JP4614638B2

JP4614638B2 - Analgesic composition

Info

Publication number: JP4614638B2
Application number: JP2003158745A
Authority: JP
Inventors: 達仁近藤; 郁夫高木; 正人中山; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2002-06-07
Filing date: 2003-06-04
Publication date: 2011-01-19
Anticipated expiration: 2023-06-04
Also published as: JP2004059579A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とフェノチアジン系抗ヒスタミン剤とを含有する鎮痛用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤は、鎮痛及び抗炎症剤として広範囲に使用されている。この中でも、例えば日本国内では、例えばロキソプロフェン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン、フェノプロフェン又はプラノプロフェンは、感冒などの急性上気道炎の鎮痛にも使用されている。
【０００３】
一方、フェノチアジン系抗ヒスタミン剤としては、例えばメキタジン、プロメタジン、アリメマジン又はメトジラジンが挙げられ、感冒などの上気道炎に伴うくしゃみ、鼻汁、咳嗽の治療に使用されている。さらに、日本国内では、メキタジン又はプロメタジンは総合感冒薬にも配合されている。
【０００４】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤と抗ヒスタミン剤との公知併用例としては、
１）ロキソプロフェンとフェノチアジン系抗ヒスタミン剤であるメキタジンとの併用で鼻閉症状を有する患者の嗅覚改善に効果のあることが見出されたこと（例えば、特許文献１参照。）
２）ロキソプロフェンと、アミノアルキルエーテル系抗ヒスタミン剤のマレイン酸カルビノキサミンとの併用で、鎮痛作用が増強すること（例えば、特許文献２参照。）
３）イブプロフェンとエピナスチンとの併用により鎮痛効果が増強すること（例えば、特許文献３参照。）
が挙げられる。
【０００５】
しかし、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤が、どの抗ヒスタミン剤と併用しても鎮痛作用が増強するとは言えず、例えば、特許文献２によれば、鎮痛作用が増強する場合でもその程度は抗ヒスタミン剤の種類によって著しく異なっている。
【０００６】
さらに、現在のところ、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とフェノチアジン系抗ヒスタミン剤を併用することにより、鎮痛作用が相乗的に増強したという報告はない。
【０００７】
【特許文献１】
特開2001-199882号公報（表２）
【特許文献２】
特開2000-143505号公報（表２）
【特許文献３】
特表2000-500446号公報（表４）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、非ステロイド解熱消炎鎮痛剤と抗ヒスタミン剤を併用することにより、鎮痛作用を顕著に増強する組成物を見出すべく鋭意検討した。
【０００９】
その結果、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とフェノチアジン系抗ヒスタミン剤とを併用することにより、鎮痛作用が顕著に増強することを見出して、本発明を完成させた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）１種又は２種以上のフェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤と１種又は２種以上のフェノチアジン系抗ヒスタミン剤とを含有する鎮痛用組成物であり、
好適には、
（２）（１）において、フェニルプロピオン酸系解熱鎮痛剤がロキソプロフェン及び／又はイブプロフェンである鎮痛用組成物であり、
（３）（１）において、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤がメキタジンである鎮痛用組成物であり、
（４）（１）乃至（３）から選ばれる１つの組成物においては、好適には感冒剤に用いる鎮痛用組成物である。
【００１１】
本発明において、含有される各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、ロキソプロフェンの場合、好適にはナトリウム塩である。
【００１２】
フェノチアジン系抗ヒスタミン剤としては、例えば、メキタジン、（塩酸）プロメタジン、（酒石酸）アリメマジン又は（塩酸）メトジラジン等が挙げられる。
好適には、メキタジンが挙げられる。
【００１３】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤としては、例えば、フェニルプロピオン酸骨格を持つ解熱作用、消炎作用及び／又は鎮痛作用を持つ薬剤のことで、例えば、アルミノプロフェン、イブプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、チアプロフェン（酸）、ナブメトン、ナプロキセン、フェノプロフェン（カルシウム）、プラノプロフェン又はフルルビプロフェン又はロキソプロフェン（ナトリウム）が挙げられ、好適には、アルミノプロフェン、イブプロフェン、チアプロフェン（酸）、フェノプロフェン（カルシウム）、プラノプロフェン又はロキソプロフェン（ナトリウム）が挙げられる。
【００１４】
本発明において、含有される各成分は、水和物又は溶媒和物として含有されていてもよく、例えばロキソプロフェンの場合ロキソプロフェンナトリウム・２水和物が挙げられる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
メキタジン、イブプロフェン又はロキソプロフェンナトリウムは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。
【００１６】
本発明の鎮痛薬が固形製剤の場合において含有される、フェノチアジン系抗ヒスタミン剤の重量％は通常、０．００１乃至５％であり、好適には、０．０１乃至２％であり、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤の重量％は通常、０．０１乃至３０％であり、好適には、０．１乃至１０％である。
【００１７】
本発明の鎮痛薬が液剤の場合において含有される、フェノチアジン系抗ヒスタミン剤の含有量は通常、０．０１乃至１０mg/mLであり、好適には、０．１乃至５mg/mLであり、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤の含有量は通常、０．１乃至１００mg/mLであり、好適には、１乃至５０mg/mLである。
【００１８】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じてカフェイン類、鎮咳薬、去痰薬、ビタミン類、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００１９】
本発明の鎮痛薬の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２０】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００２１】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００２２】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【００２３】
本発明における組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に又は時間をおいて別々に投与することが出来る。
【００２４】
上記の「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【００２５】
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。
【００２６】
また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
【００２７】
【実施例】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
【００２８】
【表１】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
【００２９】
【表２】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例（３）カプセル剤
（１）成分
【００３０】
【表３】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
実施例（４）シロップ剤
（１）成分
【００３１】
【表４】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
（試験例 1 ）鎮痛効果
（１）被験物質
被験物質は、試験当日に0.5％トラガント液で懸濁液にして用いた。被験物質の投与液量は、体重１Kgあたり2.5mLとし、対照群には同量の0.5％トラガント液を投与した。
（２）動物
Wister-Imamichi雄性ラット３〜４週齢（財団法人動物繁殖研究所より購入）を、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに６〜８匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用F-2、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて、５〜９日間の予備飼育後、試験前日より絶食（約２０時間、水は自由摂取）させる。試験当日、肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別して試験に使用した。
（３）方法
▲１▼イーストによる疼痛の誘発
イースト液は、試験前日にビール酵母（イースト、シグマ化学）に生理食塩液（大塚製薬）を加えて２０％濃度に調製し、使用時まで冷蔵庫に保管した。ラットの右後肢足蹠皮下に該イースト液を０．１ｍＬ投与して炎症を誘発させる。
▲２▼疼痛閾値および群分け
起炎２、４、４．５時間後に天秤式加圧装置（Ugo Basile製）を用いて炎症足を加圧し、ラットが啼声、もがき症状を示したときの加圧値（ｇ）を測定し、疼痛閾値とする。イースト投与４．５時間後の疼痛閾値が７５〜１５０ｇのラットを選び、疼痛閾値が平均化するように群分け（１群５匹）する。
▲３▼被験物質の鎮痛作用
被験物質はイースト投与５時間後に経口ゾンデを用いて投与する。投与0.5、１および２時間にて疼痛閾値を測定する。対照群およびイースト非投与対照群も同様に疼痛閾値を測定する。
【００３２】
被験物質投与ラットの疼痛閾値が、対照群の平均疼痛閾値の２倍以上を示すラットを有効（Blaneの評価法）と判定し有効率を算出した。
【００３３】
ＥＤ₅₀（50％有効用量）は、有効率と投与量の関係から算出（Probit法）した。
（４）試験結果１
▲１▼メキタジン単剤（1.0mg/Kg）投与における有効率は０％であった。
▲２▼ロキソプロフェンナトリウム単剤（0.033、0.10、0.33、1.0、3.3mg/Kg）の有効率から算出したロキソプロフェンナトリウムのＥＤ₅₀は０．１７であった。
▲３▼メキタジン（1.0mg/Kg一定）とロキソプロフェンナトリウム（0.033、0.10、0.33、１.0、3.3mg/Kg）の各合剤における有効率から算出したロキソプロフェンナトリウムのＥＤ₅₀は０．１１であった。
【００３４】
結果をまとめたものを表５に示す。
【００３５】
【表５】

メキタジンとロキソプロフェンナトリウムを組み合わせることにより、顕著な鎮痛効果が発現した。
（５）試験結果２
▲１▼メキタジン単剤（1.0mg/Kg）投与における有効率は０％であった。
▲２▼イブプロフェン単剤（0.33、1.0、3.3、10、33mg/Kg）の有効率から算出したイブプロフェンのＥＤ₅₀は４．５であった。
▲３▼メキタジン（1.0mg/Kg一定）とイブプロフェン（0.33、1.0、3.3、10、33mg/Kg）の各合剤における有効率から算出したイブプロフェンのＥＤ₅₀は１．７であった。
【００３６】
結果をまとめたものを表６に示す。
【００３７】
【表６】

メキタジンとイブプロフェンを組み合わせることにより、顕著な鎮痛効果が発現した。
【００３８】
【発明の効果】
本発明のフェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とフェノチアジン系抗ヒスタミン剤とを含有する鎮痛剤組成物は、優れた鎮痛効果が発現するので有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an analgesic composition comprising a phenylpropionic acid antipyretic anti-inflammatory analgesic and a phenothiazine antihistamine.
[0002]
[Prior art]
Phenylpropionic antipyretic anti-inflammatory analgesics are widely used as analgesics and anti-inflammatory agents. Among these, for example, in Japan, for example, loxoprofen, ibuprofen, aluminoprofen, thiaprofen, fenoprofen or pranoprofen is also used for analgesia of acute upper respiratory inflammation such as cold.
[0003]
On the other hand, examples of the phenothiazine-based antihistamine include mequitazine, promethazine, alimemazine, or methodirazine, which are used to treat sneezing, nasal discharge, and cough associated with upper respiratory tract inflammation such as the common cold. Furthermore, in Japan, mequitazine or promethazine is also included in general cold medicine.
[0004]
As a known combination example of a phenylpropionic acid antipyretic anti-inflammatory analgesic and an antihistamine,
1) It was found that a combination of loxoprofen and mequitazine, which is a phenothiazine-based antihistamine, was effective in improving olfactory sensation in patients with nasal congestion (see, for example, Patent Document 1).
2) The analgesic action is enhanced by the combined use of loxoprofen and the aminoalkyl ether antihistamine carbinoxamine maleate (for example, see Patent Document 2).
3) The analgesic effect is enhanced by the combined use of ibuprofen and epinastine (for example, see Patent Document 3).
Is mentioned.
[0005]
However, phenylpropionic acid antipyretic anti-inflammatory analgesics cannot be said to enhance the analgesic action when used in combination with any antihistamine. For example, according to Patent Document 2, even if the analgesic action is enhanced, the degree is the kind of antihistamine. It varies greatly depending on.
[0006]
Furthermore, at present, there is no report that the analgesic action is synergistically enhanced by the combined use of a phenylpropionic acid antipyretic analgesic and a phenothiazine antihistamine.
[0007]
[Patent Document 1]
JP 2001-199882 A (Table 2)
[Patent Document 2]
JP 2000-143505 A (Table 2)
[Patent Document 3]
Special Table 2000-500446 Publication (Table 4)
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors diligently studied to find a composition that remarkably enhances analgesic action by using a nonsteroidal antipyretic anti-inflammatory analgesic and an antihistamine in combination.
[0009]
As a result, the present inventors have found that the analgesic action is remarkably enhanced by using a phenylpropionic acid antipyretic anti-inflammatory analgesic and a phenothiazine antihistamine in combination, thereby completing the present invention.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
(1) An analgesic composition containing one or more phenylpropionic acid antipyretic analgesics and one or more phenothiazine antihistamines,
Preferably,
(2) In (1), the phenylpropionic acid-based antipyretic analgesic is a loxoprofen and / or ibuprofen analgesic composition,
(3) In (1), the phenylpropionic acid antipyretic anti-inflammatory analgesic is a composition for analgesia, which is mequitazine,
(4) One composition selected from (1) to (3) is preferably an analgesic composition used for a cold medicine.
[0011]
In the present invention, each component contained may be contained as a pharmacologically acceptable salt, and as such a salt,
When the component has a basic functional group, for example, a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower organic sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Aryl sulfonates; amino acid salts such as ornithate, glutamate; and carboxylates such as fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid,
When the component has an acidic functional group, alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salt such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper Metal salts such as salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglu Camin salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt , Tris (hydroxy Examples thereof include amine salts such as organic salts such as methyl) aminomethane salt. In the case of loxoprofen, sodium salt is preferred.
[0012]
Examples of the phenothiazine-based antihistamine include mequitazine, (hydrochloric acid) promethazine, (tartaric acid) alimemazine, (hydrochloric acid) methodirazine, and the like.
Preferable examples include mequitazine.
[0013]
The phenylpropionic acid antipyretic anti-inflammatory analgesic is, for example, an antipyretic, anti-inflammatory and / or analgesic drug having a phenylpropionic acid skeleton, such as aluminoprofen, ibuprofen, oxaprozin, zaltoprofen, thiaprofen ( Acid), nabumetone, naproxen, fenoprofen (calcium), pranoprofen or flurbiprofen or loxoprofen (sodium), preferably aluminoprofen, ibuprofen, thiaprofen (acid), fenoprofen ( Calcium), pranoprofen or loxoprofen (sodium).
[0014]
In the present invention, each component contained may be contained as a hydrate or a solvate. For example, in the case of loxoprofen, loxoprofen sodium dihydrate may be mentioned.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Mequitazine, ibuprofen or loxoprofen sodium is listed in Japanese Pharmacopoeia XIV.
[0016]
The weight% of the phenothiazine antihistamine contained when the analgesic of the present invention is a solid preparation is usually 0.001 to 5%, preferably 0.01 to 2%. The weight percent of the antipyretic anti-inflammatory analgesic is usually 0.01 to 30%, preferably 0.1 to 10%.
[0017]
The content of the phenothiazine-based antihistamine contained when the analgesic of the present invention is a liquid is usually 0.01 to 10 mg / mL, preferably 0.1 to 5 mg / mL, and phenylpropionic acid The content of the system antipyretic anti-inflammatory analgesic is usually 0.1 to 100 mg / mL, and preferably 1 to 50 mg / mL.
[0018]
In the present invention, in addition to the above active ingredients, caffeine, antitussives, expectorants, vitamins, herbal medicines and the like can be blended as necessary without impairing the effects of the present invention.
[0019]
Specific dosage forms of the analgesic of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups) and the like, and additions suitable for each dosage form It can be produced according to the usual methods described in the Japanese Pharmacopoeia, using agents and base materials as appropriate.
[0020]
In the above dosage forms, various commonly used additives can be used depending on the dosage form.
[0021]
For example, in the case of tablets, lactose, crystalline cellulose or the like as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, hydroxypropyl cellulose or the like as a coating agent, magnesium stearate or the like as a lubricant Can be used,
In the case of fine granules and capsules, lactose or purified sucrose is used as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, corn starch or the like as an adsorbent, hydroxypropylcellulose or the like as a binder As can be used.
[0022]
In each of the above dosage forms, a disintegrant such as crospovidone; a surfactant such as polysorbate; an adsorbent such as calcium silicate; a colorant such as iron sesquioxide and caramel; and a pH adjuster such as sodium benzoate. Fragrance, etc. can also be added.
[0023]
When administering the composition in the present invention, each component of the composition can be administered simultaneously or separately with time.
[0024]
The “simultaneous” administration is not particularly limited as long as it can be administered at substantially the same time, but it is preferably administered as a single composition.
[0025]
In addition, the administration “separately at a time” is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. For example, one component is administered, and then, after a predetermined time The method of administering another component is mentioned.
[0026]
In addition, when there are three or more components in the composition to be administered, “simultaneously or separately with time” means that all of them are administered at the same time, each with time. Includes a method of administration separately, a method of administering two or more at the same time and administering the remaining drug at a time, a method of administering two or more at a time and administering the remaining drug at the same time, etc. .
[0027]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(Example 1) Tablet (1) Ingredients
[Table 1]

(2) Manufacturing method Take the above ingredients and the amount, and manufacture the tablet according to the section of the General Rules for Pharmaceutical Preparations “Tablet”.
(Example 2) Fine granule (1) component
[Table 2]

(2) Production method Take the above ingredients and quantities, and produce a fine granule according to the section “Granule” of the General Rules for Preparations.
Example (3) Capsule (1) Ingredient
[Table 3]

(2) Manufacturing method After taking the above components and the amount, and making a fine granule according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”, the capsule is filled into a hard capsule.
Example (4) Syrup (1) Ingredient
[Table 4]

(2) Manufacturing method Take the above components and quantities, and make a syrup according to the Japanese general formulation “Syrup” section, then fill it into a brown glass bottle to make a syrup.
(Test Example 1 ) Analgesic effect (1) Test substance The test substance was used as a suspension in 0.5% tragacanth solution on the test day. The administration volume of the test substance was 2.5 mL per kg body weight, and the same amount of 0.5% tragacanth was administered to the control group.
(2) Animals
Wister-Imamichi Male rats 3 to 4 weeks old (purchased from the Institute for Animal Breeding) controlled at 20-26 ° C, humidity 30-70%, lighting time 7: 00-19: 00 (Japan) 6-8 animals in a stainless steel rat breeding gauge within Clair), and feed water (mouse / rat breeding F-2, Funabashi Farm) and tap water freely passed through a water filter. After 9 days of pre-breeding, fast from the day before the test (approximately 20 hours, water ad libitum). On the day of the test, the health condition was visually observed and a good animal was selected and used for the test.
(3) Method (1) Induction of pain by yeast The yeast solution is adjusted to a concentration of 20% by adding physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) to brewer's yeast (yeast, Sigma Chemical) on the day before the test. Stored. Inflammation is induced by administering 0.1 mL of the yeast solution subcutaneously to the right hind footpad of rats.
(2) Pain threshold and grouped inflammation When 2, 4, and 4.5 hours later, the inflamed foot was pressurized using a balance-type pressure device (manufactured by Ugo Basile), and the rat showed hoarseness and struggling symptoms The pressure value (g) is measured and used as a pain threshold value. Rats having a pain threshold of 75 to 150 g 4.5 hours after yeast administration are selected and divided into groups (5 animals per group) so that the pain threshold is averaged.
(3) Analgesic action of test substance The test substance is administered using an oral sonde 5 hours after administration of yeast. Pain threshold is measured at 0.5, 1 and 2 hours after dosing. The pain threshold is measured in the same manner for the control group and the non-yeast control group.
[0032]
Rats whose test substance-administered rats had a pain threshold that was at least twice the average pain threshold of the control group were determined to be effective (Blane evaluation method), and the efficacy rate was calculated.
[0033]
ED ₅₀ (50% effective dose) was calculated from the relationship between the effective rate and the dose (Probit method).
(4) Test result 1
(1) The effective rate after administration of mequitazine alone (1.0 mg / Kg) was 0%.
(2) The ED ₅₀ of loxoprofen sodium calculated from the effective rate of loxoprofen sodium single agent (0.033, 0.10, 0.33, 1.0, 3.3 mg / Kg) was 0.17.
(3) ED ₅₀ of loxoprofen sodium calculated from the effective rate in each combination of mequitazine (1.0 mg / Kg constant) and loxoprofen sodium (0.033, 0.10, 0.33, 1.0, 3.3 mg / Kg) is 0.11 there were.
[0034]
The results are summarized in Table 5.
[0035]
[Table 5]

By combining mequitazine and loxoprofen sodium, a remarkable analgesic effect was expressed.
(5) Test result 2
(1) The effective rate after administration of mequitazine alone (1.0 mg / Kg) was 0%.
▲ 2 ▼ ibuprofen alone (0.33,1.0,3.3,10,33mg / Kg) ED ₅₀ of ibuprofen calculated from the effective rate of was 4.5.
(3) The ED ₅₀ of ibuprofen calculated from the effective rate in each combination of mequitazine (1.0 mg / Kg constant) and ibuprofen (0.33, 1.0, 3.3, 10, 33 mg / Kg) was 1.7.
[0036]
The results are summarized in Table 6.
[0037]
[Table 6]

By combining mequitazine and ibuprofen, a significant analgesic effect was expressed.
[0038]
【The invention's effect】
The analgesic composition containing the phenylpropionic acid antipyretic analgesic and the phenothiazine antihistamine of the present invention is useful because it exhibits an excellent analgesic effect.

Claims

An analgesic composition containing a combination of loxoprofen sodium and mequitazine, wherein the active ingredient for analgesic action is a combination of loxoprofen sodium and mequitazine.