JP4713638B2 - ナチュラルキラーt細胞のリガンドと抗原を積載したb細胞を媒介とするワクチン - Google Patents
ナチュラルキラーt細胞のリガンドと抗原を積載したb細胞を媒介とするワクチン Download PDFInfo
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Description
但し、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
<1-1>B細胞と樹状細胞のナチュラルキラーT細胞活性化効果の比較
アルファガラクトシルセラミド(Kim,S.,等,Synthesis,2004年,847頁)が積載された樹状細胞(dendritic cell、DC)が、不変性ナチュラルキラーT(iNKT)細胞を活性化させるということは公知の事実なので、本発明ではまず、このようなアルファガラクトシルセラミドが積載されたB細胞が前記の樹状細胞と類似の効果を示すかどうか確認して見た。
本発明では、C57BL/6マウスから取得したB細胞と、DCを使用して製造したB/αGalCerまたはDC/αGalCerを同種のマウスに静脈注射して、エリスポット(ELISPOT)を通じてIL-4及びIFN-γレベルを測定した。詳細には、野生型C57BL/6またはJα281-/-マウスにビヒクル、αGalCer、αGalCerを積載したB細胞またはαGalCerを積載した樹状細胞を静脈注射した。一週間後、脾臓細胞を摘出して単一細胞に作った後にエリスポット用プレートに入れて、ビヒクルまたはαGalCerを入れて6時間培養して刺激した。以後は、製造社(IL-4ELISPOTキット、IFN-γ ELISPOTキット全てR&Dシステム)のマニュアルによって、IL-4とIFN-γを生成する細胞を測定するためのエリスポット試験を実施した。
本発明者等は、B細胞を注射すると生体内でどんな変化が起きるのかを調べるために、CFSE(Carboxyfluorescein Succinimidyl Ester)が標識されたB/αGalCerを静脈投与した後、CFSE+細胞で共刺激分子を分析した。詳細には、C57BL/6の脾臓及びリンパ節から単一細胞を取得した後、抗CD11cマイクロビード(Miltenyibiotec)を使用して脾臓及びリンパ器官から分離したリンパ球の中でCD11c+細胞を除去して、抗B220マイクロビード(Miltenyibiotec)を使用してB細胞を分離した後、その細胞を10μMのCFSEで標識して同種マウスの尾静脈にした。CFSE標識は、RPMI培地に適切な濃度でCFSE(Molecular Probe)を希釈して、37℃で15分間培養して標識した後、RPMI培地で3回洗浄して残余のCFSEを除去する方法で実施した。標識してから24時間後と48時間後、前記マウスのリンパ節や脾臓から分離したCFSE+細胞の共刺激分子をフローサイトメーター(flow cytometry)で分析した。
本発明者等は、アルファガラクトシルセラミド(αGalCer)とMHC IペプチドをB細胞に一緒に積載することで、ペプチドに特異的なCD8+T細胞を刺激してOVA特異的な細胞毒性を起こすことができるかどうかを調べた。
<1-1>B/αGalCer/peptideによる持続的細胞毒性T細胞反応の誘導
本発明者等は、C57BL/6マウスにB細胞単独、B/αGalCer、B/pepまたはB/αGalCer/pepを各々静脈投与した後、生体内の細胞毒性Tリンパ球活性を測定して、B細胞ワクチンが細胞毒性免疫反応を誘導することができるかどうかを調べた。また、B細胞ワクチンによって誘導された細胞毒性免疫反応が、持続的に維持されるかどうかを調べた。詳細には、C57BL/6マウスを各々、B単独、B/αGalCer、B/pep及びB/αGalCer/pepで免疫化した後に、1週間、3週間、5週間後に生体内細胞毒性試験(in vivo CTL assay)を実施した。まず、同種の免疫化されていないマウスの脾臓単一細胞を二つのグループに分けた後、一グループはOVA257-264ペプチドを積載した後、20μMのCFSEで標識し(CFSEhigh)、他のグループはペプチド積載なしに2μMのCFSEで標識して対照細胞にした(CFSElow)。前記二つのグループの細胞を同量ずつ混合して免疫化したマウスに注射した後、一日後に脾臓単一細胞を摘出してCFSEhighとCFSElow細胞集団をフローサイトメーターを通じて測定した。ここで、CFSEhighの割合が低いほど細胞毒性免疫反応が大きいことを意味する。
一般的に抗原のみを投与した場合には、免疫寛容が誘導されるので本発明者等は、αGalCerをペプチッドと一緒にB細胞に積載した時、抗原のみを投与して誘導される免疫寛容を乗り越えることができるかどうかを調べた。詳細には、前記実施例3の<1-1>と同様にC57BL/6マウスを免疫化して一週間後に脾臓単一細胞を摘出した後、OVAが積載された脾臓単一細胞で一週間刺激した。刺激された脾臓単一細胞に対して、IFN-γを生成するCD8+T細胞を前記の細胞内サイトカイン染色法で試験した。
本発明者等は、B細胞を媒介にするワクチンの細胞毒性効果を樹状細胞ワクチンの細胞毒性効果と比較した。
本発明者等は、細胞毒性Tリンパ球反応を誘導するのに関与する免疫細胞の種類を確認するために、C57BL/6マウスにB/αGalCer/pepを投与する4日前または4日後に各々の免疫細胞を除去するための抗体(抗CD4除去抗体:GK1.5、抗CD8除去抗体:2.43、抗NK1.1除去抗体:PK136)を注射した後、体内細胞毒性Tリンパ球分析を実施した。
本発明者等は、ペプチドを積載したB細胞が抗原提示細胞として機能するのか、あるいはペプチドの運搬体としてのみ作用するのか、すなわち、B細胞が運んだペプチドを樹状細胞が回収して細胞毒性Tリンパ球反応を誘導するのかを調べた。そのために、OVAペプチドをMHC Iに積載することができるが、H-2K領域の突然変異によってCD8+T細胞がMHC I-ペプチド複合体を認識することができないbm-1マウスを使用した(Norbury,C.C.等,Science,2004年,第304巻,1318-1321頁)。このようなbm-1から取得したB細胞は、正常にCD1dを発現していて、αGalCerと反応してナチュラルキラーT細胞の活性化を刺激するという点で、bm-1のB細胞とナチュラルキラーT細胞との相互作用においては何らの問題がないことが分かる。
<7-1>OVAモデルを使用した生体内実験
本発明者等は、B/αGalCer/pepのワクチン投与が抗癌免疫を誘導するのかどうかを調査した。まず、予防的抗癌免疫活性を試験するためにB細胞単独、B/αGalCer、B/pep、B/αGalCer/pep、DC/pep、またはDC/αGalCer/pepワクチンを1回投与した後、OVAを形質導入したB16黒色腫(MO-5)(Dr.Kenneth Rock,University of Massachusetts:Falo,L.D.,等,Nat.Med.1995年,第1巻,649頁)を皮下に移植した。その結果、B/αGalCerを投与したマウスでは、癌の成長が多少遅延する傾向性を見せたが、最終的には癌を形成した一方(図13)、B/αGalCer/pep、DC/pep、またはDC/αGalCer/pepを投与したマウスでは、癌が成長しなかった。
本発明者等は、B細胞を媒介にするワクチン投与が実際に癌抗原に適用することができるかどうかを調べるために、特性がよく解明されていて細胞毒性Tリンパ球抗原決定基(epitope)が知られているHer-2/neuを発現する癌細胞であるTAUF(Penichet ML等,Lab Anim Sci.,1999年,第49巻,179-88頁)で、前記実施例<7-1>と同じ実験を実施した。その結果、本発明者等は、もう一度、αGalCer及びHer-2/neu63-71ペプチドを提示するB細胞を投与したマウス群で体内Her-2/neuに対する細胞毒性が意味ある水準で現れることを確認した(図17)。
ペプチドを積載した細胞ワクチンは、臨床的に使用する場合、個人の主組織適合性複合体(major histocompatibilty complex、MHC)の一倍体型に制限的にペプチドが使用されるので普遍的に使用することができず、単一抗原決定基(epitope)のみを提示する短所を有している。一方、ウイルスを媒介にして全体抗原を導入するようになれば、主組織適合性複合体の一倍体型に限らないですべての人に適用可能であり、多くの抗原決定基に特異的な免疫反応すなわち、特に体液性免疫反応と細胞性免疫反応を同時に誘導することができる。これを根拠にして、B細胞にウイルスで全体抗原を形質導入した後、免疫反応を効果的に誘導することができるかどうかを確認してみた。まず、腫瘍関連抗原であるHer-2/neuの細胞外領域及び細胞膜領域(Her-2/ne extracellular domain+transmembrane domain:HM)を発現する遺伝子を有したアデノウイルス(AdHM)を製作してマウス癌モデルに適用した。
BALB/cマウスの脾臓細胞から分離したB細胞を、Her-2/neuの細胞外領域と細胞膜領域を発現するアデノウイルス(AdHM)100M.O.I.で血清を添加しない培地で60分間37゜Cの培養器で感染させた。以後、血清が補充された培地を添加して総24時間培養して、B/AdHM細胞を製作した。また、AdHMで形質転換されたB細胞を1〜2μg/mlのαGalCerを添加した血清が補充された培地で23時間培養して、αGalCerを積載したB細胞(B/AdHM/αGalCer)を製作した。製作が完了したB細胞は、RPMI培地で3回以上洗浄して自由型のアデノウイルス及びαGalCerを除去して実験に使用した。
<10-1>αGalCerを積載したB細胞を通じたナチュラルキラー細胞の活性化誘導確認
活性化したナチュラルキラー細胞集団は、IFN-γを生産するナチュラルキラー細胞に基づいて計算した。簡略に説明すると、マウスの脾臓から分離したB細胞を1μg/mlのゴルジプラグ(GolgiPlug)下で5時間培養して、その細胞を固定及び透過させた後に抗-マウスIFN-γ:APC、CD3:PE、及びCD49b:FITC抗体(全てBiolegend)で各々染色した。ナチュラルキラー細胞は、CD3を発現しないで、ナチュラルキラー細胞の標式であるCD49bを発現する細胞集団にした。
本発明者等は、B細胞ワクチンが細胞毒性T細胞を誘導する効率性を測定するために、完全な細胞毒性T細胞を誘導する水準以下で細胞ワクチンを投与した時、誘導される標的細胞の溶解程度を比較した。そのために、陽性対照群にはアルファガラクトシルセラミドを積載して細胞毒性T細胞抗原決定基ペプチドを積載したB細胞(B/αGalCer/pep)を使用し、各々のB細胞ワクチンを免疫化した後、1週間後にB/AdHMとB/AdHM/αGalCer投与で誘導される細胞毒性T細胞誘導効率性を測定した(図26)。B/αGalCer/pepの場合、大部分のB細胞が抗原を提示できるようにペプチドが適用されたものと推定されるが、前記で言及したようにアデノウイルスで形質導入されたB細胞の場合、全体の約20%程度だけが抗原提示細胞に機能すると考えられる。これを勘案すると、抗原をアデノウイルスで導入されたB細胞ワクチンは、ペプチドが積載されたB細胞ワクチンに比べて多数のB細胞投与が必要であるにもかかわらず、効率的に抗原特異的な細胞毒性T細胞反応を誘導することができると判断される。また、少数のB細胞が投与された時、アルファガラクトシルセラミドの積載でナチュラルキラーT細胞の助けを借りる場合、標的細胞を溶解するのに多少有利であることを確認した。
アデノウイルスで形質導入されたB細胞ワクチンは、細胞性免疫反応を誘導するためにペプチドを積載したB細胞ワクチンとは異なり、細胞性免疫反応及び体液性免疫反応を同時に誘導することができるという長所がある。AdHMで形質導入されたB細胞ワクチンが、Her-2/neu特異的な抗体を誘導することができるかどうかを調べるために、BALB/cマウスにB/AdHM及びB/AdHM/αGalCerで各々免疫化させた後、血清中の抗-Her-2/neu抗体の力価を測定するために、Her-2/neuを細胞表面に発現するマウス癌細胞であるTAUF細胞に結合する程度をフローサイトメトリー(flow cytometry)を通じて確認した。
Her-2/neu腫瘍モデルでBALB/cマウスの尾静脈に2×105個のTAUF細胞を投与してマウスに腫瘍ができるようにした。以後、腫瘍を有したマウスにB細胞ワクチンで各々免疫化した後、生存率を測定した。
本発明の抗癌用ワクチンの注射液剤は、次のような方法で製造した。
アルファガラクトシルセラミド1〜2μg/ml、B細胞5×106個/ml、ペプチド1〜2μg/ml、5'-クロロ-3,2'-ジヒドロキシカルコンまたは5'-クロロ-2,3'-ジヒドロキシカルコン塩酸塩1g、塩化ナトリウム0.6g及びアスコルビン酸0.1gを蒸溜水に溶解させて100mlを作った。前記溶液を瓶に入れて20℃で30分間加熱して滅菌させた。
Claims (8)
- アルファガラクトシルセラミドと、病原菌(pathogenic bacteria)、ウイルス及び寄生虫を含む病原体(pathogen)由来の抗原または癌抗原を表面に提示したB細胞または前記アルファガラクトシルセラミドを表面に提示して前記抗原を発現するB細胞を含む免疫治療及び予防用ワクチン。
- 病原菌由来の抗原が、百日咳菌(Bordetella pertussis)抗原(pertussis toxin、filamentous haemagglutinin、pertactin)、破傷風菌抗原(tetanus toxoid)、ジフテリア菌(diphtheria)抗原(diphtheria toxoid)、ヘリコバクテリアピロリ(Helicobacterpylori)抗原(capsula polysaccharides of serogrup A,B,C,Y及びW−135)、肺炎菌(pneumococcal)抗原(Streptococcus pnemoniae type 3 capsular polysaccharide)、結核菌(tuberculosis)抗原、コレラ(cholera)抗原(cholera toxin B subunit)、葡萄状球菌(staphylococcal)抗原(staphylococcal enterotoxin B)、赤痢菌(shigella)抗原(shigella polysaccharides)、ボレリア(Borrelia sp.)抗原、カンジダ(Candida albicans)抗原及びプラスモジウム(Plasmodium)抗原からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の免疫治療及び予防用ワクチン。
- ウイルス由来の抗原が、インフルエンザウイルス(influenza virus)抗原(haemagglutinin及びneuraminidase抗原)、ヒトパピロマウイルス(human papilloma virus、HPV)抗原(glycoprotein)、小水疱性口内炎ウイルス(vesicular stomatitis virus)抗原(vesicular stomatitis virus glycoprotein)、サイトメガロウイルス(cytomegalovirus、CMV)抗原、肝炎(hepatitis)ウイルス抗原(hepatitis A(HAV),B(HBV),C(HCV),D(HDV)及びG(HGV)抗原)(core antigen and surface antigen)、呼吸器多核体ウイルス(respiratory synctytial virus、RSV)抗原、ヘルペスシンプレックスウイルス(herpes simplex virus)抗原、ヒト免疫欠乏ウイルス(human immunodeficiency virus、HIV)抗原(GP−120,GP−160,p18,Tat,Gag,Pol,Env)及びその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の免疫治療及び予防用ワクチン。
- 癌抗原が、HPV E6/E7、gp100、チロシナーゼ(tyrosinase)、チロシナーゼ関連タンパク質−1(TRP−1)、チロシナーゼ関連タンパク質−2(TRP−2)、MAGE、MUC−1、CEA(carcinoembryonic antigen)、p53、アルファ−フェトプロテイン及びHer−2/neuからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の免疫治療及び予防用ワクチン。
- 抗原が、ペプチド、脂質多糖類、多糖類、糖蛋白質またはポリヌクレオチドの形態を有することを特徴とする、請求項1に記載の免疫治療及び予防用ワクチン。
- 前記抗原の発現が、組換えウイルスによって導入されて発現することを特徴とする、請求項1に記載の免疫治療及び予防用ワクチン。
- 前記組換えウイルスが、抗原を発現する遺伝子が導入されたアデノウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、シンドビスウイルスであることを特徴とする、請求項6に記載の免疫治療及び予防用ワクチン。
- アルファガラクトシルセラミドを表面に提示して癌抗原を発現するB細胞を含む細胞毒性反応誘導剤。
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