JP4706193B2 - マルファン症候群の分析のためのプローブの使用、スクリーニング方法およびキット - Google Patents
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Description
(a)配列表の配列番号1に示す、塩基配列番号1−180000で示される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基配列番号1−180000の塩基配列の一部が欠失、置換若しくは付加されていて、かつ、前記塩基配列と少なくとも90%または95%の相同性を有する核酸
からなる核酸を用いることに関する。
(a)配列表の配列番号2に示す、塩基配列番号1−2090で示される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基配列番号1−2090の塩基配列の一部が欠失、置換若しくは付加されていて、かつ前記塩基配列と少なくとも90%または95%の相同性を有する核酸
からなる核酸を用いることに関する。
(a)配列表の配列番号3に示す、アミノ酸配列番号1−567で示されるアミノ酸配列からなるペプチド断片、
(b)当該配列番号3に示す、アミノ酸配列の一部が欠失、置換若しくは付加されていて、かつ前記アミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有するペプチド断片
からなるペプチド断片を用いることに関する。
(a)配列表の配列番号1に示す、塩基配列番号1−180000で示される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基配列番号1−180000の塩基配列の一部が欠失、置換若しくは付加されていて、かつ、前記塩基配列と80%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有する核酸
からなる核酸を用いることができる。当該核酸は、ヒト3番染色体のTGFBR2由来のものであり、当該TGFBR2に相補的な核酸である。具体的には、TGFBR2のエキソン1〜7、及びイントロンを含むゲノムDNAに相補的な核酸である。本発明に従い、プローブに用いることができる核酸は、前記配列番号1−180000の塩基配列の一部が欠失、置換若しくは付加されていて、かつ前記塩基配列と80%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有するものを包含することができる。これは、一部が欠失、置換若しくは付加されているものであっても、後述するように、例えば、プローブとして利用することができるからである。例えば、後述するように、マルファン症候群であるか否かを判断する際に、3番染色体のp24.1〜p14.2領域における断裂の有無が重要であるので、係る領域を有するもので、上記配列と一定以上の相同性を有する配列は、プローブとして使用することができる。
(a)配列表の配列番号2に示す、塩基配列番号1−2090で示される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基配列番号1−2090の塩基配列の一部が欠失、置換若しくは付加されていて、かつ前記塩基配列と80%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有するもの
からなることができる。このような相同性を有するものであっても、後述するようにプローブとして使用することができる。
(a)配列表の配列番号3に示す、アミノ酸配列番号1−567で示されるアミノ酸配列からなるペプチド断片、
(b)当該配列番号3に示す、アミノ酸配列の一部が欠失、置換若しくは付加されていて、かつ前記アミノ酸配列と80%、好ましくは90%、より好ましくは95%の相同性を有するペプチド断片
からなることができる。このような断片を用いても、プローブとして、下記のスクリーニング方法に使用することができる。
マルファン症候群は、目、骨格、心臓血管におけるカージナル発現を有する細胞外マトリックス疾患であり、フィブリン遺伝子(FBN1)における15q21.1での欠陥に関連する。当方は、大規模なフランス人ファミリーにおいて3p24.2 −p25 でMFSタイプ2(MFS2OMIM154705)としても知られる座を以前にマップした(MS1家系)。日本のマルファン症候群患者におけるTGFβ受容体2遺伝子(TGFBR2)を分裂させる3p24.1の染色体ブレークポイントの同定は、当方にTGFBR2は、MFS2遺伝子と考えさせた。当方は、異常スプライシングで生じ、MS1において日本人患者で断裂していたTGFBR2のp.Q508Q突然変異体を見出した。3つの他のミスセンス突然変態体は、4例の血縁関係のない患者に見出され、ルシフェラーゼ測定によってTGF-βシグナル活性の機能損失を確定した。
c.1346C>Tは、フランス人ファミリーにおいて(MS382)、及び他のファミリーに及び一人の日本人患者においてc.1609C>Tが同定された。MS587において、2つの影響を及ぼすメンバーは(IV-1及びIII-4)は、c.1609C>Tを運搬するために示された。総てのミスセンス突然変異体は、TGF-β受容体2タンパク質のセリン/スレオニンキナーゼ領域内に位置し、それぞれが、相同なマウス及びラットTgfbr2遺伝子、マウス及びハエAcvr2、及び線虫類daf遺伝子(図3)において保存されたり、化学的に類似であるアミノ酸へ影響を与える。267の未関係の日本人健康体対照例(534の染色体)及び92の白人の健康体対照例(184の染色体)の中で、突然変異体は、見出されなかった。当方は、胸の大動脈の動脈留及び分析(TAAD)で存在する10のフランス人プロバンドも調査した。推定遺伝子座が3p24-25とされる。この疾患に対してマップ化したが、突然変異体は、同定されなかった。
新たに46、XY,t(1;4;5)(p35;q33.2;q35)、インス(3)(Q11.2;p24.1p14.2)を有する日本人患者、すなわち、患者は13歳の男性である。いくつかの漏斗胸が12歳の時に作用した。彼は、彼の口蓋高位、マルファン症候群(ポジティブリスト、親指しゃぶり)、環軸関節の不全脱臼、脊柱側弯症、ひじでの減少した伸縮、バルサルバ洞動脈を含め上昇する大動脈の拡張、僧帽弁逸脱、不完全な右脚ブロック、鼠径部ヘルニアのために臨床的にマルマン症候群と診断された。下垂体短成長のために成長ホルモンで治療された。12歳のとき、彼の高さは、135.2cm[-2.0SD]で体重24.8kg[-2.0SD]であった。
大規模なフランス人ファミリーを、大動脈解剖から39歳の男性対象の死後、確かめられた。ファミリー研究の初めの部分に対して完全な個人臨床特性を以前に述べた。ファミリー調査の第二ステップをAmbroise Pare病院のマルファン臨床において行なわれた。リスクを持つ対象は、慎重な物理学的試験、心エコー検査、スリップランプ試験、を経た。20の新しいファミリーメンバ-が調査され、サンプル化され(IV-40、IV-43、IV-48、V-6,V-7,V-8,V-9,V-10,V-11,V-12,V-13及びV-14)DNAが劣化した4人の患者は、再びサンプル化された(III-13、III-41、IV-32及びIV-53)。これら12ファミリーメンバーのうち、骨格、又は心臓欠陥系又はこれらの器官/組織において唯一単離されたマイナーな知見のいずれにおいても異常がない8つを影響を受けないものとして考慮した。
MS587―MA1771(III-7)は、26歳での彼女の突然の死後、検査された31歳の女性である(II-4)。大動脈解離、僧帽弁逆流が5歳の年で現われ、身長は、31歳で+6SDであった。彼女は、肺疾患、胸膜炎、歯が凝集した狭い口蓋、脊柱側弯症、線状萎縮、乱視を持つ弱い近眼を示した。家族歴として、2人の突然の死、すなわち、26歳での彼女の父の兄弟(II−3)、32歳での彼女の父の姉妹の死(II−2)を認めた。III-1(34歳)は、大動脈膨張、減少した上部及び下部断片割合、マルファン症候群、漏斗胸、狭い口蓋弓、脊柱側弯症、を示した。III-4(28歳)は、穏やかな知恵遅れ、穏やかな脊柱側弯症、漏斗胸、関節の過伸展性、歯が凝集した狭い口蓋、扁平足、線状萎縮、及び大動脈弁逆流を持つ大動脈膨張(+6SD)を持っていた。IV-1(4.5歳)は、逆流のない大動脈膨張(+6SD)、増加した身長、長頭症、弓状口蓋、脊柱側弯症を示した。
FBN1突然変異体の運搬を示さない日本人MFS患者をTGFBR2突然変異体用に調べた。それらのうちの7つは、以前に報告された。IRB是認プロトコールによって詳細な臨床情報を提供できないが、総ての10の患者は、MFSに対して改訂された基準に適合した。
ゲノムDNAは、標準的なプロトコールを使用して抹消血管リンパ球から抽出した。TGFBR2コード領域をカバーするエクソン(GenBank accession number, NT 022517)は、PCRによって直接シークエンス用に増幅した。PCR増幅及びシークエンシングプライマーは、要求により提供される。PCRを35回、95℃で30秒間、50℃で30秒間、及び72℃で30秒間、1.5mMMgCl2、0.2mM各dNTP、1μMU TaqGoldポリメラーゼを含む1xPCR緩衝液(Applied Biosystems, Foster city, CA)を含む50μL混合物中で、繰り返した。PCR産物をExoSAP-IT(Amercham-Pharmacia,Cleveland,OH)で精製し、標準プロトコールによるBigDye Terminator chemistry バージョン3で両方のストランドを配列決定した。シークエンシング反応を96℃で10秒間、50℃で5秒間、及び60℃で4分間(25サイクル)、Gene Amp PCR System2700、又は9700のいずれかで行なった(Applied Biosystems)。反応混合物を精製し、提供者のプロトコールに従い、配列分析ソフトウエア(Applied Biosystems)及びAuto Assembler Ver. 2.1.1ソフトウエア(Applied Biosystems)を備えるABI Genetic Analyzer 3100(Applied Biosystems)で分析した。
ミクロサテライト及びテトラヌクレオチド マーカーを公の遺伝子データベース、すなわち、Genethon:http://wwwgenethon.fr/,及びCHLC:http://www.chlc.o
rg/.から選択した。ゲノムDNAは、以前に述べた遺伝子型であった。20マーカ―座の局所的なハプロタイプは、tel-D3S1293からD3S1619−cen へ構築した(図2(D#S1293、D2S3038、D3S1599、D3S3659、D3S3598、D3S3700、D3S1567、D3S1583、D3S2336、D3S2466、D3S2335、D3S2337、D3S3037、D3S1759、D3S1283、D3S1266、D3S1609、D3S3727、D2S3567及びD3S1619))。D3S3567は、遺伝子内のTGFBR2マーカーである。ハプロタイプと組み合わせた物理地図は、当方にマーカーオーダーを決定することを可能とさせた。
野生型TGFBR2cDNA(WT)(GenBank accession number, NM 003242; amino acids 1-567)及び不完全型cDNA (δcyt)(全キナーゼ領域を欠くアミノ酸1-222)を、RT-PCRによって鋳型としてヒト胎児脳BD Marathon-Ready cDNA(BD Bioscience, Palo Alto, CA)を使用して生成し、 pcDNA3.1(-)発現ベクターの中へサブクローン化した(Invitorogen,Carlsbad,CA)。部位直接的突然変異生成を、当方が研究したMLCTDファミリーにおいて見出されたpcDNA3.1(-)、l308P、S449F、及びR537CにおけるTGFBR2の3つの変異体を生成するために添付のプロトコ-ルにより急速部位直接的突然変異生成キットを(Stratagene, LaJolla, CA)を使用して行なった。総ての変異体cDNAは、シークエンシングによって確認された。使用した総てのプライマーの配列は、要求により提供される。
HEK293細胞を、10%胎児牛血清を含むダルベッコEagle培地(DMEM、Sigma、St.Louis,MO)において37℃で5%CO2インキュベーターにおいて成長させた。HEK293細胞をTGFBR2構築物(WT,δcyt、L308P、S449F、又はR537C)レポータープラスミド(pTARE-Luc cis-レポーター又はpCIS-CKネガティブ対照例)、及びpRL-TKベクター(標準化用の内部スタンダード)で、トランスファースト トランスフェクション(Promega)を使用するデュアル-ルシフェラーゼレポーター測定システム(Promega)において同時に感染させた。PTARE―Luc シスレポータープラスミドは、基本的なプロモーター因子(TATAボックス)及びTGF-β/アクティビン応答因子(TARE)を含む。このレポータープラスミドは、これらの因子の制御下ホタルルシフェラーゼを発現する一方、pCIS-CKネガティブコントロールプラスミドは、効果がTGF-βシグナル特異的であるかを評価するための誘導可能なシスエンハンサー因子を含んでいない。トランスフェクション後、HEK293細胞をDMEMにおいて36時間インキュベートし、培地を10ng/mlTGF-β1を含むDMEMへ置換した。8時間後、細胞を培養し、4倍にしてルシフェラーゼ活性用に評価した。ルシフェラーゼ活性をTD-20/20照度計 DLReady(Turmer Designs Instrument, Sunnyvale, CA)を使用して、測定した。統計分析は、StatViewをPost-hoc 試験によって行い、P<0.05が統計的相違と考えられた。
Claims (7)
- マルファン症候群の分析のためのプローブの使用であって、プローブは
(1)以下の(a)または(b)からなる核酸:
(a)配列番号1の塩基番号1−180000で表される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基番号1−180000の塩基配列の一部に、欠失、置換または付加があり、かつ前記塩基配列と少なくとも90%または95%の相同性を有する核酸、または
(2)以下の(a)または(b)からなる核酸:
(a)配列番号2の塩基番号1−2090で表される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基番号1−2090の塩基配列の一部に、欠失、置換または付加があり、かつ前記塩基配列と少なくとも90%または95%の相同性を有する核酸
である、プローブの使用。 - 請求項1に記載のプローブを用いてマルファン症候群であるか否かを定めるための方法であって、前記プローブによって認識される核酸を分析し、3番染色体上のp24.1からp14.2までの領域における欠失や断裂の有無を定めるか、または配列番号2の塩基番号1−2090で表される塩基配列からなる核酸において、欠失や点変異の有無を定めることを含み、プローブによって認識される核酸を分析して検出する変異が、TGFBR2遺伝子において1524G>A、923T>C、1346C>Tおよび1609C>Tの位置であることを特徴とする、方法。
- マルファン症候群をスクリーニングする方法であって、次のプローブ
(1)以下の(a)または(b)からなる核酸:
(a)配列番号1の塩基番号1−180000で表される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基番号1−180000の塩基配列の一部に、欠失、置換または付加があり、かつ前記塩基配列と少なくとも90%または95%の相同性を有する核酸、または
(2)以下の(a)または(b)からなる核酸:
(a)配列番号2の塩基番号1−2090で表される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基番号1−2090の塩基配列の一部に、欠失、置換または付加があり、かつ前記塩基配列と少なくとも90%または95%の相同性を有する核酸
によって認識される核酸を分析し、TGFBR2遺伝子において1524G>A、923T>C、1346C>Tおよび1609C>Tの位置での変異を検出する、方法。 - 核酸ハイブリダイゼーション法または全塩基配列決定法を用いて行う、請求項2または3に記載の方法。
- 前記核酸ハイブリダイゼーション法はインシトゥーハイブリダイゼーション法またはサザンハイブリダイゼーション法である、請求項4に記載の方法。
- 前記インシトゥーハイブリダイゼーション法は蛍光インシトゥーハイブリダイゼーション法である、請求項5に記載の方法。
- 請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法に用いるためのキットであって、次のプローブ
(1)以下の(a)または(b)からなる核酸:
(a)配列番号1の塩基番号1−180000で表される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基番号1−180000の塩基配列の一部に、欠失、置換または付加があり、かつ前記塩基配列と少なくとも90%または95%の相同性を有する核酸、または
(2)以下の(a)または(b)からなる核酸:
(a)配列番号2の塩基番号1−2090で表される塩基配列からなる核酸、
(b)前記塩基番号1−2090の塩基配列の一部に、欠失、置換または付加があり、かつ前記塩基配列と少なくとも90%または95%の相同性を有する核酸
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