JP3713722B2

JP3713722B2 - Guayphenesin combination formulation

Info

Publication number: JP3713722B2
Application number: JP06634794A
Authority: JP
Inventors: 伸治安藤; 孝山崎; 卓水谷
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-04-05
Filing date: 1994-04-05
Publication date: 2005-11-09
Anticipated expiration: 2020-11-09
Also published as: JPH07277962A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はグアイフェネシンを配合した製剤に関し、さらに詳しくはグアイフェネシン配合時の安定性が改善された経口固型製剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
グアイフェネシンは化学名を３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオールと称し、去痰薬として効果が広く知られている薬物である。
【０００３】
また、塩酸メトキシフェナミン、臭化水素酸デキストロメトルファンは鎮咳薬として、マレイン酸カルビノキサミンは抗ヒスタミン薬として、無水カフェインは中枢興奮薬として、さらにビスイブチアミンはビタミンＢ₁誘導体として、それぞれ広く知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
グアイフェネシンは、経口用の固型製剤を調整する際に、塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、又は臭化水素酸デキストロメトルファン等の物質と配合すると湿潤、変色等の製剤上の安定性が確保できなかった。
【０００５】
また、湿式造粒後の乾燥工程が高温で処理できないことから長時間必要であるばかりか、結果として十分な乾燥ができなかった。
【０００６】
さらに、錠剤を製する場合には打錠時に杵や臼内壁に付着が生じ、スティッキング等の打錠障害を起こしていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討を重ね、グアイフェネシンを有効成分として含有する経口用固形製剤において、グアイフェネシンを別に造粒し、他の薬物との接触を防止することで上記問題点を解決できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、
（ａ）グアイフェネシン：及び
（ｂ）塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、又は臭化水素酸デキストロメトルファンから選ばれる１種又は２種以上の物質：
を有効成分とし、これらを別々に造粒した経口固型製剤組成物である。
【０００９】
本発明の組成物は、グアイフェネシンを含む（Ａ）組成物と、塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、又は臭化水素酸デキストロメトルファンから選ばれる１種又は２種以上の物質を含む（Ｂ）組成物とからなり、これらをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則に従って顆粒剤または散剤とする。各々の顆粒剤または散剤を混合し目的の顆粒剤または散剤を得、さらにこれを同総則に従って錠剤とすることで目的の錠剤を得ることができる。
【００１０】
（Ａ）には、グアイフェネシンの他に、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の賦形剤、崩壊剤、結合剤、リボフラビン等の薬物を添加、配合し得る。（Ｂ）には、塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、臭化水素酸デキストロメトルファンの他に、上記以外の薬物、（Ａ）と同様の賦形剤、崩壊剤、結合剤等を添加、配合することができる。また、より良好な製剤を得るために、（Ｃ）としてステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤や、（Ａ）と同様の賦形剤等を添加することも可能である。
【００１１】
（Ａ）成分全体におけるグアイフェネシンは、５〜５０重量％が好ましく、特に１０〜３０重量％が好ましい。また、グアイフェネシン１重量部に対する（ｂ）の物質のそれぞれの配合量は、塩酸メトキシフェナミン３０〜１５０％重量部、無水カフェイン３０〜１５０％重量部、マレイン酸カルビノキサミン１〜１０％重量部、ビスイブチアミン４〜３０％重量部、臭化水素酸デキストロメトルファン７〜５０％重量部が好ましい。
【００１２】
【発明の効果】
本発明により、グアイフェネシンを配合した経口固型製剤において、安定性が確保できたことにより製剤の湿潤、変色が起こらず、また、造粒時の乾燥も十分に行うことが可能となった。さらに打錠の際の杵、臼内壁への付着も無く、良好に製錠できるようになった。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【００１４】

上記処方（Ａ）５８５ｇ、（Ｂ）２５４７ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則７に従い湿式造粒法により顆粒を調整し、これらに（Ｃ）１８ｇを混合して同総則１５に従い目的錠剤を９０００錠得た。
【００１５】

上記処方（Ａ）３５０ｇ、（Ｂ）８５０ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則１３に従い散剤とし、これらを混合して目的散剤を１０００包得た。
【００１６】

上記処方（Ａ）３５０ｇ、（Ｂ）８５０ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則１３に従い散剤とし、これらを混合して目的散剤を１０００包得た。
【００１７】

上記処方（Ａ）１２６０ｇ、（Ｂ）１７３４ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則１３に従い散剤とし、これらに（Ｃ）６ｇを篩過して混合することで目的散剤を３０００包得た。
【００１８】

上記処方（Ａ）１０５０ｇ、（Ｂ）３４５０ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則１３に従い散剤とし、これらを混合して目的散剤を３０００包得た。
【００１９】
試験例１
（検体）
実施例１で得られた顆粒を検体１とし、実施例１の処方（Ａ）（Ｂ）の成分をすべて造粒前に混合して得られた顆粒を対照検体１とした。
（試験法）
検体１、対照検体１をそれぞれクリーンプレスコレクト１９（菊水製作所製）を用いて打錠した。
（結果）
対照検体１を打錠した場合には、杵、臼内壁への顆粒の付着が起こったが、検体１では、顆粒の付着は全く起こらなかった。
【００２０】
試験例２
（検体）
実施例１〜５における造粒前の粉末をそれぞれ検体１Ａ，１Ｂ〜５Ａ，５Ｂとし、またこれらの実施例の処方（Ａ）（Ｂ）の成分をすべて混合して得られた粉末をそれぞれ対照検体１Ｃ〜５Ｃとした。
（試験法）
検体１Ａ，１Ｂ〜５Ａ，５Ｂ、対照検体１Ｃ〜５Ｃを湿式造粒した後、フローコーターミニ（フロイント産業製）で乾燥を行った。
（結果）
対照検体に比して検体の乾燥は高温で処理できるため、短時間で行うことが可能であり、十分な乾燥ができた。
【００２１】
試験例３
（検体）
実施例１で得られた錠剤を検体６とし、また（Ａ）成分におけるグアイフェネシン濃度を２３、２６、３０重量％となるように調製した以外は実施例１と同様にして得られた錠剤をそれぞれ検体７、８、９とした。さらに対照検体として実施例１の処方（Ａ）（Ｂ）の成分をすべて造粒前に混合して得られた錠剤を対照検体６とした。
（試験法）
各検体を６５℃、５０℃、４０℃で保存して、１日後(1D)、１週間後(1W)、２週間後(2W)、１ヶ月後(1M)の錠剤の安定性の試験を行った。安定性は、外観の変色の度合を、以下に示す５段階で評価した。
- :変化無し
+1:僅かに変化を認める
+2:明かな変化を認める
+3:著しい変化を認める
+4:非常に著しい変化を認める
（結果）
試験結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a preparation containing guaifenesin, and more particularly to an oral solid preparation composition having improved stability when guaifenesin is added.
[0002]
[Prior art]
Guaifenesin is a drug whose chemical name is 3- (2-methoxyphenoxy) -1,2-propanediol and is widely known as an expectorant.
[0003]
In addition, methoxyphenamine hydrochloride and dextromethorphan hydrobromide are widely used as antitussives, carbinoxamine maleate as an antihistamine, anhydrous caffeine as a central stimulant, bibisbutiamine as a vitamin B ₁ derivative. Are known.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Guaifenesin can be used in preparation of oral solid preparations when mixed with substances such as methoxyphenamine hydrochloride, anhydrous caffeine, carbinoxamine maleate, bisbutiamine maleate, or dextromethorphan hydrobromide. It was not possible to ensure the stability of the preparation.
[0005]
Moreover, since the drying process after wet granulation cannot be processed at high temperature, it is not only necessary for a long time, but also as a result, sufficient drying could not be performed.
[0006]
Further, when tablets are produced, sticking occurs on the inner wall of the crease or the die during tableting, which causes tableting troubles such as sticking.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive studies and in the oral solid preparation containing guaifenesin as an active ingredient, the above-mentioned problem can be achieved by granulating guaifenesin separately and preventing contact with other drugs. The inventors have found that the problem can be solved and have completed the present invention.
[0008]
That is, the present invention
(A) guaifenesin: and (b) one or more substances selected from methoxyphenamine hydrochloride, caffeine anhydride, carbinoxamine maleate, bisbutiamine, or dextromethorphan hydrobromide:
Is an oral solid pharmaceutical composition in which these are granulated separately.
[0009]
The composition of the present invention comprises (A) a composition containing guaifenesin and one or two selected from methoxyphenamine hydrochloride, caffeine anhydride, carbinoxamine maleate, bisbutiamine, or dextromethorphan hydrobromide It consists of (B) composition containing the above substances, and these are each made into granules or powders in accordance with the 12th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Each granule or powder is mixed to obtain the desired granule or powder, and the desired tablet can be obtained by making this into a tablet according to the same general rules.
[0010]
In (A), in addition to guaifenesin, starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, magnesium aluminate metasilicate, light anhydrous silicic acid, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and other excipients, disintegrants, Drugs such as a binder and riboflavin can be added and blended. (B) includes methoxyphenamine hydrochloride, anhydrous caffeine, carbinoxamine maleate, bisbutiamine, dextromethorphan hydrobromide, other drugs, excipients similar to (A), disintegration Agents, binders, etc. can be added and blended. Moreover, in order to obtain a better formulation, it is possible to add a lubricant such as magnesium stearate as (C) or an excipient similar to (A).
[0011]
(A) 5 to 50 weight% is preferable and, as for the guaifenesin in the whole component, 10 to 30 weight% is especially preferable. In addition, the compounding amount of the substance (b) with respect to 1 part by weight of guaifenesin is 30 to 150% by weight of methoxyphenamine hydrochloride, 30 to 150% by weight of anhydrous caffeine, 1 to 10% by weight of carbinoxamine maleate, Bisbuthiamine is preferably 4 to 30% by weight, and dextromethorphan hydrobromide 7 to 50% by weight.
[0012]
【The invention's effect】
According to the present invention, in an oral solid preparation containing guaifenesin, stability can be secured, so that the preparation does not wet or discolor, and can be sufficiently dried during granulation. In addition, there was no sticking to the inner wall of the mortar at the time of tableting, and it became possible to tablet well.
[0013]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples and test examples.
[0014]

The above formulations (A) 585g and (B) 2547g were prepared by wet granulation according to the 12th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules 7, respectively, and (C) 18g was mixed with them and the target tablets were prepared according to the same General Rules 15. 9000 tablets were obtained.
[0015]

350 g of the above-mentioned prescription (A) and 850 g of (B) were each used as powder according to the twelfth revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation 13, and these were mixed to obtain 1000 target powders.
[0016]

350 g of the above-mentioned prescription (A) and 850 g of (B) were each used as powder according to the twelfth revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation 13, and these were mixed to obtain 1000 target powders.
[0017]

The above-mentioned prescription (A) 1260g and (B) 1734g were each made into a powder according to the twelfth revised Japanese Pharmacopoeia General Formulation 13, and (C) 6g was sieved and mixed to obtain 3000 target powders.
[0018]

1050 g of the above-mentioned prescription (A) and 3450 g of (B) were each made into powder according to the twelfth revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation 13, and these were mixed to obtain 3000 target powders.
[0019]
Test example 1
(Sample)
The granule obtained in Example 1 was designated as Sample 1, and the granule obtained by mixing all the ingredients of the formulation (A) and (B) of Example 1 before granulation was designated as Control Sample 1.
(Test method)
Specimen 1 and control specimen 1 were tableted using clean press collect 19 (manufactured by Kikusui Seisakusho).
(result)
When the control specimen 1 was tableted, adhesion of granules to the inner wall of the wrinkle and mortar occurred, but in specimen 1, no adhesion of granules occurred.
[0020]
Test example 2
(Sample)
The powders before granulation in Examples 1 to 5 were designated as Samples 1A, 1B to 5A and 5B, respectively, and the powders obtained by mixing all the ingredients of the formulations (A) and (B) of these Examples were respectively controlled. Samples 1C to 5C were used.
(Test method)
Samples 1A, 1B to 5A, 5B and control samples 1C to 5C were wet granulated and then dried with a flow coater mini (manufactured by Freund Corporation).
(result)
Compared with the control sample, the sample could be dried at a high temperature, so that it could be performed in a short time and was sufficiently dried.
[0021]
Test example 3
(Sample)
The tablets obtained in Example 1 were designated as Sample 6, and the tablets obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentrations of guaifenesin in component (A) were 23, 26, and 30% by weight, respectively. Samples 7, 8, and 9 were used. Further, as a control sample, a tablet obtained by mixing all the components of the formulations (A) and (B) of Example 1 before granulation was used as a control sample 6.
(Test method)
Each specimen was stored at 65 ° C, 50 ° C, and 40 ° C and tested for tablet stability after 1 day (1D), 1 week (1W), 2 weeks (2W), and 1 month (1M). went. The stability was evaluated by the following five grades for the degree of discoloration of the appearance.
-: No change
+1: Slight change
+2: Recognize obvious changes
+3: Remarkable change
+4: A very significant change is recognized (result)
The test results are shown in Table 1.
[0022]
[Table 1]

Claims

(A) guaifenesin: and (b) one or more substances selected from methoxyphenamine hydrochloride, caffeine anhydride, carbinoxamine maleate, bisbutiamine, or dextromethorphan hydrobromide:
A composition for oral solid preparations, which is an active ingredient and granulated separately.