JP4642862B2 - ヒト腫瘍壊死因子−アルファに特異的なヒト化抗体 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、hTNF−αに特異的なヒト化抗体を提供することである。
a)相補性決定領域にそれぞれ下記アミノ酸配列を有する重鎖可変領域、
HYGMN WINTNTGEPRYDEEFKG YDSRGFDC
(配列番号41〜43);
b)相補性決定領域にそれぞれ下記アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、
TASSSISYNYFH SSSNLAS HQYERSPWT
(配列番号44〜46);
c)ヒト抗体の重鎖定常領域と同一の重鎖定常領域;及び
d)ヒト抗体の軽鎖定常領域と同一の軽鎖定常領域。
本発明のヒト化抗体における、重鎖または軽鎖可変領域のCDRは、マウス単クローン抗体から由来し、重鎖及び軽鎖定常領域のみならず、前記CDRを除く他の骨格領域はヒト抗体から由来する。好ましくは、本発明のヒト化抗体の抗原結合親和性(Kd)は、1×10−9M〜1×10−13Mである。また、本発明のヒト化抗体の解離定数(Koff)は、表面プラズモン共鳴法(surface plasma resonance;SPR)による測定値が1×10−6s−1〜1×10−9s−1の範囲である。
次に、本発明を下記の実施例によりさらに詳細に説明する。ただし、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
鋳型としてのTNF−αに特異的なマウス単クローン抗体TSK114(寄託番号:KCTC 10514BP及び10515BP)の重鎖可変領域をコードする遺伝子及び配列番号1と配列番号14のプライマーの対を用いてPCRを行なうことによりリーダー配列(leader sequence)が含まれたヒト化抗体の重鎖可変領域をコードする遺伝子Aを増幅した。増幅されたPCR産物のアガロースゲル電気泳動を行った後、キアゲル抽出キット(QIAgel extraction kit,Qiagen社製,米国)を用いて前記ゲルから回収した。
前記実施例1で作製したpCR−TNHV2 Hvベクターに挿入された重鎖可変領域をコードする遺伝子を用いてヒト化重鎖全長をコードする遺伝子を作製するために、ヒト抗体の重鎖定常領域をコードする遺伝子を含むpHAB−HC(KCTC 10229BP,韓国特許公開公報第2004−0012266号)ベクターを用いた。
TNF−αを特異的に認識するマウス単クローン抗体TSK114の軽鎖可変領域をコードする遺伝子を鋳型にし、配列番号16及び30のプライマー対を用いてPCRを行うことによりリーダー配列が含まれたヒト化抗体の軽鎖可変領域をコードする遺伝子Aを得た。遺伝子Aに対してアガロースゲル電気泳動を行った後に、EtBr染色し、キアゲル抽出キットを用いてゲルから回収した。
前記実施例3で作製されたPCR−TNLV2 Lvベクターに挿入された軽鎖可変領域をコードする遺伝子を用いてヒト化軽鎖全長をコードする遺伝子を作製するために、ヒト抗体の軽鎖定常領域遺伝子を含むpHAB−KC(KCTC 10230BP,韓国特許公開公報第2004−12268号)発現ベクターを用いた。
動物細胞におけるヒト化抗体の活性を測定するために、前記実施例2で作製された重鎖発現ベクターpHAB−TNHV2 HF及び前記実施例4で作製された軽鎖発現ベクターpHAB−TNLV2 LFを用いて次のようにCHO細胞株(ATCC CRL−9096,米国)を形質転換させた。
前記実施例5で得られた形質転換体CHO−YHB1406を10%ウシ胎仔血清が含有されたDMEM/F12培地を含むT−75フラスコに2×105細胞数で播種し、これを37℃の湿潤CO2培養器で7日間培養させ、ヒト化抗体を発現させた。培養培地を回収し、遠心分離後に濾過して抗体が含まれた無細胞培養液を得た。
前記実施例6で精製して得られたヒト化抗体を競合ELISA法で定量した後、これらの抗原結合活性を組み換えhTNF−α(Biosource社製,米国)を用いて分析した。抗体定量のために、ヤギ抗ヒト兔疫グロブリンG.A.M(Zymed Laboratories社製,米国)100ngをマイクロプレート(Dynatech Laboratories社製,米国)の各ウェルに分株し、4℃で一晩中放置し、兔疫グロブリンでコーティングさせた。この時、マウス単クローン抗体TSK114を対照群として用いた。
表3
本発明のヒト化抗体のhTNF−α抗原を試験管内で中和させる能力を次のようにWHEI 164細胞株(ATCC CRL−1751,米国)を用いて確認した(Khabar KSA et al.,Immunol.Lett.46;107−110,1995)。
表4 抗体の抗原中和能
マウス単クローン抗体及びヒト化抗体のhTNF−αに対する結合親和性を表面プラズモン共鳴法(SPR)により測定した。具体的には、hTNF−α(Biosource社製,米国)をセンサーチップCM5(Biacore社製,スウェーデン)に200μg/mlの濃度で固定させ、各々25、50、100、200、及び400nMのマウス単クローン抗体TSK114またはヒト化抗体YHB1411−2と反応させた。その後、前記反応の結合及び解離定数をBiacore 2000(Biacore社製,スウェーデン)で測定した。
Claims (12)
- a)配列番号36、37または38のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域;
b)配列番号39または40のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域;
c)ヒト抗体の重鎖定常領域と同一な重鎖定常領域;及び
d)ヒト抗体の軽鎖定常領域と同一な軽鎖定常領域
を含む、ヒト腫瘍壊死因子−α(hTNF-α)に特異的なヒト化抗体。 - 前記ヒト化抗体の抗原結合親和性(Kd)が1×10−9M〜1×10−13Mであることを特徴とする、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 表面プラズモン共鳴法(SPR)により測定される前記ヒト化抗体の解離定数(Koff)が1×10−6s−1〜1×10−9s−1であることを特徴とする、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化抗体の重鎖可変領域が配列番号31、32または33のヌクレオチド配列を有するDNAによってコードされることを特徴とする、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化抗体の軽鎖可変領域が配列番号34または35のヌクレオチド配列を有するDNAによってコードされることを特徴とする、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 配列番号36、37、または38のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域をコードするDNAを含む、hTNF−α抗原に特異的なヒト化抗体の重鎖の発現ベクター。
- pHAB−TNHV2 HF、pHAB−TNHV2k HFまたはpHAB−TNHV1k HFであることを特徴とする、請求項6に記載の発現ベクター。
- 配列番号39または40のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域をコードするDNAを含む、hTNF−α抗原に特異的なヒト化抗体の軽鎖の発現ベクター。
- pHAB−TNLV2 LFまたはpHAB−TNLV2d LFであることを特徴とする、請求項8に記載の発現ベクター。
- 請求項6または8に記載の発現ベクターで形質転換された大腸菌細胞。
- TOP10F/pHAB−TNHV2 HF(寄託番号:KCTC 10691BP)、TOP10F/pHAB−TNHV2k HF(寄託番号:KCTC 10692BP)、TOP10F/pHAB−TNHV1k HF(寄託番号:KCTC 10818BP)、TOP10F/pHAB−TNLV2 LF(寄託番号:KCTC 10690BP)またはTOP10F/pHAB−TNLV2d LF(寄託番号:KCTC 10817BP)であることを特徴とする、請求項10に記載の大腸菌細胞。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載のヒト化抗体を含む医薬組成物であって、関節リウマチ、クローン病、乾癬性関節炎、乾癬、敗血症、喘息、ヴェーゲナー肉芽腫症、炎症及び強直性脊椎炎からなる群より選択されるhTNF−α関連疾病の治療のための医薬組成物。
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