JP3948872B2

JP3948872B2 - Vitamin preparation

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Publication number: JP3948872B2
Application number: JP37020399A
Authority: JP
Inventors: 智裕吉川; 泰雄大野; 正槙野
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-12-28
Filing date: 1999-12-27
Publication date: 2007-07-25
Anticipated expiration: 2019-12-27
Also published as: KR20000062212A; CN1258503A; JP2000247879A; KR20070032752A; KR100720877B1; TW581676B

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、食品または医薬品等の分野において用いられる、コハク酸トコフェロールまたはその塩とビタミンＢ₁類またはその塩とを含むビタミン製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール（常温で油状）に代表される低融点物質を製剤化するにあたり、ケイ酸カルシウムを一定量以上配合することにより、打錠時のスティッキングやキャッピングを起こさず、十分な硬度を有する固形剤が得られることが特開昭６３−２４３０３４に記載されている。
特開平５−２７１０７２には、コハク酸トコフェロールまたはその塩（常温で固体）とビタミンＢ₁類またはその塩とを含むビタミン製剤では、コハク酸トコフェロールまたはその塩の安定性が悪く、含量低下が起こることが記載されている。そこで、その解決手段として、コハク酸トコフェロールまたはその塩とビタミンＢ₁類またはその塩とを配合したビタミン製剤を製造するにあたり、その少なくとも一方を被覆剤で被覆することにより安定なビタミン製剤を得る方法が記載されている。
従来、製剤中で安定性が悪く、含量低下を生じる成分を製剤化するには、例えば、素錠の場合、各成分の群を別々に製造して接触を減らしたり、有核錠あるいは多層錠とし両者を分離したり、さらに、糖衣錠製剤の場合は糖衣層に配合するのが一般的であった。しかし有核錠などは製造コストがかかり、糖衣層への配合は含量のバラツキが大きくなるという欠点があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、コハク酸トコフェロールまたはその塩とビタミンＢ₁類またはその塩とを含み、しかも従来技術より簡便で、商品化に必要な効果と、コハク酸トコフェロールまたはその塩の含量低下をおさえた、より安定性の高いビタミン製剤の開発が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、コハク酸トコフェロールまたはその塩とビタミンＢ₁類またはその塩とを含むビタミン製剤の製造について種々の検討および研究を行った結果、製剤中に比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物を配合すると、予想外にも長期間にわたり、コハク酸トコフェロールまたはその塩が安定に保持され、商品としてより望ましい特性を有するビタミン製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。とりわけ、天然型(ｄ体)のコハク酸ｄ−α−トコフェロールはビタミンＢ₁類またはその塩と混合することにより非常に安定性が悪くなることを初めて知見し、このような天然型(ｄ)体のコハク酸ｄ−α−トコフェロールを含有する安定性の高いビタミン製剤を完成させた。
すなわち、本発明は
（１）コハク酸トコフェロールまたはその塩、ビタミンＢ₁類またはその塩および比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物を配合してなるビタミン製剤、
（２）ビタミンＢ₁類またはその塩が活性型ビタミンＢ₁誘導体またはその塩である前記（１）記載のビタミン製剤、
（３）コハク酸トコフェロールまたはその塩１００重量部に対して、比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物を１０重量部以上配合してなる前記（１）記載のビタミン製剤、
（４）コハク酸トコフェロールまたはその塩がｄ体である前記（１）記載のビタミン製剤、
（５）コハク酸トコフェロールまたはその塩および比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物を配合した粒と、ビタミンＢ₁類またはその塩を配合した粒とを含有することを特徴とするビタミン製剤、
（６）コハク酸トコフェロールまたはその塩およびビタミンＢ₁類またはその塩を含有する製剤に比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物を配合することを特徴とするコハク酸トコフェロールまたはその塩の安定化方法、および
（７）活性型ビタミンＢ₁誘導体が、Ｓ−Ｓ結合を有するビタミンＢ₁誘導体である前記（２）記載のビタミン製剤に関する。
【０００５】
本発明で用いられるコハク酸トコフェロールまたはその塩のトコフェロールとしては、例えばα−トコフェロール等が挙げられる。この様なコハク酸トコフェロールまたはその塩の塩としては、例えばカルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属の塩が挙げられる。コハク酸トコフェロールまたはその塩の具体例としては、コハク酸トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α−トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールまたはコハク酸ｄ−α−トコフェロール等が、好ましくはｄ体のコハク酸トコフェロールまたはその塩(例、コハク酸ｄ−α−トコフェロール，コハク酸ｄ−α−トコフェロールカルシウム等)が挙げられる。この様なコハク酸トコフェロールまたはその塩は、例えば米国特許番号２４０７７２６、特公昭４１−１６１８、特公昭４２−１７８２２、特公昭４３−２９００５、特公昭４９−３２０５５、特公昭６０−４１８５等に記載されている公知の技術で製造することができる。また、特開昭６１−６０６１９に記載されている様なコハク酸トコフェロールまたはその塩の分散性粉末を本発明の原料として用いることも可能である。
【０００６】
本発明で用いられるビタミンＢ₁類またはその塩としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン等のチアミンの無機酸(例、塩酸，硝酸，リン酸等)との塩もしくは活性型ビタミンＢ₁誘導体またはその塩等が挙げられる。このような活性型ビタミンＢ₁誘導体としては、例えばＳ−Ｓ(ジスルフィド)結合を有する化合物(例、プロスルチアミン，フルスルチアミン，オクトチアミン，チアミンジスルフィド，リン酸チアミンジスルフィド，ビスベンチアミン，ビスブチチアミン，ビスイブチアミン等)、シコチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ等が挙げられる。また、この様な活性型ビタミンＢ₁誘導体の塩としては、例えば塩酸，硝酸，リン酸等の無機酸との塩等が挙げられる。活性型ビタミンＢ₁誘導体の塩の具体例としては、例えば塩酸フルスルチアミン，塩酸シコチアミン，リン酸チアミンジスルフィド，チアミンジセチル硫酸エステル塩，塩酸ジセチアミン等が挙げられる。活性型ビタミンＢ₁誘導体またはその塩のうち、好ましくはＳ−Ｓ(ジスルフィド)結合を有する化合物またはその塩が、具体的には、プロスルチアミン，フルスルチアミン，塩酸フルスルチアミン，オクトチアミン，チアミンジスルフィド，リン酸チアミンジスルフィド，ビスベンチアミン，ビスブチチアミン，ビスイブチアミン等が用いられる。これらは単独でも組み合せても用いることができる。
【０００７】
比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物の比容は、具体的には約３〜２０ml/g、好ましくは約３〜１５ml/g、より好ましくは約３．５〜１２ml/gである（なお、この値は製剤化のための原料としての特性値であって、打錠や造粒等のように外力が加えられた製剤の場合における最終製剤中の塩基性無機化合物の比容を示すものではない。）。このような比容を有する塩基性無機化合物は市販品から適宜選択することにより得ることができる。また、このような比容を有する塩基性無機化合物は比表面積が大きい（窒素吸着法（ＢＥＴ式）で比表面積が約５０〜約４００ｍ²／ｇ、好ましくは約５０〜約２００ｍ²／ｇ、より好ましくは約８０〜約１５０ｍ²／ｇである。）物質で微細粒であるか、および／または多孔質構造を有する物質であることが多い。比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物の塩基性とは、蒸留水に該無機化合物を４重量％の濃度で溶解または懸濁した時のｐＨがアルカリ性を、好ましくはｐＨが７より大きく１２以下を、より好ましくはｐＨが約８〜１１、さらに好ましくはｐＨが約８〜１０を示す化合物を示す。このような塩基性無機化合物として、例えば、炭酸カルシウム，ケイ酸カルシウム，特殊ケイ酸カルシウム(例、フローライトRE[商品名，徳山曹達株式会社製]等)，酸化カルシウム，硫酸カルシウムまたは塩化カルシウム等のカルシウム塩およびそれらに対応するマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、または炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム等のナトリウム塩等のアルカリ金属塩が、好ましくはアルカリ土類金属塩が、より好ましくはカルシウム塩が、具体的には特殊ケイ酸カルシウム(例、フローライトRE[商品名，徳山曹達株式会社製]等)，炭酸カルシウムまたはケイ酸カルシウムが、さらに好ましくは特殊ケイ酸カルシウム(例、フローライトRE[商品名，徳山曹達株式会社製]等)が挙げられる。これらは単独でも組み合せても用いることができる。
かかる特定の比容を有する塩基性無機化合物を配合することによって、コハク酸トコフェロールまたはその塩の含量低下が抑制され、安定性の高いビタミン製剤を得ることができる。
【０００８】
本発明のビタミン製剤中のコハク酸トコフェロールまたはその塩の含有割合は約０．１〜８０重量％、好ましくは約０．４〜５０重量％、より好ましくは約１〜４０重量％である。また、本発明のビタミン製剤中のビタミンＢ₁類またはその塩の含有割合は、約０．０１〜８５重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、より好ましくは約０．５〜４０重量％である。本発明のビタミン製剤において、一製剤中に配合されるコハク酸トコフェロールまたはその塩の量は、例えば約１〜３００ｍｇの範囲であり、好ましくは例えば約２〜１００ｍｇの範囲である。また、本発明のビタミン製剤において、一製剤中に配合されるビタミンＢ₁類またはその塩の量は、例えば、約０．１〜３００ｍｇの範囲であり、好ましくは約１〜２００ｍｇ、より好ましくは約１〜１００ｍｇの範囲である。
本発明のビタミン製剤において、コハク酸トコフェロールまたはその塩に対するビタミンＢ₁類またはその塩の配合割合は、コハク酸トコフェロールまたはその塩１重量部に対して約０．００１〜１００重量部、好ましくは約０．０１〜５０重量部、より好ましくは約０．１〜１０重量部である。
本発明のビタミン製剤において、コハク酸トコフェロールまたはその塩に対する比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物の配合量はコハク酸トコフェロールまたはその塩１００重量部に対して、例えば、約１０重量部以上、具体的には約１０〜１５０重量部、好ましくは約１０〜１２０重量部である。
【０００９】
また、後述の製剤化の際に用いるためのコハク酸トコフェロールまたはその塩を配合した粒、およびビタミンＢ₁類またはその塩を配合した粒は、比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物を含んだ状態または含んでいない状態いずれにおいても被覆剤で被覆されていてもよい。被覆剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例、TC-5[商品名，信越化学工業株式会社製]等)またはメチルセルロース等の水溶性セルロース；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートのような酸性領域でのみ可溶な被覆剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはアクリル系コーポリマー等の腸溶性基剤；エチルセルロースのような水不溶性の基剤；さらにはゼラチン；セラック；アルギン酸ナトリウム；ワックス類；脂肪酸(例、ステアリン酸またはパルミチン酸等)とその塩(例、ナトリウムまたはカリウム等との塩)；脂肪アルコール(例、ステアリンアルコールまたはセチルアルコール等)；脂肪酸グリセリンエステルとその硬化油等の脂質(例、硬化綿実油、硬化ヒマシ油または硬化大豆油等)；ポリグリセリン脂肪酸エステル(例、ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセライド、ステアリン酸モノ(テトラ)グリセライドまたはベヘン酸ヘキサ(テトラ)グリセライド等)；デンプン類(例、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等)を加熱固化した糊液；タルク(滅菌タルクを含む)；沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。さらに該被覆剤には、被覆助剤(例、ポリエチレングリコール(例、ポリエチレングリコール6000等)等)、増量剤(例、乳糖、グラニウ糖等の糖類、デンプン類等)、着色剤(例、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン等)、矯味剤(例、甘味剤、香料等)等を適宜添加してもよい。
【００１０】
また、種々の医薬品、医薬部外品、食品等の製造において用いられる成分(有効成分)であって、コハク酸トコフェロールまたはその塩およびビタミンＢ₁類またはその塩を除く成分を本発明の製剤の製造時に添加してもよい。この様な成分としては、例えばビタミンＢ₂およびその誘導体またはそれらの塩、ビタミンＢ₆およびその誘導体またはそれらの塩、ビタミンＣおよびその誘導体またはそれらの塩、ビタミンＤおよびその誘導体またはそれらの塩、ビタミンＢ₁₂およびその誘導体またはそれらの塩等のビタミン類、さらにこれらビタミン類を含有する組成物等が挙げられる。具体的には、例えば医薬品製造指針(’９１、薬業時報社、第５７９〜５９６頁)等に記載されている酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、葉酸、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン(メチルコバラミン)、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、イノシトールヘキサニコチネート、ウルソデスオキシコール酸、Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−システイン、オロチン酸、γーオリザノール、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、加工大蒜、ニンジン、ヨクイニン等の他、例えばビタミン含有保健薬等に用いられているカフェイン、無水カフェイン、塩化カルニチン等のビタミン類、ミネラル群(例えばマグネシウム、カルシウム、鉄、等)、生薬類(例えばロクジョウ末、ニンジンエキス、ゴオウ等)、制酸剤(例えば、合成ヒドロタルサイト等)等の成分を本発明の製剤は含んでいてもよい。これらの成分は１種または２種以上を、本発明に支障のない範囲で適量あるいは適当な配合割合で適宜添加することが可能である。
【００１１】
例えば、本発明のビタミン製剤中に、例えばビタミンＢ₆およびその誘導体またはそれらの塩(例、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等)を約０．１〜８０重量％、好ましくは約０．２〜５０重量％含有させて製剤とすることもできる。同様に本発明のビタミン製剤中に、例えばビタミンＢ₁₂およびその誘導体またはそれらの塩(例、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン(メチルコバラミン)等)を約０．００００１〜２０重量％，好ましくは約０．０００１〜１０重量％，より好ましくは約０．０００５〜２重量％、γ−オリザノールを約０．１〜３０重量％，好ましくは約０．２〜２０重量％、葉酸を約０．００５〜１０重量％、好ましくは約０．００５〜５重量％，より好ましくは約０．０１〜３重量％配合することもできる。
本発明のビタミン製剤における、有効成分の組合せとしては、例えばコハク酸トコフェロールまたはその塩およびビタミンＢ₁類またはその塩(好ましくはＳ−Ｓ結合を有する活性型ビタミンＢ₁誘導体またはその塩)，さらにビタミンＢ₆およびその誘導体またはそれらの塩(好ましくは塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール)およびビタミンＢ₁₂およびその誘導体またはそれらの塩(好ましくはメコバラミンまたはヒドロキソコバラミン)の少なくとも１種以上、好ましくは前記成分すべてを含有するビタミン製剤が好ましい。これら有効成分においては製剤全体に対して、好ましくは、コハク酸トコフェロールまたはその塩を約１〜４０重量％およびビタミンＢ₁類またはその塩(好ましくはＳ−Ｓ結合を有する活性型ビタミンＢ₁誘導体またはその塩)を約１〜４０重量％，さらにビタミンＢ₆およびその誘導体またはそれらの塩(好ましくは塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール)を約０．２〜５０重量％およびビタミンＢ₁₂およびその誘導体またはそれらの塩(好ましくはメコバラミンまたはヒドロキソコバラミン)を約０．０００５〜２重量％を配合する。
【００１２】
また、本発明の製剤を製造する際、本発明の効果を損なわない程度の量で、製剤一般に使われている添加剤、例えば賦形剤(例、乳糖，コーンスターチ等のデンプン類，結晶セルロース，グラニウ糖，多孔性物質等，軽質無水ケイ酸)、結合剤(例、アルファー化デンプン，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，プルラン、アラビアゴム末等)、崩壊剤(例、カルボキシメチルセルロースカルシウム，クロスカルメロースナトリウム，クロスポビドン，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，部分アルファー化デンプン等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム等)、着色剤(例えば、タール色素，カラメル，ベンガラ，酸化チタン，リボフラビン類等)、矯味剤(例えば、甘味剤，香料等)、上記被覆剤および被覆助剤から選ばれるコーティング剤(好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例、TC-5[商品名，信越化学工業株式会社製]等)，ポリエチレングリコール(例、ポリエチレングリコール6000等)，タルク(滅菌タルクを含む)，沈降炭酸カルシウム)等を製剤中に配合または被覆してもよい。
【００１３】
本発明のビタミン製剤の製造は、例えばコハク酸トコフェロールまたはその塩、ビタミンＢ₁類またはその塩に比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物を配合し、自体公知の方法により混合することにより製造することができる。なお、前記配合時のコハク酸トコフェロールまたはその塩、およびビタミンＢ₁類またはその塩は粉末状であることが好ましい。更に必要により練合または／および造粒することにより顆粒剤としても、また得られた顆粒を圧縮成形して錠剤としてもよい。好ましくは比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物およびコハク酸トコフェロールまたはその塩を配合した粒と、ビタミンＢ₁類を配合した粒とを混合し、圧縮成形した錠剤が挙げられる。前記の粒を得るための造粒は、例えば転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、遠心転動流動造粒機、転動流動造粒機、押出し造粒機等の一般的な製剤機器を用いて行うことができる。造粒時における練合または噴霧の際には適当な溶媒(例えば、水、エタノール、アセトンまたはそれらの混合液等)を用いることができる。圧縮成形することにより得られた錠剤は、さらに所望により下掛け処理、練込散布掛、練込掛、シロップ掛等を施してもよい。
【００１４】
本発明のビタミン製剤は、例えば以下に示す製造方法により得ることができる。▲１▼コハク酸トコフェロールまたはその塩にγ−オリザノール、ビタミンＢ₆およびその誘導体またはそれらの塩(例、塩酸ピリドキシン等)、比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物、賦形剤および崩壊剤を加えて乾燥状態または湿潤状態で混合したのち造粒し、さらに所望により被覆剤を加えて造粒時あるいは造粒後に被覆し、▲２▼別途、ビタミンＢ₁類またはその塩、賦形剤を加えて乾燥状態または湿潤状態で混合したのち造粒し、さらに所望により葉酸を分散した被覆剤で造粒時あるいは造粒後に被覆し、▲３▼前記▲１▼および▲２▼を平均粒子径約３００〜５００μmに整粒後にコーンスターチ等の賦形剤と混合粉砕した粉末状のメコバラミン，賦形剤，崩壊剤，崩壊剤および滑沢剤と混合して、打錠することにより本発明のビタミン製剤を得ることができる。さらに所望により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは／およびポリエチレングリコール等を含有するコーティング剤で下掛け後、沈降炭酸カルシウム等を含むコーティング剤，結合剤および着色剤等からなる練込液、およびコーティング剤および結合剤等からなる散布剤を用いて、練込散布掛および練込掛、次いでシロップ掛を施し、糖衣錠とすることができる。
メコバラミンの製剤化にはその安定化のために、前記のとおり造粒または懸濁することなく、直接、メコバラミンをまたはコーンスターチ等の賦形剤と混合粉砕した粉末を、水分を実質的に含まない状態で用いることが好ましい。これにより、メコバラミンの分解を最小限に抑えつつ、製剤中に配合することができる。このような方法は本発明の製剤以外にも、メコバラミン単味の製剤等いかなるメコバラミン配合固形製剤にも汎用することができる。
【００１５】
本発明のビタミン製剤は上記の錠剤に限らず、常法に従って例えば散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、口腔内崩壊型製剤等の固形製剤をも含む。好ましくは錠剤が挙げられる。錠剤の大きさは特に制限されることはないが、好ましくは厚さが約３〜５mm、直径が約５〜１０mmである。これらの固形製剤は、白糖またはグラニウ糖等で剤皮を施すこともできる。さらには、本発明の製剤を用いて常法により有核錠、積層錠としたり、本発明の製剤を糖衣層の成分中に添加して製剤化してもよい。こうして得られる本発明のビタミン製剤は、そのままで製品として用いることもできるが、コハク酸トコフェロールまたはその塩とビタミンＢ₁類またはその塩とを含有する種々の医薬品、医薬部外品、食品等の製造時に適宜適量添加することができる。
【００１６】
本発明のビタミン製剤は、従来のコハク酸トコフェロールまたはその塩とビタミンＢ₁類またはその塩含有のビタミン製剤と同様に、ビタミンＥとビタミンＢ₁としての効果を発揮し、ヒトやその他の動物(例えば哺乳類、鳥類、爬虫類等)に対して医薬品、医薬部外品または食品として安全に使用できる。例えば、ヒトの末梢血行障害(例えば肩または首筋のこり、手足のしびれ、冷え、しもやけ等)、更年期障害(例えば肩または首筋のこり、手足のしびれ、冷え、のぼせ等)、月経不順、神経痛、筋肉痛、関節痛、腰痛、肩こり、便秘、眼精疲労、肉体疲労時、病中や病後の体力低下時、妊娠および授乳時、壊血病、メルレル・バロー病、毛細管出血等の予防、治療、栄養補給にコハク酸トコフェロールまたはその塩を０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇおよびビタミンＢ₁類またはその塩を０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇを含む本発明のビタミン製剤を１日に１回ないし３回にわけて経口投与する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
次に実施例、参考例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
【実施例】
実施例１
コハク酸ｄ−α−トコフェロール４００g、塩基性でかつ比容が１０ml/g（比表面積１２０ｍ²／ｇ（ＢＥＴ式））である特殊ケイ酸カルシウム(フローライトRE［商品名］徳山曹達株式会社製)２００g、γ―オリザノール４０g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０gおよび結晶セルロース２２．３gをバーチカルグラニュレーター(パウレック社製 FM-VG-10)を用いて４重量％ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液５４３mlおよび精製水４００mlで造粒した(Ｅ群)。一方、塩酸フルスルチアミン１０９１．６g、塩酸ピリドキシン１０００g、軽質無水ケイ酸(サイリシア320[商品名，有限会社ワイ・ケイ・エフ社製])１１１gおよび結晶セルロース２８２．６gを流動層造粒機(パウレック社製 FD-3S)を用いて葉酸４gを分散させた４重量％のヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液１２７０mlで造粒した(Ｔ群)。得られた２種類(Ｅ群およびＴ群)の造粒末のそれぞれをパワーミル(株式会社昭和機械工作所製 P-3S)を用いて平均粒子径約４００μmに整粒後、Ｅ群３６２gおよびＴ群５０８gを取り出し、メコバラミン(コーンスターチの２０倍散末)６０g、軽質無水ケイ酸(サイリシア320[商品名，ワイ・ケイ・エフ社製])１１．１g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC-31)６６．６g、結晶セルロース６５．６４gおよびステアリン酸マグネシウム６．６６gと混合し、ロータリー式打錠機(菊水製作所・コレクト19K)にて、直径８mm(６．５R)で厚さ４．４２mmの素錠を製した。次いで、滅菌タルク，沈降炭酸カルシウム，グラニウ糖，アラビアゴム末，酸化チタンを精製水に溶解または分散した練込液４１７．６gと滅菌タルクおよびアラビアゴム末からなる散布剤３７６gとを用いて練込散布掛を、その後に前記の練込液３６９．６gを用いて練込掛を行い、さらに糖衣パン(菊水製作所・10インチパン)にてグラニウ糖およびリボフラビンを含有するシロップ液１９６gを用いて糖衣を施し、糖衣錠とした。糖衣錠３錠あたりの配合成分および配合量を〔表１〕の実施例１欄に示す。
【００１９】
実施例２
〔表１〕中の実施例２欄に示す配合成分を用いて、実施例１と同様の方法により糖衣錠を得た。なお、〔表１〕中の実施例２欄に示す配合成分および配合割合は糖衣錠３錠あたりの値である。
【００２０】
実施例３
〔表１〕中の実施例３欄に示す配合成分を用いて、実施例１と同様の方法により糖衣錠を得た。なお、〔表１〕中の実施例３欄に示す配合成分および配合割合は糖衣錠３錠あたりの値である。なお、炭酸カルシウムの比容は４ml/gである。
【００２１】
実施例４
〔表１〕中の実施例４欄に示す配合成分を用いて、実施例１と同様の方法により糖衣錠を得る。なお、〔表１〕中の実施例４欄に示す配合成分および配合割合は糖衣錠３錠あたりの値である。
実施例５
〔表１〕中の実施例５欄に示す配合成分を用いて、実施例１と同様の方法により糖衣錠を得る。なお、〔表１〕中の実施例５欄に示す配合成分および配合割合は糖衣錠３錠あたりの値である。
【表１】

※メコバラミン混合粉砕末：メコバラミン1.5mg、サイリシア0.9mg、コーンスターチ27mgおよび結晶セルロース0.6mgを混合した 20倍散末
【００２２】
比較例１
〔表２〕中の比較例１に示す配合成分を用いて、実施例１と同様の方法により糖衣錠を得た。比較例１と実施例１との最も大きな相違点として、実施例１のＥ群中の特殊ケイ酸カルシウム(フローライトRE［商品名，徳山曹達株式会社製］)に代えて、中性でかつ比容が７ml/g（比表面積３００ｍ²／ｇ（ＢＥＴ式））である軽質無水ケイ酸(サイリシア320[商品名，有限会社ワイ・ケイ・エフ社製])を用いている点が挙げられる。なお、〔表２〕中の比較例１欄に示す配合成分および配合割合は糖衣錠３錠あたりの値である。
【００２３】
比較例２
〔表２〕中の比較例２に示す配合成分を用いて、実施例１と同様の方法により糖衣錠を得た。比較例２と実施例１との最も大きな相違点として、実施例１のＥ群中の特殊ケイ酸カルシウム(フローライトRE[商品名，徳山曹達株式会社製])に代えて、塩基性で比容が２．５ml/gであるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリン[商品名，富士化学株式会社製])を用いている点が挙げられる。なお、〔表２〕中の比較例２欄に示す配合成分および配合割合は糖衣錠３錠あたりの値である。
【表２】

【００２４】
実験例１
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１および比較例２により得られた糖衣錠をガラスビンで４０℃の条件で４週間保存した後、それぞれの糖衣錠につき、高速液体クロマトグラフでコハク酸ｄ-α-トコフェロールの含量を測定した。測定により得られた含量から、４週間の保存試験前(イニシャル)の糖衣錠に対する残存率を算出した結果を、〔表３〕に示す。実施例１，実施例２および実施例３に代表される本発明のビタミン製剤ではコハク酸ｄ-α-トコフェロールの含量低下は見られなかったが、比較例１および比較例２に代表される対照群のビタミン製剤では、コハク酸d-α-トコフェロールの含量低下が確認された。
これより、コハク酸ｄ-α-トコフェロールに比容が約３ml/g以上である塩基性無機化合物を配合することにより優れた安定性が得られることが判った。
【表３】

【００２５】
【発明の効果】
本発明のビタミン製剤は安定で、コハク酸トコフェロールまたはその塩の含量低下が抑制され、品質上の経時変化が極めて少ない。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B used in the field of food or medicine. ₁ Or a salt thereof.
[0002]
[Prior art]
When formulating a low-melting-point substance typified by dl-α-tocopherol acetate (oil at room temperature), by adding a certain amount or more of calcium silicate, it does not cause sticking or capping during tableting and has sufficient hardness JP-A-63-243034 describes that a solid agent having the above can be obtained.
JP-A-5-271072 discloses tocopherol succinate or a salt thereof (solid at room temperature) and vitamin B. ₁ It has been described that in vitamin preparations containing sucrose or a salt thereof, tocopherol succinate or a salt thereof is poor in stability and content is reduced. Therefore, as a solution, tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B ₁ A method for obtaining a stable vitamin preparation by coating at least one of them with a coating agent in the production of a vitamin preparation containing a salt or a salt thereof is described.
Conventionally, in order to formulate ingredients that have poor stability in formulations and cause a decrease in content, for example, in the case of uncoated tablets, each component group is produced separately to reduce contact, or a dry-coated tablet or multilayer tablet In the case of a sugar-coated tablet preparation, it is generally blended into a sugar-coated layer. However, dry-coated tablets and the like are expensive to manufacture, and blending into a sugar-coating layer has the disadvantage that the content variation is large.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, tocopherol succinate or its salt and vitamin B ₁ There is a need for the development of a more stable vitamin preparation that contains sucrose or its salt, is simpler than the prior art, has the effect necessary for commercialization, and reduces the content of tocopherol succinate or its salt. .
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have provided tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B. ₁ As a result of various investigations and researches on the manufacture of vitamin preparations containing sucrose or its salts, it was unexpectedly long-term when a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more was added to the preparation. Thus, the present inventors have found that a tocopherol succinate or a salt thereof can be stably maintained, and a vitamin preparation having more desirable properties as a commercial product can be obtained. In particular, natural (d-form) d-α-tocopherol succinate is vitamin B ₁ For the first time that the stability is deteriorated by mixing with a salt or a salt thereof, and completes a highly stable vitamin preparation containing such natural type (d) d-α-tocopherol succinate I let you.
That is, the present invention
(1) Tocopherol succinate or its salt, vitamin B ₁ Or a salt thereof and a vitamin preparation comprising a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more,
(2) Vitamin B ₁ Or its salts are active vitamin B ₁ The vitamin preparation according to (1), which is a derivative or a salt thereof,
(3) The vitamin preparation according to (1) above, comprising 10 parts by weight or more of a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more per 100 parts by weight of tocopherol succinate or a salt thereof,
(4) The vitamin preparation according to the above (1), wherein the tocopherol succinate or a salt thereof is d-form,
(5) Tocopherol succinate or a salt thereof and a granule containing a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more, vitamin B ₁ Vitamin preparations characterized by containing cereals or grains mixed with salts thereof,
(6) Tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B ₁ A method of stabilizing tocopherol succinate or a salt thereof, characterized in that a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more is blended with a preparation containing a salt or a salt thereof, and
(7) Active vitamin B ₁ The derivative is vitamin B having an SS bond ₁ The vitamin preparation according to (2), which is a derivative.
[0005]
Examples of tocopherol succinate or a salt thereof used in the present invention include α-tocopherol. Examples of such a salt of tocopherol succinate or a salt thereof include salts of alkaline earth metals such as calcium and barium. Specific examples of tocopherol succinate or salts thereof include calcium tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate, d-α-tocopherol calcium succinate, dl-α-tocopherol succinate or d-α-tocopherol succinate. Preferably, d-form tocopherol succinate or a salt thereof (eg, d-α-tocopherol succinate, d-α-tocopherol calcium succinate, etc.) is used. Such tocopherol succinate or a salt thereof is described in, for example, US Pat. No. 2,407,726, Japanese Patent Publication No. 41-1618, Japanese Patent Publication No. 42-17822, Japanese Patent Publication No. 43-29005, Japanese Patent Publication No. 49-32055, Japanese Patent Publication No. 60-4185, and the like. Can be produced by known techniques. Further, a dispersible powder of tocopherol succinate or a salt thereof as described in JP-A 61-60619 can be used as a raw material of the present invention.
[0006]
Vitamin B used in the present invention ₁ Or salts thereof with thiamine inorganic acids (eg, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.) or active vitamin B ₁ Derivatives or salts thereof. Such active vitamin B ₁ Derivatives include, for example, compounds having an S—S (disulfide) bond (eg, prosultiamine, fursultiamine, octothiamine, thiamine disulfide, phosphate thiamine disulfide, bisbenchamine, bisbutyamine, bisibutiamine, etc.) , Chicotiamine, benfotiamine, cocarboxylase and the like. In addition, such active vitamin B ₁ Examples of the salt of the derivative include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Active vitamin B ₁ Specific examples of the salt of the derivative include, for example, fursultiamine hydrochloride, chicotiamine hydrochloride, thiamine disulfide phosphate, thiamine dicetyl sulfate ester, dicetiamine hydrochloride and the like. Active vitamin B ₁ Among the derivatives or salts thereof, a compound having an SS (disulfide) bond or a salt thereof is specifically, prosultiamine, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, thiamine disulfide, phosphoric acid Thiamine disulfide, bisbenchamine, bisbuthiamine, bisibutamine and the like are used. These can be used alone or in combination.
[0007]
The specific volume of the basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more is specifically about 3 to 20 ml / g, preferably about 3 to 15 ml / g, more preferably about 3.5 to 12 ml / g. (This value is a characteristic value as a raw material for formulation, and the ratio of the basic inorganic compound in the final formulation in the case of a formulation to which external force is applied such as tableting or granulation) It doesn't show the content.) A basic inorganic compound having such a specific volume can be obtained by appropriately selecting from commercially available products. Further, the basic inorganic compound having such a specific volume has a large specific surface area (specific surface area of about 50 to about 400 m by nitrogen adsorption method (BET method)). ² / G, preferably about 50 to about 200 m ² / G, more preferably about 80 to about 150 m ² / G. ) The substance is often fine and / or has a porous structure. The basicity of a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more means that the pH when the inorganic compound is dissolved or suspended in distilled water at a concentration of 4% by weight is alkaline, preferably pH 7 A compound having a pH of 12 or less, more preferably a pH of about 8 to 11, and still more preferably a pH of about 8 to 10. Examples of such basic inorganic compounds include calcium carbonate, calcium silicate, special calcium silicate (eg, FLORITE RE [trade name, manufactured by Tokuyama Soda Co., Ltd.]), calcium oxide, calcium sulfate, calcium chloride, etc. Calcium salts and alkaline earth metal salts such as magnesium salts corresponding thereto, or alkali metal salts such as sodium carbonate or sodium bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate, preferably alkaline earth metal salts, more preferably calcium salts Specifically, special calcium silicate (eg, FLORITE RE [trade name, manufactured by Tokuyama Soda Co., Ltd.], etc.), calcium carbonate or calcium silicate, more preferably special calcium silicate (eg, FLORITE RE [Product name, manufactured by Tokuyama Soda Co., Ltd.]). These can be used alone or in combination.
By blending such a basic inorganic compound having a specific volume, a decrease in the content of tocopherol succinate or a salt thereof is suppressed, and a highly stable vitamin preparation can be obtained.
[0008]
The content ratio of tocopherol succinate or a salt thereof in the vitamin preparation of the present invention is about 0.1 to 80% by weight, preferably about 0.4 to 50% by weight, more preferably about 1 to 40% by weight. In addition, vitamin B in the vitamin preparation of the present invention ₁ The content of the salt or a salt thereof is about 0.01 to 85% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 40% by weight. In the vitamin preparation of the present invention, the amount of tocopherol succinate or a salt thereof blended in one preparation is, for example, in the range of about 1 to 300 mg, and preferably in the range of, for example, about 2 to 100 mg. Further, in the vitamin preparation of the present invention, vitamin B blended in one preparation ₁ The amount of the class or salt thereof is, for example, in the range of about 0.1 to 300 mg, preferably in the range of about 1 to 200 mg, more preferably in the range of about 1 to 100 mg.
In the vitamin preparation of the present invention, vitamin B against tocopherol succinate or a salt thereof ₁ The amount of the salt or salt thereof is about 0.001 to 100 parts by weight, preferably about 0.01 to 50 parts by weight, more preferably about 0.1 to 10 parts by weight per part by weight of tocopherol succinate or a salt thereof. Parts by weight.
In the vitamin preparation of the present invention, the compounding amount of the basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more to tocopherol succinate or a salt thereof is, for example, about 10 weights per 100 parts by weight of tocopherol succinate or a salt thereof. Part or more, specifically about 10 to 150 parts by weight, preferably about 10 to 120 parts by weight.
[0009]
Moreover, the grain which mix | blended the tocopherol succinate or its salt for using in the case of the below-mentioned formulation, and vitamin B ₁ The particles containing the salt or a salt thereof may be coated with a coating agent in a state where the specific volume is about 3 ml / g or more and whether or not the basic inorganic compound is included. Examples of the coating agent include water-soluble cellulose such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (eg, TC-5 [trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]) or methylcellulose; acidic regions such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate. Only soluble coating; enteric base such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate or acrylic copolymer; water-insoluble base such as ethylcellulose; further gelatin; shellac; sodium alginate; wax Fatty acids (eg, stearic acid or palmitic acid) and salts thereof (eg, salts with sodium or potassium); fatty alcohols (eg, stearic alcohol or cetyl alcohol); fatty acid grease Phosphorus esters and lipids such as hydrogenated oil (eg, hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated castor oil or hydrogenated soybean oil); polyglycerin fatty acid esters (eg, penta (tetra) glyceride stearate, mono (tetra) glyceride stearate or behenic acid) Hexa (tetra) glyceride, etc.); starch paste (eg, corn starch, potato starch, rice starch, etc.) heat-solidified paste; talc (including sterilized talc); precipitated calcium carbonate and the like. Further, the coating agent includes a coating aid (e.g., polyethylene glycol (e.g., polyethylene glycol 6000), etc.), a bulking agent (e.g., sugars such as lactose and granulose, starches, etc.), a coloring agent (e.g., tar). Pigment, caramel, bengara, titanium oxide, riboflavin, etc.), a corrigent (eg, sweetener, fragrance, etc.) and the like may be added as appropriate.
[0010]
In addition, it is an ingredient (active ingredient) used in the manufacture of various pharmaceuticals, quasi drugs, foods, etc., which comprises tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B ₁ Ingredients other than the salt or salts thereof may be added during the production of the preparation of the present invention. Such ingredients include, for example, vitamin B ₂ And derivatives or salts thereof, vitamin B ₆ And derivatives thereof or salts thereof, vitamin C and derivatives thereof or salts thereof, vitamin D and derivatives thereof or salts thereof, vitamin B ₁₂ And vitamins such as derivatives thereof or salts thereof, and compositions containing these vitamins. Specifically, for example, retinol acetate, retinol palmitate, vitamin A oil, liver oil, strong liver oil, ergocalciferol described in the pharmaceutical manufacturing guidelines ('91, Yakuho Jihosha, pages 579-596), etc. Cholecalciferol, d-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol acetate, d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol, flavin adenine dinucleotide sodium, folic acid, riboflavin, riboflavin sodium phosphate, riboflavin butyrate, pyridoxine hydrochloride , Pyridoxal phosphate, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, mecobalamin (methylcobalamin), nicotinic acid, nicotinamide, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate Eum, biotin, potassium aspartate / magnesium equivalent mixture, inositol hexanicotinate, ursodeoxycholic acid, cysteine hydrochloride, L-cysteine, orotic acid, γ-oryzanol, calcium glycerophosphate, calcium gluconate, calcium lactate, anhydrous In addition to calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, glucuronolactone, glucuronic acid amide, sodium chondroitin sulfate, processed carp, carrot, yokuinin, etc., for example, caffeine used in vitamin-containing health medicines, anhydrous caffeine, Components such as vitamins such as carnitine chloride, mineral groups (e.g. magnesium, calcium, iron, etc.), herbal medicines (e.g. licorice powder, carrot extract, gourd etc.), antacids (e.g. synthetic hydrotalcite, etc.) The present invention Formulations may contain. One or more of these components can be appropriately added in an appropriate amount or an appropriate blending ratio within a range that does not hinder the present invention.
[0011]
For example, in the vitamin preparation of the present invention, for example, vitamin B ₆ And a derivative thereof or a salt thereof (eg, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, etc.) may be contained in an amount of about 0.1 to 80% by weight, preferably about 0.2 to 50% by weight. Similarly, in the vitamin preparation of the present invention, for example, vitamin B ₁₂ And a derivative thereof or a salt thereof (eg, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, mecobalamin (methylcobalamin), etc.) at about 0.00001 to 20% by weight, preferably about 0.0001 to 10% by weight , More preferably about 0.0005 to 2 wt%, γ-oryzanol about 0.1 to 30 wt%, preferably about 0.2 to 20 wt%, folic acid about 0.005 to 10 wt%, preferably About 0.005 to 5% by weight, more preferably about 0.01 to 3% by weight can be blended.
Examples of the combination of active ingredients in the vitamin preparation of the present invention include, for example, tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B ₁ Or salts thereof (preferably active vitamin B having an S—S bond) ₁ Derivatives or salts thereof) and vitamin B ₆ And derivatives thereof or salts thereof (preferably pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate) and vitamin B ₁₂ And a vitamin preparation containing at least one of its derivatives or salts thereof (preferably mecobalamin or hydroxocobalamin), preferably all of the above components. In these active ingredients, about 1 to 40% by weight of tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B are preferably used relative to the whole preparation. ₁ Or salts thereof (preferably active vitamin B having an S—S bond) ₁ 1-40% by weight of a derivative or salt thereof, and vitamin B ₆ And derivatives thereof or salts thereof (preferably pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate) in about 0.2 to 50% by weight and vitamin B ₁₂ And a derivative thereof or a salt thereof (preferably mecobalamin or hydroxocobalamin) in an amount of about 0.0005 to 2% by weight.
[0012]
Further, when the preparation of the present invention is produced, additives generally used in preparations such as excipients (for example, starches such as lactose and corn starch, crystalline cellulose, Granulose, porous materials, etc., light anhydrous silicic acid), binders (eg, pregelatinized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, gum arabic powder, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, Croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, partially pregelatinized starch, etc.), lubricant (eg, magnesium stearate, calcium stearate, etc.), colorant (eg, tar pigment, caramel, bengara, oxidation) Titanium, riboflavin, etc.), flavoring agents (eg Sweeteners, flavors, etc.), coating agents selected from the above coating agents and coating aids (preferably hydroxypropylmethylcellulose (eg, TC-5 [trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]), polyethylene glycol (eg, , Polyethylene glycol 6000, etc.), talc (including sterilized talc), precipitated calcium carbonate), etc. may be blended or coated in the preparation.
[0013]
The vitamin preparation of the present invention can be produced by, for example, tocopherol succinate or a salt thereof, vitamin B ₁ Or a salt thereof can be produced by blending a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more and mixing them by a method known per se. In addition, tocopherol succinate or a salt thereof, and vitamin B ₁ The salt or salt thereof is preferably in the form of a powder. Further, if necessary, kneading or / and granulating may be used as granules, or the obtained granules may be compression-molded into tablets. Preferably, a granule containing a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more and tocopherol succinate or a salt thereof, and vitamin B ₁ Tablets obtained by mixing and granulating with blended grains. The granulation for obtaining the above-mentioned granules is, for example, a rolling granulator, a stirring granulator, a fluidized granulator, a centrifugal rolling granulator, a centrifugal rolling fluid granulator, a rolling fluid granulator, It can carry out using general formulation equipment, such as an extrusion granulator. An appropriate solvent (for example, water, ethanol, acetone or a mixture thereof) can be used for kneading or spraying during granulation. The tablet obtained by compression molding may be further subjected to a subbing treatment, a kneading spreader, a kneading hook, a syrup hook and the like as desired.
[0014]
The vitamin preparation of the present invention can be obtained, for example, by the production method shown below. (1) Tocopherol succinate or a salt thereof, γ-oryzanol, vitamin B ₆ And a derivative thereof or a salt thereof (eg, pyridoxine hydrochloride, etc.), a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more, an excipient and a disintegrant and mixing in a dry or wet state followed by granulation Further, if desired, a coating agent is added and coated during or after granulation. (2) Separately, vitamin B ₁ Or a salt thereof and an excipient, and after mixing in a dry or wet state, the mixture is granulated, and if necessary, coated with a coating agent in which folic acid is dispersed during or after granulation. ▼ and (2) were mixed with powdered mecobalamin, an excipient, a disintegrant, a disintegrant, and a lubricant, after sizing to an average particle size of about 300 to 500 μm and mixed with an excipient such as corn starch, The vitamin preparation of the present invention can be obtained by tableting. Further, if desired, a kneading liquid comprising a coating agent containing precipitated calcium carbonate, a binder, a coloring agent, and the like after coating with a coating agent containing hydroxypropylmethylcellulose or / and polyethylene glycol, etc., and a coating agent and a binder Using a spraying agent composed of, etc., a kneading spreader, a kneading hook, and then a syrup hook can be applied to form a sugar-coated tablet.
In order to stabilize mecobalamin, the powder obtained by mixing and pulverizing mecobalamin directly with an excipient such as corn starch is substantially free of moisture without granulating or suspending as described above. It is preferable to use in a state. Thereby, it can mix | blend in a formulation, suppressing degradation of mecobalamin to the minimum. In addition to the preparation of the present invention, such a method can be widely used for any mecobalamin-containing solid preparation such as a mecobalamin simple preparation.
[0015]
The vitamin preparation of the present invention is not limited to the above-mentioned tablet, but also includes solid preparations such as powders, granules, pills, capsules, orally disintegrating preparations according to a conventional method. Preferably, a tablet is used. The size of the tablet is not particularly limited, but is preferably about 3 to 5 mm in thickness and about 5 to 10 mm in diameter. These solid preparations can be coated with sucrose or granulose. Furthermore, the pharmaceutical preparation of the present invention may be used to form a dry-coated tablet or a laminated tablet by a conventional method, or the pharmaceutical preparation of the present invention may be added to the components of the sugar-coated layer. The vitamin preparation of the present invention thus obtained can be used as a product as it is, but tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B ₁ Appropriate amounts can be added as appropriate during the production of various pharmaceuticals, quasi-drugs, foods, and the like that contain a class or a salt thereof.
[0016]
The vitamin preparation of the present invention comprises conventional tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B ₁ Vitamin E and Vitamin B, as well as vitamins and their salts ₁ It can be safely used as a pharmaceutical, quasi-drug, or food for humans and other animals (for example, mammals, birds, reptiles, etc.). For example, peripheral blood circulation disorders in humans (e.g., shoulder or neck stiffness, numbness in limbs, coldness, numbness, etc.), menopause (e.g., stiffness in shoulders or neck muscles, numbness in limbs, coldness, hotness, etc.), irregular menstruation, neuralgia, muscle pain , Joint pain, low back pain, stiff shoulders, constipation, eye strain, physical fatigue, physical strength during or after illness, pregnancy and breastfeeding, scurvy, Merrell-Barrow disease, capillary bleeding prevention, treatment, nutrition 0.1 to 300 mg, preferably 1 to 300 mg and vitamin B of tocopherol succinate or a salt thereof for supplementation ₁ The vitamin preparation of the present invention containing 0.1 to 300 mg, or preferably 1 to 200 mg, more preferably 1 to 100 mg of a salt or a salt thereof is orally administered once to three times a day.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
EXAMPLES Next, although an Example, a reference example, and an experiment example are given and this invention is demonstrated further more concretely, this invention is not limited to these.
[0018]
【Example】
Example 1
400 g of d-α-tocopherol succinate, basic and specific volume 10 ml / g (specific surface area 120 m ² / G (BET formula)) 200 g of special calcium silicate (FLORITE RE [trade name] manufactured by Tokuyama Soda Co., Ltd.), 40 g of γ-oryzanol, 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 22.3 g of crystalline cellulose. The mixture was granulated with 543 ml of a 4% by weight hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution and 400 ml of purified water using a mixer (FM-VG-10, manufactured by Paulek) (Group E). On the other hand, 1091.6 g of fursultiamine hydrochloride, 1000 g of pyridoxine hydrochloride, 111 g of light anhydrous silicic acid (Silicia 320 [trade name, manufactured by YK KK, Ltd.]) and 282.6 g of crystalline cellulose were fluidized bed granulator ( It was granulated with 1270 ml of a 4% by weight hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution in which 4 g of folic acid was dispersed using FD-3S) manufactured by Paulek (T group). Each of the obtained two types (E group and T group) of the granulated powder was sized to an average particle size of about 400 μm using a power mill (P-3S, Showa Machine Co., Ltd.). 508 g of the group was taken out, 60 g of mecobalamin (20 times the powder of corn starch), 11.1 g of light anhydrous silicic acid (Silicia 320 [trade name, manufactured by YK FF Co., Ltd.]), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) -31) 66.6 g, crystalline cellulose 65.64 g and magnesium stearate 6.66 g, mixed with rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho, Collect 19K) with a diameter of 8 mm (6.5 R) and a thickness of 4. A 42 mm uncoated tablet was produced. Next, kneading is carried out using 417.6 g of a kneaded solution in which sterilized talc, precipitated calcium carbonate, granulated sugar, gum arabic powder and titanium oxide are dissolved or dispersed in purified water, and 376 g of a spraying agent comprising sterilized talc and gum arabic powder. Sprinkling and then kneading with 369.6 g of the above kneading liquid, and sugar coating with 196 g of syrup solution containing granu sugar and riboflavin in sugar coating bread (Kikusui Seisakusho, 10 inch bread) To give sugar-coated tablets. The blending components and blending amounts per 3 sugar-coated tablets are shown in Example 1 column of [Table 1].
[0019]
Example 2
Dragee tablets were obtained in the same manner as in Example 1 using the ingredients shown in Example 2 column of [Table 1]. In addition, the compounding component and the compounding ratio which are shown in the Example 2 column in [Table 1] are the values per 3 sugar-coated tablets.
[0020]
Example 3
Dragee tablets were obtained in the same manner as in Example 1, using the ingredients shown in Example 3 column of [Table 1]. In addition, the compounding component and the compounding ratio which are shown in the Example 3 column in [Table 1] are the values per 3 sugar-coated tablets. The specific volume of calcium carbonate is 4 ml / g.
[0021]
Example 4
Dragee tablets are obtained in the same manner as in Example 1 using the ingredients shown in Example 4 column of [Table 1]. In addition, the compounding component and the compounding ratio which are shown in the Example 4 column in [Table 1] are the values per 3 sugar-coated tablets.
Example 5
Dragee tablets are obtained in the same manner as in Example 1 using the ingredients shown in Example 5 column of Table 1. In addition, the compounding component and the compounding ratio which are shown in the Example 5 column in [Table 1] are the values per 3 sugar-coated tablets.
[Table 1]

* Mecobalamin mixed pulverized powder: Mecobalamin 1.5mg, thylicia 0.9mg, corn starch 27mg and crystalline cellulose 0.6mg mixed powder
[0022]
Comparative Example 1
Dragee tablets were obtained in the same manner as in Example 1 using the ingredients shown in Comparative Example 1 of Table 2. As the biggest difference between Comparative Example 1 and Example 1, instead of special calcium silicate (Florite RE [trade name, manufactured by Tokuyama Soda Co., Ltd.] in Group E of Example 1, neutral and Specific volume 7ml / g (specific surface area 300m ² / G (BET formula)), which is light anhydrous silicic acid (Silicia 320 [trade name, manufactured by YKF Co., Ltd.]). In addition, the compounding component and the compounding ratio which are shown to the comparative example 1 column in [Table 2] are the values per 3 sugar-coated tablets.
[0023]
Comparative Example 2
Dragee tablets were obtained in the same manner as in Example 1 using the ingredients shown in Comparative Example 2 of Table 2. As the biggest difference between Comparative Example 2 and Example 1, instead of special calcium silicate (Florite RE [trade name, manufactured by Tokuyama Soda Co., Ltd.]) in Group E of Example 1, basic ratio It is mentioned that magnesium aluminate metasilicate (Neusilin [trade name, manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd.]) having a volume of 2.5 ml / g is used. In addition, the compounding component and the compounding ratio which are shown in the comparative example 2 column in [Table 2] are the values per 3 sugar-coated tablets.
[Table 2]

[0024]
Experimental example 1
The sugar-coated tablets obtained in Example 1, Example 2, Example 3, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were stored in a glass bottle at 40 ° C. for 4 weeks, and then each sugar-coated tablet was succinic acid by high performance liquid chromatography. The content of d-α-tocopherol was measured. [Table 3] shows the results of calculating the residual ratio with respect to the sugar-coated tablets before the 4-week storage test (initial) from the content obtained by the measurement. The vitamin preparations of the present invention represented by Example 1, Example 2 and Example 3 did not show a decrease in the content of d-α-tocopherol succinate, but the control represented by Comparative Example 1 and Comparative Example 2 In the vitamin preparations of the group, a decrease in the content of d-α-tocopherol succinate was confirmed.
From this, it was found that excellent stability can be obtained by adding a basic inorganic compound having a specific volume of about 3 ml / g or more to d-α-tocopherol succinate.
[Table 3]

[0025]
【The invention's effect】
The vitamin preparation of the present invention is stable, suppresses a decrease in the content of tocopherol succinate or a salt thereof, and has very little change in quality over time.

Claims

Calcium carbonate, calcium silicate, special calcium silicate, calcium oxide, calcium sulfate and calcium chloride with respect to 100 parts by weight of tocopherol succinate or a salt thereof, vitamin B ₁ class or a salt thereof, and the tocopherol succinate or a salt thereof A vitamin preparation comprising a corresponding magnesium salt and 10 to 150 parts by weight of a basic inorganic compound having a specific volume selected from the group consisting of sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate of 3 ml / g or more.

The vitamin preparation according to claim 1, wherein the basic inorganic compound is calcium carbonate or special calcium silicate.

The vitamin preparation according to claim ₁ , wherein the vitamin B ₁ class or a salt thereof is an active vitamin B ₁ derivative or a salt thereof.

The vitamin preparation according to claim 1, wherein the tocopherol succinate or a salt thereof is d-form.

(1) 10 to 150 parts by weight of calcium carbonate, calcium silicate, special calcium silicate, calcium oxide, calcium sulfate and calcium chloride and magnesium chloride corresponding to 100 parts by weight of tocopherol succinate or a salt thereof, and specific volume is selected from sodium carbonate and the group consisting of sodium hydrogen carbonate was blended with basic inorganic compound is 3 ml / g or more, and a grain comprising tocopherol succinic acid or a salt thereof and a basic inorganic compound, (2) Containing _{1 to 1} part by weight of tocopherol succinate or a salt thereof containing 0.001 to 100 parts by weight of vitamin B ₁ or a salt thereof and containing vitamin B ₁ or a salt thereof. And vitamin preparations.

To a preparation containing tocopherol succinate or a salt thereof and vitamin B ₁ or a salt thereof, calcium carbonate, calcium silicate, special calcium silicate, calcium oxide, calcium sulfate and 100 parts by weight of tocopherol succinate or a salt thereof 10 to 150 parts by weight of a basic inorganic compound having a specific volume of 3 ml / g or more selected from the group consisting of calcium chloride and a corresponding magnesium salt, and sodium carbonate and sodium bicarbonate A method for stabilizing tocopherol succinate or a salt thereof.

Additionally, vitamin B ₆ such or vitamin formulation of claim 1 wherein a salt, by blending a vitamin B ₁₂ compound or a salt thereof and folic acid.

In the preparation, about 1 to 40% by weight of vitamin B ₁ or a salt thereof, about 0.2 to 50% by weight of vitamin B ₆ or a salt thereof, and about 0.0005 to 2 of vitamin B ₁₂ or a salt thereof 8. The vitamin preparation according to claim 7, comprising about 0.01 to 3% by weight of folic acid and 10% by weight.

The vitamin preparation according to claim 7, which is a prophylactic / therapeutic agent for peripheral blood circulation disorder, neuralgia, muscle pain, joint pain, low back pain and eye strain.