxy) benzonitrile (1.21 g, 5 mmol, 1.0 equiv) dissolved in 30 mL EtOH was SnCl.₂. 2H₂Treated with O (3.38 g, 3 eq) at reflux for 4 hours. Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc and saturated NaHCO3.₃Wash with aqueous solution and 1N NaOH. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered and evaporated to give 3- (2-aminophenoxy) benzonitrile (1.04 g, 99%). C₁₃H₁₁N₂O (M + H)⁺MS: 211.
[0244]
Step 3: 3- (2-aminophenoxy) benzonitrile (210 mg, 1 mmol, 1.0 equivalent), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic acid (330 mg, 1 equivalent), BOP A mixture of reagents (880 mg, 2 equivalents) and TEA (1.39 mL, 10 equivalents) was added to 3 mL DMF and stirred at room temperature overnight. The mixture is diluted with EtOAc and H₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 3- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy) benzonitrile (300 mg, 57%). C₃₀H₂₈N₃O₄S (M + H)⁺: MS: 526.
[0245]
Step 4: 3- (2- (4-[(2-t-Butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy) benzonitrile (53 mg, 0.1 mmol) in a solution at 0 ° C. dissolved in 5 mL of methanol. , A gaseous stream of HCl (g) was passed through until saturation. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. The resulting residue was treated with a solution of ammonium acetate (39 mg, 5 equivalents) in 10 ml of methanol at reflux temperature for 2 hours. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] benzoyl). Amino) phenoxy) benzamidine (40 mg, 83%) was obtained. C₂₆H₂₃N₄O₄S (M + H)⁺MS: 487.
[0246]
Example 2
3- (4-Fluoro-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine.
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[0247]
Step 1: 3- (2-Amino-4-fluorophenoxy) benzonitrile (230 mg, 1 mmol, 1.0 equivalent), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic chloride (349 mg, 1 Equiv.) And pyridine (3 mL) in 10 mL dichloromethane and stirred at room temperature overnight.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 3- (4-fluoro-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzonitrile (495 mg, 91%). C₃₀H₂₇FN₃O₄S (M + H)⁺MS: 544.
[0248]
Step 2: 3- (4-Fluoro-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzonitrile (55 mg, 0.1 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol. A gaseous stream of HCl (g) was passed through the solution at 0 ° C. until saturation. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. The resulting residue was treated with a solution of ammonium acetate (39 mg, 5 equivalents) in 10 ml of methanol at reflux temperature for 2 hours. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (4-fluoro-2- (4-[(2-aminosulfonyl). ) Phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine (39 mg, 77%). C₂₆H₂₂FN₄O₄S (M + H)⁺MS: 505.
[0249]
Example 3
3- (4-Trifluoromethyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine.
Embedded image

[0250]
Step 1: 3- (2-Amino-4-trifluoromethylphenoxy) benzonitrile (280 mg, 1 mmol, 1.0 eq), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic chloride (349 mg) 1 equivalent), pyridine (3 mL) in 10 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 3- (4-trifluoromethyl-2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzonitrile (529 mg, 89%). It was. C₃₁H₂₇F₃N₃O₄S (M + H)⁺MS: 594.
[0251]
Step 2: Dissolve 3- (4-trifluoromethyl-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzonitrile (59 mg, 0.1 mmol) in 5 mL of methanol. A gaseous stream of HCl (g) was passed through the 0 ° C. solution until saturation. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. The resulting residue was treated for 2 hours at reflux temperature using a solution of ammonium acetate (39 mg, 5 equivalents) in 10 ml of methanol. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (4-trifluoromethyl-2- (4-[(2- Aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine (35 mg, 63%) was obtained. C₂₇H₂₂F₃N₄O₄S (M + H)⁺MS: 555.
[0252]
Example 4
3- (4-Methylsulfonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine.
Embedded image

[0253]
Step 1: 3- (2-Amino-4-methylsulfonylphenoxy) benzonitrile (290 mg, 1 mmol, 1.0 equiv), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic chloride (349 mg, 1 equivalent) and pyridine (3 mL) in 10 mL dichloromethane and stirred at room temperature for 1 day.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 3- (4-methylsulfonyl-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzonitrile (429 mg, 71%). . C₃₁H₃₀N₃O₆S₂(M + H)⁺MS: 604.
[0254]
Step 2: 3- (4-Methylsulfonyl-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzonitrile (60 mg, 0.1 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol. A gaseous stream of HCl (g) was passed through the 0 ° C. solution until saturation. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. The resulting residue was treated for 2 hours at reflux temperature using a solution of ammonium acetate (39 mg, 5 equivalents) in 10 ml of methanol. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (4-methylsulfonyl-2- (4-[(2-amino Sulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine (27 mg, 47%) was obtained. C₂₇H₂₅N₄O₆S₂(M + H)⁺MS: 565.
[0255]
Example 5-8
The following examples (Example) 5-8 were made according to the procedure described in Example 1.
Embedded image

[0256]
Example 9
3- (5-hydroxy-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine.
Embedded image

[0257]
Step 1: 3- (5-Methoxy-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine (52 mg, 0.1 mmol, 1 equivalent) was dissolved in 5 mL of methylene chloride. The solution is BBr₃(1M, dichloromethane solution, 0.5 mL, 5 equivalents) was treated overnight. After carefully cooling the reaction with water and evaporating the volatile components, H₂O / CH₃The water-soluble residue was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN, and 3- (5-hydroxy-2- (4-[(2- Aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine (41 mg, 82%) was obtained. C₂₆H₂₃N₄O₆S (M + H)⁺MS: 503.
[0258]
Example 10
3- (4-Methoxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine.
Embedded image

[0259]
Step 1: 3- (2-Amino-4-methoxycarbonylphenoxy) benzonitrile (270 mg, 1 mmol, 1.0 equiv), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic chloride (349 mg, 1 equivalent) and pyridine (3 mL) in 10 mL dichloromethane and stirred at room temperature for 1 day.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 3- (4-methoxycarbonyl-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzonitrile (502 mg, 86%). . C₃₂H₃₀N₃O₆S (M + H)⁺MS: 584.
[0260]
Step 2: 3- (4-Methoxycarbonyl-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzonitrile (58 mg, 0.1 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol. A gaseous stream of HCl (g) was passed through the 0 ° C. solution until saturation. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. The resulting residue was treated for 2 hours at reflux temperature using a solution of ammonium acetate (39 mg, 5 equivalents) in 10 ml of methanol. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (4-methoxycarbonyl-2- (4-[(2-amino Sulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine (29.5 mg, 54%) was obtained. C₂₈H₂₅N₄O₆S (M + H)⁺MS: 545.
[0261]
Example 11
3- (4-Hydroxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine.
Embedded image

[0262]
Dissolve 3- (4-methoxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) benzamidine (10.9 mg, 0.02 mmol, 1.0 equiv) in 5 mL of methanol. The resulting solution was treated with 1N LiOH (2 mL) at room temperature for 2 hours. Methanol was evaporated and TFA H₂O / CH₃The water-soluble residue was subjected to high performance liquid chromatography using CN solution (0.5%), and 3- (4-hydroxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) Benzamidine (8.9 mg, 84%) was obtained. C₂₇H₂₃N₄O₆S (M + H)⁺MS: 531.
[0263]
Example 12
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenylamino) benzamidine.
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[0264]
Step 1: 3- (2-amino-phenylamino) benzonitrile (196 mg, 1 mmol, 1.0 equivalent), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic chloride (349 mg, 1 equivalent) ), A mixture of pyridine (3 mL) in 10 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 3- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenylamino) benzonitrile (226 mg, 43%). C₃₀H₂₉N₄O₃S (M + H)⁺MS: 525.
[0265]
Step 2: A solution of 3- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenylamino) benzonitrile (53 mg, 0.1 mmol) in 5 mL of methanol at 0 ° C. The gaseous stream of HCl (g) was passed through until saturation. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. The resulting residue was treated for 2 hours at reflux temperature using a solution of ammonium acetate (39 mg, 5 equivalents) in 10 ml of methanol. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl). Carbonylamino) phenylamino) benzamidine (27 mg, 55%) was obtained. C₂₆H₂₄N₅O₃S (M + H)⁺MS: 486.
[0266]
Example 13
7- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy) -1-aminoisoquinoline.
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[0267]
Step 1: 7- (2-aminophenoxy) isoquinoline (237 mg, 1 mmol, 1.0 equivalent), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic acid (330 mg, 1 equivalent), BOP reagent A mixture of (880 mg, 2 eq) and TEA (1.39 mL, 10 eq) was added in 3 mL DMF and stirred at room temperature overnight. The mixture is diluted with EtOAc and H₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 7- (2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy) isoquinoline (469 mg, 85%). C₃₂H₃₀N₃O₄S (M + H)⁺MS: 552.
[0268]
Step 2: 7- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy) isoquinoline (110 mg, 0.2 mmol, 1 equivalent) dissolved in 5 mL acetone Treated with mCPBA (113 mg, 57%, 1.5 eq) until reaction completion was confirmed by liquid chromatography. Acetone is evaporated and the residue is methylene chloride and saturated NaHCO 3₃Partitioned between aqueous solutions. The organic layer is MgSO₄It was dried above and used as such in the next step.
[0269]
Step 3: The compound obtained in Step 2 was added to 5 mL of pyridine and treated with tosyl chloride (46 mg, 1.2 eq) at room temperature for 1 day and the pyridine was removed under reduced pressure. The residue was reacted with 5 mL ethanolamine for 12 hours and partitioned between methylene chloride and water. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 3 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. After removing TFA, H₂O / CH₃The crude product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give 7- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] Benzoylamino) phenoxy) -1-aminoisoquinoline (43 mg, 42%) was obtained. C₂₈H₂₃N₄O₄S (M + H)⁺MS: 511.
[0270]
Example 14
7- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-fluorophenoxy) 1-aminoisoquinoline.
Embedded image

[0271]
Step 1: 7- (2-Amino-4-fluorophenoxy) isoquinoline (255 mg, 1 mmol, 1.0 eq), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic acid (330 mg, 1 eq) ), BOP reagent (880 mg, 2 equivalents) and TEA (1.39 mL, 10 equivalents) were added into 3 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. The mixture is diluted with EtOAc and H₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 7- (2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-fluorophenoxy) isoquinoline (467 mg, 82%). C₃₂H₂₉FN₃O₄S (M + H)⁺MS: 570.
[0272]
Step 2: 7- (2- (4-[(2-t-Butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-fluorophenoxy) isoquinoline (114, 0.2 mmol, 1 eq) dissolved in 5 mL acetone The resulting solution was treated with mCPBA (113 mg, 57%, 1.5 equivalents) until reaction completion was confirmed by high performance liquid chromatography. Acetone is evaporated and the residue is methylene chloride and saturated NaHCO 3₃Partitioned between aqueous solutions. The organic layer is MgSO₄It was dried above and used as such in the next step.
[0273]
Step 3: The compound obtained in Step 4 was added to 5 mL of pyridine and treated with tosyl chloride (46 mg, 1.2 eq) at room temperature for 1 day and the pyridine was removed under reduced pressure. The residue was reacted with 5 mL ethanolamine for 12 hours and partitioned between methylene chloride and water. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed with 3 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. After removing TFA, H₂O / CH₃The crude product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give 7- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] Benzoylamino) -4-fluorophenoxy) 1-aminoisoquinoline (77 mg, 50%) was obtained. C₂₈H₂₂FN₄O₄S (M + H)⁺MS: 529.
[0274]
Example 15
7- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-trifluoromethylphenoxy) 1-aminoisoquinoline.
Embedded image

[0275]
Step 1: 7- (2-Amino-4-trifluoromethylphenoxy) isoquinoline (305 mg, 1 mmol, 1.0 equiv), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic acid (330 mg, 1 Equivalent), BOP reagent (880 mg, 2 equivalents) and TEA (1.39 mL, 10 equivalents) were added into 3 mL of DMF and stirred overnight at room temperature. The mixture is diluted with EtOAc and H₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 7- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-trifluoromethylphenoxy) isoquinoline (360 mg, 58%). C₃₃H₂₉F₃N₃O₄S (M + H)⁺MS: 620.
[0276]
Step 2: 7- (2- (4-[(2-tert-Butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-trifluoromethylphenoxy) isoquinoline (124 mg, 0.2 mmol, 1 eq) in 5 mL acetone The solution dissolved in was treated with mCPBA (113 mg, 57%, 1.5 equivalents) until reaction completion was confirmed by high performance liquid chromatography. Acetone is evaporated and the residue is methylene chloride and saturated NaHCO 3₃Partitioned between aqueous solutions. The organic layer is MgSO₄It was dried above and used as such in the next step.
[0277]
Step 3: The compound obtained in Step 4 was added into 5 mL of pyridine and treated with tosyl chloride (46 mg, 1.2 eq) at room temperature for 1 day and the pyridine was removed under reduced pressure. The residue was reacted with 5 mL ethanolamine for 12 hours and partitioned between methylene chloride and water. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed with 3 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. After removing TFA, H₂O / CH₃The crude product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give 7- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] Benzoylamino) -4-trifluoromethylphenoxy) 1-aminoisoquinoline (64 mg, 52%) was obtained. C₂₉H₂₂F₃N₄O₄S (M + H)⁺MS: 579.
[0278]
Example 16
7- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-methylsulfonylphenoxy) 1-aminoisoquinoline.
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[0279]
Step 1: 7- (2-amino-4-methylsulfonylphenoxy) isoquinoline (315 mg, 1 mmol, 1.0 equivalent), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic acid (330 mg, 1 etc. Volume), BOP reagent (880 mg, 2 equivalents) and TEA (1.39 mL, 10 equivalents) were added into 3 mL of DMF and stirred at room temperature overnight. The mixture is diluted with EtOAc and H₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave 7- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-methylsulfonylphenoxy) isoquinoline (460 mg, 73%). C₃₃H₃₂N₃O₆S₂(M + H)⁺MS: 630.
[0280]
Step 2: 7- (2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) -4-methylsulfonylphenoxy) isoquinoline (126 mg, 0.2 mmol, 1 eq) in 5 mL acetone. The dissolved solution was treated with mCPBA (113 mg, 57%, 1.5 equivalents) until reaction completion was confirmed by high performance liquid chromatography. Acetone is evaporated and the residue is methylene chloride and saturated NaHCO 3₃Partitioned between aqueous solutions. The organic layer is MgSO₄It was dried above and used as such in the next step.
[0281]
Step 3: The compound obtained in Step 4 was added into 5 mL of pyridine and treated with tosyl chloride (46 mg, 1.2 eq) at room temperature for 1 day and the pyridine was removed under reduced pressure. The residue was reacted with 5 mL ethanolamine for 12 hours and partitioned between methylene chloride and water. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed with 3 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. After removing TFA, H₂O / CH₃The crude product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give 7- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] Benzoylamino) -4-methylsulfonylphenoxy) 1-aminoisoquinoline (94 mg, 80%) was obtained. C₂₉H₂₅N₄O₆S₂(M + H)⁺MS: 589.
[0282]
Example 17
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy) benzamidine.
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[0283]
Step 1: A solution of 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.85 g, 10 mmol, 1.33 eq) in thionyl chloride (5 mL) was refluxed for 2 hours and evaporated. The residue was redissolved in 20 mL of methylene chloride and 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] aniline (2.0 g, 1.0 eq) and 5 mL of pyridine were added to the solution. After stirring overnight at room temperature, the volatile components were evaporated. Flash chromatography on silica gel gave 1- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl) -2-fluoro-5-nitrobenzene (2.9 g, 99%). C₂₃H₂₃FN₃O₅S (M + H)⁺MS: 472.
[0284]
Step 2: 1- (4-[(2-t-Butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl) -2-fluoro-5-nitrobenzene (1.18 g, 0.25 mmol, 1.0 equiv) and 3- To a solution of hydroxybenzonitrile (298 mg, 1.0 equivalent) dissolved in 10 mL of DMF,₂CO₃(691 mg, 2 equivalents) was added. After stirring at 60 ° C. for 3 hours, the mixture was diluted with EtOAc and H₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry over, filter, evaporate and chromatograph to give 3- (2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy) benzonitrile (950 g, 63%) C.₃₀H₂₇N₄O₆S (M + H)⁺MS: 571.
[0285]
Step 3: 3- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy) benzonitrile (57 mg, 0.1 mmol) dissolved in 5 mL methanol at 0 ° C. A gaseous stream of HCl (g) was passed through the solution until saturation The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated.A solution of ammonium acetate (39 mg, 5 eq) in 10 ml methanol was added. The resulting residue was treated for 2 hours at reflux temperature The solvent was removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] Phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy) benzamidine (24 mg, 45%) was obtained.₂₆H₂₂N₅O₆S (M + H)⁺MS: 532.
[0286]
Example 18
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy) benzamidine.
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[0287]
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy) benzamidine (53 mg, 0.1 mmol, 1 eq), 5 mL of 1N HCl, and 5 mg of Pd / A mixture of C (10%) was added to 10 mL of methanol and stirred for 1 day in a 1 atmosphere hydrogen atmosphere at room temperature, filtered through a thin layer of celite, and volatiles removed.₂O / CH₃The water-soluble residue was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN, and 3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl). Phenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy) benzamidine (31 mg, 66%) was obtained.₂₆H₂₄N₅O₄S (M + H)⁺MS: 502.
[0288]
Example 19
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-chlorophenoxy) benzamidine.
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[0289]
Step 1: 3- (2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-nitrophenoxy) benzonitrile (570 mg, 1 mmol, 1 equivalent) and SnCl₂. 2H₂A mixture of O (677 mg, 3 eq) was added in 25 mL EtOAc and refluxed for 2 h. The reaction is saturated NaHCO 3₃It was cooled with. The organic layer is separated and MgSO₄Dry over, filter and evaporate to give 3- (2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy) benzonitrile (45 mg, 83%). Obtained C₃₀H₂₉N₄O₄S (M + H)⁺MS: 541.
[0290]
Step 2: t-BuNO₂A mixture of (21 mg, 0.1 mmol, 2 equivalents) and CuCl (20 mg, 2 equivalents) was added to 5 mL of acetonitrile and refluxed for 10 minutes. To the solution was added 3- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy) benzonitrile (54 mg, 0.1 mmol, 1 equivalent). The mixture was refluxed for 1 hour and evaporated, flash chromatographed with 1: 2 EtOAc / hexanes and [(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-chlorophenoxy) benzonitrile (43 mg, 77%). C₃₀H₂₇ClN₃O₄S (M + H)⁺MS: 561.
[0291]
Step 3: 3- (2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-chlorophenoxy) benzonitrile (56 mg, 0.1 mmol) dissolved in 5 mL methanol at 0 ° C. A gas stream of HCl (g) was passed through the solution until saturation The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated.A solution of ammonium acetate (40 mg, 5 eq) in 10 ml methanol was added. The resulting residue was treated for 2 hours at reflux temperature The solvent was removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] Phenylaminocarbonyl-4-chlorophenoxy) benzamidine (47 mg, 84%) was obtained.₂₆H₂₂ClN₄O₄S (M + H)⁺MS: 521.
[0292]
Example 20
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl-4-bromophenoxy) benzamidine.
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[0293]
This compound was made by the procedure described in Example 19. C₂₆H₂₂BrN₄O₄S (M + H)⁺MS: 565.
[0294]
Example 21
2-Bromo-6- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxynaphthalene.
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[0295]
2-bromo-6- (2-aminophenoxy) naphthalene (314 mg, 1 mmol, 1.0 eq), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoyl chloride (349 mg, 1 eq), and Add a mixture of pyridine (3 mL) in 10 mL of dichloromethane and stir at room temperature overnight.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed with 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by eluting with 0.5% solution of TFA in CN, and 2-bromo-6- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl). Carbonylamino) phenoxynaphthalene (378 mg, 66%) was obtained.₂₉H₂₂BrN₂O₄S (M + H)⁺MS: 573.
[0296]
Example 22
3-methoxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxynaphthalene.
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[0297]
3-methoxycarbonyl-2- (2-aminophenoxy) (294 mg, 1 mmol, 1.0 equiv), 4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoyl chloride (349 mg, 1 equiv), pyridine (3 mL) was added to 10 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was carried out by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give 3-methoxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino. ) Phenoxynaphthalene (420 mg, 76%) was obtained. C₃₁H₂₅N₂O₆S (M + H)⁺MS: 553.
[0298]
Example 23
3-hydroxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxynaphthalene.
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[0299]
3-Methoxycarbonyl-2- (4-methylsulfonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) naphthalene (55 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) in 5 mL The solution in methanol was treated with 1N LiOH (2 mL) at room temperature for 2 hours. Methanol was evaporated and TFA H₂O / CH₃The water-soluble residue was subjected to high performance liquid chromatography using CN solution (0.5%) to give 3-hydroxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxynaphthalene (47 mg, 88%). C₃₀H₂₃N₂O₆S (M + H)⁺MS: 539.
[0300]
Example 24
3-aminocarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxynaphthalene.
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[0301]
Step 1: 3-methoxycarbonyl-2- (4-methylsulfonyl-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) naphthalene (40 mg, 0.066 mmol) in 5 mL The solution dissolved in methanol was treated with 1N LiOH (2 mL) at room temperature for 2 hours. Methanol was evaporated and acidified with 1N HCl until PH˜1-2. The product (39 mg, 100%), 3-hydroxycarbonyl-2- (4-methylsulfonyl-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) naphthalene, was added to EtOAc. Extract with MgSO₄Dry above, filter and evaporate. C₃₄H₃₁N₂O₆S (M + H)⁺MS: 595.
[0302]
Step 2: A solution of 3-hydroxycarbonyl-2- (4-methylsulfonyl-2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) naphthalene (39 mg, 0.066 mmol) was added. Refluxed in 3 mL thionyl chloride for 2 hours and evaporated. The residue was then stirred overnight in 2M ammonia in methanol (5 mL). Volatile components were evaporated and the residue was refluxed in 2 mL of trifluoroacetic acid overnight for high performance liquid chromatography (C18 reverse phase, H₂O / CH₃3-aminocarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxynaphthalene (14 mg) as the product by elution with 0.5% solution of TFA in CN. 39%). C₃₀H₂₄N₃O₅S (M + H)⁺MS: 538.
[0303]
Example 25
3-methoxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy-6-bromonaphthalene.
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[0304]
2- (2-aminophenoxy) -3-methoxycarbonyl-6-bromonaphthalene (372 mg, 1 mmol, 1.0 equiv), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoyl chloride (349 mg, 1 Equivalent), pyridine (3 mL) was added to 10 mL of dichloromethane and stirred at room temperature for one day.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was carried out by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give 3-methoxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino. ) Phenoxy-6-bromonaphthalene (423 mg, 67%) was obtained. C₃₁H₂₄BrN₂O6S (M + H)⁺MS: 631.
[0305]
Example 26
3-hydroxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy-6-bromonaphthalene.
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[0306]
3-methoxycarbonyl-2- (4-methylsulfonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy) -6-bromonaphthalene (63 mg, 0.1 mmol, 1.0 equivalent) ) In 5 mL of methanol was treated with 1N LiOH (2 mL) at room temperature for 2 hours. Methanol was evaporated and TFA H₂O / CH₃The water-soluble residue was subjected to high performance liquid chromatography with CN solution (0.5%) to give 3-hydroxycarbonyl-2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenoxy-6-bromonaphthalene ( 47 mg, 78%). C₃₀H₂₂BrN₂O6S (M + H)⁺MS: 617.
[0307]
Example 27
N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenylcarboxamide.
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[0308]
Step 1: 2-nitrobenzoyl chloride (3.70 g, 20 mmol, 1.0 equiv), 2-amino-5-bromopyridine (3.50 g, 1.0 equiv), pyridine (10 mL) in 25 mL methylene The solution dissolved in chloride was stirred overnight. Volatiles were evaporated and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-nitro) phenylcarboxamide (5.02 g, 77%) was obtained by flash chromatography on silica gel. C₁₂H₉BrN₃O₃(M + H)⁺MS: 322.
[0309]
Step 2: A solution of N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-nitro) phenylcarboxamide (1.0 g, 3.1 mmol, 1.0 equiv) in 30 mL of EtOAc was added to SnCl₂. 2H₂Treated with O (2.80 g, 4 eq) at reflux for 4 hours. Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc and saturated NaHCO3.₃Wash with aqueous solution and 1N NaOH. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered and evaporated to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-amino) phenylcarboxamide (0.89 g, 98%). C₁₂H₁₁BrN₃O (M + H)⁺MS: 292.
[0310]
Step 3: N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2-amino) phenylcarboxamide (292 mg, 1 mmol, 1.0 equiv), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoyl chloride (349 mg, 1 equivalent), a mixture of pyridine (3 mL) in 10 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2- Aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenylcarboxamide (470 mg, 85%) was obtained. C₂₅H₂₀BrN₄O₄S (M + H)⁺MS: 551.
[0311]
Example 28
N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenylcarboxamide.
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[0312]
N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2-amino) phenylcarboxamide (247 mg, 1 mmol, 1.0 eq), 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoyl chloride (349 mg, 1 equivalent) and pyridine (3 mL) in 10 mL dichloromethane and stirred at room temperature for 1 day.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by eluting with 0.5% solution of TFA in CN, and N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-amino Sulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) phenylcarboxamide (370 mg, 73%) was obtained. C₂₅H₂₀ClN₄O₄S (M + H)⁺MS: 507.
[0313]
Example 29
N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide.
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[0314]
Step 1: 2-bromothioanisole (4.8 g, 23.6 mmol), 4-carboxybenzeneboronic acid (3.92 g, 23.6 mmol) and 2M K₂CO₃To a mixture of (35.5 mmol, 71 mmol) in dioxane (20 ml) was added dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (415 mg, 0.6 mmol) under an argon atmosphere. It was refluxed for 2 hours. After removing the solvent, the residue was neutralized with 1N HCl and extracted with dichloromethane. The organic layer is MgSO₄Drying above and concentrating in vacuo gave 4-[(2-methylthio) phenyl] benzoic acid (5.9 g, 100%). ES-MS (M + H)⁺= 245.
[0315]
Step 2: 4-[(2-Methylthio) phenyl] benzoic acid (3.43 g, 14 mmol) in H₂Oxone monopersulfate (34.6 g, 56 mmol) was added to a solution of O (10 ml) and acetone (20 ml) dissolved. The mixture was stirred overnight at room temperature. After removing the solvent, the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer is MgSO₄Dried over and concentrated in vacuo to give 2.16 g (63%) 4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] benzoic acid. ES-MS (M + H)⁺= 277.
[0316]
Step 3: To a solution of 4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] benzoic acid (552 mg, 2 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added oxalyl chloride (350 ul, 4 mmol) and 2 drops of DMF. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue was dichloromethane (5 ml), N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-amino) phenylcarboxamide (700 mg, 2.4 mmol) and pyridine (486 ul, 6 mmol). And a catalytic amount of DMAP was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After removal of the solvent, the residue was purified by flash column (30% ethyl acetate / hexane) followed by preparative high performance liquid chromatography to yield 414 mg (38%) of N- (5-bromo-2- Pyridinyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide was obtained. ES-MS M⁺= 550, (M + 2)⁺= 552.
[0317]
Example 30
N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide.
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[0318]
To a solution of 4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] benzoic acid (280 mg, 1 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added oxalyl chloride (175 ul, 2 mmol) and 2 drops of DMF. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue was dichloromethane (5 ml), N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2-amino) phenylcarboxamide (297 mg, 1.2 mmol) and pyridine (243 ul, 3 mmol) And a catalytic amount of DMAP was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After removal of the solvent, the residue was purified by flash column (30% ethyl acetate / hexane) followed by preparative high performance liquid chromatography to yield 95 mg (20%) N- (5-chloro-2- Pyridinyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide was obtained. ES-MS M + = 505.5, (M + 2) + = 507.5.
[0319]
Example 31
N- (4-Bromo-2-methoxycarbonylphenyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide.
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[0320]
A sample of 4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] benzoic acid (280 mg, 1 mmol, 1 eq) was refluxed with 2 mL thionyl chloride for 2 hours and evaporated. The residue was dissolved in 5 mL of dichloromethane, N- (4-bromo-2-methoxycarbonylphenyl)-(2-amino) phenylcarboxamide (348 mg, 1 equivalent) and pyridine (3 mL) and added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After removing the solvent, the residue was purified on a flash column and 480 mg (79%) of N- (4-bromo-2-methoxycarbonylphenyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] Phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide was obtained. C₂₉H₂₄BrN₂O₆S (M + H)⁺MS: 607.
[0321]
Example 32
N- (4-Chloro-2-methoxycarbonylphenyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide.
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[0322]
A sample of 4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] benzoic acid (280 mg, 1 mmol, 1 eq) was refluxed with 2 mL thionyl chloride for 2 hours and evaporated. The residue was dissolved in 5 mL of dichloromethane, N- (4-chloro-2-methoxycarbonylphenyl)-(2-amino) phenylcarboxamide (304 mg, 1 equivalent) and pyridine (3 mL) and added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After removing the solvent, the residue was purified by flash column and 479 mg (85%) of N- (4-chloro-2-methoxycarbonylphenyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] Phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide was obtained. C₂₉H₂₄ClN₂O₆S (M + H)⁺MS: 563.
[0323]
Example 33
N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) pyridinyl-3-carboxamide.
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[0324]
Step 1: A solution of 2-aminopyridine-3-carboxylic acid (138 mg, 1 mmol) in 10 mL of methanol was treated with thionyl chloride in portions until the reaction was complete. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in 10 mL of pyridine. 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic acid and POCl were added to the solution.₃Was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, cooled slowly by the addition of water and extracted with EtOAc. The organic layer is MgSO₄Dry over, filter and flash chromatograph to give methyl 2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) aminopyridine-3-carboxylate (243 mg, 52%). Obtained. C₂₄H₂₆N₃O₅S (M + H)⁺MS: 468.
[0325]
Step 2: 2-amino-5-bromopyridine (45 mg, 4.0 eq) is dissolved in 5 mL of methylene chloride and AlMe.₃Treat with (2M, hexane solution, 0.65 mL, 20 equivalents) for 30 minutes to give methyl 2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) aminopyridine-3-carboxylate (30 mg , 0.064 mmol, 1 equivalent). The mixture was stirred at room temperature for 1 day and cooled with saturated aqueous sodium potassium tartrate. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was carried out by eluting with 0.5% solution of TFA in CN, and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-amino Sulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) pyridinyl-3-carboxamide (17 mg, 48%) was obtained. C₂₄H₁₉BrN₅O₄S (M + H)⁺MS: 552.
[0326]
Example 34
N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) pyridinyl-3-carboxamide.
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[0327]
2-Amino-5-chloropyridine (32 mg, 4.0 eq) was dissolved in 5 mL of methylene chloride and AlMe.₃To a solution treated with (2M, hexane solution, 0.65 mL, 20 equivalents) for 30 minutes, methyl 2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) aminopyridine-3-carboxylate (30 mg, 0.064 mmol, 1 equivalent) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 day and cooled with saturated aqueous sodium potassium tartrate. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by eluting with 0.5% solution of TFA in CN, and N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-amino Sulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) pyridinyl-3-carboxamide (21 mg, 66%) was obtained. C₂₄H₁₉ClN₅O₄S (M + H)⁺MS: 508.
[0328]
Example 35
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(3-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) pyridinyl-2-carboxamide.
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[0329]
A solution of 2-amino-5-bromopyridine (69.2 mg, 4.0 equivalents) in 5 mL of methylene chloride was added to AlMe.₃Treat with (2M, hexane solution, 1 mL, 20 equivalents) for 30 minutes to give 3- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) aminopyridine-2-carboxylate (46.7 mg, 1 equivalent) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 day and cooled with saturated aqueous sodium potassium tartrate. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by eluting with 0.5% solution of TFA in CN, and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(3-4-[(2-amino Sulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) pyridinyl-2-carboxamide (29 mg, 53%) was obtained. C₂₄H₁₉BrN₅O₄S (M + H)⁺MS: 552.
[0330]
Example 36
N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) pyridinyl-3-carboxamide.
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[0331]
2-Amino-5-chloropyridine (51.2 mg, 4.0 eq) was dissolved in 5 mL of methylene chloride and AlMe was dissolved.₃To a solution treated with (2M, hexane solution, 1 mL, 20 equivalents) for 30 minutes, 3- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) aminopyridine-2-carboxylate (46. 7 mg, 0.1 mmol, 1 equivalent) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 day and cooled with saturated aqueous sodium potassium tartrate. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by eluting with 0.5% solution of TFA in CN, and N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-amino Sulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) pyridinyl-3-carboxamide (33 mg, 64%) was obtained. C₂₄H₁₉ClN₅O₄S (M + H)⁺MS: 508.
[0332]
Examples 37-40
The following Examples 37-40 were made according to the procedure described in Example 36.
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[0333]
Example 41
N- (4-Bromo-2-nitrophenyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide.
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[0334]
Step 1: 10 mL of a mixture of methyl 2-aminobenzoate (150 mg, 1 mmol, 1.0 eq), 4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] benzoic chloride (294 mg, 1 eq) and pyridine (3 mL) In dichloromethane and stir at room temperature for one day.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave methyl 2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) aminobenzoate (250 mg, 54%). C₂₅H₂₇N₂O₅S (M + H)⁺MS: 467.
[0335]
Step 2: 4-Bromo-2-nitroaniline (43.4 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq) is dissolved in 5 mL of methylene chloride and AlMe.₃To a solution treated with (2M, hexane solution, 0.3 mL, 6 equivalents) for 30 minutes, methyl 2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) aminobenzoate (46.6 mg, 1 equivalent) ) Was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 day and cooled with saturated aqueous sodium potassium tartrate. The organic layer is MgSO₄Dry above, filter and evaporate. Flash chromatography on silica gel gave N- (4-bromo-2-nitrophenyl)-(2- (4-[(2-methylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) phenylcarboxamide (5 mg, 9%). Obtained. C₂₇H₂₁BrN₃O₆S (M + H)⁺MS: 594.
[0336]
Example 42
N- (4-methoxyphenyl) -N '-(4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl) -maleic acid amide
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[0337]
A. Preparation of N- (4-methoxyphenyl) -N '-(4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenyl) -maleic acid amide.
Commercially available N- (4-methoxyphenyl) maleic acid (100 mg, 0.452 mmol), triethylamine (0.126 mL, 0.906 mmol) and 4- (2-tert-butylaminosulfonylphenyl) aniline (138 mg, To a solution of 0.454 mmol) in anhydrous DMF (5 mL) was added BOP (260 mg, 0.588 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight and water and EtOAc were added. The organic layer is separated and H₂Wash with O and then 5% NaHCO 3₃Wash with Na₂SO₄Dry above and concentrate in vacuo. The remainder is 20% CH₃CN aqueous solution (containing 0.1% TFA) to 100% CH₃Purification by high performance liquid chromatography over 80 minutes using a gradient to CN. Fractions containing the desired product were collected and lyophilized to give a powder (70 mg, yield: 31%). MS is 508 (M + H).
[0338]
B. Preparation of N- (4-methoxyphenyl) -N '-(4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl) -maleic acid amide.
Compound N- (4-methoxyphenyl) -N '-(4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenyl) -maleamic acid amide (40 mg, 79 mol) was dissolved in TFA (3 mL). It was left overnight at room temperature and the TFA was removed in vacuo. 5% CH₃CN aqueous solution (containing 0.1% TFA) to 95% CH₃Purified by high performance liquid chromatography over 60 minutes using a gradient to CN. Fractions containing the desired product were collected and lyophilized to give a powder (18 mg, yield: 51%). MS 452 (M + H) and 474 (M + Na).¹H NMR (CDCl3) 11.40 (br.s, 1H), 10.28 (br.s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.60-7.20 (m, 9H), 6.86 (AB type, 2H), 6.45 (br.s, 2H), 3.79 (s, 3H).
[0339]
Example 43
N- (4-Bromophenyl) -N '-(4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl) -maleic acid amide.
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[0340]
A. Preparation of methyl N- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenyl) maleate.
Commercially available monomethyl maleate (277 mg, 2.13 mmol), 4- (2-tert-butylaminosulfonylphenyl) aniline (648 mg, 2.13 mmol) and triethylamine (0.593 mL, 4.26 mmol) in CH 2 Cl 2 ( To the 20 mL) solution was added BOP (1.13 g, 2.55 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 day and additional monomethyl maleate (50 mg, 0.385 mmol) was added. It was stirred for 3 hours. The CH2Cl2 solution is then saturated with NaHCO3.₃Washed with 1N HCl and saturated NaCl. The solution is Na₂SO₄Dry above and concentrate in vacuo. The residue was purified on a column of silica gel using a gradient of 10-40% EtOAc in hexane to give the title compound (360 mg, yield: 41%). MS was 361 (M + H-^tBu) and 439 (M + Na).
[0341]
B. Preparation of N- (4-bromophenyl) -N '-(4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl) -maleic acid amide.
Trimethylaluminum (0.82 mL, 2.0 M, hexane solution, 1.64 mmol) was added dropwise to a solution of 4-bromoaniline (93 mg, 0.543 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) at room temperature. After the solution was stirred for 30 minutes at room temperature, the compound N- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenyl) maleic acid methyl (113 mg, 0.272 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 days. The solution was neutralized with 1N HCl to pH 2-3. Water and CH2Cl2 are added, the organic layer is separated and Na₂SO₄Dry above and concentrate in vacuo. The residue was dissolved in TFA (4 mL). It was left overnight at room temperature. TFA was removed in vacuo. 5% CH₃CN aqueous solution (containing 0.1% TFA) to 95% CH₃Purification by high performance liquid chromatography using a gradient to CN for 60 minutes. Fractions containing the desired product were collected and lyophilized to obtain a powder (8 mg, yield: 6%). MS is 500 and 502 (M + H), 522 and 524 (M + Na).¹H NMR (CD3OD) 8.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.64-7.28 (m, 9H), 6.45 (AB type) 2H).
[0342]
Examples 44 and 45
N¹-(5-Bromopyridin-2-yl) -N⁴-(4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl) -2-methylmaleamide and N¹-(5-Bromopyridin-2-yl) -N⁴Preparation of-(4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl) -3-methylmaleic acid amide.
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[0343]
A. Preparation of N- (5-bromopyridin-2-yl) -methylmaleimide.
A mixture of citraconic anhydride (1.00 mL, 11.1 mmol) and 2-amino-5-bromopyridine (1.93 g, 11.2 mmol) in toluene (60 mL) was heated at reflux for one day. The solution was allowed to cool and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a solid (2.10 g, yield: 71%). MS is 267 and 269 (M + H).
[0344]
B. N¹-(5-Bromopyridin-2-yl) -N⁴-(4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl) -2-methylmaleamide and N¹-(5-Bromopyridin-2-yl) -N⁴Preparation of-(4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenyl) -3-methylmaleic acid amide.
[0345]
When 4- (2-aminosulfonylphenyl) aniline (0.170 g, 0.685 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) was added dropwise to trimethylaluminum (2.0 M, hexane solution, 2.00 mL, 4.00 mmol) at room temperature. In the meantime, a white gel-like precipitate formed from the solution. It was stirred for 30 minutes. A solution of N- (5-bromopyridin-2-yl) -methylmaleimide (0.122 g, 0.457 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) was added. When it was stirred for 1 hour, the precipitate began to dissolve during that time and the solution became clear. It was stirred for another 2 hours. Precipitation occurred when 1N HCl was added to neutralize the solution to pH 2-3. The precipitate was collected by filtration and dried in vacuo. The precipitate (75 mg, yield: 32%) was an isomer mixture of 2-methyl and 3-methylmaleamide and the mixing ratio was 1: 5. MS: 515 and 517 (M + H), 537 and 539 (M + Na).
[0346]
Example 46
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-nitrophenylcarboxamide.
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[0347]
Step 1: To a 10 mL methanol solution of 2-amino-4-nitrobenzoic acid (182 mg, 1 mmol, 1 equivalent) was added thionyl chloride in small portions until the reaction was completed. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in 10 mL of pyridine. To this solution was added 4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] benzoic acid (330 mg, 1 equivalent) and POCl.₃(0.93 mL, 10 equivalents) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, cooled slowly by addition of water and extracted with EtOAc. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered and flash chromatographed to give methyl 2- (4-[(2-t-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino-4-nitrobenzoate (430 mg, 84%). . C₂₅H₂₆N₃O₇S (M + H)⁺MS: 512.
[0348]
Step 2: A solution of 2-amino-5-bromopyridine (135 mg, 4.0 eq) in 5 mL of methylene chloride was added to AlMe.₃Treat with (2M, hexane solution, 1 mL, 10 eq) for 30 min to give methyl 2- (4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino-4-nitrobenzoate (100 mg, .0. 2 mmol, 1 equivalent) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 day and cooled with saturated aqueous sodium potassium tartrate. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered, evaporated and refluxed in 2 mL trifluoroacetic acid for 30 minutes. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN, and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2- Aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-nitrophenylcarboxamide (42 mg, 36%) was obtained. C₂₅H₁₉BrN₅O₆S (M + H)⁺MS: 596.
[0349]
Examples 47-49
The following Examples 47-49 were made according to the procedure described in Example 46.
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[0350]
Example 50
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-aminophenylcarboxamide.
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[0351]
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-tert-butylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-nitrophenylcarboxamide (65 mg, 0.1 mmol, 1 equivalent) ) In 10 mL of EtOAc is added to the SnCl at reflux temperature for 4 hours.₂. 2H₂Treated with O (90 mg, 4 eq). Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc and saturated NaHCO3.₃Wash with aqueous solution and 1N NaOH. The organic layer is MgSO₄Dry over, filter and evaporate to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-t-butylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-amino. Phenyl carboxamide was produced and refluxed with 2 mL of TFA for 1 hour. After removing TFA by rotavap,₂O / CH₃The residue was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- [(2-Aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-aminophenylcarboxamide (47 mg, 84%) was obtained. C₂₅H₂₁BrN₅O₄S (M + H)⁺MS: 566.
[0352]
Example 51
N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-aminophenylcarboxamide.
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[0353]
This compound was made according to the procedure described in Example 50. C₂₅H₂₁ClN₅O₄S (M + H)⁺MS: 522.
[0354]
Example 52
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-methylsulfonylaminophenylcarboxamide.
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[0355]
N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-tert-butylsulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-aminophenylcarboxamide (62 mg, 0.1 mmol, 1 equivalent) ) 3 mL CH₂Cl₂The solution dissolved in was treated with MsCl (23 mg, 2 equivalents) and TEA (0.5 mL) at room temperature for 4 hours. The mixture is washed with water and MgSO₄Dry above, filter and evaporate. The residue was refluxed with 2 mL TFA for 1 hour. After removing TFA by rotavap,₂O / CH₃The residue was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- [(2-Aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-methylsulfonylaminophenylcarboxamide (33 mg, 52%) was obtained. C₂₆H₂₃BrN₅O₆S2 (M + H)⁺MS: 644.
[0356]
Example 53
N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -4-methylsulfonylaminophenylcarboxamide.
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[0357]
This compound was made according to the procedure described in Example 53. C₂₆H₂₃ClN₅O₆S₂(M + H)⁺MS: 600.
[0358]
Example 54
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -5-aminophenylcarboxamide.
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[0359]
This compound was made according to the procedure described in Example 50. C₂₅H₂₁BrN₅O₄S (M + H)⁺MS: 566.
[0360]
Example 55
N- (5-chloro-2-pyridinyl)-(2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonyl) amino) -5-aminophenylcarboxamide.
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[0361]
This compound was made according to the procedure described in Example 50. C₂₅H₂₁ClN₅O₄S (M + H)⁺MS: 522.
[0362]
Example 56
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-amidinophenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide.
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[0363]
Step 1: N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-amino) phenylcarboxamide (292 mg, 1 mmol, 1.0 eq), 4-cyanobenzoyl chloride (165 mg, 1 eq) and pyridine (3 mL ) In 10 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight.₂Washed with O. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered and evaporated to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-cyanophenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (349 mg, 70%). C₂₀H₁₄BrN₄O₂(M + H)⁺MS: 421.
[0364]
Step 2: To a 0 ° C. solution of N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-cyanophenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (49 mg, 0.1 mmol) in 5 mL of methanol, A gaseous stream of HCl (g) was passed through until saturation. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. A solution of ammonium acetate (40 mg) in 10 ml of methanol was used and the resulting residue was treated at reflux temperature for 2 hours. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- Amidinophenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (31 mg, 70%) was obtained. C₂₀H₁₇BrN₅O₂(M + H)⁺MS: 438.
[0365]
Examples 57-86
The following Example 57-86 compounds were made according to the procedure described in Example 56.
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[0366]
Example 87
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- (2-imidazolinyl) phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide.
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[0367]
To a solution of N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-cyanophenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (49 mg, 0.1 mmol) in 5 mL of methanol was added HCl (g ) Gas stream until saturated. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. The resulting residue was treated with a solution of ethylenediamine (40 mg) in 10 ml of methanol at reflux temperature for 2 hours. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4 -(2-Imidazolinyl) phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (41 mg, 89%) was obtained. C₂₂H₁₉BrN₅O₂(M + H)⁺MS: 464.
[0368]
Examples 88-96
The following compounds of Examples 88-96 were made according to the procedure described in Example 87.
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[0369]
Example 97
N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- (5-tetrazolyl) phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide.
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[0370]
A mixture of N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-cyanophenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (49 mg, 0.1 mmol) and sodium azide (67 mg, 10 eq) was added to 5 mL of DMF. And heated at 100 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water, dried, filtered and evaporated. H₂O / CH₃The residue was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- (5-Tetrazolyl) phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (33 mg, 65%) was obtained. C₂₀H₁₅BrN₇O₂(M + H)⁺MS: 464.
[0371]
Example 98 and Example 99
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4 [-[1,1-doxo (1,4-thiazaperhydroin-4-yl)) iminimethy] phenylcarbonyl) amino) -phenyl Carboxamide and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- [1-oxo (1,4-thiazaperhydroin-4-yl)] iminimethy) phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide .
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[0372]
N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- (1,4-thiazaperhydroin-4-yl) iminimethy) phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (48 mg, 0.1 mmol) And 3 mL of 30% hydrogen oxide were stirred at room temperature for 12 hours. The reaction is solid Na₂S₂O₃It was cooled with. H₂O / CH₃Purification by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) eluting with 0.5% solution of TFA in CN gave N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4 [-[1 , 1-Doxo (1,4-thiazaperhydroin-4-yl)) iminimethy] phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide (15 mg, 31%) (C₂₄H₂₃ClN₅O₄S (M + H)⁺MS: 512) and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- [1-oxo (1,4-thiazaperhydroin-4-yl)) iminimethy] phenylcarbonyl) amino ) -Phenylcarboxamide (20 mg, 41%) (C₂₄H₂₃ClN₅O₃S (M + H)⁺MS: 496).
[0373]
Examples 100-105
The following compound (Example) was made according to the procedure described in Example 56 and Example 87.
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[0374]
Example 106
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) -4,5-difluorophenylcarboxamide.
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[0375]
The compound is made according to the procedure described in Example 27. C₂₅H₁₈BrF₂N₄O₄S (M + H)⁺MS: 587.
[0376]
Example 107
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] -2-fluorophenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy) benzamidine.
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[0377]
The compound is made according to the procedure described in Example 17. C₂₆H₂₁FN₅O₆S (M + H)⁺MS: 550.
[0378]
Example 108
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] -2-fluorophenylaminocarbonyl-4-aminophenoxy) benzamidine.
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[0379]
The compound is made according to the procedure described in Example 18. C₂₆H₂₃FN₅O₄S (M + H)⁺MS: 520.
[0380]
Examples 109-114
The following compounds are NH in step 4₄NH instead of OAc₂Prepared according to the procedure described in Example 1 except that OH was used.
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[0381]
Example 115
3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy) benzylamine.
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[0382]
3- (2- (4-[(2-tert-Butylaminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy) benzonitrile (53 mg, 0.1 mmol) (53 mg, 0.1 mmol, 1 eq) and 5 mg Pd / A mixture of C (10%) was added to 10 mL of methanol and stirred for 1 day in a 1 atmosphere hydrogen atmosphere at room temperature. After filtration through a thin layer of celite and removal of volatiles, the residue was refluxed in 2 mL of TFA for 1 hour.₂O / CH₃Purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN to give 3- (2- (4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] benzoylamino) phenoxy. ) Benzylamine (13 mg, 27%) was obtained. C₂₆H₂₄N₃O₄S (M + H)⁺MS: 474.
[0383]
Example 116
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[0384]
Step 1: -78 to a solution of 2-amino-5-chloropyridine (328 mg, 2.55 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL).^oA solution of C in 0.5 M potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene (10 ml, 5.05 mmol) was added dropwise. After further stirring at −78 ° C. for 0.5 hour, −78 ° C. 5-chloroisatoic anhydride (0.5 g, 2.55 mmol) was added to the mixture. The mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for one day. After cooling with saturated ammonium chloride solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give (2-amino-5-chlorophenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide (0.71 g, 100%). MS is C₁₂H₉C_l2N₃OM⁺= 282, (M + 2)⁺= 284.
[0385]
Step 2: To a solution of compound (2-amino-5-chlorophenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide (0.71 g, 2.52 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added 3-cyanobenzoyl chloride ( 417 mg, 2.52 mmol) and pyridine (0.611 ml, 7.55 mmol) were added. The mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitate was filtered and washed with dichloromethane to give N- {4-chloro-2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} (4-cyanophenyl) carboxamide (683 mg, 66%). Obtained as a solid. MS is C₂₀H₁₂Cl₂N₄O₂  M⁺= 411, (M + 2)⁺= 413.
[0386]
Step 3: Compound N- {4-chloro-2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} (4-cyanophenyl) carboxamide (683 mg, 1.66 mmol) was added to anhydrous pyridine (10 ml). And a solution dissolved in triethylamine (1 ml) was saturated with hydrogen sulfide at 0 ° C. The mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in anhydrous acetone (5 ml) and iodomethane (1 ml, 16.6 mmol) was added. The mixture was stirred under reflux conditions for 2 hours. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in anhydrous methanol (5 ml), and a solution of N-methylethylenediamine (0.732 ml, 8.3 mmol) and acetic acid (1.5 ml) in anhydrous methanol (5 ml) was added. The mixture was stirred under reflux conditions for 2 hours. After evaporation of the solvent, the crude residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to yield N- {4-chloro-2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} [4- (1-Methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carboxamide was obtained as a white powder. MS is C₂₃H₁₉Cl₂N₅O₂M⁺= 468 (M + 2)⁺= 470.
[0387]
Examples 117-141
The following compounds were made according to the procedure described in Example 116.
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[0388]
Example 142
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[0389]
Step 1: To a solution of 5-methyl-2-nitrobenzoic acid (1 g, 5.52 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added oxalyl chloride (0.964 ml, 11.04 mmol) and a few drops of dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in dichloromethane (5 ml). 2-Amino-5-chloropyridine (852 mg, 6.62 mmol) and pyridine (1.34 ml, 16.56 mmol) were added to the solution. The mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporation of the solvent, the crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a solvent system in which 25% ethyl acetate was added to hexane, and N- (5-chloro (2-pyridyl)) (5- Methyl-2-nitrophenyl) carboxamide (1.48 g, 92%) was obtained as a solid. MS is C₁₃H₁₀ClN₃O₃M⁺= 291, (M + 2)⁺= 293.
[0390]
Step 2: Compound N- (5-chloro (2-pyridyl)) (5-methyl-2-nitrophenyl) carboxamide (1.48 g, 5.1 mmol) in methanol (10 mL) in 5% Pt / C (1 .48 g, 0.19 mmol) was added. The mixture was treated with a hydrogen balloon at room temperature for 2 hours. After filtration through celite, the filtrate was concentrated to give (2-aminophenyl) -N- (2-pyridyl) carboxamide, C, chloride, N (1.36 g, 100%). MS is C₁₃H₁₂ClN₃OM⁺= 262, (M + 2)⁺= 264.
[0390]
Step 3: Compound (2-aminophenyl) -N- (2-pyridyl) carboxamide, C, chloride, N (1.36 g, 5.2 mmol) in dichloromethane (10 ml) in 3-cyanobenzoyl chloride (860 mg, 5.2 mmol) and pyridine (1.26 ml, 15.6 mmol) were added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent, the crude residue was purified by silica gel column chromatography using a solvent system in which 25% ethyl acetate was added to hexane as an eluent, and N- {2- [N- (5-chloro (2-chloro Pyridyl)) carbamoyl] -4-methylphenyl} (4-cyanophenyl) carboxamide (830 mg, 41%) was obtained as a solid. MS is C₂₁H₁₅ClN₄O₂  M⁺= 390, (M + 2)⁺= 392.
[0392]
Step 4: Compound N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-methylphenyl} (4-cyanophenyl) carboxamide (830 mg, 2.1 mmol) in anhydrous methanol (5 ml) And a lotion dissolved in ethyl acetate (10 ml) was saturated with hydrogen chloride gas at 0 ° C. The mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in anhydrous methanol (5 ml) and N-methylethylenediamine (0.926 ml, 10.5 mmol) was added. The mixture was stirred under reflux conditions for 2 hours. After evaporation of the solvent, the crude residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to yield N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-methylphenyl} [4- (1-Methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carboxamide was obtained as a white powder. MS is C₂₄H₂₂ClN₅O₂  M⁺= 448, (M + 2)⁺= 450.
[0393]
Examples 143-148
The following compounds were made according to the procedure described in Example 142.
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[0394]
Example 149
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[0395]
Step 1: Add oxalyl chloride (0.34 ml, 3.9 mmol) and a few drops of dimethylformamide to a solution of 3,4,5-trimethoxy-2-nitrobenzoic acid (0.5 g, 1.95 mmol) in dichloromethane (5 ml). added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in dichloromethane (5 ml) solution. 2-Amino-5-bromopyridine (0.81 g, 4.7 mmol) and pyridine (0.94 ml, 11.7 mmol) were added to the solution. The mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent, the crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a solvent system in which 25% ethyl acetate was added to hexane, and N- (5-bromo (2-pyridyl)) (3, 4,5-Trimethoxy-2-nitrophenyl) carboxamide (790 mg, 98%) was obtained as a solid. MS is C₁₅H₁₄BrN₃O₆  M⁺= 412, (M + 2)⁺= 414.
[0396]
Step 2: Compound N- (5-bromo (2-pyridyl)) (3,4,5-trimethoxy-2-nitrophenyl) carboxamide (790 mg, 1.92 mmol) in a solution of tin (II) chloride in ethyl acetate (5 ml) ) Hydrate (1.73 g, 7.67 mmol) was added. The mixture was stirred under reflux conditions for 2 hours. After filtration through celite, 1N sodium hydroxide solution was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give (2-amino-3,4,5-trimethoxyphenyl) -N- (5-bromo (2-pyridyl)) carboxamide (570 mg, 77%). Obtained. MS is C₁₅H₁₆BrN₃O₄  M⁺= 382, (M + 2)⁺= 384.
[0397]
Step 3: Compound (2-amino-3,4,5-trimethoxyphenyl) -N- (5-bromo (2-pyridyl)) carboxamide (570 mg, 1.49 mmol) in dichloromethane (5 ml) in 3-cyano Benzoyl chloride (247 mg, 1.49 mmol) and pyridine (0.362 ml, 4.48 mmol) were added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporation of the solvent, the crude residue was purified by silica gel column chromatography using a solvent system in which 25% ethyl acetate was added to hexane as an eluent, and N- {6- [N- (5-bromo (2-bromo Pyridyl)) carbamoyl] -2,3,4-trimethoxyphenyl} (4-cyanophenyl) carboxamide (680 mg, 69%) was obtained as a solid. MS is C₂₃H₁₉BrN₄O₅  M⁺= 511, (M + 2)⁺= 513.
[0398]
Step 4: Compound N- {6- [N- (5-bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] -2,3,4-trimethoxyphenyl} (4-cyanophenyl) carboxamide (680 mg, 1.33 mmol). A solution dissolved in anhydrous methanol (5 ml) and ethyl acetate (10 ml) was saturated with hydrogen chloride gas at 0 ° C. The mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in anhydrous methanol 1 (5 ml) and N-methylethylenediamine (0.586 ml, 6.65 mmol) was added. The mixture was stirred under reflux conditions for 2 hours. After evaporation of the solvent, the crude residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to yield N- {6- [N- (5-bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] -2,3,4-trimethoxy. Phenyl} [4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carboxamide (240 mg, 32%) was obtained as a white powder. MS is C₂₆H₂₆BrN₅O₅  M⁺= 568, (M + 2)⁺= 570.
[0399]
Examples 150-153
The following compounds were made according to the procedure described in Example 149.
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[0400]
Example 154
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[0401]
Step 1: 4- {2-{[(tert-Butyl) amino] sulfonyl} phenyl} benzoic acid (167 mg, 0.5 mmol) in dichloromethane (5 ml) in oxalyl chloride (0.09 ml, 1 mmol) and a few drops of Dimethylformamide was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in dichloromethane (5 ml) solution. Compound (2-amino-5-chlorophenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide (0.17 g, 0.6 mmol) and pyridine (0.122 ml, 1.5 mmol) were added to the solution. . The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated and (2-{[4- (2-{[(tert-butyl) amino] sulfonyl} phenyl) phenyl] -carbonylamino} -5-chlorophenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl )) Carboxamide was obtained. MS is C29H26Cl2N4O4S M⁺= 597, (M + 2)⁺= 599.
[0402]
Step 2: Compound (2-{[4- (2-{[(tert-butyl) amino] sulfonyl} phenyl) phenyl] carbonylamino} -5-chlorophenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl)) Carboxamide, Example 12, (0.5 mmol) was added to trifluoroacetic acid (5 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After evaporation of the solvent, the crude residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to give N- (5-chloro (2-pyridyl)) (5-chloro-2-{[4- (2-sulfamoyl). Phenyl) -phenyl] carbonylamino} phenyl) -carboxamide (68 mg, 25%) was obtained as a white powder. MS is C₂₅H₁₈C_l2N₄O₄S M⁺= 541, (M + 2)⁺= 543.
[0403]
Example 155
2- [4- (N- {2- [N- (5-chloro-2-pyridyl) carbamoyl] phenyl} carbamoyl) phenyl] -benzenecarboxamidine
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[0404]
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} [4- (2-cyanophenyl) phenyl] carboxamide (100 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) in 9 mL pyridine And 1 mL NEt₃In a solution at 0 ° C. dissolved in₂A gas stream of S (g) was passed until saturation. The mixture was stirred at room temperature for 1 day and evaporated. The resulting residue was treated with MeI (94 mg, 0.663 mmol, 3.0 eq) in 10 mL acetone at reflux temperature for 1 hour and concentrated to dryness. NH₄The resulting residue was treated at 50 ° C. for 2 days with a mixture of OAc (340 mg, 4.42 mmol, 20 eq) in 0.5 mL acetic acid and 2 mL methanol. Solvent was removed under reduced pressure and 0.1% TFA was removed from H₂O / CH₃The crude benzamidine was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a solution dissolved in CN to give 2- [4- (N- {2- [N- (5-chloro-2-pyridyl)]. Carbamoyl] phenyl} carbamoyl) phenyl] benzenecarboxamidine (15 mg, 15%) was obtained. C₂₆H₂₀ClN₅O₂(M + H)⁺MS: 470.
[0405]
Example 156
(4- {2-[(Dimethylamino) iminomethyl] phenyl} phenyl) -N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} carboxamide
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[0406]
This compound was made according to the procedure described in Example 155. C₂₈H₂₄ClN₅O₂(M + H)⁺MS: 498.
[0407]
Example 157
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} {4- [2-((hydroxyamino) iminomethyl) -phenyl] phenyl} carboxamide
Embedded image

[0408]
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} [4- (2-cyanophenyl) phenyl] carboxamide (14 mg, 0.03 mmol, 1.0 equivalent), hydroxyamine A mixture of hydrochloride (6.25 mg, 0.09 mmol, 3.0 eq) and triethylamine (0.03 mL, 0.3 mmol, 10.0 eq) in ethanol (3 mL) was stirred at room temperature for 6 days. Concentrate and add 0.1% TFA to H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by elution with a solution dissolved in CN, and N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} {4- [2 -((Hydroxyamino) iminomethyl) phenyl] phenyl} carboxamide (4 mg, 27.5%) was obtained. C₂₆H₂₀ClN₅O₃(M + H)⁺MS: 486.
[0409]
Example 158
2- [4- (N- {2- [N- (5-chloro-2-pyridyl) carbamoyl] phenyl} carbamoyl) phenyl] benzamide
Embedded image

[0410]
This compound was obtained as a byproduct of Example 157. C₂₆H₁₉ClN₄O₃(M + H)⁺MS: 471.
[0411]
Example 159
{4- [2- (aminomethyl) phenyl] phenyl} -N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] -phenyl} carboxamide
Embedded image

[0412]
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} [4- (2-cyanophenyl) phenyl] carboxamide (200 mg, 0.442 mmol, 1.0 equivalent), cobalt chloride (86 mg, 0.664 mmol, 1.5 eq) and sodium borohydride (50 mg, 1.33 mmol, 3.0 eq) in DMF (15 mL) were added to a mixture of 3 at 0 ° C. to room temperature. Stir for days. The reaction was quenched with cube ice, diluted with DCM (100 mL) and filtered through celite. The filtrate is saturated NaHCO 3₃Washed with aqueous solution. The organic layer is MgSO₄Dry over, filter, evaporate, 0.1% TFA in H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by elution with a solution dissolved in CN, and {4- [2- (aminomethyl) phenyl] phenyl} -N- {2- [N- (5-chloro (2-Pyridyl)) carbamoyl] phenyl} carboxamide (87 mg, 43%) was obtained. C₂₆H₂₁ClN₄O₂(M + H)⁺MS: 457.
[0413]
Example 160
[4- (Aminomethyl) phenyl] -N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} carboxamide
Embedded image

[0414]
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} (4-cyanophenyl) carboxamide (1 g, 2.6 mmol, 1.0 eq), cobalt chloride (0.5 g, 3.85 mmol, 1.5 eq) and sodium borohydride (0.295 g, 7.8 mmol, 3.0 eq) in DMF (20 mL) were added at a temperature of 0 ° C. to room temperature. Stir for 5 hours. The reaction was quenched with cube ice, diluted with ethyl acetate (100 mL) and filtered through celite. The filtrate is saturated NaHCO 3₃Washed with aqueous solution. The organic layer is MgSO₄Dry over, filter, evaporate, 0.1% TFA in H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by elution with a solution dissolved in CN, and [4- (aminomethyl) phenyl] -N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)] was obtained. ) Carbamoyl] phenyl} carboxamide (320 mg, 30%) was obtained. C₂₀H₁₇ClN₄O₂(M + H)⁺MS: 381.
[0415]
Example 161
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} {4-[(2-imidazolin-2-ylamino) methyl] -phenyl} carboxamide
Embedded image

[0416]
[4- (Aminomethyl) phenyl] -N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} carboxamide (80 mg, 0.21 mmol), 2-methylthio-2-imidazoline hydroiodine (77 mg, 0.315 mmol, 1.5 eq) and triethylamine (0.5 mL) in 1 mL DMF were stirred at room temperature overnight and concentrated to dryness, 0.1% TFA was added to H₂O / CH₃High-performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by elution with a solution dissolved in CN, and N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} {4-[( 2-Imidazolin-2-ylamino) methyl] phenyl} carboxamide (13.5 mg, 15%) was obtained. C₂₃H₂₁ClN₆O₂(M + H)⁺MS: 449.
[0417]
Example 162
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} (4-{[(1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) amino] methyl} phenyl) carboxamide
Embedded image

[0418]
Step 1: MeI (0.78 mL, 12.6 mmol, 1.5 equivalents) was added dropwise in a boiled solution of 2-methylthio-2-imidazoline hydroiodide (1 g, 8.4 mmol) in methanol (10 mL). did. The reaction mixture was stirred at reflux for 1 hour, concentrated and crystallized with ether to give 1-methyl-2-methylthio-2-imidazoline (1.1 g, 100%). C₅H₁₀N₂S (M + H)⁺MS: 131.
[0419]
Step 2: [4- (Aminomethyl) phenyl] -N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} carboxamide (74 mg, 0.195 mmol), 1-methyl-2- A mixture of methylthio-2-imidazoline (25 mg, 0.195 mmol), NEt3 (2 mL) and pyridine (5 mL) was stirred at 80 ° C. overnight, concentrated, and 0.1% TFA was added to H₂O / CH₃High performance liquid chromatography (C18 reverse phase) was performed by elution with a solution dissolved in CN, and N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenyl} (4-{[ (1-Methyl (2-imidazolin-2-yl)) amino] methyl} phenyl) carboxamide (52 mg, 65%) was obtained. C₂₄H₂₃ClN₆O₂(M + H)⁺MS: 463.
[0420]
Example 163
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0421]
Preparation of methyl 3-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] thiophene-2-carboxylate
4-Cyanobenzoyl chloride (1.0500 g, 6.4 mmol), methyl 3-aminothiophenecarboxylate (1.0000 g, 6.4 mmol) and triethylamine (1 mL, 7.0 mmol) in dichloromethane were added at room temperature. Stir for 18 hours. The mixture was transferred to a separatory funnel and washed with 1N HCl. Collect all organic layers, MgSO₄Dried over, concentrated in vacuo and chromatographed on a silica gel column to give 1.6588 g (91%) of the title compound. ES-MS 287 (M + 1).
[0422]
Preparation of N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} (4-cyanophenyl) carboxamide
A portion of 2-amino-5-chloropyridine (68.6 mg, 0.5 mmol) was treated with AlMe3 (0.8 mL, 1.6 mmol), then the product of Step A (160 mg, 0.5 mmol) was treated. added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Excess AlMe3 was removed with 1N HCl solution. Collect all organic layers, MgSO₄Dried over, concentrated in vacuo and chromatographed on a silica gel column to give 0.1528 g (80%) of the title compound. ES-MS 383 (M + 1).
[0423]
Creation of Example 163
A mixture of the product of Step B (0.1528 g, 0.4 mmol) and EtOH was saturated with HCl and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed on the rotovap. The crude oil was treated with 2 mL of N-methylethylenediamine for 2 hours until the reaction was complete. The final product was purified using preparative high performance liquid chromatography. As a result, 0.1537 g (88%) was obtained. ES-MS 440 (M + 1).
[0424]
Example 164
{4-[(Dimethylamino) iminomethyl] phenyl} -N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} carboxamide
Embedded image

[0425]
Example 164 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 428 (M + 1).
[0426]
Example 165
4- (N- {2- [N- (5-chloro-2-pyridyl) carbamoyl] -3-thienyl} carbamoyl) benzenecarboxamidine
Embedded image

[0427]
Example 165 was made by the procedure of Example 163. ES-MS400 (M + 1).
[0428]
Example 166
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (iminopiperidylmethyl) -phenyl] carboxamide
Embedded image

[0429]
Example 166 was made by the procedure of Example 163. ES-MS468 (M + 1).
[0430]
Example 167
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (iminopyrrolidinylmethyl) -phenyl] carboxamide
Embedded image

[0431]
Example 167 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 454 (M + 1).
[0432]
Example 168
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (iminomorpholin-4-ylmethyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0433]
Example 168 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 470 (M + 1).
[0434]
Example 169
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0435]
Example 169 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 486 (M + 1).
[0436]
Example 170
[4- (Azaperhydroepinyliminomethyl) phenyl] -N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} carboxamide
Embedded image

[0437]
Example 170 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 482 (M + 1).
[0438]
Example 171
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} {4- [imino (2-methylpyrrolidinyl) methyl] phenyl} carboxamide
Embedded image

[0439]
Example 171 was made by the procedure of Example 163. ES-MS468 (M + 1).
[0440]
Example 172
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} {4- [imino (methylamino) methyl] -phenyl} carboxamide
Embedded image

[0441]
Example 172 was made by the procedure of Example 163.
[0442]
Example 173
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (3-methyl (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)) Phenyl] carboxamide
Embedded image

[0443]
Example 173 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 414 (M + 1).
[0444]
Example 174
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4-((hydroxyamino) iminomethyl) -phenyl] carboxamide
Embedded image

[0445]
Example 174 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 416 (M + 1).
[0446]
Example 175
1-{[4- (N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} carbamoyl) phenyl] -iminomethyl} pyrrolidine-2-carboxylic acid
Embedded image

[0447]
Example 175 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 498 (M + 1).
[0448]
Example 176
N- {2- [N- (5-Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0449]
Example 176 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 484 (M + 1).
[0450]
Example 177
4- (N- {2- [N- (5-bromo-2-pyridyl) carbamoyl] -3-thienyl} carbamoyl) benzenecarboxamidine
Embedded image

[0451]
Example 177 was made by the procedure of Example 163. ES-MS444 (M + 1).
[0452]
Example 178
N- {2- [N- (5-Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (iminopyrrolidinylmethyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0453]
Example 178 was made by the procedure of Example 163. ES-MS494 (M + 1).
[0454]
Example 179
N- {2- [N- (5-Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (iminopiperidylmethyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0455]
Example 179 was made by the procedure of Example 163. ES-MS512 (M + 1).
[0456]
Example 180
N- {2- [N- (5-Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (iminomorpholin-4-ylmethyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0457]
Example 180 was made according to the procedure of Example 163. ES-MS 514 (M + 1).
[0458]
Example 181
N- {2- [N- (5-bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0459]
Example 181 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 530 (M + 1).
[0460]
Example 182
N- {3- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (2-thienyl)} [4- (iminopyrrolidinylmethyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0461]
Example 182 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 454 (M + 1).
[0462]
Example 183
N- {3- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (2-thienyl)} [4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0463]
Example 183 was made by the procedure of Example 163. ES-MS 440 (M + 1).
[0464]
Example 184
3-[(3-{[4- (2-sulfamoylphenyl) phenyl] carbonylamino} -2-thienyl) carbonylamino] benzenecarboxamidine
Embedded image

[0465]
Example 184 was made by the procedure of Example 163 (Steps A, B, C), followed by removal of the t-butyl group with trifluoroacetic acid as the final step. 4- (2-{[(tert-butyl) amino] sulfonyl} phenyl) benzoyl chloride was used in place of 4-cyanobenzoyl chloride of Example 1. ES-MS 520 (M + 1).
[0466]
Example 185
N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (2-sulfamoylphenyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0467]
Example 185 was made by the procedure of Example 163 except that 4- (2-{[(tert-butyl) amino] sulfonyl} phenyl) benzoyl chloride was used in place of 4-cyanobenzoyl chloride. ES-MS513 (M + 1).
[0468]
Example 186
N- {2- [N- (5-Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] (3-thienyl)} [4- (2-sulfamoylphenyl) phenyl] carboxamide
Embedded image

[0469]
Example 186 was made by the procedure of Example 185. ES-MS556 (M + 1).
[0470]
Example 187
N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl) 5-methyl-pyrazole carboxamide.
Embedded image

[0471]
Step 1: A 5 mL methylene chloride solution of 2-amino-5-bromopyridine (0.200 g, 1.16 mmol 1.0 eq) was trimethylaluminum (0.312 mL, 2.0 N, hexane solution, 4.0 equivalent) for 30 minutes at room temperature. To the solution was added ethyl-3-methylpyrazole-5-carboxylate (0.356 g, 2.0 eq). After 4 hours, the volatiles were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc, 0.5N HCl, 0.2N K.₂CO₃And washed with saturated aqueous NaCl. The organic layer is Na₂SO₄Dry over, filter, evaporate and purify by flash chromatography on silica gel to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(3-methyl) 5-pyrazolecarboxamide (0.160 g, 49%). Got. C₁₀H₉BrN₄O (M + H)⁺MS: 281, 283.
[0472]
Step 2: N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(3-methyl) 5-pyrazolecarboxamide (0.060 g, 0.213 mmol, 1.0 equiv) in 2 mL acetonitrile was triphosgene (0.063 g, 1.0 equivalent) for 5 minutes at room temperature under an argon atmosphere. To the solution was added 4-[(2-tert-butylaminosulfonyl) phenyl] phenylamine (0.071 g, 1.1 eq). After 1 hour, the volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc, 0.5N HCl, 0.2N K₂CO₃And washed with saturated aqueous NaCl. The organic layer is Na₂SO₄Dried over, filtered, evaporated, purified by flash chromatography on silica gel, then reacted with 2 mL of trifluoroacetic acid at room temperature for 16 hours. The TFA was then evaporated and the residue redissolved in EtOAc, 0.5N HCl, 0.2N K₂CO₃And washed with saturated aqueous NaCl. The organic layer is Na₂SO₄Dry over, filter, evaporate and triturate with diethyl ether to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonyl) 5- Methyl-pyrazole carboxamide (0.0024 g, 2%) was obtained. C₂₃H₁₉BrN₆O₄S (M + H)⁺MS: 555, 557.
[0473]
Example 188
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylcarbonylamino) -5-fluorophenylcarboxamide.
Embedded image

[0474]
Step 1: A 80 mL pyridine solution of 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (10.0 g, 54 mmol, 1.0 eq) and 2-amino-5-bromopyridine (12.2 g, 1.3 eq). Treated with phosphorus oxychloride (25.3 g, 3.0 eq) for 30 minutes. Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc, 1N HCl, saturated NaHCO 3.₃Washed with aqueous and saturated aqueous NaCl. The organic layer is Na₂SO₄Dry above, filter and evaporate. Volatiles were evaporated and the product was triturated with diethyl ether to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-nitro) -5-fluorophenylcarboxamide (12.5 g, 68%). . C₁₂H₇BrFN₃O₃(M + H)⁺MS: 340, 342.
[0475]
Step 2: A solution of N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-nitro) -5-fluorophenylcarboxamide (2.0 g, 5.88 mmol, 1.0 equiv) dissolved in 30 mL EtOAc. SnCl₂. 2H₂Treated with O (5.90 g, 4 eq) at reflux for 4 hours. Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc and saturated NaHCO3.₃Wash with aqueous solution and 1N NaOH. The organic layer is MgSO₄Dried over, filtered and evaporated to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-amino) -5-fluorophenylcarboxamide (1.79 g, 98%). C₁₂H₉BrFN₃O (M + H)⁺MS: 310, 312.
[0476]
Step 3: N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2-amino) -5-fluorophenylcarboxamide (0.310 g, 1 mmol, 1.0 equiv), 4-[(2-t-butylamino A mixture of (sulfonyl) phenyl] benzoyl chloride (0.430 g, 1.3 eq) and pyridine (2 mL) was added to 10 mL dichloromethane and stirred at room temperature overnight. Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc, 1N HCl, saturated NaHCO 3.₃Washed with aqueous and saturated aqueous NaCl. The organic layer is Na₂SO₄Dry above, filter and evaporate. The intermediate was reacted overnight at room temperature in 5 mL of trifluoroacetic acid. The TFA is then evaporated and the product is triturated with diethyl ether and then with chloroform to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl. ] Phenylcarbonylamino) -5-fluorophenylcarboxamide (120 mg, 21%) was obtained. C₂₅H₁₈BrFN₄O₄S (M + H)⁺MS: 569, 571.
[0477]
Example 189
Embedded image

[0478]
The compound is made according to the procedure described in Example 2, except that zinc was used in acetic acid to reduce the nitro intermediate in Step 2. 0.5% TFA to H₂O / CH₃The final product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a solution dissolved in CN. C₂₅H₁₈ClFN₄O₄S (M + H)⁺MS: 525, 527.
[0479]
Example 190
Embedded image

[0480]
This compound is made according to the procedure described in Example 2 except that 5-acetamido-2-nitrobenzoic acid is used as the starting material in Step 1. H₂O / CH₃The final product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN. C₂₇H₂₂BrN₅O₅S (M + H)⁺MS: 608, 610.
[0481]
Example 191
Embedded image

[0482]
This compound is made according to the procedure described in Example 2 except that the following step 1b is performed on the nitro intermediate obtained in step 1. H₂O / CH₃The final product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN. C₃₀H₂₉BrN₆O₄S (M + H)⁺MS: 649, 651.
[0483]
Step 1b: N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-nitro) -5-fluorophenylcarboxamide (0.68 g, 2 mmol, 1.0 equiv), N-methylpiperazine (0.60 g, 3 Equivalent) and Cs₂CO₃(1.30 g, 2 equivalents) of the mixture was added to 5 mL of dimethylformamide and stirred at 90 ° C. overnight. Add ethyl acetate and add H₂Washed with O. The organic layer is Na₂SO₄Dry over, filter, evaporate and purify by flash chromatography on silica gel to obtain N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-nitro) -5- (4-N-methylpiperazine) phenyl. Carboxamide (0.54 g, 65%) was obtained. C₁₇H₁₈BrN₅O₃(M + H)⁺MS: 419, 421.
[0484]
Example 192
Embedded image

[0485]
The compound is made according to the procedure described in Example 5. H₂O / CH₃The final product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN. C₂₈H₂₁ClN₆O₄S (M + H)⁺MS: 573, 575.
[0486]
Example 193
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-4-[(2-aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonylamino) -5-fluorophenylcarboxamide.
Embedded image

[0487]
Step 3: 4-[(2-t-Butylaminosulfonyl) phenyl] phenylamine (0.180 g, 1.2 eq), N, N′-disuccinimidyl carbonate (0.154 g, 1.2 eq) Amount) and 4-methylmorpholine (0.5 mL) were added into 10 mL of acetonitrile and stirred at room temperature for 30 minutes. N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2-amino) -5-fluorophenylcarboxamide (0.155 g, 0.5 mmol, 1.0 equiv) was added and the solution was stirred at room temperature for 3 hours. . Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc, 1N HCl, saturated NaHCO 3.₃Washed with aqueous and saturated aqueous NaCl. The organic layer is Na₂SO₄Dry above, filter and evaporate. The intermediate was reacted overnight at room temperature in 5 mL of trifluoroacetic acid. The TFA is then evaporated and H₂O / CH₃The product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-4- [ (2-Aminosulfonyl) phenyl] phenylaminocarbonylamino) -5-fluorophenylcarboxamide (0.053 g, 18%) was obtained. C₂₅H₁₉BrFN₅O₄S (M + H)⁺MS: 584, 586.
[0488]
Examples 194-195
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-amidinophenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide.
Embedded image

[0489]
Step 1: N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2-amino) 5-fluorophenylcarboxamide (1.24 g, 4 mmol, 1.0 equiv), 4-cyanobenzoyl chloride (0.792 g, etc. Amount) and pyridine (3 mL) were added to 15 mL of dichloromethane and stirred at room temperature overnight. Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc, 1N HCl, saturated NaHCO 3.₃Washed with aqueous and saturated aqueous NaCl. The organic layer is Na₂SO₄Dried over, filtered and evaporated to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-cyanophenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide (1.14 g, 65%). . C₂₀H₁₂BrFN₄O₂(M + H)⁺MS: 439, 441.
[0490]
Step 2: N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-cyanophenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide (1.12 g, 2.56 mmol, 1.0 equiv), hydroxylamine A mixture of —HCl (0.213 g, 1.2 eq) and triethylamine (1 mL) was added to 15 mL of ethyl alcohol and stirred at 50 ° C. overnight. Volatile components were evaporated and the residue was redissolved in EtOAc, 1N HCl, saturated NaHCO 3.₃Washed with aqueous and saturated aqueous NaCl. The organic layer is Na₂SO₄Dry over, filter and evaporate to give N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-hydroxyamidinophenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide (compound of Example 194) ( 0.84 g, 70%). H₂O / CH₃By eluting with a 0.5% solution of TFA in CN, one third of this material was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) to give 0.20 g (71%). C₂₀H₁₅BrFN₅O₃(M + H)⁺MS: 472, 474.
[0491]
Step 3: N- (5-Bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-hydroxyamidinophenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide (0.56 g, 1.19 mmol, 1.0 equiv) and zinc The mixture of powder (0.39 g, 5.0 equivalents) was added to 10 mL of acetic acid and stirred at room temperature for 45 minutes. Volatiles were filtered and evaporated. H₂O / CH₃The residue was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with a 0.5% solution of TFA in CN and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- Amidinophenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenyl-carboxamide (the compound of Example 195) (0.24 g, 44%) was obtained. C₂₀H₁₅BrFN₅O₂(M + H)⁺MS: 456, 458.
[0492]
Example 196
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- (1-methyl-2-imidazolin-2-yl) phenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide.
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[0493]
Step 1: N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-cyanophenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide (1.0 g, 2.3 mmol) dissolved in 30 mL of methanol at 0 ° C. A solution of HCl (g) was passed through the solution until saturated. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated. One fifth of the resulting residue was treated with a solution of (2-aminoethyl) methylamine (0.10 g) in 10 ml of methanol at room temperature for 1 day. The solvent is removed under reduced pressure and H₂O / CH₃The crude product was purified by high performance liquid chromatography (C18 reverse phase) by eluting with 0.5% solution of TFA in CN and N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4 -(1-Methyl-2-imidazolin-2-yl) phenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide (0.082 g, 37%) was obtained. C₂₃H₁₉BrFN₅O₂(M + H)⁺MS: 496, 498.
[0494]
Example (Example) 197-267
The following compounds were made generally according to the procedure described in Example 196.
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[0495]
Example 259
N- {2- [N- (5-Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] -4,5-dimethoxyphenyl} (4-cyanophenyl) carboxamide
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[0496]
To a solution of 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoic acid (2.2 gm, 10 mmol) and 2-amino-5-bromopyridine (2.4 gm, 14 mmol) in anhydrous pyridine (50 mL) at 0 ° C.₃(1.9 mL, 20 mmol) was added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction was completed. The mixture was concentrated and diluted with EtOAc (200 mL). The organic solution was washed with brine, dried and evaporated to give intermediate compound 1 (3.0 gm, 80%). C₁₄H₁₂BrN₃O₅(M + H)⁺MS: 382.00, 383.95.
[0497]
Intermediate compound 1 (320 mg, 0.83 mmol) and SnCl₂・ 2H₂A mixture of O (900 mg, 4.0 mmol) was added in EtOAc (10 mL) and refluxed for 1 hour. Completed the reduction. The solid was filtered through a bed of celite. The filtrate was diluted with EtOAc (50 mL) and the red solution was washed with 1N aqueous NaOH (x3) and brine, dried and evaporated to give intermediate compound 2 (230 mg, 78%). C₁₄H₁₄BrN₃O₃(M + H)⁺MS: 352.00, 354.05.
[0498]
4-Cyanobenzoyl chloride (140 mg, 0.85 mmol) was added to a solution of intermediate compound 2 (200 mg, 0.57 mmol) in a mixture of pyridine (3 mL) and DCM (10 mL). Immediately after precipitation, the reaction was complete. The solid was collected by filtration and washed with DCM. Drying in vacuo gave the title compound as a yellow solid in 70% yield (190 mg). C₂₂H₁₇BrN₄O₄(M + H)⁺MS: 481.00, 483.00.
[0499]
Example 260
(4,5-dimethoxy-2-{[4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carbonylamino} phenyl) -N- (5-bromo (2-pyridyl)) carboxamide
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[0500]
The compound obtained in Example 259 (100 mg, 0.20 mmol) was added to 10% Et.₃To a solution at 0 ° C. dissolved in N / pyridine (10 mL), dry H₂S gas was passed through until saturation. The mixture was stirred at room temperature for 1 day to complete the conversion. The solvent was removed to dryness and the residue was suspended in anhydrous acetone (10 mL) followed by MeI (1 mL). The reaction mixture was refluxed for 1 hour. The solvent was removed by rotary evaporation. To the residue was added anhydrous MeOH (10 mL) and N-methylethylenediamine (1 mL). The resulting mixture was refluxed for 1 hour, concentrated and purified by reverse phase high performance liquid chromatography to give the title compound. C₂₅H₂₄BrN₅O₄(M + H)⁺MS: 538.1, 540.1.
[0501]
Example 261
4- (N- {2- [N- (5-Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] -4,5-dimethoxyphenyl} carbamoyl) -benzenecarboxamidine
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[0502]
The title compound was obtained from the compound of Example 259 according to the procedure described in Example 2. C₂₂H₂₀BrN₅O₄(M + H)⁺MS: 498.1, 500.0.
[0503]
Example 262
N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} -carboxamide
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[0504]
This compound was obtained from 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid and 2-amino-5-chloro-pyridine according to the procedure described in Example 259. C₂₁H₁₅ClN₄O₃(M + H)⁺MS: 407.0.
[0505]
Example 263
N- (5-chloro (2-pyridyl)) (5-methoxy-2-{[4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] -carbonylamino} phenyl) carboxamide
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[0506]
Anhydrous HCl gas was passed through a suspension of the compound of Example 262 (100 mg) in a 0 ° C. mixture of anhydrous MeOH (5 mL) and EtOAc (5 mL) until saturation. The mixture was stirred at room temperature for 1 day. Conversion was completed. The solvent was evaporated to dryness. The residue was dissolved in anhydrous MeOH (10 mL) followed by addition of N-methylethylenediamine (1 mL). The resulting mixture was refluxed for 1 hour, concentrated and purified by reverse phase high performance liquid chromatography to give the title compound 263. C₂₄H₂₂ClN₅O₃(M + H)⁺MS: 464.
[0507]
Example 264
4- (N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-methoxyphenyl} carbamoyl) benzene-carboxamidine
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[0508]
The title compound was obtained from the compound of Example 262 by the procedure of Example 262. C₂₁H₁₈ClN₅O₃(M + H)⁺MS: 424.
[0509]
Example 265
N- (5-chloro (2-pyridyl)) [2-({4- [imino (methylamino) methyl] phenyl} carbonylamino) -5-methoxyphenyl] carboxamide
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[0510]
The title compound is prepared from N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide and methylamine according to the procedure described in Example 262. Obtained. C₂₂H₂₀ClN₅O₃(M + H)⁺MS: 438.
[0511]
Example 266
[2-({4-[(Dimethylamino) iminomethyl] phenyl} carbonylamino) -5-methoxyphenyl] -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide
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[0512]
The title compound is prepared from N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide and dimethylamine according to the procedure described in Example 263. Obtained. C₂₃H₂₂ClN₅O₃(M + H)⁺MS: 452.
[0513]
Example 267
N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminopyrrolidinylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide
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[0514]
The title compound is obtained from N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide and pyrrolidine according to the procedure described in Example 263. It was. C₂₅H₂₄ClN₅O₃(M + H)⁺MS: 478.
[0515]
Example 268
N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminopiperidylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide
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[0516]
The title compound is obtained from N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide and piperidine according to the procedure described in Example 263. It was. C₂₆H₂₆ClN₅O₃(M + H)⁺MS: 492.
[0517]
Example 269
N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminomorpholin-4-ylmethyl) phenyl] carbonylamine} -5-methoxyphenyl) carboxamide
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[0518]
The title compound is obtained from N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide and morpholine according to the procedure described in Example 263. It was. C₂₅H₂₄ClN₅O₄(M + H)⁺MS: 494.1.
[0519]
Example 270
N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide
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[0520]
The title compound is prepared from N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide and thiomorpholine according to the procedure described in Example 263. Obtained. C₂₅H₂₄ClN₅O₃S (M + H)⁺MS: 510.
[0521]
Example 271
(2-{[4- (Amino (hydroxyimino) methyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide
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[0522]
The compound N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide (150 mg) was added to EtOH (10 mL) to a suspension of hydroxy. Amine hydrochloride (80 mg) and Et₃N (200 μL) was added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 1 day to complete the reaction. The solvent was evaporated and the crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to give the title compound. C₂₁H₁₈ClN₅O₄(M + H)⁺MS: 440.1.
[0523]
Example 272
N- (5-bromo (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide
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[0524]
This compound was obtained from 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid and 2-amino-5-bromo-pyridine according to the procedure described in Example 259. C₂₁H₁₅BrN₄O₃(M + H)⁺MS: 451.00, 453.00.
[0525]
Example 273
N- (5-Bromo (2-pyridyl)) (5-methoxy-2-{[4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carbonylamino} phenyl) carboxamide
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[0526]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₄H₂₂BrN₅O₃(M + H)⁺MS: 508, 510.
[0527]
Example 274
4- (N- {2- [N- (5-Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-methoxyphenyl} carbamoyl) benzenecarboxamidine
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[0528]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₁H₁₈BrN₅O₃(M + H)⁺MS: 468.05, 470.00.
[0529]
Example 275
N- (5-Bromo (2-pyridyl)) [2-({4- [imino (methylamino) methyl] phenyl} carbonylamino) -5-methoxyphenyl] carboxamide
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[0530]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₂H₂₀BrN₅O₃(M + H)⁺MS: 482, 484.
[0531]
Example 276
[2-({4-[(Dimethylamino) iminomethyl] phenyl} carbonylamino) -5-methoxyphenyl] -N- (5-bromo (2-pyridyl)) carboxamide
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[0532]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₃H₂₂BrN₅O₃(M + H)⁺MS: 496.1, 498.1.
[0533]
Example 277
N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminopyrrolidinylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide
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[0534]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₅H₂₄BrN₅O₃(M + H)⁺MS: 522, 524.
[0535]
Example 278
N- (N- (5-bromo (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminopiperidylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide
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[0536]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₆H₂₆BrN₅O₃(M + H)⁺MS: 536.1, 538.1.
[0537]
Example 279
N- (5-Bromo (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminomorpholin-4-ylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide
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[0538]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₅H₂₄BrN₅O₄(M + H)⁺MS: 538.1, 540.1.
[0539]
Example 280
N- (5-bromo (2-pyridyl)) (2-{[4- (imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide
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[0540]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₅H₂₄BrN₅O₃S (M + H)⁺MS: 554.1, 556.05.
[0541]
Example 281
(2-{[4- (Amino (hydroxyimino) methyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) -N- (5-bromo (2-pyridyl)) carboxamide
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[0542]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 270. C₂₁H₁₈BrN₅O₄(M + H)⁺MS: 484.1, 486.0.
[0543]
Example 282
N- (5-chloro (2-pyridyl)) {6-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -3-hydroxyphenyl} carboxamide
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[0544]
Compound N- (5-chloro (2-pyridyl)) {2-[(4-cyanophenyl) -carbonylamino] -5-methoxyphenyl} carboxamide (500 mg, 1.2 mmol) was added to DCM at −78 ° C. (100 mL). BBr added to the suspension added in₃(2 mL) was added. The mixture was stirred for 72 hours at ambient temperature. The solid was collected by filtration, washed with DCM and water and dried in vacuo. The filtrate was concentrated and extracted with EtOAc. The organic extract was washed with brine, dried and evaporated. The resulting solid was combined with the solid obtained by filtration to give the title compound. The total yield was 90% (430 mg). C₂₀H₁₃ClN₄O₃(M + H)⁺MS: 393.0.
[0545]
Example 283
Ethyl 2- {3- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-[(4-cyanophenyl) carbonylamino] -phenoxy} acetate
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[0546]
Compounds N- (5-chloro (2-pyridyl)) {6-[(4-cyanophenyl) -carbonylamino] -3-hydroxyphenyl} carboxamide (50 mg, 0.13 mmol) and Cs₂CO₃To a mixture of (83 mg, 0.25 mmol) in DMF (1 mL) was added ethyl bromoacetate (15 μL, 0.13 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 1 hour and then diluted with EtOAc (20 mL) and water (10 mL). The organic layer was washed with brine, dried and evaporated to give 70 mg of crude compound. It was used without further purification. C₂₄H₁₉ClN₄O₅(M + H)⁺MS: 479.0.
[0547]
Example 284
Methyl 2- [4-({4-[(dimethylamino) iminomethyl] phenyl} carbonylamino) -3- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenoxy] acetate
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[0548]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 263. C₂₅H₂₄ClN₅O₅(M + H)⁺MS: 510.1.
[0549]
Example 285
(6-{[4- (Amino (hydroxyimino) methyl) phenyl] carbonylamino} -3-hydroxyphenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide
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[0550]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 270. C₂₀H₁₆ClN₅O₄(M + Na)⁺MS: 448.0.
[0551]
Example 286
4- (N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-hydroxyphenyl} carbamoyl) -benzenecarboxamidine
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[0552]
The title compound was obtained according to the procedure described in Example 282. C₂₀H₁₆ClN₅O₃(M + H)⁺MS: 410.1.
[0553]
Example 287
4- (N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-hydroxyphenyl} carbamoyl) -benzenecarboxamidine
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[0554]
To a solution of Example 284 (10 mg) in MeOH (1 mL) was added 50 μL of a 1N LiOH solution. The mixture was stirred for 1 hour and purified by reverse phase high performance liquid chromatography to give the title compound. C₂₄H₂₂ClN₅O₅(M + H)⁺MS: 496.
[0555]
Even if there is no further explanation, those who have ordinary knowledge in this technical field can make and use the compounds of the present invention and execute the methods of the present invention by referring to the above explanations and examples. I think it would be possible. It should be understood that the foregoing discussion and illustrations are merely a detailed description of certain preferred embodiments. It will be apparent to those having ordinary skill in the art that various modifications and equivalent techniques can be made without departing from the spirit and scope of the invention. All patents, journal articles and other documents considered or cited above are incorporated herein by reference.

Claims (15)

Compounds according to the following formula:
A-Q-D-E-G-J-X
Or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.
In the formula,
A is -N ^(R 1, R ²⁾ or ^{N (R 1, R 2)} -C (= NR 3) - a and;
R ¹ , R ² and R ³ are the following groups:
H, —OR ⁵ , —C _1-4 alkyl, —C _0-4 alkyl C _3-8 cycloalkyl (wherein R ⁵ is H or —C _1-4 alkyl)
Or R ¹ and R ² , or R ² and R ³ are bonded to each other to form a heterocyclic ring system (provided that the heterocyclic ring system has 1 to 2 1 to 4 hydrogen atoms on the heterocyclic ring system, comprising from 3 to 10 ring atoms and comprising 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S May be independently substituted with C ₁ -C ₄ -alkyl, and may be oxidized if a sulfur atom is present),
Q is a direct bond,
D is a phenyl group substituted with 0 to 2 R ^1a substituents (where R ^1a is halogen);
E is —C (═O) —N (—R ⁸ ) — (where R ⁸ is H),
G represents a phenylene group (wherein the ring carbon atom of the phenylene group is substituted with 0 to 4 R ^1d groups, and R ^1d represents the following group:
Halogen, C _1-6 -alkyl, —CF ₃ , — (CH ₂ ) _0-6 —OR ^2d , and —O— (CH ₂ ) _1-6 —C (═O) —O—R ^2d (where R ^2d is selected from H or C _1-6 -alkyl),
J is —C (═O) —N (—R ⁹ ) — (where R ⁹ is H),
X is a pyridine ring having 0 to 3 ring atoms substituted with 0 to 3 R ^1e groups (where R ^1e is halogen). The compound of claim 1 having the following structure, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof:

In the formula,
R ^1b is H or -F;
R ^1e is —Cl or —Br;
AQ is selected from the following group.

The compound of claim 1 having the following structure, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof:

In the formula,
AQ is selected from the following group:

R ^1b is selected from the following group:
H, -F, -Cl and Br;
^{R 1d1,} R ^1d2, and ^{R 1d4} are those independently selected from the following group:
H, -F, -Cl, -Me and -OMe;
R ^1d3 is selected from the following group:
_{H, -CH 3, -CF 3,} -Cl, -F, -Br, -OH, -OMe, -OCH 2 CO 2 H and _{-OCH 2 C (= O) -OMe} ;
R ^1e is —Cl or —Br. A-Q is

And
R ^1b is H or -F;
R ^{1d1, R 1d2} and ^{R 1d4} is H;
R ^1d3 represents —F or —OMe;
4. A compound according to claim 3, wherein R ^<1e> is -Cl or -Br. The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of claim 1, selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof:
N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-amidinophenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide, N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- (2-imidazolinyl) ) Phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide, N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4- (5-tetrazolyl) phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide, N- (5-bromo-2) -Pyridinyl)-(2- (4 [-[1,1-Doxo (1,4-thiazaperhydroin-4-yl)) iminimethy] phenylcarbonyl) amino) -phenylcarboxamide, N- (5-bromo -2-pyridinyl)-(2- (4- [1-oxo (1,4-thiazaperhydroin-4-yl)) iminimethy] phenylcarbonyl Amino) -phenylcarboxamide, N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2- (4-amidinophenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide, N- (5-bromo-2-pyridinyl)-(2 -(4- (1-methyl-2-imidazolin-2-yl) phenylcarbonyl) amino) 5-fluorophenylcarboxamide, (4,5-dimethoxy-2-{[4- (1-methyl (2-imidazoline- 2-yl)) phenyl] carbonylamino} phenyl) -N- (5-bromo (2-pyridyl)) carboxamide, 4- (N- {2- [N- (5-bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] -4,5-dimethoxyphenyl} carbamoyl) -benzenecarboxamidine, N- (5-chloro (2-pyridyl)) (5-methoxy- -{[4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] -carbonylamino} phenyl) carboxamide, 4- (N- {2- [N- (5-chloro (2-pyridyl))] Carbamoyl] -4-methoxyphenyl} carbamoyl) benzene-carboxamidine, N- (5-chloro (2-pyridyl)) [2-({4- [imino (methylamino) methyl] phenyl} carbonylamino) -5-methoxy Phenyl] carboxamide, [2-({4-[(dimethylamino) iminomethyl] phenyl} carbonylamino) -5-methoxyphenyl] -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide, N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminopyrrolidinylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxypheny ) Carboxamide, N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminopiperidylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide, N- (5-chloro (2- Pyridyl)) (2-{[4- (iminomorpholin-4-ylmethyl) phenyl] carbonylamine} -5-methoxyphenyl) carboxamide, N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (Imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide, (2-{[4- (amino (hydroxyimino) methyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide, N- (5-bromo (2-pyridyl) )) (5-methoxy-2-{[4- (1-methyl (2-imidazolin-2-yl)) phenyl] carbonylamino} phenyl) carboxamide, 4- (N- {2- [N- (5 -Bromo (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-methoxyphenyl} carbamoyl) benzenecarboxamidine, N- (5-bromo (2-pyridyl)) [2-({4- [imino (methylamino) methyl] Phenyl} carbonylamino) -5-methoxyphenyl] carboxamide, [2-({4-[(dimethylamino) iminomethyl] phenyl} carbonylamino) -5-methoxyphenyl] -N- (5-bromo (2-pyridyl) ) Carboxamide, N- (5-chloro (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminopyrrolidinylmethyl) phenyl] carbonylamino -5-methoxyphenyl) carboxamide, N- (5-bromo (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminopiperidylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide, N- (5- Bromo (2-pyridyl)) (2-{[4- (iminomorpholin-4-ylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide, N- (5-bromo (2-pyridyl)) (2- {[4- (Imino-1,4-thiazaperhydroin-4-ylmethyl) phenyl] carbonylamino} -5-methoxyphenyl) carboxamide, (2-{[4- (amino (hydroxyimino) methyl) phenyl ] Carbonylamino} -5-methoxyphenyl) -N- (5-bromo (2-pyridyl)) carboxamide, methyl 2- [4-({4-[(dimethylamino) iminomethyl] phenyl} carbonylamino) -3- [N- (5-chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] phenoxy] acetate, (6-{[4- (Amino (hydroxyimino) methyl) phenyl] carbonylamino} -3-hydroxyphenyl) -N- (5-chloro (2-pyridyl)) carboxamide and 4- (N- {2- [N- (5- Chloro (2-pyridyl)) carbamoyl] -4-hydroxyphenyl} carbamoyl) -benzenecarboxamidine. The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of claim 1 selected from the following group, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.

The compound of Claim 1 represented by the following formula, or a pharmaceutically acceptable tautomer or salt thereof.