JP4674955B2

JP4674955B2 - Amino sugar-containing preparation

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Publication number: JP4674955B2
Application number: JP2000344317A
Authority: JP
Inventors: 清次東; 力三浦; 健太郎飯田
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-10
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2011-04-20
Anticipated expiration: 2020-11-10
Also published as: JP2002145780A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＢ１類が安定化された製剤、特にビタミンＢ１類が安定化されているとともに崩壊性が改善された製剤（特に固形製剤）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＢ１を含有した医薬製剤が数多く市販されている。このビタミンＢ１は安定性に問題があり、熱、ｐＨ、光、水分などの環境要因や、製剤形態、製剤中の各種共存成分によっても保存中に含量が低下することから、製剤設計にあたってはその安定性を考慮する必要がある。
【０００３】
特に、ビタミンを高単位で配合する場合には、抗酸化剤などの安定化剤を配合することによって安定化する方法が知られている。しかしながら、安全性の観点からは好ましいとはいえない。また、二層錠や積層錠、コーティング技術といった製剤設計による改善をする場合には、製造工程を複雑にするというデメリットを伴う。
【０００４】
固形製剤においてビタミンＢ１を安定化させるため、特開平５−２７１０７２号公報には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１類又はアスコルビン酸類とを含み、少なくとも一方の成分が被覆剤で被覆されたビタミン製剤が開示されている。特開２０００−２４７８７９号公報には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１類と、特定の塩基性無機化合物とを含むビタミン製剤が開示されている。特開平９−２６８１２７号公報には、ビタミンＢ１誘導体、デンプンおよびリン酸水素カルシウムを含有する固形製剤が開示されている。
【０００５】
液剤においてビタミンを安定化させるため、特開平５−２５５０６９号公報には、必須ビタミン１３種のうち少なくとも一種を含むビタミン群に、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびバリンから選択された少なくとも一種を含有させた静注用ビタミン製剤が開示されている。特開平６−１４５０５６号公報には、ビタミンＢ２に対して特定量のビタミンＢ６を配合した、ビタミンＢ類を含有する液剤が開示されている。さらに、特開平９−１２４５８号公報には、ビタミンＢ１含有液状製剤に、乳剤などの形態で脂肪を含有させる方法が提案されている。
【０００６】
一方、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、関節炎などに効果があり、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有した多数の医薬品も市販されている。例えば、特表平９−５０３１９７号公報には、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカンと、グルコサミンなどのアミノ糖とを含み、人や動物の結合組織の治療用組成物が開示されている。特開２０００−５３５６９号公報には、関節障害の予防および治療に適した組成物として、Ｌ−カルニチン類とグルコサミノグリカンと賦形剤とを含有する組成物が開示されている。この文献には、Ｌ−カルニチン類とコンドロイチン硫酸とグルコサミンとを含む組成物も開示されている。さらに、特開２０００−１３９４０８号公報には、グルコサミン又はその塩類と、有機酸、果汁や食塩などの呈味改善剤と、必要により糖類と賦形剤とを含む食品（錠菓など）が開示されている。
【０００７】
コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカンは、高分子多糖類の一種であり、水中でヒドロゲル塊を形成する。特にグリコサミノグリカンの濃度が高いと、ヒドロゲル塊が生成し易い。ヒドロゲル塊の形成は、特にｐＨの低い環境で促進されやすく、また形成されたヒドロゲル塊は、難溶性であるとともに、塊内部への水の浸入を遮断する。そのため、服用された製剤が消化管中で水分を含んでヒドロゲルを形成すると、固形製剤内部への水の浸透を妨害し、崩壊時間の遅延をもたらす結果となり、有効成分の放出を阻害する。従って、固形製剤の製剤設計にあたってはその崩壊特性を考慮する必要がある。
【０００８】
さらに、胃内の内部環境は、個人差・食事内容などの外的又は内的要因により大きく変動し、健常人の胃内ｐＨは１．２〜６．８の範囲で変動することが知られている。そこで、いかなる内部環境下においても、コンドロイチン硫酸ナトリウムのゲル化を抑制し、かつ崩壊を促進するよう配慮することも必要である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、ビタミンＢ１類を有効に安定化できる製剤およびビタミンＢ１類の安定化方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類を含む固形製剤であってもヒドロゲル塊の形成を抑制できる固形製剤および固形製剤の崩壊性を改善できる方法を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、ｐＨが変動しても、グリコサミノグリカン類のゲル形成を抑制できるとともに、固形製剤の崩壊性を改善できる方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、グルコサミンなどのアミノ糖類を用いると、ビタミンＢ１類を製剤中で安定化でき、長期間に亘りビタミンＢ１類が残存するとともに、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類によるゲルの生成を著しく抑制でき、消化管での崩壊を促進し、有効成分を安定的に放出するのに有効であることを見いだし、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明の製剤は、ビタミンＢ１類と、アミノ糖類と、グリコサミノグリカン類とを含有する製剤である。この製剤は、ビタミンＢ１類の安定化に有効な量、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対して０．１重量部以上の割合でアミノ糖類（グルコサミンまたはその塩など）を含むとともに、グリコサミノグリカン類１重量部に対してアミノ糖類を０．０１〜１００重量部の割合で含有する。このような本発明の製剤は、液剤であってもよいが、アミノ糖類により崩壊性を改善できるため、ゲルが生成しやすいグリコサミノグリカン類（ヒアルロン酸、コンドロイチンおよびそれらの塩など）を含む場合には、固形製剤に有利に適用される。すなわち、本発明の製剤は、固形製剤であってもよい。
アミノ糖類の割合は、ビタミンＢ１類１重量部に対して１〜５００重量部であってもよい。アミノ糖の割合は、グリコサミノグリカン類１重量部に対して、０．１〜１００重量部であってもよい。前記アミノ糖類はグルコサミンまたはその塩、およびＮ−アセチルグルコサミンから選択された少なくとも一種であってもよく、グリコサミノグリカン類は、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸およびそれらの塩から選択された少なくとも一種であってもよい。また、前記ビタミンＢ１類は、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィド、及びこれらの生理学的に許容される塩から選択された少なくとも一種であってもよい。前記製剤は、さらにビタミンＢ６類およびビタミンＢ１２類から選択された少なくとも一種を含有してもよい。前記製剤は、さらに無機塩類を含有してもよい。また、前記製剤は、さらに生薬成分を含有してもよい。
【００１４】
本発明は、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤にアミノ糖類を配合させ、固形製剤の崩壊性を改善する方法も包含する。また、本発明には、ビタミンＢ１類及びグリコサミノグリカン類を含有する固形製剤にアミノ糖類を配合させ、固形製剤の崩壊性を改善するとともに、ビタミンＢ１類を安定化する方法も含まれる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の製剤に含有されるビタミンＢ１類には、チアミン、チアミン誘導体およびそれらの塩類が含まれ、チアミン誘導体は、ジスルフィド型、アシル型などであってもよい。チアミン誘導体としては、例えば、ビスチアミン、チアミンジスルフィド（ＴＤＳ）、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ベンフォチアミン（ＢＴＭＰ）、プロスルチアミン（ＴＰＤ）、フルスルチアミン（ＴＴＦＤ）、ビスベンチアミン（ＢＴＤＳ）、シコチアミン（ＣＣＴ）、オクトチアミン（ＴＡＴＤ）、アリチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（ＴＰＦＤ）、ジセチアミン（ＤＣＥＴ）、ビスブチアミン、ビスイブチアミン（ＤＢＴ）、チアミンモノホスフェートジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィドなどが例示できる。チアミン塩類としては、生理学的に許容される塩、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミンなどの塩酸塩、硝酸塩などが例示できる。これらのビタミンＢ１類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１６】
これらのビタミンＢ１類のうち、安定性の点から、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィドが好ましい。特に、安定性、吸収性の点から、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、チアミンが好ましい。
【００１７】
ビタミンＢ１類の配合量は、例えば、製剤（特に固形製剤）全体に対して０．００１〜３０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、さらに好ましくは０．１〜１０重量％程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５重量％程度である。液剤において、ビタミンＢ１類の含有量は、通常、全体に対して０．０００２〜０．０３Ｗ／Ｖ％程度が好ましい。
【００１８】
なお、ビタミンＢ１類は、他のビタミン類と組み合わせて使用してもよい。他のビタミン類としては、例えば、水溶性ビタミン類［ビタミンＢ２類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビンなどのリボフラビン類），ビタミンＢ６類（ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサールなどのピリドキシン類、生理学的に許容しうる塩（塩酸ピリドキシンなどの塩酸塩、対応する酢酸塩、リン酸ピリドキサールなどのリン酸塩など））、ビタミンＢ１２類（ビタミンＢ１２、メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどのコバラミン類、又はこれらの生理学的に許容しうる塩(塩酸塩，酢酸ヒドロキソコバラミンなどの酢酸塩など)などのビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）、ニコチン酸類（ニコチン酸、ニコチン酸アミドなど）、パントテン酸類（パンテノール、パントテン酸またはその塩など）、ビオチン、葉酸など］、脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油など）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなど）、ビタミンＥ類（肝油、強肝油、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＫなど］などが例示できる。これらのビタミン類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。ビタミンＢ１類は、通常、水溶性ビタミン類（ビタミンＢ類など）、例えば、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類と組み合わせて使用できる。
【００１９】
本発明では、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類を配合できる利点がある。すなわち、ビタミンＢ６類またはビタミンＢ１２類は、ビタミンＢ１類と共存すると安定性が低下することが知られている。そこで、各々の成分の接触を避けて二層錠にするなどの製剤上の工夫が必要であり、製造工程の複雑化を招く。本発明では、ビタミンＢ１類が安定化され、ビタミンＢ６類またはビタミンＢ１２類とのより安定な配合が可能になる。なお、前記ビタミンＢ６類のうちピリドキシンが好ましく、前記ビタミンＢ１２類のうちシアノコバラミンまたはヒドロキソコバラミンが好ましい。
【００２０】
ビタミンＢ１類と他のビタミン類との割合（重量比）は、前者／後者＝１００／０〜２０／８０、好ましくは１００／０〜３０／７０、さらに好ましくは１００／０〜５０／５０程度の範囲から選択してもよい。
【００２１】
そして、アミノ糖類と組み合わせることにより、ビタミンＢ１類を有効に安定化できる。アミノ糖類としては、シアル酸、ムラミン酸、グルコサミン類〔例えば、グルコサミンなど〕、これらの塩類〔例えば、グルコサミン塩類（塩酸塩、硫酸塩などの生理学的に許容できる塩、例えば、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、グルコサミンリン酸塩などの無機酸塩など）〕、さらには誘導体〔例えば、グルコサミン誘導体（Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミンなど）〕などが例示できる。アミノ糖類は、Ｄ，Ｌ又はＤＬ体であってもよい。これらのアミノ糖類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましいアミノ糖類は、グルコサミン又はその塩（グルコサミン塩酸塩など）である。
【００２２】
なお、代表的なアミノ糖であるグルコサミン又はその塩は、エビ、カニ、イカなどを酵素または加水分解処理して精製することにより得ることができ、市販品を利用することもできる。
【００２３】
グルコサミンなどのアミノ糖類の配合量は、製剤（特に固形製剤）全体に対して１〜９９．９重量％程度の広い範囲から選択でき、通常、５〜９９．９重量％（例えば、７．５〜９９．９重量％）、好ましくは１０〜９０重量％、更に好ましくは１０〜８０重量％程度である。通常、１０〜６０重量％程度である。液剤中のアミノ糖類の含有量は、例えば、０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％程度である。
【００２４】
ビタミンＢ１類に対するアミノ糖類の割合は、ビタミンＢ１類の安定化に有効な量であればよく、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対してアミノ糖類０．１重量部以上（例えば、０．１〜１０００重量部）、好ましくは０．５重量部以上（例えば、１〜５００重量部）、さらに好ましくは１重量部以上（例えば、１〜１００重量部）、特に、２〜５０重量部程度の範囲から選択できる。
【００２５】
アミノ糖類は、ビタミンＢ１類に対して安定化剤として機能させることができ、アミノ糖類を配合することにより、ビタミンＢ１類を有効に安定化できる。そのため、本発明は、ビタミンＢ１類を含有する製剤にアミノ糖類を配合させ、ビタミンＢ１類を安定化する方法も包含する。
【００２６】
このように、アミノ糖類との組合せによりビタミンＢ１類を安定化できるため、本発明は、ビタミンＢ１類を活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）とする種々の製剤、例えば、液剤に適用することもできるが、グリコサミノグリカン類と組み合わせて用いる場合、通常、固形製剤の形態で使用される。すなわち、アミノ糖類は崩壊剤として機能し、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤の崩壊性を促進する。そのため、本発明は、ビタミンＢ１類の有無に拘わらず、アミノ糖類とグリコサミノグリカン類とを組み合わせた組成物（又は固形製剤や固形製剤用組成物）のみならず、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤に、グルコサミンなどのアミノ糖類を配合することにより、固形製剤の崩壊性を改善する方法も包含する。
【００２７】
上記のように、本発明の固形製剤は、さらに、グリコサミノグリカン類（ムコ多糖又は酸性ムコ多糖）を含んでいてもよい。このグリコサミノグリカン類は、製剤の活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）として用いることができる。グリコサミノグリカン類は、アミノ糖類を含む一連の酸性多糖類であり、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ジャルロン酸、ヘパラン、ケラタン又はそれらの塩などが含まれる。グリコサミノグリカン類の塩としては、アルカリ金属塩（ヒアルロン酸ナトリウムなどのナトリウム塩など）、硫酸化グリコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸Ａ（コンドロイチン４−硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｃ（コンドロイチン６−硫酸）などのコンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸Ｉ、ケラタン硫酸IIなど）などが例示できる。なお、硫酸化グリコサミノグリカンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガンなどの金属塩、アンモニウム塩などの塩であってもよい。これらのグリコサミノグリカン類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２８】
好ましいグリコサミノグリカン類には、ヒアルロン酸又はその塩（ヒアルロン酸ナトリウムなど）、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩（コンドロイチン硫酸の金属塩など）が含まれる。特に、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩が好ましい。
【００２９】
コンドロイチン又はその塩は、動物の軟骨又はコラーゲンなどの天然物から得ることができ、市販品を利用することもできる。精製したコンドロイチンだけでなく、コンドロイチン又はその塩を含有する動物の軟骨粉末やエキス・抽出物として使用することもできる。塩類としては、塩酸塩、硫酸塩など生理学的に許容できる塩であればよい。精製したコンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩は安全性及び吸収性の面からより好ましい。
【００３０】
コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類の配合量は、固形製剤全体に対して０．５〜９０重量％程度の広い範囲から選択でき、例えば、グリコサミノグリカン類の配合量は、１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％、更に好ましくは１０〜７０重量％程度、通常、１０〜６０重量％、更に好ましくは１０〜５０重量％程度である。
【００３１】
グリコサミノグリカン類（コンドロイチン硫酸など）に対するアミノ糖類（グルコサミンなど）の使用量は、固形製剤の崩壊性を損なわない量、特に崩壊性を改善できる有効量であれば特に制限されず、例えば、グリコサミノグリカン類１重量部に対して、０．０１〜１００重量部程度の広い範囲から選択できる。アミノ糖類の使用量は、例えば、グリコサミノグリカン類１重量部に対して、０．１重量部以上（例えば、０．１〜５０重量部）、好ましくは０．２重量部以上（例えば、０．２〜３０重量部）、さらに好ましくは０．３重量部以上（特に、０．３〜１０重量部、通常０．５〜５重量部）程度である。
【００３２】
本発明の製剤は、必要により他の生理活性成分や薬理活性成分、例えば、関節や筋肉の鎮痛剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン、サリチル酸誘導体、メフェナム酸などの鎮痛解熱剤や抗炎症剤、抗ヒスタミン剤など）、アミノエチルスルホン酸、γ−オリザノール、生薬成分（加工大蒜、ニンジン、ヨクイニンなど）、無機塩類（アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウムなど）、カフェイン類（カフェイン、無水カフェインなど）、アミノ酸又はその塩（Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸システインなど）、グルクロノラクトン、グルクロン酸、ミネラル類などを含有していてもよい。
【００３３】
さらに、本発明の製剤の剤形は特に制限されず、液剤（懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤など）や、固形製剤（粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、錠剤など）であってもよく、固形製剤には、医薬製剤に限らず、製菓剤（キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤など）も包含される。なお、グリコサミノグリカン類を含有する液剤であってもビタミンＢ１類を安定化できるので、液剤はグリコサミノグリカン類を含有していてもよいが、アミノ糖類の崩壊性促進作用を利用するためには、グリコサミノグリカン類を含有する製剤は固形製剤であるのが好ましい。
【００３４】
本発明の製剤は、安定性などを損なわない限り、製剤の形態に応じて、慣用の担体成分を添加して、慣用の方法により調製できる。固形製剤において、担体成分又は添加剤としては、例えば、賦形剤（Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、βーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリンなど）；崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなど）；結合剤（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなど）；滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなど）；抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸など）；コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテート、セラックなど）；着色剤（ウコン抽出液、リボフラビン、酸化チタン、カロチン液など）；矯味剤（アスパルテーム、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）；界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど）；可塑剤（クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなど）；甘味剤（ショ糖、マンニトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤）；着香剤（メントールなど）；吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが挙げられる。
【００３５】
液剤では、担体成分として、通常、水又は含アルコール水が使用でき、慣用の成分を用いて製剤化できる。液剤の添加成分としては、例えば、ｐＨ調整剤（クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウムなど）、清涼化剤（ｌ−メントール、ハッカ水など）、前記界面活性剤、懸濁化剤（カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガントなど）、消泡剤（ジメチルポリシロキサン、シリコン消泡剤など）、粘稠剤（キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、デキストリンなど）、溶解補助剤（エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴールなど）、前記抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香剤などが例示できる。
【００３６】
本発明の製剤は、当該技術分野における慣用の方法をそのまま又は適宜応用して得ることができる。例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して圧縮成形することにより調製でき、キャンディー（飴）などの製菓錠剤は型に注入する方法で調製してもよい。さらに、固形製剤のうち顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製してもよく、錠剤は、上記造粒法、打錠法（湿式打錠法、直接打錠法）などを適当に組み合わせて調製できる。さらに、カプセル剤は、慣用の方法により、カプセル（軟質又は硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤など）を充填することにより調製できる。本発明の固形製剤の好ましい剤形は、錠剤（例えば、口中咀嚼型の錠剤）である。錠剤には、糖衣コーティングを施し、糖衣錠としてもよい。さらに、錠剤は単層錠であってもよく、二層錠などの積層錠であってもよい。
【００３７】
液剤は、各成分を担体成分である水性媒体（精製水、エタノール含有精製水など）に溶解又は分散させ、必要により濾過又は滅菌処理し、所定の容器に充填し、滅菌処理することにより調製できる。
【００３８】
本発明では、グルコサミンなどのアミノ糖類によりビタミンＢ１類を安定化できる。そのため、本発明は、種々のビタミンＢ１類を含有する製剤に適用できる。さらに、アミノ糖類によりコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類によるゲルの生成を著しく抑制でき、崩壊性を改善できる。そのため、本発明はグリコサミノグリカン類を含有する固形製剤に有利に適用される。なお、本発明の固形製剤は、ｐＨの変動に影響されることなく、消化管での崩壊を促進し、有効成分を安定的に放出するのに有効である。例えば、ｐＨが約１〜１０（例えば、約１〜７）程度の範囲で変動しても固形製剤は効率よく崩壊する。特に低いｐＨ域（例えば、１〜４程度）での崩壊性を大きく改善できる。そのため、胃内ｐＨが１．２〜６．８の範囲で変動しても、医薬品として使用するのに適している。
【００３９】
本発明の製剤は、経口投与に適しており、一日当たり１又は複数回投与できる。成人一日当たりの製剤の投与量は、例えば、遊離のビタミンＢ１類として１〜３００ｍｇ、好ましくは５〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ、特に５〜３０ｍｇ程度である。ビタミンＢ６を配合する場合、成人一日当たりのビタミンＢ６類の投与量は、遊離のビタミンＢ６類に換算して、例えば、１〜３００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇである。また、成人一日当たりのビタミンＢ１２類の投与量は、遊離のビタミンＢ１２類に換算して、例えば、１０〜３０００μg、好ましくは５０〜１５００μg程度である。
【００４０】
グルコサミンなどのアミノ糖類の投与量（遊離のアミノ糖に換算して）は、例えば、成人１日当たり５０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜２５００ｍｇ、さらに好ましくは３００〜２０００ｍｇ、特に５００〜１５００ｍｇ程度である。
【００４１】
さらに、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカン類の投与量（遊離のグリコサミノグリカン類として）は、例えば、成人１日当たり０．０１〜５ｇ、好ましくは０．０５〜２ｇ、さらに好ましくは０．１〜１．７ｇ程度である。
【００４２】
本発明の製剤は、医薬製剤（例えば、ビタミンＢ１類、コンドロイチン類の活性を利用して、関節痛、関節炎などの関節障害の予防及び治療、筋肉痛の治療などに有効な医薬製剤）として使用できるとともに、製菓錠剤や健康補助食品などとしても利用できる。
【００４３】
【発明の効果】
本発明では、アミノ糖類によりビタミンＢ１類を有効に安定化できる。また、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカンを含む固形製剤であっても、ヒドロゲル塊の形成を抑制でき、崩壊性を改善できる。特に、ｐＨによる崩壊依存性が小さく、ｐＨが変動しても、固形製剤の崩壊性を有効に改善できる。
【００４４】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４５】
実施例１
硝酸チアミン、塩酸グルコサミンと結晶セルロースを均一になるまで混合した混合粉に、精製水に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを添加し、攪拌造粒する。乾燥し整粒された造粒粉に、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、コンドロイチン硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合し、均一になるまで攪拌する。混合物を、ロータリー型打錠機にて打錠し、円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。以下に、錠剤の処方を示す。
【００４６】

【００４７】
実施例２
日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方を用い、顆粒剤（１包＝１５００ｍｇ）を製造した。

【００４８】
実施例３（ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝２８０ｍｇ）を製造した。

【００４９】
実施例４（ビタミンＢ１及びビタミンＥ含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝２７０ｍｇ）を製造した。

【００５０】
実施例５（ビタミンＢ１及びヒアルロン酸含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝５００ｍｇ）を製造した。

【００５１】
実施例６
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝３５０ｍｇ）を製造した。

【００５２】
試験例１
コンドロイチン硫酸ナトリウム５０重量部（生化学工業（株）製）、塩酸グルコサミン５０重量部（焼津水産（株）製）、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部（太平化学産業（株）製）を均一に混合して、錠剤成分の混合物を調製した。混合物を、ロータリー型打錠機にて、実施例１と同様の円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。
【００５３】
一方、比較例として、塩酸グルコサミン５０重量部に代えて、結晶セルロース５０重量部（旭化成（株）製）又は乳糖５０重量部（ＤＭＶ(株）製）を用いる以外は、上記と同様にして比較例１（結晶セルロース）及び比較例２（乳糖）の錠剤を得た。
【００５４】
崩壊性試験法（一般試験法日本薬局方第１３改正）に準じて、得られた錠剤の試験液に対する崩壊性を試験した。なお、服用された固形製剤は、胃内で速やかに崩壊して薬物を溶出することができるように、試験液中で溶解あるいは、小さい粒子状態にまで分散する必要がある。
【００５５】
試験液としては、健常人の胃内ｐＨを想定して、塩化ナトリウムと塩酸で調整したｐＨ＝１．２試験液（日本薬局方崩壊試験法の第１液に相当）、酢酸緩衝液で調整したｐＨ＝４．５試験液、リン酸２水素カリウムと水酸化ナトリウムで調整したｐＨ＝６．８試験液（日本薬局方崩壊試験法の第２液に相当）を用意した。
【００５６】
各錠剤と各試験液をガラスの試験器に入れ、試験液の温度を３７℃±２℃に保ったままで、１分間に２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上下運動させた。そして、錠剤の残留物を試験器内に認められなくなるまでの時間を計測した。
【００５７】
いずれの錠剤とも、ｐＨの低下によって崩壊時間が長くなる傾向にあったが、グルコサミンを含有した試験例１では、いずれのｐＨにおいても崩壊性が高い。比較例１及び２では、特に低いｐＨでの崩壊時間が遅く、コンドロイチン硫酸ナトリウムのヒドロゲル塊の形成を抑制できない。結果を表１に示す。
【００５８】
【表１】

【００５９】
試験例２
硝酸チアミン３重量部（武田薬品工業（株）製）、塩酸グルコサミン１００重量部（焼津水産（株）製）、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部（太平化学産業（株）製）を均一に混合して、錠剤成分の混合物を調製した。混合物を、ロータリー型打錠機にて、実施例１と同様の円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。
【００６０】
試験例２と比較例３の錠剤をガラス瓶にいれ、５０℃、遮光下で２週間保存した。その後、錠剤中の硝酸チアミンの残存量を常法に従い高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて測定したところ、試験例２では残存率（錠剤中の硝酸チアミン残存量／錠剤中の初期硝酸チアミン量）が９９．８％であったのに対して、比較例３では９５．３％であった。
【００６１】
また、試験例２の錠剤をガラス瓶にいれ、４０℃、遮光下で１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月保存し、同様に硝酸チアミンの残存率を測定したところ、１及び３ヶ月後では１００％残存、６ヶ月後においても９９．９％の高い残存率であった。従って、グルコサミンは、硝酸チアミンの長期間の安定化に有効であることが示された。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a preparation in which vitamin B1s are stabilized, and particularly to a preparation (especially a solid preparation) in which vitamin B1s are stabilized and disintegration is improved.
[0002]
[Prior art]
Many pharmaceutical preparations containing vitamin B1 are commercially available. This vitamin B1 has a problem in stability, and its content is reduced during storage due to environmental factors such as heat, pH, light, moisture, etc., formulation forms, and various coexisting components in the formulation. It is necessary to consider stability.
[0003]
In particular, when vitamins are blended in a high unit, a method of stabilizing by blending a stabilizer such as an antioxidant is known. However, it is not preferable from the viewpoint of safety. Moreover, when improving by formulation design, such as a bilayer tablet, a laminated tablet, and a coating technique, there exists a demerit of complicating a manufacturing process.
[0004]
In order to stabilize vitamin B1 in a solid preparation, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-271072 includes a succinic acid ester of tocopherol or a salt thereof, vitamin B1 or ascorbic acid, and at least one component is coated with a coating agent Disclosed vitamin preparations are disclosed. Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-247879 discloses a vitamin preparation containing a succinic acid ester of tocopherol or a salt thereof, vitamin B1 and a specific basic inorganic compound. JP-A-9-268127 discloses a solid preparation containing a vitamin B1 derivative, starch and calcium hydrogen phosphate.
[0005]
In order to stabilize vitamins in liquid preparations, JP-A-5-255069 contains at least one selected from leucine, isoleucine, methionine and valine in a vitamin group containing at least one of 13 essential vitamins. An intravenous vitamin formulation is disclosed. Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-145056 discloses a liquid preparation containing vitamin Bs in which a specific amount of vitamin B6 is blended with vitamin B2. Furthermore, Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-12458 proposes a method in which a vitamin B1-containing liquid preparation contains fat in the form of an emulsion or the like.
[0006]
On the other hand, sodium chondroitin sulfate is effective for arthritis and the like, and many pharmaceuticals containing sodium chondroitin sulfate are also commercially available. For example, Japanese Patent Publication No. 9-503197 discloses a composition for treating human or animal connective tissue, which contains glycosaminoglycans such as chondroitin and amino sugars such as glucosamine. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-53569 discloses a composition containing L-carnitine, glucosaminoglycan and an excipient as a composition suitable for prevention and treatment of joint disorders. This document also discloses a composition containing L-carnitine, chondroitin sulfate and glucosamine. Furthermore, JP 2000-139408 A discloses a food (tablet confectionery, etc.) containing glucosamine or a salt thereof, a taste improving agent such as an organic acid, fruit juice or salt, and optionally a sugar and an excipient. Has been.
[0007]
  Chondroitin sulfateReCosaminoglycan is a kind of high molecular polysaccharide and forms a hydrogel mass in water. EspeciallyReWhen the concentration of cosaminoglycan is high, a hydrogel mass is likely to be generated. The formation of hydrogel lumps is likely to be promoted particularly in low pH environments, and the formed hydrogel lumps are sparingly soluble and block the penetration of water into the lumps. For this reason, when the formulation taken contains water in the gastrointestinal tract to form a hydrogel, the penetration of water into the solid formulation is hindered, resulting in a delay in disintegration time and inhibiting the release of the active ingredient. Therefore, it is necessary to consider the disintegration characteristics when designing a solid preparation.
[0008]
Furthermore, it is known that the internal environment of the stomach varies greatly due to external or internal factors such as individual differences and meal contents, and the gastric pH of healthy persons varies within a range of 1.2 to 6.8. ing. Therefore, it is also necessary to consider that gelation of sodium chondroitin sulfate is suppressed and disintegration is promoted under any internal environment.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a preparation capable of effectively stabilizing vitamin B1 and a method for stabilizing vitamin B1.
[0010]
  Another object of the present invention is to provide a group such as chondroitin sulfate.ReAn object of the present invention is to provide a solid preparation capable of suppressing the formation of a hydrogel mass even in the case of a solid preparation containing cosaminoglycans and a method capable of improving the disintegration property of the solid preparation.
[0011]
  Still another object of the present invention is to provide a gauging function even when the pH varies.ReAn object of the present invention is to provide a method capable of suppressing the gel formation of cosaminoglycans and improving the disintegration property of a solid preparation.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventor has been able to stabilize vitamin B1 in the preparation by using aminosaccharides such as glucosamine, and the vitamin B1 remains for a long period of time, and chondroitin sulfate. The present inventors have found that the production of gels by glycosaminoglycans such as the above can be remarkably suppressed, promote disintegration in the gastrointestinal tract, and are effective in stably releasing active ingredients, thereby completing the present invention.
[0013]
  That is, the preparation of the present invention contains vitamin B1And amino sugars and glycosaminoglycansA preparation containingThe This formulation isAn amount effective for stabilizing vitamin B1s, for example, an amino sugar (glucosamine or a salt thereof) at a ratio of 0.1 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of vitamin B1s,In a ratio of 0.01 to 100 parts by weight of amino sugar per 1 part by weight of glycosaminoglycanscontains. ThisThe preparation of the present invention as described above may be a liquid agent, but includes glycosaminoglycans (such as hyaluronic acid, chondroitin, and salts thereof) that easily form a gel because aminosaccharides can improve disintegration. In some cases, it is advantageously applied to solid formulations. That is, the preparation of the present invention may be a solid preparation.
The proportion of amino sugar may be 1 to 500 parts by weight per 1 part by weight of vitamin B1. The proportion of amino sugar may be 0.1 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of glycosaminoglycans. The aminosaccharide may be at least one selected from glucosamine or a salt thereof and N-acetylglucosamine, and the glycosaminoglycans are at least one selected from hyaluronic acid, chondroitin, chondroitin sulfate and salts thereof. It may be. The vitamin B1 is at least selected from thiamine, thiamine disulfide, benfotiamine, fursultiamine, bisbenchamine, dicetiamine, thiamineethyl disulfide, thiaminepropyl disulfide, and physiologically acceptable salts thereof. It may be a kind. The preparation may further contain at least one selected from vitamin B6s and vitamin B12s. The preparation may further contain inorganic salts. The preparation may further contain a herbal medicine component.
[0014]
  The present invention also includes a method for improving the disintegration property of a solid preparation by incorporating an amino sugar into a solid preparation containing glycosaminoglycans.The present invention also includes a method of adding amino sugars to a solid preparation containing vitamin B1s and glycosaminoglycans to improve the disintegrability of the solid preparation and to stabilize vitamin B1s.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The vitamin B1 contained in the preparation of the present invention includes thiamine, thiamine derivatives and salts thereof, and the thiamine derivative may be disulfide type, acyl type and the like. Examples of thiamine derivatives include bis-thiamine, thiamine disulfide (TDS), thiamine dicetyl sulfate, benfotiamine (BTMP), prosultiamine (TPD), fursultiamine (TTFD), bisbenchamine (BTDS), Chicothiamine (CCT), Octothiamine (TATD), Alithyamine, Thiaminepropyl disulfide, Thiaminetetrahydrofurfuryl disulfide (TPFD), Dicetiamine (DCET), Bisbutiamine, Bisbutiamine (DBT), Thiamine monophosphate disulfide, Thiamine pyrophosphate, Chicotiamine And thiamine ethyl disulfide and thiamine propyl disulfide. Examples of thiamine salts include physiologically acceptable salts, for example, hydrochlorides such as thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, bisthiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, and fursultiamine hydrochloride, and nitrates. These vitamin B1s can be used alone or in combination of two or more.
[0016]
Of these vitamin B1 compounds, thiamine, thiamine disulfide, benfotiamine, fursultiamine, bisbenchamine, dicetiamine, thiamineethyl disulfide, and thiaminepropyl disulfide are preferable from the viewpoint of stability. In particular, bisbenchamine, fursultiamine and thiamine are preferable from the viewpoint of stability and absorbability.
[0017]
The amount of vitamin B1 compounded is, for example, 0.001 to 30% by weight, preferably 0.01 to 20% by weight, more preferably about 0.1 to 10% by weight, based on the whole preparation (particularly solid preparation). It can be selected from the range, and is usually about 0.1 to 5% by weight. In the liquid preparation, the content of vitamin B1 is usually preferably about 0.0002 to 0.03 W / V% with respect to the whole.
[0018]
Vitamin B1 may be used in combination with other vitamins. Examples of other vitamins include water-soluble vitamins [vitamin B2 (riboflavins such as flavin adenine dinucleotide sodium, riboflavin, sodium riboflavin, riboflavin butyrate), vitamin B6 (vitamin B6, pyridoxine, pyridoxal, etc. Pyridoxines, physiologically acceptable salts (hydrochlorides such as pyridoxine hydrochloride, corresponding acetates, phosphates such as pyridoxal phosphate), vitamin B12 (vitamin B12, mecobalamin, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, Vitamin Bs such as cobalamins such as methylcobalamin, or physiologically acceptable salts thereof (hydrochloride, acetates such as hydroxocobalamin acetate), vitamin Cs (ascorbic acid, calcium ascorbate) , Sodium ascorbate, etc.), nicotinic acids (nicotinic acid, nicotinic acid amide, etc.), pantothenic acids (pantenol, pantothenic acid or its salts, etc.), biotin, folic acid, etc.], fat-soluble vitamins [vitamin A (retinol acetate) , Retinol palmitate, vitamin A oil, etc.), vitamin D (ergocalciferol, cholecalciferol, etc.), vitamin E (liver oil, strong liver oil, d-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol acetate, d- α-tocopherol, dl-α-tocopherol, etc.), vitamin K, etc.) These vitamins can also be used alone or in combination of two or more.Vitamin B1 is usually a water-soluble vitamin (vitamin B), for example, vitamin B6 and vitamin B12 Only together can be used.
[0019]
In this invention, there exists an advantage which can mix | blend vitamin B6 and / or vitamin B12. That is, it is known that the stability of vitamin B6 or vitamin B12 decreases when coexisting with vitamin B1. Therefore, it is necessary to devise a formulation such as making a bilayer tablet by avoiding contact of each component, resulting in a complicated manufacturing process. In the present invention, vitamin B1 is stabilized, and a more stable blending with vitamin B6 or vitamin B12 is possible. Pyridoxine is preferable among the vitamin B6 types, and cyanocobalamin or hydroxocobalamin is preferable among the vitamin B12 types.
[0020]
The ratio (weight ratio) between vitamin B1 and other vitamins is the former / the latter = 100/0 to 20/80, preferably 100/0 to 30/70, more preferably about 100/0 to 50/50. You may select from the range.
[0021]
And vitamin B1 class can be effectively stabilized by combining with amino saccharides. Examples of amino sugars include sialic acid, muramic acid, glucosamine [for example, glucosamine], and salts thereof [for example, physiologically acceptable salts such as glucosamine salts (hydrochloride, sulfate, etc., for example, glucosamine hydrochloride, glucosamine). Examples thereof include inorganic acid salts such as sulfates and glucosamine phosphates], and derivatives [for example, glucosamine derivatives (N-acetylglucosamine, N-methyl-L-glucosamine, etc.)] and the like. The amino sugar may be D, L or DL. These amino sugars can be used alone or in combination of two or more. A preferred amino sugar is glucosamine or a salt thereof (such as glucosamine hydrochloride).
[0022]
Note that glucosamine or a salt thereof, which is a typical amino sugar, can be obtained by purifying shrimp, crab, squid and the like by enzyme or hydrolysis treatment, and commercially available products can also be used.
[0023]
The compounding quantity of aminosaccharides, such as glucosamine, can be selected from the wide range of about 1-99.9 weight% with respect to the whole preparation (especially solid preparation), and is normally 5-99.9 weight% (for example, 7.5 ˜99.9 wt%), preferably 10 to 90 wt%, more preferably about 10 to 80 wt%. Usually, it is about 10 to 60% by weight. Content of the amino saccharide in a liquid agent is 0.001-10 W / V%, for example, Preferably it is 0.01-10 W / V%, More preferably, it is about 0.01-5 W / V%.
[0024]
The ratio of the amino saccharide to the vitamin B1 may be an amount effective for stabilizing the vitamin B1. For example, 0.1 part by weight or more of the amino saccharide with respect to 1 part by weight of the vitamin B1 (for example, 0.1% ~ 1000 parts by weight), preferably 0.5 parts by weight or more (for example, 1 to 500 parts by weight), more preferably 1 part by weight or more (for example, 1 to 100 parts by weight), particularly about 2 to 50 parts by weight. You can select from a range.
[0025]
Aminosaccharides can function as a stabilizer for vitamin B1s, and vitamin B1s can be effectively stabilized by adding aminosaccharides. Therefore, the present invention also includes a method of stabilizing vitamin B1 compounds by adding amino sugars to a preparation containing vitamin B1 compounds.
[0026]
Thus, since vitamin B1 can be stabilized by a combination with an amino sugar, the present invention is applied to various preparations having vitamin B1 as an active ingredient (a physiologically active ingredient or a pharmacologically active ingredient), for example, liquid preparations. However, when used in combination with glycosaminoglycans, it is usually used in the form of a solid preparation. That is, the amino sugar functions as a disintegrant and promotes the disintegration property of the solid preparation containing glycosaminoglycans. Therefore, the present invention is not limited to the combination of amino sugars and glycosaminoglycans (or solid preparations or compositions for solid preparations), regardless of the presence or absence of vitamin B1. A method for improving the disintegration property of a solid preparation by incorporating an amino sugar such as glucosamine into the contained solid preparation is also included.
[0027]
  As described above, the solid preparation of the present invention may further contain glycosaminoglycans (mucopolysaccharide or acidic mucopolysaccharide). This glycosaminoglycan can be used as an active ingredient (a physiologically active ingredient or a pharmacologically active ingredient) of a preparation. Glycosaminoglycans are a series of acidic polysaccharides including amino sugars, and include, for example, hyaluronic acid, chondroitin, jalluronic acid, heparan, keratan, or salts thereof. The salts of glycosaminoglycans include alkali metal salts (sodium salts such as sodium hyaluronate), sulfated groups.ReCosaminoglycans (chondroitin sulfate A (chondroitin 4-sulfate), chondroitin sulfate B (dermatan sulfate), chondroitin sulfate C (chondroitin 6-sulfate), etc., chondroitin sulfate, heparin, heparan sulfate, keratan sulfate I, keratan sulfate II, etc. It can be illustrated. In addition, sulfated groupReThe cosaminoglycan may be a metal salt such as sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, manganese, or a salt such as ammonium salt. These glycosaminoglycans can be used alone or in combination of two or more.
[0028]
Preferred glycosaminoglycans include hyaluronic acid or a salt thereof (such as sodium hyaluronate), chondroitin or chondroitin sulfate or a salt thereof (such as a metal salt of chondroitin sulfate). In particular, chondroitin or chondroitin sulfate or a salt thereof is preferable.
[0029]
Chondroitin or a salt thereof can be obtained from natural products such as animal cartilage or collagen, and commercially available products can also be used. In addition to purified chondroitin, it can also be used as animal cartilage powder or extract / extract containing chondroitin or a salt thereof. The salts may be physiologically acceptable salts such as hydrochlorides and sulfates. Purified chondroitin or chondroitin sulfate or a salt thereof is more preferable in terms of safety and absorbability.
[0030]
The blending amount of glycosaminoglycans such as chondroitin sulfate can be selected from a wide range of about 0.5 to 90% by weight with respect to the whole solid preparation. For example, the blending amount of glycosaminoglycans is 1 to 90. % By weight, preferably 5 to 80% by weight, more preferably about 10 to 70% by weight, usually 10 to 60% by weight, more preferably about 10 to 50% by weight.
[0031]
The amount of amino sugar (such as glucosamine) used for glycosaminoglycans (such as chondroitin sulfate) is not particularly limited as long as it is an amount that does not impair the disintegration property of the solid preparation, particularly an effective amount that can improve disintegration. It can be selected from a wide range of about 0.01 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of glycosaminoglycans. The amount of aminosaccharide used is, for example, 0.1 parts by weight or more (for example, 0.1 to 50 parts by weight), preferably 0.2 parts by weight or more (for example, 1 part by weight of glycosaminoglycans). 0.2 to 30 parts by weight), more preferably 0.3 parts by weight or more (particularly 0.3 to 10 parts by weight, usually 0.5 to 5 parts by weight).
[0032]
If necessary, the preparation of the present invention contains other physiologically active ingredients and pharmacologically active ingredients such as joint and muscle analgesics (analgesic antipyretic agents such as acetaminophen, ibuprofen, salicylic acid derivatives, mefenamic acid, anti-inflammatory agents, antihistamines, etc.) , Aminoethyl sulfonic acid, γ-oryzanol, herbal medicine ingredients (processed potato, carrot, yokuinin, etc.), inorganic salts (mixture of equal amounts of potassium aspartate and magnesium, calcium glycerophosphate, calcium gluconate, precipitated calcium carbonate, calcium lactate, anhydrous phosphorus Calcium oxyhydrogen, calcium hydrogen phosphate, etc.), caffeine (caffeine, anhydrous caffeine, etc.), amino acids or salts thereof (such as L-cysteine, L-cysteine hydrochloride), glucuronolactone, glucuronic acid, minerals, etc. May contain
[0033]
Furthermore, the dosage form of the preparation of the present invention is not particularly limited, and is a liquid preparation (suspension, emulsion, syrup, injection, etc.) or solid preparation (powder, fine granules, granules, pills, capsules). The solid preparation includes not only a pharmaceutical preparation but also a confectionery agent (candy (candy), gummi, nougat agent, etc.). In addition, even if it is the liquid agent containing glycosaminoglycans, since vitamin B1 can be stabilized, the liquid agent may contain glycosaminoglycans, but utilizes the disintegration promoting action of aminosaccharides. For this purpose, the preparation containing glycosaminoglycans is preferably a solid preparation.
[0034]
The preparation of the present invention can be prepared by a conventional method by adding a conventional carrier component depending on the form of the preparation as long as the stability and the like are not impaired. In solid preparations, carrier components or additives include, for example, excipients (sugar alcohols such as D-sorbitol, D-mannitol, xylitol, sugars such as glucose, sucrose, lactose, fructose, crystalline cellulose, carmellose sodium, Calcium hydrogen phosphate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, dextrin, β-cyclodextrin, light anhydrous silicic acid, titanium oxide, magnesium aluminate metasilicate, talc, kaolin, etc .; disintegrant (low substitution) Hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl starch, partially pregelatinized starch, etc .; binder (methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropyl cell) Cellulose derivatives such as cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, acrylic polymer, gelatin, gum arabic, pullulan, pregelatinized starch, agar, tragacanth, sodium alginate, propylene glycol alginate, etc.); Agents (stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, polyoxyl stearate, cetanol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, beeswax, beeswax etc.); antioxidants (dibutylhydroxytoluene (BHT), Propyl gallate, butylhydroxyanisole (BHA), tocopherol, citric acid, etc.); coating agent (hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid Copolymers, polyvinyl acetate diethylaminoacetate, shellac, etc.); Coloring agents (turmeric extract, riboflavin, titanium oxide, carotene solution, etc.); Surfactant (Polyoxyethylene hardened castor Glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate, polyoxyethylene polyoxypropylene, polysorbates, sodium lauryl sulfate, macrogol, sucrose fatty acid ester, etc .; plasticizer (triethyl citrate, polyethylene glycol, Triacetin, cetanol, etc.); sweeteners (natural or synthetic sweeteners such as sucrose, mannitol, aspartame); flavoring agents (menthol, etc.); adsorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents and the like.
[0035]
In liquid preparations, water or alcohol-containing water can be usually used as a carrier component, and can be formulated using conventional components. Examples of the additive component of the liquid agent include a pH adjuster (citric acid, malic acid, sodium hydrogen phosphate, dipotassium phosphate, etc.), a cooling agent (l-menthol, mint water, etc.), the surfactant, Turbidizing agents (kaolin, carmellose sodium, xanthan gum, methylcellulose, tragacanth, etc.), antifoaming agents (dimethylpolysiloxane, silicone antifoaming agents, etc.), thickeners (xanthan gum, tragacanth, methylcellulose, dextrin, etc.), solubilizing agents (Ethanol, sucrose fatty acid ester, macrogol, etc.), the above antioxidants, colorants, sweeteners, flavoring agents and the like.
[0036]
The preparation of the present invention can be obtained by applying a conventional method in the art as it is or appropriately. For example, if it is a tablet, it can be prepared by mixing and compressing a powdered active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier component (excipient, etc.). You may prepare by the method of injecting. Further, among solid preparations, granules such as granules are available in various granulation methods (extrusion granulation method, pulverization granulation method, dry compaction granulation method, fluidized bed granulation method, rolling granulation method, high speed granulation method, The tablet may be prepared by appropriately combining the above granulation method, tableting method (wet tableting method, direct tableting method) and the like. Furthermore, the capsule can be prepared by filling a capsule (soft or hard capsule) with a powder (powder, granule, etc.) by a conventional method. A preferable dosage form of the solid preparation of the present invention is a tablet (for example, a chewable tablet in the mouth). The tablets may be sugar-coated to give sugar-coated tablets. Furthermore, the tablet may be a monolayer tablet or a laminated tablet such as a bilayer tablet.
[0037]
The liquid preparation can be prepared by dissolving or dispersing each component in an aqueous medium as a carrier component (purified water, ethanol-containing purified water, etc.), filtering or sterilizing as necessary, filling a predetermined container, and sterilizing. .
[0038]
In the present invention, vitamin B1 can be stabilized by an amino sugar such as glucosamine. Therefore, the present invention can be applied to preparations containing various vitamin B1s. Furthermore, the formation of gels by glycosaminoglycans such as chondroitin sulfate can be remarkably suppressed by aminosaccharides, and disintegration can be improved. Therefore, the present invention is advantageously applied to a solid preparation containing glycosaminoglycans. The solid preparation of the present invention is effective for accelerating disintegration in the gastrointestinal tract and stably releasing active ingredients without being affected by changes in pH. For example, even if the pH varies in the range of about 1 to 10 (for example, about 1 to 7), the solid preparation disintegrates efficiently. Particularly, the disintegration property in a low pH range (for example, about 1 to 4) can be greatly improved. Therefore, even if the gastric pH varies in the range of 1.2 to 6.8, it is suitable for use as a pharmaceutical product.
[0039]
The formulations of the present invention are suitable for oral administration and can be administered one or more times per day. The dose of the preparation per day for an adult is, for example, about 1 to 300 mg, preferably 5 to 150 mg, more preferably 5 to 100 mg, particularly 5 to 30 mg as free vitamin B1s. When blending vitamin B6, the dose of vitamin B6 per day for an adult is, for example, 1 to 300 mg, preferably 10 to 100 mg in terms of free vitamin B6. Moreover, the dose of vitamin B12 per day for an adult is, for example, about 10 to 3000 μg, preferably about 50 to 1500 μg in terms of free vitamin B12.
[0040]
The dose of aminosaccharides such as glucosamine (in terms of free amino sugar) is, for example, about 50 to 3000 mg, preferably 100 to 2500 mg, more preferably 300 to 2000 mg, particularly about 500 to 1500 mg per day for an adult.
[0041]
Furthermore, the dosage of glycosaminoglycans such as chondroitin (as free glycosaminoglycans) is, for example, 0.01 to 5 g, preferably 0.05 to 2 g, more preferably 0.1 per day per adult. It is about 1.7g.
[0042]
The preparation of the present invention is used as a pharmaceutical preparation (for example, a pharmaceutical preparation effective for the prevention and treatment of joint disorders such as arthritis and arthritis, and the treatment of muscle pain using the activities of vitamin B1 and chondroitin). It can be used as a confectionery tablet or health supplement.
[0043]
【The invention's effect】
  In the present invention, vitamin B1 can be effectively stabilized by amino sugars. Also, chondroitin sulfateReEven a solid preparation containing cosaminoglycan can suppress formation of a hydrogel mass and improve disintegration. In particular, the disintegration dependence due to pH is small, and even if the pH varies, the disintegration property of the solid preparation can be effectively improved.
[0044]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0045]
Example 1
Hydroxypropyl cellulose dissolved in purified water is added to a mixed powder obtained by mixing thiamine nitrate, glucosamine hydrochloride and crystalline cellulose until uniform, and granulated with stirring. To a granulated powder that has been dried and sized, a mixture of an equal amount of potassium L-aspartate / magnesium, sodium chondroitin sulfate, croscarmellose sodium, light anhydrous silicic acid, and magnesium stearate is mixed and stirred until uniform. The mixture was tableted with a rotary tableting machine to obtain a circular tablet (diameter 8.5 mm, weight 270 mg, hardness 5 kg (measured with a digital hardness meter)). The tablet formulation is shown below.
[0046]

[0047]
Example 2
A granule (1 capsule = 1500 mg) was produced according to the Japanese Pharmacopoeia according to the general formulation “Granule”.

[0048]
Example 3 (formulation containing vitamin B1, vitamin B6 and vitamin B12)
A tablet (1 tablet = 280 mg) was produced using the following tablet formulation according to the Japanese Pharmacopoeia, General Formula “Tablet”.

[0049]
Example 4 (Preparation containing vitamin B1 and vitamin E)
A tablet (1 tablet = 270 mg) was produced using the following tablet prescription according to the Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Tablets “Tablet”.

[0050]
Example 5 (vitamin B1 and hyaluronic acid-containing preparation)
A tablet (1 tablet = 500 mg) was produced using the following tablet prescription according to the Japanese Pharmacopoeia, General Formula “Tablet”.

[0051]
Example 6
A tablet (1 tablet = 350 mg) was produced using the following tablet formulation according to the Japanese Pharmacopoeia, General Formula “Tablet”.

[0052]
Test example 1
50 parts by weight of chondroitin sulfate (manufactured by Seikagaku Corporation), 50 parts by weight of glucosamine hydrochloride (manufactured by Yaizu Suisan Co., Ltd.), 0.5 part by weight of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd.) Mix to prepare a mixture of tablet ingredients. A circular tablet (diameter: 8.5 mm, weight: 270 mg, hardness: 5 kg (measured with a digital hardness meter)) as in Example 1 was obtained from the mixture using a rotary tableting machine.
[0053]
On the other hand, as a comparative example, in place of 50 parts by weight of glucosamine hydrochloride, comparison was made in the same manner as above except that 50 parts by weight of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) or 50 parts by weight of lactose (manufactured by DMV Co., Ltd.) was used. Tablets of Example 1 (crystalline cellulose) and Comparative Example 2 (lactose) were obtained.
[0054]
According to the disintegration test method (general test method Japanese Pharmacopoeia 13th revision), the disintegration property of the obtained tablets with respect to the test solution was tested. The taken solid preparation needs to be dissolved in the test solution or dispersed to a small particle state so that the solid preparation can be quickly disintegrated in the stomach and the drug can be eluted.
[0055]
As the test solution, assuming a gastric pH of a healthy person, pH = 1.2 test solution adjusted with sodium chloride and hydrochloric acid (corresponding to the first solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method), adjusted with acetate buffer PH = 4.5 test solution, pH = 6.8 test solution adjusted with potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide (corresponding to the second solution of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method) was prepared.
[0056]
Each tablet and each test solution was placed in a glass tester and smoothly moved up and down 29-32 reciprocations per minute with an amplitude of 53-57 mm while maintaining the temperature of the test solution at 37 ° C. ± 2 ° C. And the time until the residue of a tablet was not recognized in a test device was measured.
[0057]
Both tablets tended to have longer disintegration times due to lower pH but contained glucosaminetestIn Example 1, the disintegration is high at any pH. In Comparative Examples 1 and 2, the disintegration time is particularly slow at a low pH, and the formation of a hydrogel mass of sodium chondroitin sulfate cannot be suppressed. The results are shown in Table 1.
[0058]
[Table 1]

[0059]
  Test example 2
  3 parts by weight of thiamine nitrate (manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), 100 parts by weight of glucosamine hydrochloride (manufactured by Yaizu Suisan Co., Ltd.), and 0.5 parts by weight of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) are mixed uniformly. A mixture of tablet ingredients was prepared. Example of mixture in rotary tablet press1A circular tablet (diameter: 8.5 mm, weight: 270 mg, hardness: 5 kg (measured with a digital hardness meter)) was obtained.
[0060]
  testExample 2 and comparative example3Were placed in a glass bottle and stored at 50 ° C. under light shielding for 2 weeks. Then, when the residual amount of thiamine nitrate in the tablet was measured by a high performance liquid chromatography (HPLC) method according to a conventional method,testIn Example 2, the residual ratio (residual amount of thiamine nitrate in the tablet / initial amount of thiamine nitrate in the tablet) was 99.8%, whereas in Comparative Example 3, it was 95.3%.
[0061]
  Also,testThe tablet of Example 2 was placed in a glass bottle and stored at 40 ° C. for 1 month, 3 months, and 6 months in the dark, and the residual rate of thiamine nitrate was measured in the same manner. Even after that, the residual rate was as high as 99.9%. Therefore, glucosamine has been shown to be effective for long-term stabilization of thiamine nitrate.

Claims

A preparation containing vitamins B1, amino sugars, and glycosaminoglycans, containing 1 to 100 parts by weight of amino sugars relative to 1 part by weight of vitamins B1, Containing 10 to 50% by weight of glycosaminoglycans, 10 to 80% by weight of amino sugars, and 0.1 to 10% by weight of vitamin B1 in 1 part by weight of glycosaminoglycans A tablet containing an amino sugar in a proportion of 0.5 to 5 parts by weight.

The tablet according to claim 1, wherein the proportion of the amino sugar is 2 to 50 parts by weight with respect to 1 part by weight of vitamin B1.

The aminosaccharide is at least one selected from glucosamine or a salt thereof and N-acetylglucosamine, and the glycosaminoglycans are at least one selected from hyaluronic acid, chondroitin, chondroitin sulfate and salts thereof. The tablet according to 1 or 2 .

Vitamin B1 is at least one selected from thiamine, thiamine disulfide, benfotiamine, fursultiamine, bisbenchamine, dicetiamine, thiamineethyl disulfide, thiaminepropyl disulfide, and physiologically acceptable salts thereof The tablet according to any one of claims 1 to 3 .

The tablet according to any one of claims 1 to 4 , further comprising at least one selected from vitamin B6 and vitamin B12.

In addition, acetaminophen, ibuprofen, mefenamic acid, aminoethylsulfonic acid, γ-oryzanol, potassium aspartate / magnesium equivalent mixture, calcium glycerophosphate, calcium gluconate, precipitated calcium carbonate, calcium lactate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, phosphorus The tablet according to any one of claims 1 to 5 , which contains calcium oxyhydrogen, caffeine, anhydrous caffeine, L-cysteine, L-cysteine hydrochloride, glucuronolactone, or glucuronic acid.

The tablet according to any one of claims 1 to 6 , further comprising a crude drug component.

Furthermore, D-sorbitol, D-mannitol, xylitol, glucose, sucrose, lactose, fructose, crystalline cellulose, carmellose sodium, calcium hydrogen phosphate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, dextrin, β-cyclodextrin , Light anhydrous silicic acid, titanium oxide, magnesium aluminate metasilicate, talc, kaolin, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, acrylic polymer, gelatin, gum arabic, pullulan, Alphalated starch, agar, tragacanth, sodium alginate, propylene glycol alginate, stearic acid, steari Magnesium, calcium stearate, polyoxyl stearate, cetanol, hardened oil, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, containing beeswax or white beeswax, A tablet according to any one of claims 1 to 7.