JP4573542B2 - Vitamin b1 derivative composition - Google Patents

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本発明は、ビタミンB1誘導体、アセトアミノフェン、ステアリン酸金属塩を含有することを特徴とする錠剤、詳しくはビタミンB1誘導体、アセトアミノフェン、ステアリン酸マグネシウムを含有しても、経時安定試験におけるビタミンB1誘導体の残存率の低下を抑制した錠剤である。 The present invention, vitamin B1 derivative, acetaminophen, tablet characterized by containing stearic acid metal salts, more particularly vitamin B1 derivatives, acetaminophen, also contain magnesium stearate, vitamin in temporal stability test B1 is a tablet which suppresses a decrease in the residual rate of derivatives.

一般用医薬品(OTC薬)として市販されているかぜ薬や解熱鎮痛製剤には、様々な成分が配合されている。 The cold remedies and antipyretic analgesic preparations are commercially available as OTC (OTC drugs), various components are blended. その1つの成分であるアセトアミノフェンは、中枢のプロスタグランジンを抑制し、痛みや発熱を抑制する。 One acetaminophen its ingredients to depress the central prostaglandins, inhibit pain and fever. また、他の成分として、筋肉の緊張、痙攣を緩和し、痛みを軽減するビタミンB1誘導体が含まれていることもある。 Further, as another component, muscle tension, spasms were alleviated, sometimes contain vitamin B1 derivatives to alleviate pain.
これら成分を含む錠剤を製造する場合、当該成分、賦形剤、結合剤等を顆粒に成形した後、滑沢剤と混合、圧縮成形し錠剤とする。 When making tablets containing these components, after forming the components, excipients, binders and the like to granules and lubricant and mixing, and compression molded tablets. この滑沢剤として汎用されるのが、ステアリン酸金属塩、特にステアリン酸マグネシウムである。 That is generally used as the lubricant, stearic acid metal salts, in particular magnesium stearate. 特許文献1、2には、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤について記載されている。 Patent Documents 1 and 2, acetaminophen, have been described for the tablets containing vitamin B1 derivatives and magnesium stearate.
医薬品の開発において、一般的に試製品の安定性を調べる場合には40℃相対湿度75%の加速試験条件下および60℃相対湿度75%の苛酷試験条件下で経時保存試験を実施している。 In the development of pharmaceutical products, are carried out over time test under severe test conditions of 40 ° C. accelerated testing conditions of 75% relative humidity and 60 ° C. relative humidity of 75% when generally examine the stability of Shisei products .
特開平5−221857号公報 JP-5-221857 discloses 特開2000−169367号公報 JP 2000-169367 JP

しかしながら、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤を40℃相対湿度75%の条件下で経時保存した結果、ビタミンB1誘導体の残存率が低下することが本発明者らの実験によって明らかとなった。 However, acetaminophen, vitamin B1 derivatives and under the conditions of the tablets containing magnesium stearate 40 ° C. and 75% relative humidity results with time saved, the residual ratio of vitamin B1 derivatives are reduced by the present inventors experimentally It was revealed by. また、試験期間を短縮するために、60℃、相対湿度75%の条件下で経時保存した場合も、40℃相対湿度75%の実験と同様、ビタミンB1誘導体の残存率が低下することが明らかとなった。 Further, in order to shorten the test period, 60 ° C., even if over time stored under a relative humidity of 75%, 40 ° C. As with a relative humidity of 75% experiment, clear that the residual ratio of vitamin B1 derivatives is reduced It became. 特許文献1、2は、ビタミンB1誘導体の残存率が低下することや残存率低下を防止する方法等は開示も示唆もされていない。 Patent Documents 1 and 2, and a method residual ratio of vitamin B1 derivatives to prevent degradation and residual ratio to decrease has not been disclosed or suggested.

今回、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した製剤におけるビタミンB1誘導体の安定性を詳細に調べた結果、 意外にも、アセトアミノフェンとビタミンB1誘導体あるいはビタミンB1誘導体とステアリン酸マグネシウムが配合された場合において、ビタミンB1誘導体は安定であることが判明した。 This time, acetaminophen, vitamin B1 derivatives and results of examining in detail the stability of vitamin B1 derivatives in formulations containing magnesium stearate, surprisingly, acetaminophen and vitamin B1 derivatives, or vitamin B1 derivatives and magnesium stearate There when formulated, vitamin B1 derivative were found to be stable. 以上の知見を基に、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した固形製剤であっても、1)アミノ酸塩を添加、2)アセトアミノフェンおよびビタミンB1誘導体を異なる層とした多層錠剤、または3)滑沢剤であるステアリン酸金属塩を0.1(w/w)%以下とした錠剤とすることによって、ビタミンB1誘導体の残存率の低下が抑制されることを見出し、以下の発明を完成した。 Based on the above findings, acetaminophen, be a solid preparation containing vitamin B1 derivatives and magnesium stearate, 1) adding an amino acid salt, 2) a multilayer that different layers of acetaminophen and vitamin B1 derivatives tablets or 3) by stearic acid metal salt is a lubricant and tablets with 0.1 (w / w)% or less, found that a decrease in the residual ratio of vitamin B1 derivatives are suppressed, the following the invention has been completed.
(1)アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体、ステアリン酸金属塩およびアミノ酸塩を含有することを特徴とする固形製剤。 (1) acetaminophen, vitamin B1 derivative, a solid characterized by containing stearic acid metal salts and amino acid salts formulations.
(2)アミノ酸塩がアミノ酸塩酸塩またはアミノ酸硫酸塩である上記(1)記載の固形製剤。 (2) The solid preparation of the above-mentioned (1), wherein the amino acid salt is an amino acid hydrochloride salt or an amino acid sulfate.
(3)アミノ酸塩がアミノ酸塩酸塩である上記(1)記載の固形製剤。 (3) The solid preparation of the above-mentioned (1), wherein the amino acid salt is an amino acid hydrochloride.
(4)アミノ酸塩がL−グルタミン酸塩酸塩またはグリシン塩酸塩から選択される1または2である上記(1)記載の固形製剤。 (4) The solid preparation of the above-mentioned (1), wherein 1 or 2 amino acid salt is selected from L- glutamic hydrochloride or glycine hydrochloride.
(5)アミノ酸塩がL−グルタミン酸塩酸塩である上記(1)記載の固形製剤。 (5) The solid preparation of the above-mentioned (1), wherein the amino acid salt is L- glutamic acid hydrochloride.
(6)上記(1)から(5)のいずれかに記載の固形製剤が、錠剤、顆粒剤および散剤から選択される1の製剤であることを特徴とする固形製剤。 (6) Solid solid preparation according to any one of the above (1) to (5), characterized in that a first formulation selected tablets, granules and the powder formulation.
(7)上記(1)から(5)のいずれかに記載の固形製剤が、錠剤であることを特徴とする固形製剤。 (7) The solid preparation according to any of (1) to (5), solid preparation, which is a tablet.
(8)アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸金属塩を含有し、アセトアミノフェンおよびビタミンB1誘導体が、それぞれ異なる層に配合された多層錠剤であることを特徴とする錠剤。 (8) acetaminophen, contains vitamin B1 derivatives and stearic acid metal salts, tablet acetaminophen and vitamin B1 derivatives, characterized in that it is a multi-layer tablet formulated in different layers, respectively.
(9)アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸金属塩を含有し、1錠あたりのステアリン酸金属塩の配合割合が0.1%以下であることを特徴とする錠剤。 (9) acetaminophen, contains vitamin B1 derivatives and stearic acid metal salts, tablets, wherein the mixing ratio of metal stearate per tablet is 0.1% or less.
(10)1錠あたりのステアリン酸金属塩の配合割合が0.01〜0.1%であることを特徴とする上記(9)記載の錠剤。 (10) tablets in the above (9), wherein the mixing ratio of metal stearate per tablet is from 0.01 to 0.1%.
(11)ビタミンB1誘導体が硝酸チアミン、ジベンゾイルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンおよび塩酸チアミンから選択される1または2以上である上記(1)から(10)のいずれかに記載の固形製剤または錠剤。 (11) vitamin B1 derivatives thiamine mononitrate, dibenzoyl thiamine, oct thiamin, thiamine disulfide, bis Eve thiamine, bisbentiamine, fursultiamine, benfotiamine, in one or more selected from hydrochloric dicethiamine and thiamine hydrochloride solid formulations or tablet according to any one of from one (1) (10).
(12)ビタミンB1誘導体が塩酸ジセチアミンである上記(11)記載の固形製剤または錠剤。 (12) vitamin B1 derivative is hydrochloric dicethiamine above (11) the solid preparation or tablet according.
(13)ステアリン酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである上記(1)から(12)のいずれかに記載の固形製剤または錠剤。 (13) The solid preparation or tablet according to any one of the metal stearate is magnesium stearate from above (1) (12).

本発明は、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した固形製剤、特に錠剤であっても、1)アミノ酸塩を添加、2)アセトアミノフェンおよびビタミンB1誘導体を異なる層とした多層錠剤、または3)滑沢剤であるステアリン酸金属塩を0.1(w/w)%以下とした錠剤とすることによって、40℃、相対湿度75%の状態で6ヶ月間保存、あるいは60℃、相対湿度75%の状態で2週間保存しても、ビタミンB1誘導体の残存率の低下が抑制されることを見出した。 The present invention, acetaminophen, solid preparation containing vitamin B1 derivatives and magnesium stearate, and in particular tablets, 1) adding an amino acid salt, 2) a multilayer that different layers of acetaminophen and vitamin B1 derivatives tablets or 3) by stearic acid metal salt is a lubricant and 0.1 (w / w)% or less was as tablets, 40 ° C., 6 months storage at a relative humidity of 75%, or 60 ° C., even when stored for 2 weeks at a relative humidity of 75% was found that reduction of the residual ratio of vitamin B1 derivatives is suppressed.

本発明錠剤に用いられる薬物としては、アニリン系誘導体であるアセトアミノフェンおよびビタミンB 1及びその誘導体並びにそれらの塩類であり、他の薬物を配合してもよい。 As a drug for use in the present invention the tablets are acetaminophen and vitamin B 1 and its derivatives and their salts are aniline derivatives, may be blended with other drugs. 他の薬物として、ラクチルフェネチジン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸時フェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレンニサリチル酸塩、マレイン三カルビノキサミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、 リン酸ジフェテロ Other drugs, lactyl phenetidine, aspirin, aspirin aluminum, ethenzamide, sasapyrine, salicylamide, sodium salicylate, lactyl phenetidine, isothipendyl hydrochloride, hydrochloric diphenylpyraline, diphenhydramine hydrochloride, hydrochloric acid during Feteroru, hydrochloric triprolidine, tripelennamine hydrochloride, hydrochloride thonzylamine, hydrochloric fenethazine, hydrochloric methdilazine, salicylic diphenhydramine, diphenyl disulfonic acid carbinoxamine, alimemazine tartrate, diphenhydramine tannate, teoclate acid diphenylpyraline, napadisylate Mebuhidororin, promethazine methylene two salicylate, maleate three carbinoxamine, dl-chlorpheniramine maleate, d- chlorpheniramine maleate, Jifetero phosphate ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸チベピジンン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルフェン・フェノールフタレン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、安息香酸ナトリウム、カフェイン、無水カフェイン、塩酸ノシカピン、ノスカピン、dl-塩酸メチルエフェドリン、dl-塩酸メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、ビタミンB 2及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンC及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘 Le, allylisopropylacetylurea, bromovalerylurea, hydrochloride alloclamide, hydrochloric Cloperastine, citric acid pentoxyverine, Chibepijin'n citric acid, jib inert sodium, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan marries Fen phenolphthalein salt, tipepidine tipepidine, Fenjizo acid Cloperastine, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, sodium benzoate, caffeine, anhydrous caffeine, hydrochloric Noshikapin, noscapine, dl-methylephedrine hydrochloride ephedrine, dl-methylephedrine hydrochloride ephedrine saccharin salts, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin , sodium benzoate caffeine, vitamin B 2 and its derivatives and their salts, vitamin C and its derivatives and their salts, hesperidin and its derivative 体並びにそれらの塩類、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、イブプロフェン、イソプロピルアンチピリン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、パ塩酸パパベリン、フェナセチン、ジフロフェナクナトリウム等がある。 Body and salts thereof, amino acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxy aluminum amino acetate, aluminum hydroxide gel, dried aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide-magnesium carbonate mixing the dried gel, coprecipitation products of aluminum hydroxide sodium bicarbonate coprecipitate product aluminum hydroxide, calcium, magnesium carbonate, coprecipitation product of magnesium hydroxide, aluminum potassium sulfate, magnesium carbonate, metasilicate magnesium aluminate, some ibuprofen, isopropyl antipyrine, methylenedioxy salicylic acid promethazine, Pa papaverine hydrochloride, phenacetin, di furo Fe diclofenac sodium and the like. さらに、緩和な生薬類、漢方類などの補助薬剤を適宜配合してもよい。 Moreover, mild herbal compound, may be appropriately blended auxiliary agents such as herbal compounds.
また、ビタミンB1誘導体として、硝酸チアミン、ジベンゾイルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンおよび塩酸チアミン等がある。 Further, as the vitamin B1 derivative, thiamine mononitrate, dibenzoyl thiamine, there oct thiamin, thiamine disulfide, bis Eve thiamine, bisbentiamine, fursultiamine, the benfotiamine, hydrochloric dicethiamine and thiamine hydrochloride and the like. 特に、塩酸ジセチアミンを用いる場合に、本発明は有用である。 In particular, in the case of using hydrochloric acid dicethiamine, the present invention is useful.

本発明において、固形製剤とは、第十四改正日本薬局方収載の製剤総則のうち、錠剤、顆粒剤または散剤のことをいう。 In the present invention, the solid formulation, Fourteenth of Japanese Pharmacopoeia of General Rules for Preparations, tablets, refers to granules or powders. このうち、顆粒剤、散剤は、カプセル剤に充填することも可能である。 Of these, granules, powders, it is also possible to fill the capsules. 本発明において、特に好ましい固形製剤とは、錠剤である。 In the present invention, the particularly preferred solid preparation is a tablet. なお、錠剤については以下に説明するが、顆粒剤および散剤については、当該分野で周知な添加剤および製造法を幅広く使用することができる。 Although the tablets described below, for the granules and powders can be widely used known additives and production methods in the art.

本発明の錠剤中には、添加剤として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および/または安定化剤が配合される。 In the tablet of the present invention, as an additive, excipients, disintegrants, binders, lubricants and / or stabilizers are compounded. 当該賦形剤として、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。 As the excipient, it is possible to widely use the well-known ones in the art. 例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、D−マンニトール、リン酸水素カルシウム、還元麦芽糖およびエリスリトール等がある。 For example, some lactose, corn starch, crystalline cellulose, D- mannitol, calcium hydrogen phosphate, hydrogenated maltose and erythritol and the like. 好ましくは乳糖、コーンスターチ、D−マンニトール、結晶セルロースがあり、より好ましくは結晶セルロース、D−マンニトール、である。 Preferably lactose, corn starch, D- mannitol, have crystalline cellulose, more preferably, crystalline cellulose, D- mannitol.
賦形剤の配合量としては、1錠中に0〜95(w/w)%、好ましくは5〜75(w/w)%、より好ましくは7.5〜50(w/w)%である。 The amount of excipient, 0-95 in one tablet (w / w)%, preferably 5~75 (w / w)%, more preferably 7.5~50 (w / w)% is there. この配合量よりも少なければ、錠剤を形成する前の造粒加工が困難となり、多ければ相対的に薬物含量が低下して錠剤のサイズが大きくなりすぎる恐れがある。 The less than this amount, the granulated processed prior to the formation of tablets is difficult, there is a possibility that the size of the tablet relatively drug content is reduced the more too large.

崩壊剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。 Disintegrants can be widely used known ones in the art. 例えば、カルメロースカルシウム(カルボキシメチルセルロースカルシウム)、クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン等がある。 For example, carmellose calcium (carboxymethylcellulose calcium), croscarmellose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, corn starch, hydroxypropyl starch, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose sodium, crospovidone and the like. 好ましくは、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースカルシウムであり、より好ましくはカルメロースカルシウムである。 Preferably, carmellose calcium, croscarmellose calcium, more preferably carmellose calcium.
崩壊剤の配合量としては、1錠中に0〜20(w/w)%、好ましくは1〜10(w/w)%、より好ましくは2〜6(w/w)%である。 The amount of disintegrant, 0-20 in one tablet (w / w)%, preferably 1~10 (w / w)%, more preferably 2~6 (w / w)%. この配合量よりも少なければ、水中に錠剤をいれたときの錠剤の崩壊時間が極端に遅くなり、多ければ充分な硬度を有する錠剤を形成できない恐れがある。 The less than this amount, the disintegration time of the tablet when placed tablets in water is extremely slow, it may be impossible to form tablets having sufficient hardness The greater.

錠剤製造時において、一旦、薬物を含有する混合末に結合剤の水溶液を添加し、湿式造粒法(押出し造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法等)によって湿式造粒顆粒を製し、これを打錠用顆粒とする。 During tabletting, once, adding an aqueous solution of binder to the powder mixture containing a drug, a wet granulation method (extrusion granulation, fluidized bed granulation method, agitation granulation method and the like) wet granules by paper-making, which is referred to as granules for tableting. 湿式造粒時の結合剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。 Examples of the wet granulation binding agent, it is possible to widely use the well-known ones in the art. 湿式造粒時の結合剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。 Examples of the wet granulation binding agent, it is possible to widely use the well-known ones in the art. 例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム等がある。 For example, hydroxypropyl cellulose, corn starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, dextrin, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, arabic gum and the like. 好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。 Preferably hydroxypropyl cellulose.
結合剤の配合量としては、1錠中に0.25〜10(w/w)%、好ましくは0.5〜5(w/w)%、、より好ましくは1〜3(w/w)%である。 The amount of binder, 0.25 to 10 in 1 tablet (w / w)%, preferably more preferably 0.5~5 (w / w)% ,, 1~3 (w / w) it is%. この配合量よりも少なければ、湿式造粒時に成長した造粒物が得られ難く、微粉末が多いため流動性が悪く、打錠時の重量変動が大きく成り易い、多ければ水中での錠剤の崩壊時間が極端に遅くなる恐れがある。 The less than this amount, it is difficult to obtain a granulated product grown during wet granulation, fine powder is large because of poor flowability, easy weight variation during tableting is made large, the tablet in water The more there is a possibility that the disintegration time is extremely slow. なお、当該湿式造粒法は、当該分野で周知な方法を幅広く使用することが可能である。 Incidentally, the wet granulation is possible to widely use the methods known in the art.

滑沢剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。 Lubricants can be widely used known ones in the art. 例えば、ステアリン酸金属塩、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。 For example, metal stearates, preferably magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, more preferably magnesium stearate.
滑沢剤の配合量としては、錠剤内部に滑沢剤を含有する内部滑沢法による錠剤の場合、1錠中に0.25〜6(w/w)%、好ましくは0.5〜3(w/w)%、、より好ましくは1〜2(w/w)%である。 The amount of lubricant in the case of tablets by the internal lubricating method containing a lubricant inside the tablet, 0.25 to 6 in one tablet (w / w)%, preferably 0.5 to 3 more preferably (w / w)% ,, is 1~2 (w / w)%. この配合量よりも少なければ、錠剤形成時にスティッキングの発生の恐れがありし、多ければ、錠剤硬度の低下や水中における錠剤の崩壊時間が遅延する恐れがある。 The less than this amount, then there is a risk of occurrence of sticking during tablet formation, many as the disintegration time of the tablet in the reduction or underwater tablet hardness is likely to be delayed.

安定化剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。 As the stabilizer, it is possible to widely use the well-known ones in the art. 特に、上述したように、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを混合した錠剤について経時安定性試験をした場合、ビタミンB1誘導体の残存率が低下するので、ビタミンB1誘導体の残存率低下を防止する物質であればよい。 In particular, as described above, acetaminophen, when the temporal stability test for tablets prepared by mixing vitamin B1 derivatives and magnesium stearate, the remaining rate of vitamin B1 derivatives is reduced, the reduction residual ratio of vitamin B1 derivatives it may be any substance to prevent. 例えば、アミノ酸塩、好ましくはアミノ酸塩酸塩またはアミノ酸硫酸塩、より好ましくはL−グルタミン酸塩酸塩、L−システイン塩酸塩およびグリシン塩酸塩、特に好ましくはL−グルタミン酸塩酸塩である。 For example, amino acid salts, preferably the amino acid hydrochloride salt or an amino acid sulfates, more preferably L- glutamic hydrochloride, L- cysteine ​​hydrochloride and glycine hydrochloride, particularly preferably L- glutamic acid hydrochloride.
安定化剤の配合量としては、安定化剤のpHが酸性(pH1〜3)となるような配合量であればよい。 The amount of the stabilizing agents, pH stabilizing agents may be any amount such that the acid (pH 1-3). 具体的には、1錠中に0.001〜5(w/w)%、好ましくは0.005〜2.5(w/w)%、より好ましくは0.01〜1.5(w/w)%である。 Specifically, 0.001 in 1 tablet (w / w)%, preferably 0.005~2.5 (w / w)%, more preferably 0.01 to 1.5 (w / it is a w)%. 特に、L−グルタミン酸塩酸塩の場合、1錠中に0.05〜5(w/w)%、好ましくは0.2〜2.5(w/w)%、より好ましくは0.5〜1.5(w/w)%である。 In particular, in the case of L- glutamic acid hydrochloride, 0.05 to 5 in 1 tablet (w / w)%, preferably 0.2~2.5 (w / w)%, more preferably 0.5 to 1 a .5 (w / w)%. この配合量よりも少なければ、ビタミンB1誘導体を安定化できない恐れがあり、多ければpHが高まり、薬物の分解を促進する可能性がある。 The less than this amount, there may not be stabilized vitamin B1 derivative, increased pH The more may promote the degradation of the drug. なお、アミノ酸と塩酸のように、個別にアミノ酸と酸を添加してもよい。 As in the amino acid and hydrochloric acid may be separately added amino acids and acid.

錠剤を設計するにおいて、錠剤中を多層に分ける、いわゆる多層錠剤であれば、一方の層にアセトアミノフェン、他方の層にビタミンB1誘導体を含有させ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて打錠し、特に安定化剤を含有しなくても、ビタミンB1誘導体残存率低下を抑制できる。 In designing a tablet, divide the tablet into a multilayer, if a so-called multilayer tablet, acetaminophen one layer, contain a vitamin B1 derivative to the other layers, using magnesium stearate as a lubricant droplet and tablets, not even include particular stabilizing agents may inhibit vitamin B1 derivatives residual ratio decreased. 多層に分けるとは、錠剤を二層またはそれ以上の層にしたものである。 And divided into multilayers, in which the tablets were in two or more layers. 薬剤によっては安定化剤を配合してもよい場合がある。 Depending agent may sometimes be blended with stabilizers. 当然ながら賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および安定化剤は、前記のものを使用できる。 Naturally excipients, disintegrants, binders, lubricants and stabilizers can be used those described above.

錠剤の製造法としては、当該分野で周知な方法を幅広く使用することが可能である。 Methods for producing tablets, it is possible to widely use the methods known in the art. 例えば、1)錠剤に配合する薬物および添加剤を直接打錠する直接粉末圧縮法、2)薬物および添加剤を圧縮固化し、固化した成形物を適当な粒度分布に破砕して、顆粒(打錠用顆粒)を製造後、この顆粒を打錠する乾式顆粒圧縮法、3)薬物および添加剤を湿式造粒して顆粒(打錠用顆粒)を製造後、この顆粒を打錠する湿式顆粒圧縮法がある。 For example, 1) a powder compression method directly to direct tableting drugs and additives formulated into tablets, 2) a drug and additive is compacted, by crushing molded product solidified to a suitable particle size distribution, granules (hitting after producing granules for), dry granulation compression method for tableting the granules, 3) drug and post-additive production of wet granulation to granules (granules for tableting) a wet granulation tabletting the granules there is a compression method. この中で好ましくは湿式顆粒打錠法である。 Preferably in this is a wet granulation tabletting method. 湿式造粒の方法としては、押し出し造粒法、転動造粒法、湿式破砕造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法等があるが、好ましくは流動層造粒法である。 Examples of the wet granulation method, extrusion granulation method, tumbling granulation method, a wet crushing granulation method, stirring granulation method, a fluidized bed granulation method and the like, preferably fluidized bed granulation method. 前述した多層錠剤の場合も、同様に製造することができる。 In the case of multilayer tablets described above, it can be prepared analogously.

錠剤を打錠する機械としては、単発打錠機、ロータリー打錠機があるが、好ましくはロータリー打錠機である。 The machine tabletting tablets, single punch tableting machine, there is a rotary tabletting machine, preferably a rotary tableting machine.

また、従来の錠剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤および/または安定化剤を混合し、一旦顆粒剤を製造した後、この顆粒剤と滑沢剤を混合し、打錠するという内部滑沢法で錠剤を製造していた。 The internal of conventional tablets, excipients, disintegrating agents, binding agents, and / or stabilizers are mixed, once prepared the granules, mixing the granules and the lubricant, tableted We were prepared tablets by lubricating method. しかしながら、前述したように、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを混合し、錠剤を製造する内部滑沢法で製造した錠剤を経時安定性試験に供した場合、ビタミンB1誘導体の残存率が低下する。 However, as described above, acetaminophen, vitamin B1 derivatives and magnesium stearate were mixed, when subjected to a temporal stability test The tablets prepared in internal lubricating method for producing a tablet, the residual ratio of vitamin B1 derivatives There is reduced. 一方、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの配合量を減少すれば、ビタミンB1誘導体の残存率の低下を抑制できるが、滑沢剤の配合量を減少させた場合、錠剤において打錠障害を生じる。 On the other hand, if reducing the amount of magnesium stearate and lubricating agents, can suppress a decrease in the residual ratio of vitamin B1 derivatives, if reduced amount of lubricant, resulting in tableting trouble in tablets .
そこで、微量の滑沢剤を杵・臼表面に直接付着させて打錠できる外部滑沢法によって錠剤を製造した場合、ビタミンB1誘導体の残存率の低下を抑制し、打錠障害が生じないことが明らかとなった。 Therefore, if the tablets were prepared by an external lubricating method of a lubricant traces can tableted deposited directly on the punch-die surface, suppressing a decrease in the residual ratio of vitamin B1 derivatives, do not cause troubles in tableting It was revealed.
外部滑沢法で製造した錠剤において、滑沢剤の配合量は、1錠あたり0.2(w/w)%以下、好ましくは0.01〜0.15(w/w)%、より好ましくは0.02〜0.1(w/w)%である。 In tablets prepared with an external lubricating method, the amount of the lubricant is 0.2 per tablet (w / w)% or less, preferably 0.01~0.15 (w / w)%, more preferably is 0.02~0.1 (w / w)%. この配合量よりも少なければ、錠剤形成時にスティッキングの発生の恐れがあり、多ければ、ビタミンB1誘導体の分解が促進する可能性がある。 The less than this amount, there is a risk of occurrence of sticking during tablet formation, many as may promote the decomposition of vitamin B1 derivatives.

外部滑沢法で錠剤を製造する場合、一般的なロータリー式打錠機に外部滑沢噴霧装置を組み込んだ装置を用い、錠剤を製造することができる。 When making tablets by external lubrication method, using an apparatus incorporating the external lubrication spray device to a general rotary tableting machine, it is possible to produce tablets. 外部滑沢噴霧装置としては例えば、菊水製作所から発売されているELS-P1-TypeIIIがある。 As external lubrication spray device may, for example, ELS-P1-TypeIII being released from Kikusui Seisakusho.

本発明の解熱鎮痛製剤は、頭痛、歯痛、抜歯の疼痛、生理痛の頭痛および悪寒、発熱時の解熱に対して有効である。 Antipyretic analgesic preparations of the present invention is effective headache, toothache, tooth extraction pain, menstrual pain headache and chills for antipyretic during heating. 投与量は、最大成人1日量として、アセトアミノフェンは1500mg、ビタミンB1及びその誘導体並びにそれらの塩類は25mgであり、投与方法は経口投与である。 Dosage, as the maximum adult daily dose, acetaminophen 1500 mg, vitamin B1 and its derivatives and salts thereof are 25mg, administration is oral.

以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって本発明を制限するものではない。 Hereinafter, it will be explained more specifically with reference to the present invention examples, which are not merely limit the present invention to be illustrative.
A. A. ビタミンB1誘導体、アセトアミノフェン、ステアリン酸マグネシウムを混合した場合のビタミンB1誘導体の残存率(予備試験) Vitamin B1 derivatives, acetaminophen, residual ratio of vitamin B1 derivatives when mixed with magnesium stearate (pre-test)
1. 1. 原料および実験方法1)原料 薬物として、ビタミンB1誘導体である塩酸ジセチアミンとアセトアミノフェンを、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いた。 As a starting material and experimental methods 1) raw drug, hydrochloric acid dicethiamine and acetaminophen is a vitamin B1 derivative, using magnesium stearate as a lubricant.
2)試料調製法 塩酸ジセチアミン、アセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムを重量比1:1:1で混合し、試料とした。 2) Sample Preparation hydrochloric dicethiamine, weight ratio of 1 acetaminophen and magnesium stearate were mixed 1: 1 to prepare a sample.
3)経時安定性試験法 60℃、相対湿度75%下において、2週間保存した。 3) temporal stability test method 60 ° C., at a relative humidity of 75% below, and stored 2 weeks. 保存後、塩酸ジセチアミンの含量を測定した。 After storage, it was measured content of hydrochloric acid dicethiamine.

4)含量測定法 本供試試料を100mLのメスフラスコに入れる。 4) The content assay the test sample placed in volumetric flask 100 mL. これに蒸留水約30mLを加えて37℃で約30分間激しく振とうした。 About 30 minutes at 37 ° C. This was added to distilled water about 30mL and vigorously shaken. これにメタノール約50mLを加え、液温が室温になるまで、底に内容物が固着しないようメスフラスコを時々転倒混和した。 This methanol about 50mL was added, until the liquid temperature reached room temperature, the contents were occasionally Invert the volumetric flask to not stick to the bottom. さらにメタノールを加え正確に100mLとし、この液1mLを正確に量り、内標準溶液1mLを正確に加え、メタノール/0.01M ジブチルアミンリン酸緩衝混液(18/82)を加えて正確に25mLとした。 Further exactly 100mL adding methanol, weighed the liquid 1mL precisely, accurately added internal standard solution 1mL, was exactly 25mL added methanol /0.01M dibutyl amine phosphate buffered mixture of (18/82) . この液約5mLを孔径0.45μmのメンブランフィルター(HLC-DISK 13水系、関東化学)でろ過し、初流約2mLを捨て、次のろ液を試料溶液とした。 The solution of pore size 0.45μm to about 5mL membrane filter (HLC-DISK 13 water, Kanto Chemical) was filtered, the discarded initial flow of about 2 mL, and the following filtrate as a sample solution. 別に以下のように標準品を用いて標準溶液を調製した。 It was prepared standard solution using standard separately as follows. 塩酸ジセチアミン約0.04gを精密に量り、100mLのメスフラスコに移し、メタノール/蒸留水混液(70/30)を加えて正確に100mLとし、この液を(A)液とした。 Accurately weighed hydrochloride dicethiamine about 0.04 g, transferred to a volumetric flask 100mL, make exactly 100mL add methanol / distilled water mixture (70/30), and the solution (A) and liquid. また、アセトアミノフェンを約0.08g精密に量り、100mLのメスフラスコに移し、(A)液10mLを正確に加え、メタノール/蒸留水混液(70/30)を加えて正確に100mLとした。 Further, it weighed acetaminophen about 0.08g precision, transferred to a volumetric flask of 100mL, (A) solution 10mL precisely added and exactly 100mL addition of methanol / distilled water mixture of 70/30. この液1mLを正確に量り、内標準溶液1mLを正確に加え、メタノール/0.01Mジブチルアミンリン酸緩衝混液(18/82)を加えて正確に25mLとし、標準溶液とした。 Pipet the solution 1mL precisely, accurately added internal standard solution 1mL, accurately and 25mL was added methanol /0.01M dibutyl amine phosphate buffered mixture of (18/82) to give a standard solution. 試料溶液及び標準溶液40μLを注入して、以下に示した条件の液体クロマトグラフ法により、それぞれのピーク面積を測定した。 The sample solution and by injecting standard solutions 40 [mu] L, by liquid chromatography conditions shown below were measured respective peak areas.
試料中に含まれる薬物量は以下の式により求める。 Amount of drug contained in the sample obtained by the following equation.


At:試料溶液の内標準物質に対する有効成分のピーク面積比As:標準溶液の内標準物質に対する有効成分のピーク面積比Ws:標準溶液を調製した時の薬物の秤取量(mg) At: Peak area ratio of the active ingredient to the internal standard in the sample solution As: peak area ratio of the active ingredient to the internal standard in the standard solution Ws: weighed amount of the drug when the preparation of the standard solution (mg)

(1)HPLC条件検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm及び254nm ) (1) HPLC Conditions Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm and 254 nm)
カラム:Symmetry Shield TM RP 18 (3.5μm), 4.6mmφ×100mm(Waters製) Column: Symmetry Shield TM RP 18 (3.5μm ), 4.6mmφ × 100mm ( manufactured by Waters)
カラム温度:45℃付近の一定温度移動相:下記のタイムテーブルに従った0.01Mジブチルアミンリン酸緩衝液 /メタノールの混液 Column temperature: constant temperature Mobile phase around 45 ° C.: mixture of 0.01M di-butyl amine phosphate buffer / methanol according to the time table below







(2)流量:0.9mL/分 (2) Flow rate: 0.9mL / min.
(3)保持時間: (3) retention time:
アセトアミノフェン:約3.0分 塩酸ジセチアミン:約7.7分 内標準物質(フェナセチン):約11.6分 Acetaminophen: about 3.0 minutes hydrochloric dicethiamine: within about 7.7 minutes standards (phenacetin): about 11.6 minutes
(4)含量計算 (4) content calculation


2. 2. 実験結果 経時保存後の供試した試料中の塩酸ジセチアミンの残存率を表2に示す。 The residual ratio of hydrochloric dicethiamine in samples this was subjected after experimental results stored over time are shown in Table 2.


以上の結果から、塩酸ジセチアミン、アセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムを混合した場合、塩酸ジセチアミンは顕著に含量低下し、アセトアミノフェンと塩酸ジセチアミンあるいは塩酸ジセチアミンとステアリン酸マグネシウムを混合した系において、塩酸ジセチアミンは比較的安定であることが明らかとなった。 These results hydrochloride dicethiamine when mixed acetaminophen and magnesium stearate, in hydrochloric dicethiamine is significantly content decreases, system of a mixture of acetaminophen and hydrochloric dicethiamine or hydrochloric dicethiamine and magnesium stearate, hydrochloride dicethiamine It revealed it is relatively stable.

B. B. アミノ酸塩を添加した場合の塩酸ジセチアミンの安定性(1) Stability of the hydrochloride dicethiamine when adding amino acid salt (1)
1. 1. 原料および実験方法1)原料 薬物として、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体である塩酸ジセチアミンを用いた。 As a starting material and experimental methods 1) raw drug, acetaminophen, with hydrochloric acid dicethiamine vitamin B1 derivatives. 安定化剤として、グリシン、グリシン塩酸塩、L−システイン、L−システイン塩酸塩、クエン酸、塩化アンモニウム、L−グルタミン酸塩酸塩を用いた。 As a stabilizer, it was used glycine, glycine hydrochloride, L- cysteine, L- cysteine ​​hydrochloride, citric acid, ammonium chloride, L- glutamic hydrochloride.

2)試料調製法 塩酸ジセチアミン、アセトアミノフェン、ステアリン酸マグネシウ及び安定化剤を重量比1:1:1:1で混合し、試料とした。 2) Sample Preparation hydrochloric dicethiamine, acetaminophen, weight ratio of 1 stearic acid magnesium and stabilizer: 1: 1: 1. The mixture was used as a sample.

3)経時安定性試験法 60℃、相対湿度75%下において、2週間保存した。 3) temporal stability test method 60 ° C., at a relative humidity of 75% below, and stored 2 weeks. 保存後、塩酸ジセチアミンの含量を測定した。 After storage, it was measured content of hydrochloric acid dicethiamine.

4)含量測定法 実施例1と同様の方法でおこなった。 4) was performed in a content measuring method in Example 1 and the same method.

2. 2. 実験結果 経時安定性試験後(保存条件:60℃、相対湿度75%、2週間保存)において、供試した試料中の塩酸ジセチアミンの残存率を表3に示す。 Experimental results temporal stability test after (storage conditions: 60 ° C., 75% relative humidity, stored for 2 weeks) at, shows a residual rate of hydrochloric dicethiamine of the tested were samples in Table 3.


以上の結果から、塩酸ジセチアミン、アセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムおよびアミノ酸塩酸塩であるグリシン塩酸塩を混合した場合、塩酸ジセチアミンの残存率は90%以上あり、他の安定化剤を添加した場合に比べ、塩酸ジセチアミンの残存率が高まった。 These results hydrochloride dicethiamine when mixed glycine hydrochloride acetaminophen and magnesium stearate and amino hydrochloride residual ratio of hydrochloric dicethiamine is 90% or more, the addition of other stabilizers compared, has increased residual rate of hydrochloric acid dicethiamine is.

C. C. アミノ酸塩を添加した場合の塩酸ジセチアミンの安定性(2) Stability of the hydrochloride dicethiamine the case of adding the amino acid salt (2)
1. 1. 原料および実験方法1)原料 表4に示す処方の原料を用いた。 Material and experimental methods 1) was used formulation of raw materials shown in raw material Table 4. 薬物として、エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、ビタミンB1誘導体である塩酸ジセチアミンを用いた。 As a drug, using ethenzamide, acetaminophen, allylisopropylacetylurea, anhydrous caffeine, hydrochloride dicethiamine vitamin B1 derivatives. また、添加剤として結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム(以下「カルメロースカルシウム」と略す。)、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、「HPC−SL」と略す。)、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを用いた。 Moreover, crystalline cellulose as an additive, calcium carboxymethyl cellulose (hereinafter abbreviated as "carmellose calcium."), Hydroxypropyl cellulose (hereinafter, abbreviated as "HPC-SL".), It was used crystalline cellulose, magnesium stearate. 安定化剤としグリシン、グリシン塩酸塩、L−システイン、L−システイン塩酸塩、クエン酸、塩化アンモニウム、L−グルタミン酸塩酸塩を用いた。 Glycine and stabilizers, glycine hydrochloride, L- cysteine, L- cysteine ​​hydrochloride, citric acid, ammonium chloride, using L- glutamic acid hydrochloride.

2)錠剤製造法 エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、カルメロースカルシウムおよび結晶セルロースを混合し、これに塩酸ジセチアミン、安定化剤、HPC−SLを溶解した水溶液を流動層造粒機内で噴霧して造粒、乾燥した後、調粒して造粒顆粒を得た(造粒条件は表5)。 2) tablet production method ethenzamide, acetaminophen, allylisopropylacetylurea, anhydrous caffeine, mixed carmellose calcium and crystalline cellulose, the hydrochloride dicethiamine, stabilizers, fluidized bed granulation a solution prepared by dissolving HPC-SL granulated while sprayed with a particle flight, it dried to obtain granules with regulated grains (granulation conditions Table 5).
前記造粒顆粒、カルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、表6の条件で打錠操作をおこなった。 The granulate was mixed with carmellose calcium and magnesium stearate was subjected to tabletting operation under the conditions of Table 6.

3)経時安定性試験法 40℃、相対湿度75%下において、6ヶ月間保存した。 3) temporal stability test method 40 ° C., at a relative humidity of 75% below, and stored for 6 months. 保存後、塩酸ジセチアミンの含量を測定した。 After storage, it was measured content of hydrochloric acid dicethiamine.

4)含量測定法 本品1錠を100mLのメスフラスコに入れる。 4) content measurement method of this product one tablet placed in a volumetric flask of 100mL. これに蒸留水約30mLを加えて37℃で約30分間激しく振とうした。 About 30 minutes at 37 ° C. This was added to distilled water about 30mL and vigorously shaken. これにメタノール約50mLを加え、液温が室温になるまで、底に内容物が固着しないようメスフラスコを時々転倒混和した。 This methanol about 50mL was added, until the liquid temperature reached room temperature, the contents were occasionally Invert the volumetric flask to not stick to the bottom. さらにメタノールを加え正確に100mLとし、この液1mLを正確に量り、内標準溶液1mLを正確に加え、メタノール/0.01M ジブチルアミンリン酸緩衝混液(18/82)を加えて正確に25mLとした。 Further exactly 100mL adding methanol, weighed the liquid 1mL precisely, accurately added internal standard solution 1mL, was exactly 25mL added methanol /0.01M dibutyl amine phosphate buffered mixture of (18/82) . この液約5mLを孔径0.45μmのメンブランフィルター(HLC-DISK 13水系、関東化学)でろ過し、初流約2mLを捨て、次のろ液を試料溶液とした。 The solution of pore size 0.45μm to about 5mL membrane filter (HLC-DISK 13 water, Kanto Chemical) was filtered, the discarded initial flow of about 2 mL, and the following filtrate as a sample solution. 別に以下のように標準品を用いて標準溶液を調製した。 It was prepared standard solution using standard separately as follows. 塩酸ジセチアミン約0.04gを精密に量り、100mLのメスフラスコに移し、メタノール/蒸留水混液(70/30)を加えて正確に100mLとし、この液を(A)液とした。 Accurately weighed hydrochloride dicethiamine about 0.04 g, transferred to a volumetric flask 100mL, make exactly 100mL add methanol / distilled water mixture (70/30), and the solution (A) and liquid. また、エテンザミドを約0.20g、アセトアミノフェンを約0.08g、アリルイソプロピルアセチル尿素を約0.03g、無水カフェインを約0.04g精密に量り、100mLのメスフラスコに移し、(A)液10mLを正確に加え、メタノール/蒸留水混液(70/30)を加えて正確に100mLとした。 Also, about the ethenzamide 0.20 g, acetaminophen about 0.08 g, weighed Allylisopropylacetylurea about 0.03 g, anhydrous caffeine about 0.04g precision, transferred to a volumetric flask of 100 mL, (A) accurately added liquid 10 mL, it was exactly 100mL add methanol / distilled water mixture (70/30). この液1mLを正確に量り、内標準溶液1mLを正確に加え、メタノール/0.01Mジブチルアミンリン酸緩衝混液(18/82)を加えて正確に25mLとし、標準溶液とした。 Pipet the solution 1mL precisely, accurately added internal standard solution 1mL, accurately and 25mL was added methanol /0.01M dibutyl amine phosphate buffered mixture of (18/82) to give a standard solution. 試料溶液及び標準溶液40μLを注入して、以下に示した条件の液体クロマトグラフ法により、それぞれのピーク面積を測定した。 The sample solution and by injecting standard solutions 40 [mu] L, by liquid chromatography conditions shown below were measured respective peak areas.

1錠中に含まれる薬物量は以下の式により求める。 Amount of drug contained in a tablet is determined by the following equation.


At:試料溶液の内標準物質に対する有効成分のピーク面積比As:標準溶液の内標準物質に対する有効成分のピーク面積比Ws:標準品の秤取量(mg) At: Peak area ratio of the active ingredient to the internal standard in the sample solution As: peak area ratio of the active ingredient to the internal standard in the standard solution Ws: weighed amount of standard (mg)
(1)HPLC条件検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm及び254nm ) (1) HPLC Conditions Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm and 254 nm)
カラム:Symmetry Shield TM RP 18 (3.5μm), 4.6mmφ×100mm(Waters製) Column: Symmetry Shield TM RP 18 (3.5μm ), 4.6mmφ × 100mm ( manufactured by Waters)
カラム温度:45℃付近の一定温度移動相:下記表7のタイムテーブルに従った0.01M D/メタノールの混液 Column temperature: constant temperature Mobile phase around 45 ° C.: mixture of 0.01 M D / methanol according to the time table shown in Table 7

(2)流量:アリルイソプロピルアセチル尿素の保持時間が約17.8分になるように調整した。 (2) flow rate: the retention time of Allylisopropylacetylurea was adjusted to about 17.8 minutes. (通常0.9mL/分) (Normal 0.9mL / min)
(3)保持時間: (3) retention time:
アセトアミノフェン:約3.0分 無水カフェイン:約4.6分 塩酸ジセチアミン:約7.7分 エテンザミド:約9.7分 内標準物質(フェナセチン):約11.6分 アリルイソプロピルアセチル尿素:約17.8分 Acetaminophen: about 3.0 minutes anhydrous caffeine: about 4.6 minutes hydrochloric dicethiamine: about 7.7 minutes ethenzamide: about 9.7 minutes in standard (phenacetin): about 11.6 minutes allylisopropylacetylurea: about 17.8 minutes
(4)含量計算 (4) content calculation

2. 2. 実験結果 添加剤をL−グルタミン酸塩酸塩とし、40℃、相対湿度75%、6ヶ月で保存した経時安定性試験において、供試した試料中の塩酸ジセチアミンの残存率を表8に示す。 Experimental results additives and L- glutamic acid hydrochloride, 40 ° C., 75% relative humidity, the temporal stability test were stored at 6 months, showing a residual ratio of hydrochloric dicethiamine of the tested were samples in Table 8.

実施例2と実施例3の結果、グリシン塩酸塩、L−システイン塩酸塩またはL−グルタミン酸塩酸塩を錠剤中に添加した場合、塩酸ジセチアミンの残存率低下は抑制された。 Results of Example 2 and Example 3, when added glycine hydrochloride, the L- cysteine ​​hydrochloride or L- glutamic acid hydrochloride in the tablet, lowers the residual ratio of hydrochloric acid dicethiamine was inhibited.

D. D. 二層錠剤にした場合の塩酸ジセチアミンの安定性1. Stability of the hydrochloride dicethiamine when made into a bilayer tablet 1. 原料および実験方法1)原料 表9に示す処方の原料を用いた。 Material and experimental methods 1) was used formulation of raw materials shown in raw material Table 9. 薬物として、エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、ビタミンB1誘導体である塩酸ジセチアミンを用いた。 As a drug, using ethenzamide, acetaminophen, allylisopropylacetylurea, anhydrous caffeine, hydrochloride dicethiamine vitamin B1 derivatives. また、添加剤として結晶セルロース、、D−マンニトール、カルメロースカルシウム、HPC−SL、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを用いた。 Moreover, crystalline cellulose ,, D-mannitol as an additive, carmellose calcium, HPC-SL, crystalline cellulose, and magnesium stearate.

2)錠剤製造法 エテンザミドおよびD−マンニトールを混合し、これに塩酸ジセチアミン、HPC−SLを溶解した水溶液を流動層造粒機内で噴霧して造粒、乾燥した後、調粒して造粒顆粒を得た(造粒条件は表3と同様)。 2) mixing the tablet production method ethenzamide and D- mannitol, the hydrochloride dicethiamine, by spraying in a fluid bed granulator an aqueous solution prepared by dissolving HPC-SL granulation, dried and adjusting the particle to granulate It was obtained (granulation conditions similar to Table 3). この造粒顆粒にカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加、混合して打錠用顆粒を製造した(以下「E顆粒」と略す)。 The granulated granules added carmellose calcium and magnesium stearate, mixed to produce granules for tableting (hereinafter abbreviated as "E granules").
一方、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、結晶セルロースおよびカルメロースカルシウムを混合し、これにHPC−SLを溶解した水溶液を流動層造粒機内で噴霧して造粒、乾燥した後、調粒して造粒顆粒を得た(造粒条件は表5と同様)。 On the other hand, acetaminophen, allylisopropylacetylurea, anhydrous caffeine, and mixing the crystalline cellulose and carmellose calcium, this was sprayed in a fluidized bed granulator an aqueous solution prepared by dissolving HPC-SL granulation, dried to obtain granules with regulated grains (granulation conditions similar to Table 5). この造粒顆粒にカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加、混合して打錠用顆粒を製造した(以下「A顆粒」と略す)。 The granulated granules added carmellose calcium and magnesium stearate, mixed to produce granules for tableting (hereinafter abbreviated as "A granule").
まず、下層としてE顆粒を臼に充填し、打錠圧約20kgで成型し、この上にA顆粒を上層として積層した後、打錠圧410kgで圧縮打錠することにより、二層錠剤を製造した。 First, filling the E granules mortar as the lower layer, and molded on a tablet pressure of approximately 20 kg, after laminating the A granulate as an upper layer thereon, by compression tabletting at tableting pressure 410 kg, were prepared bilayer tablet . なお、錠剤は、10.5mmダブルR面の杵を用い、静的圧縮機で簡易的に圧縮成型して製造した。 Incidentally, tablets, using a punch of 10.5mm double R surface was prepared by compression molding in a simplified manner a static compressor.

3)経時安定性試験法(保存条件:40℃、相対湿度75%、6ヶ月保存)、含量測定法は、実施例1、2と同様である。 3) stability over time test method (storage conditions: 40 ° C., 75% relative humidity, for six months), content determination method is the same as in Examples 1 and 2.

2. 2. 実験結果 経時安定性試験後の塩酸ジセチアミンの残存率を表10に示す。 The residual ratio of hydrochloric dicethiamine after experimental results temporal stability test are shown in Table 10.

以上の結果から、二層錠剤にした場合、塩酸ジセチアミンの残存率の低下が抑制されることが明らかとなった。 From the above results, when the bilayer tablet, it was found that a decrease in the residual ratio of hydrochloric dicethiamine is suppressed.

E. E. 滑沢剤を低減した場合の塩酸ジセチアミンの安定性1. Stability of the hydrochloride dicethiamine in the case of reducing the lubricant 1. 原料および実験方法1)原料、経時安定性試験法(保存条件:40℃、相対湿度75%、0〜6ヶ月保存)、含量測定法は、実施例1、2と同様である。 Material and experimental methods 1) raw material, temporal stability test method (storage conditions: 40 ° C., 75% relative humidity, 0-6 months of storage), content determination method is the same as in Examples 1 and 2. なお、錠剤の処方を、表11に示す。 Incidentally, the tablet formulation shown in Table 11.

2)錠剤製造法 エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、カルメロースカルシウムおよび結晶セルロースを混合し、これに塩酸ジセチアミン、HPC−SLを溶解した水溶液を流動層造粒機内で噴霧して造粒、乾燥した後、調粒して造粒顆粒を得た(造粒条件は表5と同様)。 2) tablet production method ethenzamide, acetaminophen, allylisopropylacetylurea, anhydrous caffeine, mixed carmellose calcium and crystalline cellulose, spray a fluid bed granulator the hydrochloride dicethiamine, an aqueous solution prepared by dissolving HPC-SL to granulating, drying to obtain granules with regulated grains (granulation conditions similar to Table 5).
外部滑沢法の場合には、前記造粒顆粒にカルメロースカルシウムを混合し、表12の条件で打錠操作をおこなった。 In the case of external lubrication method is to mix carmellose calcium on the granules were subjected to tableting operations under the conditions of Table 12.
内部滑沢法の場合には、前記造粒顆粒にカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、表5の条件で打錠操作をおこなった。 In the case of the internal lubricating method, the in granules mixed carmellose calcium and magnesium stearate was subjected to tabletting operation under the conditions of Table 5.


3)打錠障害の観察 錠剤製造後、打錠障害(スティッキングの有無等)を目視で観察した。 3) After observation tablet production of tableting trouble was observed tableting trouble (whether the sticking, etc.) by visual observation.

2. 2. 実験結果1)打錠障害の有無 打錠障害の有無を表13に示す。 WHETHER tableting disorder experimental results 1) tableting trouble shown in Table 13. その結果、内部滑沢法において滑沢剤の配合量が2.0mg以下であると、打錠障害が生じた(スティッキング)。 As a result, the amount of lubricant inside lubricating method is is not more than 2.0 mg, tableting failure occurs (sticking). 一方、外部滑沢法においては、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの配合量を低減しても、打錠障害は生じなかった。 On the other hand, in the external lubricating method, also to reduce the amount of magnesium stearate is a lubricant, tableting trouble did not occur.


2)塩酸ジセチアミンの残存率 打錠障害が生じなかった錠剤A〜C、Fについて、40℃、相対湿度75%で0〜6月間保存し、塩酸ジセチアミン残存率の経時変化について図1に示す。 2) Tablets residual ratio tabletting failure hydrochloric dicethiamine did not occur A through C, the F, 40 ° C., 75% relative humidity and stored 0-6 months, shown in Figure 1 for the aging of the hydrochloride dicethiamine residual ratio. その結果、内部滑沢法による錠剤(ステアリン酸マグネシウム 4mg)にくらべ、外部滑沢法による錠剤中(ステアリン酸マグネシウム 0.08〜0.21mg)の塩酸ジセチアミンの残存率は高かった。 As a result, compared to tablets (magnesium stearate 4 mg) by the internal lubricating method, the residual ratio of hydrochloric dicethiamine in the tablet by an external lubricating method (magnesium stearate 0.08~0.21Mg) it was high.

外部滑沢法、内部滑沢法によって製造した錠剤中における塩酸ジセチアミンの残存率の経時変化 External lubricating method, change with time of the residual ratio of hydrochloric dicethiamine in tablets which had been prepared by an internal lubricating method

Claims (6)

  1. アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体、ステアリン酸マグネシウムおよびアミノ酸塩を含有し、ビタミンB1誘導体が硝酸チアミン、ジベンゾイルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンおよび塩酸チアミンから選択される1または2以上であり、アミノ酸塩がL−グルタミン酸塩酸塩、グリシン塩酸塩およびL−システイン塩酸塩から選択される1または2以上であることを特徴とする固形製剤。 Acetaminophen, vitamin B1 derivative, containing magnesium stearate, and amino acid salts, vitamin B1 derivatives thiamine mononitrate, dibenzoyl thiamine, oct thiamin, thiamine disulfide, bis Eve thiamine, bisbentiamine, fursultiamine, benfotiamine , is 1 or 2 or more selected from hydrochloric dicethiamine and thiamine hydrochloride, and wherein the amino acid salt is L- glutamic hydrochloride, 1 or 2 or more selected from glycine hydrochloride and L- cysteine ​​hydrochloride solid formulation.
  2. ビタミンB1誘導体が塩酸ジセチアミンであり、アミノ酸塩がL−グルタミン酸塩酸塩、グリシン塩酸塩およびL−システイン塩酸塩から選択される1または2以上である請求項1記載の固形製剤。 Vitamin B1 derivatives are hydrochloric dicethiamine, solid preparation according to claim 1, wherein the amino acid salt is L- glutamic hydrochloride, 1 or 2 or more selected from glycine hydrochloride and L- cysteine ​​hydrochloride.
  3. 請求項1または2記載の固形製剤が、錠剤、顆粒剤および散剤から選択される1の製剤であることを特徴とする固形製剤。 Solid preparation, wherein the solid preparation according to claim 1 or 2 wherein is 1 of formulation selected tablets, granules and the powder.
  4. 請求項1または2記載の固形製剤が、錠剤であることを特徴とする固形製剤。 Solid preparation The solid preparation of claim 1 or 2 wherein, characterized in that it is a tablet.
  5. アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有し、1錠あたりのステアリン酸マグネシウムの配合割合が0.01〜0.15 (w/w) %であり、ビタミンB1誘導体が硝酸チアミン、ジベンゾイルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンおよび塩酸チアミンから選択される1または2以上であり、外部滑沢法で製造することを特徴とする錠剤。 Acetaminophen, containing vitamin B1 derivatives and magnesium stearate, a blending ratio of magnesium stearate per tablet is 0.01~0.15 (w / w)%, vitamin B1 derivatives thiamin nitrate, di benzoyl thiamine, oct thiamin, thiamine disulfide, bis Eve thiamine, bisbentiamine, fursultiamine, benfotiamine, is 1 or 2 or more selected from hydrochloric dicethiamine and thiamine hydrochloride, to manufacture an external lubricating method tablets characterized.
  6. ビタミンB1誘導体が塩酸ジセチアミンである請求項5記載の錠剤。 Tablet of claim 5 Symbol mounting vitamin B1 derivatives are hydrochloric dicethiamine.
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