JP2000515498A

JP2000515498A - Topical composition comprising a combination of an antihistamine compound and a terpenoid compound

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Publication number: JP2000515498A
Application number: JP10503845A
Authority: JP
Inventors: チヨラー，ベルナー; シユミツト，ベアト
Original assignee: ノバルテイス・コンシユーマー・ヘルス・エス・アー
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1997-07-01
Publication date: 2000-11-21
Also published as: EP0910410A1; CA2258513A1; WO1998000168A1; TR199802769T2; ZA975902B; AU3440697A

Abstract

(57)【要約】本発明は、アレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患を治療するための（局所性薬剤を製造するための）、テルペノイド化合物と組み合わせた抗ヒスタミン化合物の局所使用に関するものであり、更には、抗ヒスタミン化合物とテルペノイド化合物の混合物からなる局所医薬組成物に関するものである。 (57) [Summary] The present invention relates to the topical use of antihistamine compounds in combination with terpenoid compounds for the treatment of allergic and inflammatory skin diseases (for the manufacture of topical medicaments). The present invention relates to a topical pharmaceutical composition comprising a mixture of a compound and a terpenoid compound.

Description

【発明の詳細な説明】抗ヒスタミン化合物とテルペノイド化合物の組み合わせからなる局所組成物本発明は、抗ヒスタミン化合物を用いる、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患の局所性（＝外皮用薬）療法に関するものであり、更には、局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物からなる新規な局所医薬組成物に関するものである。痒み症や虫さされ等の皮膚疾患を治療するために、抗ヒスタミン化合物を局所的に適用する治療法は、当分野で良く知られている。驚くべきことに、テルペノイド化合物と共に抗ヒスタミン化合物を局所的に適用することにより、その組み合わせの効果が予期せぬ仕方で増強されることが、今日、分かっている。従って、本発明は、アレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患を治療するための（局所性薬剤を製造するための）、テルペノイド化合物との組み合わせにおける局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物の局所使用に関するものである。アレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患は、例えば、痒み症や、虫さされ、日焼け、他の熱傷、蕁麻疹、湿疹、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、または接触性皮膚炎である。局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物は、特にはＨ１受容体拮抗物質であり、例えば、（ａ）アクリバスチンや、バミピン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン（＝クロルフェニラミンのｄ−型）、ジメチンデン、ＭｅｔｒｏｎＳ、フェニラミン、ピロブタミン、テナルジン、トルプロパミン、またはトリプロリジン等のアルキルアミン誘導体や；（ｂ）例えばビエタナウチンや、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、ドキシルアミン、エンブラミン、メフェンヒドラミン、ｐ−メチル−ジフェンヒドラミン、オルフェナドリン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、またはセタスチン等のアミノアルキルエーテル；（ｃ）例えばアロクラミドや、ｐ−ブロムトリペレナミン、クロロピラミン、クロロテン、ヒスタピロジン、メタフリレン、メタフェニレン、メタピリレン、フェンベンザミン、ピリラミン、タラスチン、テニルジアミン、塩酸トンジルアミン、トリペレナミン、またはゾラミン等のエチレンジアミン誘導体；（ｄ）例えばセチリジンや、クロルサイクリジン、シンナリジン、クロシニジン、またはヒドロキシジン等のピペラジン；（ｅ）例えばアヒスタンや、エチメマジン、フェネタジン、塩化Ｎ−ヒドロキシエチルプロメタジン、イソプロメタジン、メキタジン、メトジラジン、プロメタジン、ピラチアジン、メチル硫酸チアジナミウム、またはトリメプラジン等のフェノチアジン三環系構造物；（ｆ）例えばアザタジンや、クロベンゼパム、シプロヘプタジン、デプトロピン、イソチペンジル、ロラタジン、またはブロチペンジル等のフェノチアジン以外の三環系構造物；及び（ｇ）例えばアンタゾリンや、アステミゾール、アゼラスチン、セトキシム、クレミゾール、クロベンズトロピン、ジフェナゾリン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、エメダスチン、レボカバスチン、メブヒドロリン、フェニンダミン、テルフェナジン、またはトリトクアリン等の他の構造の抗ヒスタミン化合物である。「局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物」という用語は、（１）上述の遊離化合物（酸または塩基）のあらゆる局所的に許容可能な塩や、（２）上述の塩のあらゆる遊離化合物（酸または塩基）またはそれらの塩の他のあらゆる局所的に許容可能な塩、及び（３）上述の化合物のあらゆる活性な代謝産物も含むものと解釈すべきである。活性な代謝産物の例は、エバスチンの活性代謝産物であるカルエバスチンや；アステミゾールの活性代謝産物であるノルアステミゾール；またはテルフェナジンの活性代謝産物であるカルボン酸テルフェナジン等である。塩基性基を有する抗ヒスタミン化合物の局所的に許容可能な塩は、例えば酸付加塩である。適当な酸成分は、例えば、強無機酸、典型的には例えば硫酸等の鉱酸や、例えばオルトリン酸等のリン酸、または例えば塩酸等のハロゲン化水素酸、あるいは強有機カルボン酸、典型的には酢酸やトリフルオロ酢酸等の低級アルカンカルボン酸（これらのカルボン酸は例えばハロゲンで置換されていてもよい）や、例えばシュウ酸や、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸等のジカルボン酸（これらのカルボン酸は不飽和であってもよい）、例えばアスコルビン酸や、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸等のヒドロキシカルボン酸、例えばアスパラギン酸やグルタミン酸等のアミノ酸、もしくは安息香酸、または有機スルホン酸、典型的には低級アルカンスルホン酸（これらのスルホン酸は例えばハロゲンで置換されていてもよい）、典型的にはメタンスルホン酸、またはアリールスルホン酸（これらのスルホン酸は例えば低級アルキルで置換されていてもよい）、典型的にはｐ −トルエンスルホン酸であってよい。酸性基を有する抗ヒスタミン化合物の局所的に許容可能な塩は、例えば、ナトリウム塩や、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩等のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩や、アルミニウム塩、または例えば亜鉛塩あるいは銅塩等の遷移金属塩、もしくはアンモニアまたは有機アミンに対応する塩である。考慮の対象となる有機アミンは、例えば、以下のようなものである：例えばエチルアミンや、第三級ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、またはトリエチルアミン等のモノ−、ジ−、またはトリ −低級アルキルアミン等のアルキルアミンや、例えばエチレンジアミンの如き低級アルキレンジアミン等のアルキレンジアミン、例えばベンジルアミンまたは１ −もしくは２−フェニルエチルアミン等のモノ−またはジ−フェニル−低級アルキルアミン等の、フェニルで置換されたアルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、またはトリ−エタノールアミンあるいはジイソプロパノールアミン等のモノ−、ジ−、またはトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン等のヒドロキシ−アルキルアミン、例えばトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等のオリゴヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−エタノール等のヒドロキシ−低級アルキル−ジ−低級アルキルアミン、例えばＤ−グルコサミンや、Ｄ−ガラクトサミン、またはマルモサミン（アルコール性水酸基がアミノ基で置換されている単糖から誘導される）、あるいはＮ−メチル−Ｄ−グルコサミン（Ｎ−低級アルキル化アミノ糖）等の、アミノ基が少なくとも１つの低級アルキル基で任意に置換されているアミノ糖、例えばシクロヘキシルアミンやジシクロヘキシルアミンの如きモノ−またはジ−シクロアルキルアミン等のシクロアルキルアミン、例えばアルギニンや、ヒスチジン、リジン、またはオルニチン等の塩基性アミノ酸、あるいは例えばアジリンや、ピロリジン、１−エチル−ピロリジン、２−ヒドロキシエチル−ピロリジン、ピペリジン、１−エチル−ピペリジン、２−ヒドロキシエチル−ピペリジン、またはピロリン等の低級アルキレンアミンもしくは低級アルケニレンアミン等の環状アミン、あるいは例えばイミダゾリンや、３−メチルイミダゾリン、ピペラジン、４−メチル−または４−エチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリン等の、炭素鎖がアザ（−ＮＨ−）や、Ｎ−低級アルキルアザ［−Ｎ（−低級アルキル）−］、オキサ（−Ｏ−）及び／又はチア（−Ｓ−）で断続されている低級アルキレンアミンまたは低級アルケニレンアミン。好ましい抗ヒスタミン化合物は、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメチンデン、トリプロリジン；ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、セチリジン、ヒドロキシジン；メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン、及びテルフェナジン、あるいは局所的に許容可能なそれらの塩である。特に好ましい抗ヒスタミン化合物は、ジメチンデン及びクレマスチン、あるいは、例えばマレイン酸ジメチンデンまたはフマル酸水素クレマスチン等の、それらの局所的に許容可能な塩である。テルペノイド化合物は、例えば、モノテルペノイド化合物や、ジテルペノイド化合物、トリテルペノイド化合物、あるいはセスキテルペノイド化合物である。モノテルペノイド化合物は、例えば、ショウノウ、３−カレン、カルバクロール、カルボン、キク酸；例えば１，８−シネオール等のシネオール；ゲファルナート、ゲラニオール、リナロオール、リモネン、メントール、プレゴン、ツヨン、またはチモールである。ジテルペノイド化合物は、例えば、アフィジコリンや、ホルスコリン、フィタン酸、またはフィトールである。トリテルペノイド化合物は、例えば、グリチルレチン酸、またはオレアノール酸あるいはジオスゲニン等のサポゲニンである。セスキテルペノイド化合物は、例えば、ファルネソールまたはサントニンである。「テルペノイド化合物」という用語は、テルペノイド化合物のあらゆる誘導体及び局所的に許容可能なそれらのあらゆる塩をもカバーすることが意図される。１つもしくはそれ以上の水酸基を有するテルペノイド化合物の好ましい誘導体は、１つもしくはそれ以上の水酸基がカルボン酸でエステル化されているものである（＝テルペノイド化合物エステル）。カルボン酸は、例えば、Ｃ₁−Ｃ₇−脂肪族カルボン酸や、脂環式カルボン酸、芳香族カルボン酸、芳香族−Ｃ₁−Ｃ₇−脂肪族カルボン酸、複素環式芳香族カルボン酸、または複素環式芳香族−Ｃ₁−Ｃ₇−脂肪族カルボン酸であって、カルボン酸は、例えば、ヒドロキシや、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルコキシカルボニル、シアノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルカノイルアミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル、及びハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。より特別には、カルボン酸は、ヒドロキシや、ハロゲン、カルボキシ、またはアミノで置換された、もしくは置換されていないＣ₁−Ｃ₇−アルカン酸や、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルカン酸；それぞれのフェニル環がＣ₁−Ｃ₇−アルキルや、ハロゲン−Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルコキシカルボニル、シアノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルカノイルアミノ、及びニトロから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよい、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇−アルカン酸や、安息香酸、またはナフトエ酸；あるいは、それぞれの複素環式芳香族化合物が、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルまたはハロゲンで任意に置換されたフランや、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルまたはハロゲンで任意に置換されたチオフェン、及びヒドロキシや、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはＣ₁−Ｃ₇−アルキルで任意に置換されたピリジンから選択される、複素環式芳香族カルボン酸あるいは複素環式芳香族−Ｃ₁−Ｃ₇−アルカン酸である。特には、カルボン酸は、ヒドロキシで置換された、あるいは置換されていないＣ₁ −Ｃ₇−アルカン酸である。好ましいテルペノイド化合物は、メントール、メントールエステル、特には乳酸メンチル、またはシネオールであり、より好ましくは、メントールまたは乳酸メンチルであって、１つの実施態様ではメントールであり、もう１つの実施態様では乳酸メンチルである。乳酸メンチルの構造式を以下に示す：化合物が４個の不斉炭素原子を有する場合は、１６個の異なる立体異性体が存在する。用語「乳酸メンチル」は、これらの各立体異性体や、あらゆるラセミ化合物、及びこれらの立体異性体の他のあらゆる混合物をカバーすることが意図される。好ましいラセミ化合物は以下の構造を有し、自然に生じる（−）−メントールから誘導される。この化合物は、例えば［Ｈａａｒｍａｎｎ＆ＲｅｉｍｅｒＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）からＦＲＥＳＣＯＬＡＴ、ＴｙｐｅＭＬという名で市販されている。また、この化合物は、メントールの水酸基を乳酸でエステル化することにより、当分野で既知のプロセスを用いて容易に作ることもできる。本発明による組み合わせは、通常は局所医薬組成物の形態で、皮膚のどの部分にも適用することができる。しかし、外生殖器や、眼瞼、または唇への適用は、示唆乃至推奨されず、通常は望ましくない。驚くべきことに、局所投与用医薬組成物において、ある抗ヒスタミン化合物をあるテルペノイド化合物と組み合わせることにより、その組み合わせ化合物の抗アレルギー性効果及び抗炎症性効果が予期せぬ仕方で増強されることが分かった。該抗ヒスタミン化合物及びテルペノイド化合物は共に局所性抗炎症薬として作用するが、それらの作用メカニズムが異なっており、それ故、相補的に作用する。更に、本発明の局所組成物は、適用した薬剤の皮膚への透過性が極めて良好であることを特徴とするものである。本発明の局所医薬組成物は優れた薬理学的特性を有する。特に、本発明の組成物は、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患の治療に有益である。本発明の組み合わせ化合物の有益な特性は、例えば、以下の試験により示すことができる。（１）ヒトボランティアにおける、皮内ヒスタミンに対する痒み閾値、及び、ヒスタミン皮内注射後の「膨疹フレア」反応［Ｌｅｖｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４（１９９１）１０９−１１２を参照］。（２）抗炎症薬の検定法としての、ラットの後ろ足におけるカラゲニン−誘導水腫［Ｗｉｎｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１１１（１９６２）５４４−５４７］。（３）マウス耳における、巴豆油で誘導される炎症［Ｔｏｎｅｌｌｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ７７（１９６５）６２５−６３４］。（４）麻酔をかけていない無毛ラットにおける、皮内ヒスタミンチャレンジモデル［Ｍ．Ｈａｒａｄａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３（１９７１）２１８］：この試験では、試験物質を実験動物の腹部の皮膚に局所的に適用する。次いで、０．５時間後、その試験物質を取り除き、トレーサー染料を静脈内注射した後、処置した領域において、皮内ヒスタミン（０、２５、５０、７５、１００、２００、及び４００ｎｍｏｌ／部位）でチャレンジを実施する。効能は、皮膚の処置を施した領域と処置を施していない領域の血管から解放される染料の量を比較することにより評価する。０．１％のマレイン酸ジメチンデン及び４．０％のメントールを含有するゲル剤を、０．１％のマレイン酸ジメチンデンのみを含有する類似のゲル剤と比較すると、それらの化合物を組み合わせた場合にのみ、ヒスタミンにより誘発される皮膚の炎症が統計的に有意な仕方（ｐ＜０．０５）で低減する。本発明の組成物の安全性は、マウスによる急性毒性試験や、ウサギによる急性皮膚／眼刺激試験、またはアレルギー試験等の古典的な毒性試験により確認される。皮膚の荒れや皮膚刺激等の副作用は観察されていない。特には、本発明は、抗ヒスタミン化合物とテルペノイド化合物との混合物の使用に関するものであり、該混合物中において、抗ヒスタミン化合物は０．０１％から１５％までの量で存在し、テルペノイド化合物は、０．１％から１５％まで、特には０．１％から１０％まで、非常に特別には０．５％から１０％まで、より特別には０．５％から８％まで、最も特別には１％から８％まで、有利には２％から８％まで、特別には３％から８％まで、及びまず第一には４％から８％まで；更には３％から１０％までの量で存在する。通常、抗ヒスタミン化合物とテルペノイド化合物の組み合わせは局所医薬組成物の形態で使用され、この局所医薬組成物も本発明の目的である。従って、本発明は、更に、少なくとも１つの局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物及び少なくとも１つのテルペノイド化合物、並びに少なくとも１つの局所的に許容可能な担体物質からなる局所医薬組成物に関するものである。好ましくは、本発明による局所的に投与される医薬組成物は、共に薬理学的に有効な量の、局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物とテルペノイド化合物を含んでいる。活性成分の１日量は、年齢や個々の条件及び投与方法によって異なる。例えば、本局所医薬組成物がエマルジョン−ゲル剤や、クリーム剤、または軟膏剤の形態の場合は、１日に１回乃至２回、または３回適用することができる。しかし、１日に、もっと多くの回数適用することも可能である：そのような場合には、治療される状態のより一層迅速な改善をもたらし得る継続療法を提供することができる。パッチ剤及び包帯剤を、例えば、１日に１回、または、１週間に１回乃至２回あるいは３回適用してもよい。本発明の局所組成物の場合、本発明に従って使用される混合物の場合も同様だが、抗ヒスタミン化合物は、例えば、全組成のうち、０．０１％から１５％まで、特には０．０２％から５％まで、及び特別には０．０２％から２．５％までの量で存在する。本発明の局所組成物の場合、テルペノイド化合物は、０．１％から１５％まで、特には０．１％から１０％まで、非常に特別には０．５％から１０％まで、より特別には０．５％から８％まで、最も特別には１％から８％まで、有利には２％から８％まで、特別には３％から８％まで、及びまず第一には４％から８％まで；更には３％から１０％までの量で存在する。活性成分の用量は、温血動物種や、性別、年齢、体重、及び温血動物の個々の状態等の様々な因子によって異なる。更に、本発明は、アレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患の治療法に関するものであり、該治療法は、それらの治療が必要な哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも１つの抗ヒスタミン化合物、並びに治療上有効量の少なくとも１つのテルペノイド化合物を、局所的に投与することからなるものである。局所投与に適した医薬組成物は、例えば、クリーム剤や、ローション剤、軟膏剤、マイクロエマルジョン剤、脂肪軟膏剤、ゲル剤、エマルジョン−ゲル剤、泡沫剤、チンキ剤、溶液剤、パッチ剤、包帯剤、及び経皮的治療システムである；好ましくは、エマルジョン−ゲル剤や、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、溶液剤、パッチ剤、及び包帯剤である。クリーム剤やローション剤は水中油型乳剤である。油性基剤としては、特に、例えばラウリルアルコールや、セチルアルコール、またはステアリルアルコール等の、特には１２個から１８個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールや、例えばパルミチン酸またはステアリン酸等の、特には１０個から１８個の炭素原子を含有する脂肪酸、例えばトリカプリロカプリン酸グリセリン（中性油）またはパルミチン酸セチル等の脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピルや、羊毛脂、または蜜ろう等の液体状から固体状のろう、及び／又は例えば鉱油（ペトロラタム）またはパラフィン油等の、特には液体状や、半固体状、または固体状の物質、あるいはそれらの混合物である炭化水素等が使用される。好適な乳化剤は卓越した親水性を有する界面活性物質であり、例えば、多価アルコールの脂肪酸エステル及び／又はそれらのエチレンオキシドアダクト、特には、脂肪酸部分が特には１０個から１８個の炭素原子を含有する、（ポリ）エチレングリコールや、（ポリ）プロピレングリコール、またはソルビトールに対応する脂肪酸エステル、特には、例えばポリグリセロール脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎｓ）等の部分的なグリセロール脂肪酸エステルまたはポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステルや、更には、例えばポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル（例えば、Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００）またはポリヒドロキシエチレングリセロール脂肪酸エステル（例えば、ＴａｇａｔＳ）等の、脂肪族アルコール部分が特には１２個から１８個の炭素原子を含有し、脂肪酸部分が特には１０個から１８個の炭素原子を有するポリオキシ、エチレン脂肪族アルコールエーテルまたは脂肪酸エステル等の対応する非イオン性乳化剤や、あるいは、通常は例えばセチルアルコールやステアリルアルコール等の脂肪族アルコールの存在下で使用される、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムや、セチル硫酸ナトリウム、またはステアリル硫酸ナトリウム等の、特にはその脂肪族アルコール部分が１２個から１８個の炭素原子を有する、脂肪族アルコール硫酸エステルのアルカリ金属塩等の対応するイオン性乳化剤である。水性相への添加剤は、中でも、例えば、グリセロールや、ソルビトール、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールの如き多価アルコール等の保湿剤のような、クリーム剤の乾燥を防ぐ物質や、更には、保存剤や、香料、及びゲル化剤等である。軟膏剤は油中水型乳剤であり、水または水性相を７０％まで、好ましくは約２０％から約５０％含んでいる。脂肪相として好適なものは、特には、例えば鉱油や、パラフィン油及び／又は硬質パラフィン等の炭化水素であり、それらの炭化水素は、水−結合能力を改善するため、例えばセチルアルコールや羊毛脂アルコール、または羊毛脂や蜜ろうの如き脂肪族アルコールまたはそれらのエステル等の適当なヒドロキシ化合物を含んでいることが好ましい。乳化剤は、例えば、オレイン酸ソルビタン及び／又はイソステアリン酸ソルビタンの如きソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）等の例えば上述のタイプの対応する親油性物質である。水性相への添加剤は、中でも、例えばグリセロールや、プロピレングリコール、ソルビトール及び／又はポリエチレングリコールの如き多価アルコール等の保湿剤や、更には、保存剤、及び香料等である。マイクロエマルジョン剤は以下の４つの成分に基づく等方性システムである：水、例えば張力作用性物質等の界面活性剤、例えばパラフィン油の如き無極性油または極性油等の脂質、及び例えば２−オクチルドデカノールまたはエトキシ化されたグリセロールあるいはポリグリセロールエステル等の親水性基を含有するアルコールまたは多価アルコール。所望であれば、他の添加剤をこれらのマイクロエマルジョン剤に加えてもよい。脂肪軟膏剤は、水分を含まず、基剤として、特には、例えばパラフィンや、鉱油及び／又は流動パラフィン等の炭化水素や、更には、例えばヤシ脂肪酸トリグリセリド、あるいは好ましくは例えば水素化された落花生油や、ひまし油、またはワックス等の硬化油の如きグリセロールの脂肪酸エステル等の天然脂肪または部分的に合成された合成脂肪、更には、例えばモノ−及びジ−ステアリン酸グリセロール等のグリセロールの部分的な脂肪酸エステル、及び、更には、例えば、水分−吸収能力を増大させる脂肪族アルコールや、乳化剤及び／又は軟膏剤との関連で言及した添加剤を含んでいる。ゲル剤は、水性ゲル剤と、水分不含ゲル剤、及び水分を少量含むゲル剤に区分され、それらのゲル剤は、膨潤可能なゲル形成剤を含んでいる。特には、無機高分子や有機高分子をベースとする透明なヒドロゲルが用いられる。ゲル形成特性を有する高分子量無機成分は、主には、例えばＶｅｅｇｕｍ等のベントナイトやケイ酸マグネシウムアルミニウムの如きケイ酸アルミニウム等の含水ケイ酸塩や、またはＡｅｒｏｓｉｌ等のコロイド性ケイ酸である。高分子量有機物質としては、例えば、天然高分子や、半合成高分子、または合成高分子が用いられる。天然ポリマー及び半合成ポリマーは、例えば、セルロースや、デンプン、トラガカント、アラビアゴム、及び寒天等の非常に多岐に渡る炭水化物成分を含有する多糖類や、あるいは、例えばカルボキシメチルセルロースやヒドロキシエチルセルロース等のメチルセルロースやエチルセルロース、またはカルボキシ−低級アルキルセルロースやヒドロキシ−低級アルキルセルロースの如き低級アルキルセルロース等の、例えばアルギン酸ナトリウム及びその誘導体の如き、ゼラチンやアルギン酸及びその塩等から誘導される。合成ゲル形成ポリマーの成分は、例えば、ビニルアルコールや、ビニルピロリジン、アクリル酸、またはメタクリル酸等の適当に置換された不飽和脂肪族化合物である。そのようなポリマーの例は、特には分子量が約８００００から約百万の、コリドンや、ポリアクリル酸エステル、及びポリメタクリル酸エステルの如き、ポリビオールやポリビニルピロリジン等のポリビニルアルコール誘導体や、または、例えばＲｏｈａｇｉｔＳや、ＥｕｄｉｓｐｅｒｔあるいはＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）等のそれらの塩である。また、保存剤や、保湿剤、または香料等の通常使用される添加剤をこれらのゲル剤に加えてもよい。「エマルゲル」とも呼ばれるエマルジョン−ゲル剤は、ゲル剤の特性と水中油型乳剤の特性を兼ね備えた局所組成物を意味している。ゲル剤とは対照的に、エマルジョン−ゲル剤は脂質相を含んでおり、その脂肪−修復特性により、製剤が皮膚に直接吸収されるだけでなく、同時に、製剤を皮膚に擦り込むこともできるという快適な特性を有している。更に、エマルジョン−ゲル剤の場合、親油性活性成分の可溶性が増大しているのを観察することができる。水中油型乳剤に対するエマルジョン−ゲル剤の１つの利点は、付加的なアルコール成分が含まれている場合、そのアルコール成分の蒸発に帰因する冷たさにより冷却効果が増大することである。更に、エマルジョン−ゲル剤の場合、極性活性成分の可溶性が改善されているのを観察することができる。泡沫剤は例えば加圧容器から投与され、エアロゾルの形態における液状水中油型乳剤である；例えばプロパン及び／又はブタンの如きアルカン等の置換されていない炭化水素が噴射剤として使用される。油相としては、中でも、例えばパラフィン油等の炭化水素や、例えばセチルアルコール等の脂肪族アルコール、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル、及び／又は他のワックスが使用される。乳化剤としては、中でも、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎｓ）等の卓越した親水性を有する乳化剤と、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）等の卓越した親油性を有する乳化剤との混合物が用いられる。また、保存剤等の通常用いられる添加剤も加えられる。チンキ剤及び溶液剤は、一般的に、エタノール基剤を有しており、そこへ水を加えてもよく、中でも、蒸発を抑えるための保湿剤として、例えばグリセロールや、グリコール及び／又はポリエチレングリコール等の多価アルコールや、エタノールによって皮膚から取り除かれる脂肪物質に置き換わるものとして、低分子量のポリエチレングリコールや、プロピレングリコール、またはグリセロール等の、言わば水性混合液に可溶性の親油性物質である脂肪酸エステル等の脂肪−修復物質が加えられ、更に、必要に応じて、他の付加剤及び添加剤を加えてもよい。また、適当な装置を用いて、適当なチンキ剤や溶液剤をスプレーの形態で適用することもできる。活性物質を特には局所的に送達する経皮的治療システムは、任意に担体と共に、有効量の各活性成分を含んでいる。有用な担体は、活性成分が皮膚を通じて通過するのを補助する、吸収性の薬理学的に適当な溶媒からなっている。経皮的送達システムは、例えば、（ａ）基体（＝支持体層またはフィルム）、（ｂ）活性成分を含有するマトリックスや、任意には担体、及び任意には（しかし、好ましくは）そのシステムを皮膚に付着させるための特殊な粘着剤、及び通常は（ｃ）保護ホイル（＝剥離ライナー）からなるパッチ剤の形態である。マトリックス（ｂ）は、通常は、すべての成分の混合物として存在しているが、分離した幾つかの層からなっていてもよい。局所的に投与可能な薬剤製剤は、それ自体は既知の方法で製造され、例えば、活性成分を基剤に、もしくは必要な場合には基剤の一部に、溶解するか懸濁させることにより製造される。活性成分を溶液の形態で投与する場合、それらの活性成分は、一般的に、乳化する前に、２つの相のうちの一方の相に溶解される。本発明を例証するため、以下に実施例が意図される。実施例１：ジメチンデンのマレイン酸塩と乳酸メンチルを含有するエマルジョン −ゲル剤を以下のように製造する。組成（ａ）マレイン酸ジメチンデン０．１％（重量）（ｂ）乳酸メンチル６．０％（重量）（ｃ）イソプロパノール２０．０％（重量）（ｄ）ポリエチレングリコール３００３．０％（重量）（ｅ）ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００）２．０％（重量）（ｆ）パラフィン油、粘性２．５％（重量）（カプリロ／カプリントリグリセリド）］２．５％（重量）１．０％（重量）（ｉ）ジエチルアミン０．７％（重量）（ｊ）亜硫酸ナトリウム０．１％（重量）（ｋ）脱塩水で１００％(重量)にする。アクリル酸重合体を、ローター−ステーターホモジナイザーイソプロパノール中におけるジメチンデンのマレイン酸塩と、ジエチルアミン、亜硫酸ナトリウム、及びポリエチレングリコール３００の溶液と、残りの水をそこへ加え、均質に分配する。脂肪相を形成するため、ポリヒドロキシエチレンセチルスン油を７５°で一緒に溶融する。その脂肪相に乳酸メンチルを加え、次いで、前に調製した先述のゲルにその脂肪相全部をゆっくり加え、乳化する。実施例２：ジメチンデンのマレイン酸塩と乳酸メンチルを含有するエマルジョン −ゲル剤を以下のように製造する。組成（ａ）マレイン酸ジメチンデン０．１％（重量）（ｂ）乳酸メンチル６．０％（重量）（ｃ）プロピレングリコール１５．０％（重量）（ｄ）ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００）２．０％（重量）（ｅ）パラフィン油、粘性２．５％（重量）１．０％（重量）（ｈ）水酸化ナトリウム０．３％（重量）（ｉ）ブチルヒドロキシトルエン０．０２％（重量）（ｊ）エデト酸二ナトリウム０．０５％（重量）（ｋ）ベンジルアルコール０．５％（重量）（ｌ）塩化ベンザルコニウム０．０１％（重量）（ｍ）脱塩水で１００％（重量）にする。アクリル酸重合体を、ローター−ステーターホモジナイザープロピレングリコール／水の混合液中におけるマレイン酸ジメチンデンと、ＮａＯＨ、ブチルヒドロキシトルエン、エデト酸二ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムの溶液をそこへ加え、均質に分配する。脂肪相を形成するため、ポリヒドロキシエチパラフィン油、及びベンジルアルコールを７５°で一緒に溶融する。その脂肪相に乳酸メンチルを加え、次いで、前に調製した先述のゲルにその脂肪相全部をゆっくり加え、乳化する。実施例３：以下の組成を有する、ジメチンデンのマレイン酸塩とＩ−メントールを含有するエマルジョン−ゲル剤を、実施例１及び実施例２と同様な仕方で製造する。組成（ａ）マレイン酸ジメチンデン０．１％（重量）（ｂ）Ｉ−メントール４．０％（重量）（ｃ）飽和脂肋族アルコールのカプリル／カプリン酸エステル（ｄ）パラフィン油、粘性２．５％（重量）（ｅ）ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００）２．０％（重量）（ｆ）プロピレングリコール１５．０％（重量）（ｇ）二水和エデト酸二ナトリウム０．０５％（重量）（ｈ）塩化ベンザルコニウム０．０１％（重量）（ｉ）ベンジルアルコール０．５％（重量）（ｊ）ブチルヒドロキシトルエン０．０２％（重量）（ｋ）水酸化ナトリウム０．１２％（重量）０．４％（重量）（ｍ）精製水で１００％（重量）にする。実施例４：以下の組成を有する、ジメチンデンのマレイン酸塩と乳酸メンチルを含有するローション剤を、実施例１及び実施例２と同様な仕方で製造する。組成（ａ）マレイン酸ジメチンデン０．１％（重量）（ｂ）乳酸メンチル６．０％（重量）（ｃ）プロピレングリコール１５．０％（重量）（ｄ）ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００）２．０％（重量）（ｅ）パラフィン油、粘性２．５％（重量）０．３％（重量）（ｈ）水酸化ナトリウム０．１％（重量）（ｉ）ブチルヒドロキシトルエン０．０２％（重量）（ｊ）エデト酸二ナトリウム０．０５％（重量）（ｋ）ベンジルアルコール０．５％（重量）（ｌ）塩化ベンザルコニウム０．０１％（重量）（ｍ）脱塩水で１００％（重量）にする。実施例５：フマル酸水素クレマスチンと乳酸メンチルを含有するエマルジョン− ゲル剤を以下のように製造する。組成（ａ）フマル酸水素クレマスチン０．０４％（重量）（ｂ）乳酸メンチル６．０％（重量）（ｃ）イソプロパノール２０．０％（重量）（ｄ）ポリエチレングリコール３００３．０％（重量）（ｅ）ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００）２．０％（重量）（ｆ）パラフィン油、粘性２．５％（重量）１．０％（重量）（ｉ）ジエチルアミン０．７％（重量）（ｊ）亜硫酸ナトリウム０．１％（重量）（ｋ）脱塩水で１００％（重量）にする。アクリル酸重合体を、ローター−ステーターホモジナイザーイソプロパノール中におけるフマル酸水素クレマスチンと、ジエチルアミン、亜硫酸ナトリウム、及びポリエチレングリコール３００の溶液と、残りの水をそこへ加え、均質に分配する。脂肪相を形成するため、ポリヒドロキシエチレンセチルステアを７５°で一緒に溶融する。その脂肪相に乳酸メンチルを加え、次いで、前に調製した先述のゲルにその脂肪相全部をゆっくり加え、乳化する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Topical composition comprising a combination of an antihistamine compound and a terpenoid compound The present invention relates to a topical (= drug for external use) treatment of allergic skin diseases including atopic dermatitis and inflammatory skin diseases using an antihistamine compound, and furthermore, a topically applicable anti-inflammatory drug. The present invention relates to a novel topical pharmaceutical composition comprising a histamine compound. Therapeutic methods of topically applying antihistamine compounds to treat skin diseases such as itching and insect bites are well known in the art. Surprisingly, it has now been found that the topical application of an antihistamine compound together with a terpenoid compound enhances the effect of the combination in an unexpected way. Accordingly, the present invention relates to the topical use of topically applicable antihistamine compounds in combination with terpenoid compounds for treating allergic and inflammatory skin diseases (for producing topical medicaments). Things. Allergic and inflammatory skin diseases are, for example, itching, insect bites, sunburn, other burns, hives, eczema, neurodermatitis, atopic dermatitis, or contact dermatitis. Topically applicable antihistamine compounds are, in particular, H1 receptor antagonists, such as, for example, (a) acrivastine, bamipine, brompheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine (= d of chlorpheniramine) -), Dimethindene, Metron S, phenylamine, pyrobutamine, tenaldine, tolpropamine, or triprolidine, or an alkylamine derivative; or (b) e.g., bietanautin, bromodiphenhydramine, carbinoxamine, clemastine, diphenylpyralin, doxylamine, emblamin, mebramine, Aminoalkyl ethers such as phenhydramine, p-methyl-diphenhydramine, orphenadrine, phenyltroxamine, piperine hydrinate or cetastatin; (c) e.g. And ethylenediamine derivatives such as p-bromotriperenamine, chloropyramine, chlorothene, histapirazine, methafylene, metaphenylene, methapyrilene, fenbenzamine, pyrilamine, tarastine, tenyldiamine, tondylamine hydrochloride, tripelenamine, or zolamine; (d) for example, cetirizine Or piperazine such as chlorcyclidine, cinnarizine, clocinidine, or hydroxyzine; (e) for example, ahistane, etimemazine, phenetazine, N-hydroxyethylpromethazine chloride, isopromethazine, mequitazine, methdilazine, promethazine, pyratiazine, thiazinamium methyl sulfate; Or a phenothiazine tricyclic structure such as trimeprazine; (f) for example, azatazine, clobenzepam, cyproheptadine, Tricyclic structures other than phenothiazines such as dettropine, isotipendil, loratadine or brotipendil; and (g) for example antazoline, astemizole, azelastine, cetoxime, clemizole, clobenztropine, difenazoline, diphenhydramine, ebastine, emedastine, mevocastatin, mevocastine , Phenindamine, terfenadine, or trihistamine, other structures of antihistamine compounds. The term “topically applicable antihistamine compound” refers to (1) any locally acceptable salt of the above-mentioned free compound (acid or base) or (2) any free compound of the above-mentioned salt (acid or base). Or base) or any other locally acceptable salts thereof, and (3) any active metabolite of the above-mentioned compounds. Examples of the active metabolites include calevastatin, an active metabolite of ebastine; norastemizole, an active metabolite of astemizole; and terfenadine carboxylate, an active metabolite of terfenadine. A topically acceptable salt of an antihistamine compound having a basic group is, for example, an acid addition salt. Suitable acid components are, for example, strong inorganic acids, typically mineral acids such as, for example, sulfuric acid, phosphoric acids, for example, orthophosphoric acid, or hydrohalic acids, for example, hydrochloric acid, or strong organic carboxylic acids, typically Include lower alkane carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid (these carboxylic acids may be substituted with, for example, halogens); for example, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, and phthalic acid Or dicarboxylic acids such as terephthalic acid (these carboxylic acids may be unsaturated); hydroxycarboxylic acids such as ascorbic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid or citric acid, for example aspartic acid Amino acids such as glutamic acid and benzoic acid, or organic sulfonic acids, typically lower alkanesulfonic acids (these Fonic acid may be substituted, for example, with a halogen), typically methanesulfonic acid, or arylsulfonic acid (these sulfonic acids may be substituted, for example, with lower alkyl), typically p-. It may be toluene sulfonic acid. Topically acceptable salts of antihistamine compounds having an acidic group include, for example, sodium, potassium, magnesium, or calcium salts such as alkali metal or alkaline earth metal salts, aluminum salts, or, for example, A transition metal salt such as a zinc salt or a copper salt, or a salt corresponding to ammonia or an organic amine. Organic amines to be considered are, for example, the following: mono-, di- or tri-lower alkyls such as, for example, ethylamine, tertiary butylamine, diethylamine, diisopropylamine, trimethylamine or triethylamine. Alkylamines such as amines; alkylenediamines such as lower alkylenediamines such as ethylenediamine; phenyl substituted, such as benzylamine or mono- or di-phenyl-lower alkylamines such as 1- or 2-phenylethylamine. Alkylamines such as mono-, di- or tri-ethanolamine or hydroxy-alkylamines such as di- or tri-hydroxy-lower alkylamines such as diisopropanolamine, such as tris- Oligohydroxy-lower alkylamines such as (hydroxymethyl) -methylamine, for example hydroxy-lower alkyl-di-lower alkylamines such as N, N-dimethylamino- or N, N-diethylamino-ethanol, for example D-glucosamine; At least an amino group such as D-galactosamine, marmosamine (derived from a monosaccharide in which the alcoholic hydroxyl group is substituted with an amino group), or N-methyl-D-glucosamine (N-lower alkylated amino sugar); Amino sugars optionally substituted with one lower alkyl group, for example cycloalkylamines such as mono- or di-cycloalkylamines such as cyclohexylamine and dicyclohexylamine, bases such as arginine, histidine, lysine or ornithine Sex amino acids Or a cyclic group such as a lower alkyleneamine or lower alkenyleneamine such as azirine, pyrrolidine, 1-ethyl-pyrrolidine, 2-hydroxyethyl-pyrrolidine, piperidine, 1-ethyl-piperidine, 2-hydroxyethyl-piperidine, or pyrroline. Amines or, for example, imazazoline, 3-methylimidazoline, piperazine, 4-methyl- or 4-ethylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, etc., in which the carbon chain is aza (-NH-) or N-lower alkyl aza [-N (-Lower alkyl)-], lower alkyleneamine or lower alkenyleneamine interrupted by oxa (-O-) and / or thia (-S-). Preferred antihistamine compounds are acrivastine, brompheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine, dimethindene, triprolidine; bromodiphenhydramine, clemastine, phenyltroxamine, piperine hydrinate, pyrilamine, triperenamine, cetirizine, hydroxyzine; metzilazine. , Promethazine, trimeprazine, azatazine, cyproheptadine, loratadine, astemizole, diphenhydramine, levocabastine, and terfenadine, or a locally acceptable salt thereof. Particularly preferred antihistamine compounds are dimethindene and clemastine, or topically acceptable salts thereof, such as, for example, dimethindene maleate or clemastine hydrogen fumarate. The terpenoid compound is, for example, a monoterpenoid compound, a diterpenoid compound, a triterpenoid compound, or a sesquiterpenoid compound. The monoterpenoid compound is, for example, camphor, 3-carene, carvacrol, carvone, oxalic acid; cineole such as 1,8-cineole; gefarnate, geraniol, linalool, limonene, menthol, pulegone, tsuyon, or thymol. The diterpenoid compound is, for example, aphidicolin, forskolin, phytanic acid, or phytol. The triterpenoid compound is, for example, glycyrrhetinic acid or sapogenin such as oleanolic acid or diosgenin. The sesquiterpenoid compound is, for example, farnesol or santonin. The term "terpenoid compounds" is intended to cover all derivatives of the terpenoid compounds and any locally acceptable salts thereof. Preferred derivatives of terpenoid compounds having one or more hydroxyl groups are those in which one or more hydroxyl groups are esterified with a carboxylic acid (= terpenoid compound ester). The carboxylic acid is, for example, C ₁ -C ₇ -Aliphatic carboxylic acids, alicyclic carboxylic acids, aromatic carboxylic acids, aromatic -C ₁ -C ₇ -Aliphatic carboxylic acid, heteroaromatic carboxylic acid, or heteroaromatic -C ₁ -C ₇ An aliphatic carboxylic acid, wherein the carboxylic acid is, for example, hydroxy, halogen, C ₁ -C ₇ -Alkoxy, carboxy, C ₁ -C ₇ -Alkoxycarbonyl, cyano, amino, C ₁ -C ₇ -Alkylamino, di-C ₁ -C ₇ -Alkylamino, C ₁ -C ₇ -Alkanoylamino, nitro, C ₁ -C ₇ -Alkyl, and halogen-C ₁ -C ₇ -May be substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from alkyl (e.g. trifluoromethyl). More particularly, the carboxylic acids may be C-substituted or unsubstituted with hydroxy, halogen, carboxy, or amino. ₁ -C ₇ -Alkanoic acid, C _Three -C ₇ -Cycloalkanoic acid; each phenyl ring is C ₁ -C ₇ -Alkyl or halogen-C ₁ -C ₇ -Alkyl, hydroxy, halogen, C ₁ -C ₇ -Alkoxy, carboxy, C ₁ -C ₇ -Alkoxycarbonyl, cyano, amino, C ₁ -C ₇ -Alkylamino, di-C ₁ -C ₇ -Alkylamino, C ₁ -C ₇ Phenyl-C, which may be substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from alkanoylamino and nitro; ₁ -C ₇ Alkanoic acid, benzoic acid or naphthoic acid; or each heteroaromatic compound is ₁ -C ₇ Furan optionally substituted with alkyl or halogen, C ₁ -C ₇ Thiophene optionally substituted with alkyl or halogen, and hydroxy, lower alkoxy, trifluoromethyl, cyano, or C ₁ -C ₇ A heterocyclic aromatic carboxylic acid or heteroaromatic -C selected from pyridine optionally substituted with alkyl; ₁ -C ₇ -An alkanoic acid. In particular, the carboxylic acid may be a C-substituted or unsubstituted hydroxy. ₁ -C ₇ -An alkanoic acid. Preferred terpenoid compounds are menthol, menthol esters, especially menthyl lactate, or cineol, more preferably menthol or menthyl lactate, in one embodiment menthol, and in another embodiment menthyl lactate. is there. The structural formula of menthyl lactate is shown below: If the compound has 4 asymmetric carbon atoms, there are 16 different stereoisomers. The term "menthyl lactate" is intended to cover each of these stereoisomers and any racemates, and any other mixtures of these stereoisomers. Preferred racemates have the following structure, Derived from naturally occurring (-)-menthol. This compound is commercially available from, for example, [Haarmmann & Reimer GmbH (Germany) under the name FRESC OLAT, Type ML. This compound can also be readily made using processes known in the art by esterifying the hydroxyl group of menthol with lactic acid. The combination according to the invention can be applied to any part of the skin, usually in the form of a topical pharmaceutical composition. However, application to the external genitalia, eyelids, or lips is not suggested or recommended and is usually undesirable. Surprisingly, the combination of an antihistamine compound with a terpenoid compound in a pharmaceutical composition for topical administration may unexpectedly enhance the antiallergic and antiinflammatory effects of the combination compound. Do you get it. Although both the antihistamine compound and the terpenoid compound act as topical anti-inflammatory drugs, their mechanisms of action are different and therefore act complementarily. Furthermore, the topical composition of the present invention is characterized by extremely good permeability of the applied drug to the skin. The topical pharmaceutical compositions of the present invention have excellent pharmacological properties. In particular, the compositions of the present invention are useful for treating allergic and inflammatory skin diseases, including atopic dermatitis. The beneficial properties of the combination compounds according to the invention can be shown, for example, by the following tests. (1) Itching threshold for intradermal histamine and "wheal flare" response after histamine intradermal injection in human volunteers [Lever et al., Pharmacol. 4 (1991) 109-112]. (2) Carrageenan-induced edema in rat hind paws [Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1962) 544-547]. (3) Tomoe oil-induced inflammation in mouse ears [Tonelli et al., Endocrinology 77 (1965) 625-634]. (4) Intradermal histamine challenge model in hairless rats without anesthesia [M. Harada et al. Pharm. Pharmacol. 23 (1971) 218]: In this test, the test substances are applied topically to the abdominal skin of experimental animals. Then, 0.5 hours later, the test substance was removed and, after intravenous injection of tracer dye, intradermal histamine (0, 25, 50, 75, 100, 200, and 400 nmol / site) in the treated area To carry out the challenge. Efficacy is assessed by comparing the amount of dye released from the blood vessels in the treated and untreated areas of the skin. Comparing a gel containing 0.1% dimethindene maleate and 4.0% menthol with a similar gel containing only 0.1% dimethindene maleate shows that when the compounds are combined Only, histamine-induced skin inflammation is reduced in a statistically significant manner (p <0.05). The safety of the composition of the present invention is confirmed by a classical toxicity test such as an acute toxicity test using mice, an acute skin / eye irritation test using rabbits, or an allergy test. No side effects such as rough skin and skin irritation have been observed. In particular, the present invention relates to the use of a mixture of an antihistamine compound and a terpenoid compound, wherein the antihistamine compound is present in an amount from 0.01% to 15% and the terpenoid compound comprises From 0.1% to 15%, especially from 0.1% to 10%, very particularly from 0.5% to 10%, more particularly from 0.5% to 8%, most particularly From 1% to 8%, advantageously from 2% to 8%, in particular from 3% to 8%, and firstly from 4% to 8%; even from 3% to 10% Present in quantity. Usually, the combination of an antihistamine compound and a terpenoid compound is used in the form of a topical pharmaceutical composition, which is also an object of the present invention. Accordingly, the present invention further relates to a topical pharmaceutical composition comprising at least one topically applicable antihistamine compound and at least one terpenoid compound, and at least one locally acceptable carrier substance. Preferably, the topically administered pharmaceutical composition according to the present invention comprises both pharmacologically effective amounts of a topically applicable antihistamine compound and a terpenoid compound. The daily dose of the active ingredient depends on the age, individual conditions and the mode of administration. For example, when the topical pharmaceutical composition is in the form of an emulsion-gel, cream, or ointment, it can be applied once to twice or three times a day. However, it is also possible to apply more often per day: in such cases, it is possible to provide a continuation therapy which can lead to a more rapid improvement of the condition to be treated. Patches and dressings may be applied, for example, once a day, or once to twice or three times a week. In the case of the topical compositions according to the invention, as well as in the case of the mixtures used according to the invention, the antihistamine compound is, for example, from 0.01% to 15% of the total composition, in particular from 0.02% It is present in an amount up to 5%, and especially from 0.02% to 2.5%. In the case of the topical compositions according to the invention, the terpenoid compounds may be from 0.1% to 15%, in particular from 0.1% to 10%, very particularly from 0.5% to 10%, more particularly Is from 0.5% to 8%, most particularly from 1% to 8%, advantageously from 2% to 8%, especially from 3% to 8%, and firstly from 4% Up to 8%; even present in an amount from 3% to 10%. The dose of the active ingredient depends on various factors such as the species of the warm-blooded animal and the sex, age, weight, and individual condition of the warm-blooded animal. Furthermore, the present invention relates to a method for treating allergic skin diseases and inflammatory skin diseases, which comprises treating a mammal in need thereof with a therapeutically effective amount of at least one antihistamine compound, And topically administering a therapeutically effective amount of at least one terpenoid compound. Pharmaceutical compositions suitable for topical administration include, for example, creams, lotions, ointments, microemulsions, fatty ointments, gels, emulsion-gels, foams, tinctures, solutions, patches, Dressings and transdermal therapeutic systems; preferably emulsion-gels, gels, creams, lotions, solutions, patches, and dressings. Creams and lotions are oil-in-water emulsions. Oily bases include, in particular, for example, lauryl alcohol, cetyl alcohol, or stearyl alcohol, especially aliphatic alcohols containing 12 to 18 carbon atoms, especially, for example, palmitic acid or stearic acid. Is a fatty acid containing 10 to 18 carbon atoms, for example a fatty acid ester such as glycerin tricaprylocaprate (neutral oil) or cetyl palmitate, for example a liquid such as isopropyl myristate, wool fat or beeswax. Use is made of waxes which are in the form of solids and / or substances such as, for example, mineral oil (petrolatum) or paraffin oil, especially liquid, semi-solid or solid substances, or mixtures thereof. . Suitable emulsifiers are surfactants with outstanding hydrophilicity, for example fatty acid esters of polyhydric alcohols and / or their ethylene oxide adducts, in particular, in which the fatty acid moiety contains in particular from 10 to 18 carbon atoms. A fatty acid ester corresponding to (poly) ethylene glycol, (poly) propylene glycol, or sorbitol, in particular, a partial glycerol fatty acid ester such as, for example, polyglycerol fatty acid ester or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (Tweens) or Partial fatty acid esters of polyhydroxyethylene sorbitan, and also, for example, polyhydroxyethylene cetyl stearyl ether (eg, Cetoma crogel 1000) or polyhydroxyethylene glycerol fat Polyoxy, ethylene fatty acids, such as fatty acid esters (eg, Tagat S), where the aliphatic alcohol moiety contains especially 12 to 18 carbon atoms and the fatty acid moiety has especially 10 to 18 carbon atoms Corresponding nonionic emulsifiers such as aliphatic alcohol ethers or fatty acid esters, or usually used in the presence of aliphatic alcohols such as, for example, cetyl alcohol and stearyl alcohol, for example, sodium lauryl sulfate, sodium cetyl sulfate, Or corresponding ionic emulsifiers, such as sodium stearyl sulphate, in particular the alkali metal salts of aliphatic alcohol sulphates whose aliphatic alcohol part has 12 to 18 carbon atoms. Additives to the aqueous phase may be, for example, substances that prevent the drying of the cream, such as, for example, humectants such as glycerol and polyhydric alcohols such as sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycol; Agents, perfumes, gelling agents and the like. Ointments are water-in-oil emulsions containing up to 70%, preferably from about 20% to about 50%, of water or an aqueous phase. Suitable as fatty phase are, in particular, hydrocarbons such as, for example, mineral oil, paraffin oil and / or hard paraffin, which can be used in order to improve the water-binding capacity, for example cetyl alcohol or wool fat. It preferably contains alcohol or a suitable hydroxy compound such as an aliphatic alcohol such as wool fat or beeswax or an ester thereof. Emulsifiers are, for example, corresponding lipophilic substances of the type described above, for example sorbitan fatty acid esters (Spans) such as sorbitan oleate and / or sorbitan isostearate. Additives to the aqueous phase are, inter alia, humectants such as glycerol, polyhydric alcohols such as propylene glycol, sorbitol and / or polyethylene glycol, furthermore preservatives, perfumes and the like. Microemulsions are isotropic systems based on the following four components: water, a surfactant such as a tension-acting substance, a lipid such as a non-polar or polar oil such as paraffin oil, and 2-, for example. Alcohols or polyhydric alcohols containing a hydrophilic group such as octyldodecanol or ethoxylated glycerol or polyglycerol ester. If desired, other additives may be added to these microemulsions. Fat ointments are water-free and contain as base, in particular, for example, hydrocarbons such as paraffin, mineral oil and / or liquid paraffin, and furthermore, for example, coconut fatty acid triglycerides, or preferably, for example, hydrogenated peanuts. Oils or natural fats, such as fatty acid esters of glycerol, such as castor oil, or hardened oils such as waxes, or partially synthesized synthetic fats, as well as partial glycerols such as glycerol mono- and di-stearate. Fatty acid esters and also include, for example, fatty alcohols which increase the water-absorbing capacity and the additives mentioned in connection with emulsifiers and / or ointments. Gels are classified into aqueous gels, water-free gels, and gels containing a small amount of water, and these gels contain a swellable gel-forming agent. In particular, a transparent hydrogel based on an inorganic polymer or an organic polymer is used. The high molecular weight inorganic component having gel-forming properties is mainly a hydrous silicate such as bentonite such as Veegum or aluminum silicate such as magnesium aluminum silicate, or a colloidal silicic acid such as Aerosil. As the high molecular weight organic substance, for example, a natural polymer, a semi-synthetic polymer, or a synthetic polymer is used. Natural and semi-synthetic polymers include, for example, cellulose, polysaccharides containing a wide variety of carbohydrate components such as starch, tragacanth, acacia, and agar, or methylcellulose such as carboxymethylcellulose and hydroxyethylcellulose. It is derived from gelatin, alginic acid and its salts, such as ethyl alginate or lower alkyl cellulose such as carboxy-lower alkyl cellulose and hydroxy-lower alkyl cellulose, such as sodium alginate and its derivatives. Components of the synthetic gel-forming polymer are, for example, appropriately substituted unsaturated aliphatic compounds such as vinyl alcohol, vinyl pyrrolidine, acrylic acid, or methacrylic acid. Examples of such polymers are polyvinylidene derivatives such as polyviol and polyvinylpyrrolidine, such as kolydone, polyacrylates, and polymethacrylates, especially those having a molecular weight of about 80000 to about 1 million, or, for example, Rohagit S, Eudispert or Carbopol (Carbomer); A commonly used additive such as a preservative, a humectant, or a fragrance may be added to these gels. Emulsion-gel, also referred to as "emulgel," refers to a topical composition that combines the properties of a gel with those of an oil-in-water emulsion. In contrast to gels, emulsion-gels contain a lipid phase, whose fat-repairing properties not only allow the formulation to be absorbed directly into the skin, but also allow the formulation to rub into the skin It has a comfortable characteristic. Furthermore, in the case of emulsion-gels, an increase in the solubility of the lipophilic active ingredient can be observed. One advantage of the emulsion-gel over oil-in-water emulsions is that if an additional alcohol component is included, the cooling effect is increased by the coldness attributed to the evaporation of the alcohol component. Furthermore, in the case of emulsion-gels, improved solubility of the polar active ingredient can be observed. Foams are administered, for example, from pressurized containers and are liquid oil-in-water emulsions in the form of an aerosol; unsubstituted hydrocarbons such as alkanes such as propane and / or butane are used as propellants. As the oil phase, hydrocarbons such as paraffin oil, aliphatic alcohols such as cetyl alcohol, fatty acid esters such as isopropyl myristate, and / or other waxes are used, among others. As the emulsifier, among others, a mixture of an emulsifier having excellent hydrophilicity such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (Tweens) and an emulsifier having excellent lipophilicity such as sorbitan fatty acid ester (Spans) is used. Also, commonly used additives such as preservatives are added. A tincture and a solution generally have an ethanol base, and water may be added thereto. Among them, as a humectant for suppressing evaporation, for example, glycerol, glycol and / or polyethylene glycol Polyhydric alcohols such as, and fatty substances that can be removed from the skin by ethanol, such as low molecular weight polyethylene glycol, propylene glycol, or glycerol, so-called fatty acid esters, which are lipophilic substances that are soluble in aqueous mixed solutions, etc. Of fat-repairing substances, and further, if necessary, other additives and additives. In addition, an appropriate tincture or solution can be applied in the form of a spray using an appropriate device. Transdermal therapeutic systems that deliver the active substance, particularly topically, include an effective amount of each active ingredient, optionally with a carrier. Useful carriers consist of absorbable pharmacologically suitable solvents that assist the active ingredient in passing through the skin. Transdermal delivery systems include, for example, (a) a substrate (= support layer or film), (b) a matrix containing the active ingredient, and optionally a carrier, and optionally (but preferably) the system. In the form of a patch consisting of a special adhesive for adhering to the skin and usually (c) a protective foil (= release liner). The matrix (b) is usually present as a mixture of all components, but may consist of several separate layers. Pharmaceutical preparations which can be administered topically are prepared in a manner known per se, for example by dissolving or suspending the active ingredient in a base or, where necessary, in a part of the base. Manufactured. When the active ingredients are administered in the form of a solution, they are generally dissolved in one of the two phases before emulsification. The following examples are intended to illustrate the invention. Example 1 : An emulsion-gel containing maleic acid salt of dimethindene and menthyl lactate is produced as follows. composition (A) Dimethindene maleate 0.1% (weight) (b) Menthyl lactate 6.0% (weight) (c) Isopropanol 20.0% (weight) (d) Polyethylene glycol 300 3.0% (weight) ( e) Polyhydroxyethylene cetyl stearyl ether (Cetmacrogol 1000) 2.0% (weight) (f) Paraffin oil, viscosity 2.5% (weight) (Caprylo / Capric Liglyceride)] 2.5% (weight) 1.0% (weight) (i) Diethylamine 0.7% (weight) (j) Sodium sulfite 0.1% (weight) (k) Make up to 100% (weight) with demineralized water. Acrylic acid polymer, rotor-stator homogenizer The solution of maleic acid salt of dimethindene in isopropanol, diethylamine, sodium sulfite, and polyethylene glycol 300 and the remaining water are added thereto and homogeneously distributed. Polyhydroxyethylene cetyls to form the fatty phase The oils are melted together at 75 °. Menthyl lactate is added to the fatty phase, then the whole of the fatty phase is slowly added to the previously prepared gel and emulsified. Example 2 : An emulsion-gel containing maleic acid salt of dimethindene and menthyl lactate is produced as follows. composition (A) Dimethindene maleate 0.1% (weight) (b) Menthyl lactate 6.0% (weight) (c) Propylene glycol 15.0% (weight) (d) Polyhydroxyethylene cetyl stearyl ether (Cetmacrogol 1000) 2.0% (weight) (e) Paraffin oil, viscosity 2.5% (weight) 1.0% (weight) (h) Sodium hydroxide 0.3% (weight) (i) Butyl hydroxytoluene 0.02% (weight) (j) Disodium edetate 0.05% (weight) (k) Benzyl alcohol 0.5% (weight) (l) Benzalkonium chloride 0.01% (weight) (m) Make up to 100% (weight) with demineralized water. Acrylic acid polymer, rotor-stator homogenizer A solution of dimethindene maleate and a mixture of NaOH, butylhydroxytoluene, disodium edetate, and benzalkonium chloride in a propylene glycol / water mixture is added thereto and homogeneously distributed. Polyhydroxyethylene to form the fatty phase The paraffin oil and benzyl alcohol are melted together at 75 °. Menthyl lactate is added to the fatty phase, then the whole of the fatty phase is slowly added to the previously prepared gel and emulsified. Example 3 Emulsion-gel containing maleic acid salt of dimethindene and I-menthol having the following composition is prepared in the same manner as in Examples 1 and 2. composition (A) Dimethindene maleate 0.1% (weight) (b) I-menthol 4.0% (weight) (c) Caprylate / caprate ester of saturated alicyclic alcohol (D) Paraffin oil, viscosity 2.5% (weight) (e) Polyhydroxyethylene cetyl stearyl ether (Cetmacrogol 1000) 2.0% (weight) (f) Propylene glycol 15.0% (weight) (g) Hydrated edetate disodium 0.05% (weight) (h) Benzalkonium chloride 0.01% (weight) (i) Benzyl alcohol 0.5% (weight) (j) Butylhydroxytoluene 0.02% ( (Weight) (k) Sodium hydroxide 0.12% (weight) 0.4% (weight) (m) Make up to 100% (weight) with purified water. Example 4 A lotion containing the maleic acid salt of dimethindene and menthyl lactate having the following composition is produced in the same manner as in Examples 1 and 2. composition (A) Dimethindene maleate 0.1% (weight) (b) Menthyl lactate 6.0% (weight) (c) Propylene glycol 15.0% (weight) (d) Polyhydroxyethylene cetyl stearyl ether (Cetmacrogol 1000) 2.0% (weight) (e) Paraffin oil, viscosity 2.5% (weight) 0.3% (weight) (h) Sodium hydroxide 0.1% (weight) (i) Butyl hydroxytoluene 0.02% (weight) (j) Disodium edetate 0.05% (weight) (k) Benzyl alcohol 0.5% (weight) (l) Benzalkonium chloride 0.01% (weight) (m) Make up to 100% (weight) with demineralized water. Example 5 : An emulsion-gel containing clemastine hydrogen fumarate and menthyl lactate is produced as follows. composition (A) Clemastine hydrogen fumarate 0.04% (weight) (b) Menthyl lactate 6.0% (weight) (c) Isopropanol 20.0% (weight) (d) Polyethylene glycol 300 3.0% (weight) (E) Polyhydroxyethylene cetyl stearyl ether (Cetmacrogol 1000) 2.0% (weight) (f) Paraffin oil, viscosity 2.5% (weight) 1.0% (weight) (i) Diethylamine 0.7% (weight) (j) Sodium sulfite 0.1% (weight) (k) Make up to 100% (weight) with demineralized water. Acrylic acid polymer, rotor-stator homogenizer A solution of clemastine hydrogen fumarate, diethylamine, sodium sulfite, and polyethylene glycol 300 in isopropanol and the remaining water are added thereto and homogeneously distributed. Polyhydroxyethylene cetyl steer to form the fatty phase Are melted together at 75 °. Menthyl lactate is added to the fatty phase, then the whole of the fatty phase is slowly added to the previously prepared gel and emulsified.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年８月１８日（１９９８．８．１８）【補正内容】請求の範囲１．少なくとも１つの局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物と、少なくとも１つのテルペノイド化合物、並びに少なくとも１つの局所的に許容可能な担体物質からなり、皮膚への局所投与に適用される医薬組成物であって、該局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物薬剤が、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、ジメチンデン、トリプロリジン；ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、フェニルトロキサミン、ピプリンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、セチリジン、ヒドロキシジン；メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン、及びテルフェナジン、及びそれらの局所的に許容可能な塩から選択され、また、該テルペノイド化合物が、ショウノウ、３−カレン、カルバクロール、カルボン、キク酸；シネオール、ゲファルナート、ゲラニオール、リナロオール、リモネン、メントール、プレゴン、ツヨン、アフィジコリン、ホルスコリン、フィタン酸、フィトール、グリチルレチン酸、オレアノール酸及びジオスゲニンから選択されるサポゲニン、ファルネソール、及びサントニン；ここで、テルペノイド化合物の水酸基はいずれも、遊離型で存在していてもよいし、あるいはカルボン酸でエステル化されていてもよく；及びそれらの局所的に許容可能な塩からなるグループから選択されるものであって；但し、選択された抗ヒスタミン化合物がジフェンヒドラミンの場合、選択されるテルペノイド化合物は、ショウノウ及び／又はメントール以外のものであって；また、但し、選択された抗ヒスタミン化合物がヒドロキシジンで選択されたテルペノイド化合物がメントールの場合、該局所医薬組成物はサリチル酸エステルを含まないものとし；また、但し、該局所医薬組成物は、コルチコステロイド、高級アルコールリン酸塩アニオン界面活性剤、サリチル酸メチル、ビタミンＥ、その単環式酸が５個から１９個の炭素原子を有するモノカルボン酸のエステルまたはアミド、コカイン、及びノバカインを含んでおらず、また、但し、該局所医薬組成物は、該薬剤を含有し且つ平均粒径が２００ｎｍ未満の脂肪乳剤の形状の薬剤担体を含んでいないものである医薬組成物。２．該局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物薬剤が、ジメチンデン、クレマスチン、及びそれらの局所的に適用可能な塩から選択されるものである請求項１に記載の局所医薬組成物。３．該テルペノイド化合物か、ショウノウ、３−カレン、カルバクロール、カルボン、キク酸；シネオール、ゲファルナート、ゲラニオール、リナロオール、リモネン、メントール、プレゴン、ツヨン、アフィジコリン、ホルスコリン、フィタン酸、フィトール、グリチルレチン酸、オレアノール酸及びジオスゲニンから選択されるサポゲニン、ファルネソール、及びサントニン；ここで、テルペノイド化合物の水酸基はいずれも、遊離型で存在していてもよいし、あるいはカルボン酸でエステル化されていてもよく；及びそれらの局所的に許容可能な塩からなるグループから選択されるものである請求項１または２に記載の局所医薬組成物。４．該テルペノイド化合物が、メントール、メントールエステル、またはシネオールから選択されるものである請求項１または２に記載の局所医薬組成物。５．選択されるテルペノイド化合物がメントールである請求項１または２に記載の局所医薬組成物。６．該局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物か０．０１％から１５％までの量で存在し、また、該テルペノイド化合物が０．１％から１５％までの量で存在するものである請求項１から５までのいずれか一項に記載の局所医薬組成物。７．該局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物が０．０２％から５％までの量で存在し、また、該テルペノイド化合物が２％から８％までの量で存在するものである請求項１から５までのいずれか一項に記載の局所医薬組成物。８．該局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物が０．０２％から５％までの量で存在し、また、該テルペノイド化合物が３％から１０％までの量で存在するものである請求項４または５に記載の局所医薬組成物。９．該局所医薬組成物が、エマルジョン−ゲル剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、溶液剤、パッチ剤、または包帯剤の形状をなすものである請求項１から８までのいずれか一項に記載の局所医薬組成物。１０．少なくとも１つの局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物と、少なくとも１つのテルペノイド化合物、並びに少なくとも１つの局所的に許容可能な担体物質からなる、皮膚への局所投与に適用される医薬組成物であって、該局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物薬剤が、ジメチンデン、クレマスチン、及びそれらの局所的に適用可能な塩から選択されるものである医薬組成物。１１．該テルペノイド化合物が、ショウノウ、３−カレン、カルバクロール、カルボン、キク酸；シネオール、ゲファルナート、ゲラニオール、リナロオール、リモネン、メントール、プレゴン、ツヨン、アフィジコリン、ホルスコリン、フィタン酸、フィトール、、グリチルレチン酸、オレアノール酸及びジオスゲニンから選択されるサポゲニン、ファルネソール、及びサントニン；ここで、テルペノイド化合物の水酸基はいずれも、遊離型で存在していてもよいし、あるいはカルボン酸でエステル化されていてもよく；及びそれらの局所的に許容可能な塩からなるグループから選択されるものである請求項１０に記載の局所医薬組成物。１２．請求項１に記載した条件付きで、アレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患の局所治療薬を製造するための、請求項１に定義した局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物と、請求項１に定義したテルペノイド化合物との組み合わせの使用。１３．アレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患の局所治療薬を製造するための、ジメチンデン、クレマスチン、及びそれらの局所的に適用可能な塩から選択される局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物と、少なくとも１つのテルペノイド化合物との組み合わせの使用。１４．アレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１で請求した組成物を治療上有効量で局所的に投与することからなる治療法。１５．アレルギー性皮膚疾患及び炎症性皮膚疾患の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、ジメチンデン、クレマスチン、及びそれらの局所的に適用可能な塩から選択される治療上有効量の局所的に適用可能な抗ヒスタミン化合物を、治療上有効量の少なくとも１つのテルペノイド化合物と共に局所的に投与することからなる治療法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] August 18, 1998 (August 18, 1998) [Content of Amendment] Claims 1. A pharmaceutical composition comprising at least one topically applicable antihistamine compound, at least one terpenoid compound, and at least one locally acceptable carrier substance, the composition being adapted for topical administration to the skin. The topically applicable antihistamine compound drug is acrylastine, brompheniramine, dimethindene, triprolidine; bromodiphenhydramine, clemastine, phenyltroxamine, piperine hydrinate, pyrilamine, triperenamine, cetirizine, hydroxyzine; methdilazine, Selected from promethazine, trimeprazine, azatazine, cyproheptadine, loratadine, astemizole, diphenhydramine, levocabastine, and terfenadine, and their locally acceptable salts; Penoid compounds include camphor, 3-carene, carvacrol, carvone, and cikunic acid; cineole, gefarnate, geraniol, linalool, limonene, menthol, pulegone, thuyon, aphidicolin, forskolin, phytanic acid, phytol, glycyrrhetinic acid, oleanolic acid, and diosgenin Sapogenins, farnesols, and santonins selected from terpenoid compounds wherein any of the hydroxyl groups of the terpenoid compound may be present in free form or may be esterified with a carboxylic acid; Terpenoid compounds selected from the group consisting of salts acceptable to the following; when the selected antihistamine compound is diphenhydramine, the selected terpenoid compound is other than camphor and / or menthol. Provided that, when the selected antihistamine compound is hydroxyzine and the selected terpenoid compound is menthol, the topical pharmaceutical composition does not include salicylic acid ester; Are corticosteroids, higher alcohol phosphate anionic surfactants, methyl salicylate, vitamin E, esters or amides of monocarboxylic acids whose monocyclic acids have from 5 to 19 carbon atoms, cocaine, and A pharmaceutical composition which does not contain novacaine, provided that the topical pharmaceutical composition does not contain a drug carrier in the form of a fat emulsion containing the drug and having an average particle size of less than 200 nm. 2. 2. The topical pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the topically applicable antihistamine compound drug is selected from dimethindene, clemastine, and a topically applicable salt thereof. 3. The terpenoid compound, camphor, 3-carene, carvacrol, carvone, and oxalic acid; cineol, gefarnate, geraniol, linalool, limonene, menthol, plegon, thuyon, aphidicolin, forskolin, phytanic acid, phytol, glycyrrhetinic acid, oleanolic acid and Sapogenins, farnesol, and santonin selected from diosgenins; wherein any of the hydroxyl groups of the terpenoid compound may be present in free form or may be esterified with a carboxylic acid; The topical pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the composition is selected from the group consisting of chemically acceptable salts. 4. The topical pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the terpenoid compound is selected from menthol, menthol ester, or cineol. 5. 3. The topical pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the terpenoid compound selected is menthol. 6. 2. The method of claim 1, wherein said topically applicable antihistamine compound is present in an amount of 0.01% to 15% and said terpenoid compound is present in an amount of 0.1% to 15%. A topical pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5. 7. The topically applicable antihistamine compound is present in an amount of 0.02% to 5%, and the terpenoid compound is present in an amount of 2% to 8%. A topical pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims. 8. 6. The method according to claim 4, wherein said topically applicable antihistamine compound is present in an amount of from 0.02% to 5% and said terpenoid compound is present in an amount of from 3% to 10%. A topical pharmaceutical composition according to item 1. 9. 9. The topical pharmaceutical composition is in the form of an emulsion-gel, gel, cream, lotion, solution, patch, or bandage. Topical pharmaceutical composition. 10. A pharmaceutical composition for topical administration to the skin, comprising at least one topically applicable antihistamine compound, at least one terpenoid compound, and at least one locally acceptable carrier substance. A pharmaceutical composition wherein the topically applicable antihistamine compound drug is selected from dimethindene, clemastine, and topically applicable salts thereof. 11. The terpenoid compound may include camphor, 3-carene, carvacrol, carvone, and oxalic acid; cineol, gefarnate, geraniol, linalool, limonene, menthol, plegon, thuyon, aphidicolin, forskolin, phytanic acid, phytol, glycyrrhetinic acid, oleanolic acid And sapogenin, farnesol, and santonin selected from diosgenin; and wherein the hydroxyl group of the terpenoid compound may be present in a free form or may be esterified with a carboxylic acid; The topical pharmaceutical composition according to claim 10, which is selected from the group consisting of topically acceptable salts. 12. A topically applicable antihistamine compound as defined in claim 1 for the manufacture of a topical treatment for allergic and inflammatory skin diseases, with the conditions as defined in claim 1, and in claim 1. Use of a combination with a defined terpenoid compound. 13. A topically applicable antihistamine compound selected from dimethindene, clemastine, and topically applicable salts thereof for producing a topical treatment for allergic skin disease and inflammatory skin disease; Use in combination with two terpenoid compounds. 14． A method for treating allergic skin disease and inflammatory skin disease, comprising topically administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of the composition claimed in claim 1. Treatment. 15. A method for treating allergic and inflammatory skin diseases, comprising treating a mammal in need of such treatment with a therapeutically effective amount selected from dimethindene, clemastine, and topically applicable salts thereof. A topically applicable antihistamine compound, together with a therapeutically effective amount of at least one terpenoid compound.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/045 Ａ６１Ｋ 31/045 31/12 31/12 31/22 31/22 31/40 31/40 31/4402 31/4402 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 37/08 37/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) A61K 31/045 A61K 31/045 31/12 31/12 31/22 31/22 31/40 31/40 31 / 4402 31/4402 A61P 17/00 A61P 17/00 37/08 37/08 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS) , MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU , LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW

Claims

[Claims] 1. For producing a topical treatment for allergic skin disease and inflammatory skin disease, Do not combine topically applicable antihistamines with terpenoids. Use. 2. The use according to claim 1, wherein said topically applicable antihistamine compound. The drug is acrivastine, brompheniramine, chlorpheniramine, dexclo Lupheniramine, dimethindene, triprolidine; bromodiphenhydramine, Clemastine, phenyltroxamine, piperine hydrinate, pyrilamine, Liperenamine, cetirizine, hydroxyzine; metzilazine, promethazine, Limeprazine, azatazine, cyproheptadine, loratadine, astemizole, Diphenhydramine, levocabastine, and terfenadine and their topical Use which is selected from chemically acceptable salts. 3. 2. Use according to claim 1, wherein the topically applicable antihistamine. Compound drug, dimethindene, clemastine, and their topically applicable Use which is selected from salt. 4. 4. Use according to any one of the preceding claims, wherein said terpenoidization Compound for the manufacture of a topical treatment for allergic and inflammatory skin diseases , Camphor, 3-carene, carvacrol, carvone, kikuic acid; cineole , Gefarnate, geraniol, linalool, limonene, menthol, pre Gon, thuyon, aphidicolin, forskolin, phytanic acid, phytol, guri Sapogenins selected from tilletic acid, oleanolic acid and diosgenin, Arnesol and santonin, wherein all of the hydroxyl groups are present in free form Or they may be esterified with a carboxylic acid; and The use is selected from the group consisting of locally acceptable salts of 5. 4. Use according to any one of the preceding claims, wherein said terpenoidization The compound is selected from menthol, menthol ester, and cineole Use that is. 6. 4. Use according to any one of the preceding claims, wherein said terpenoidization Use wherein the compound is selected from menthol and menthyl lactate. 7. Local application according to any one of claims 1 to 6 Use of possible antihistamine compounds in combination with terpenoid compounds. The topically applicable antihistamine compound is 0.01% of the topical drug produced. % To 15%, and the terpenoid compound is present in an amount of 0.1% to 1%. Use which is present in an amount up to 5%. 8. Topically applicable antihistamily according to any one of claims 1 to 6. A combination of a terpenoid compound with a terpenoid compound, wherein Available antihistamine compounds represent from 0.02% to 5% of the topical drug produced And the terpenoid compound is present in an amount from 2% to 8%. Use that is. 9. At least one topically applicable antihistamine compound, at least one Terpenoid compounds, and at least one locally acceptable carrier substance A topical pharmaceutical composition comprising: 10. 10. A topical pharmaceutical composition according to claim 9, wherein said topically applicable When antihistamines are treated with acrivastine, brompheniramine, chlorfe Niramine, dexchlorpheniramine, dimethindene, triprolidine; bromo Diphenhydramine, clemastine, phenyltroxamine, piperine Dorinate, pyrilamine, tripelenamine, cetirizine, hydroxyzine; met Dilazine, promethazine, trimeprazine, asatadine, cyproheptadine, b Latazine, Astemizole, Diphenhydramine, Levocabastine, and Telf A topical physician selected from enazine and their topically acceptable salts Drug composition. 11. A topical pharmaceutical composition according to claim 9, wherein said topically applicable anti-hista Mine compound drugs such as acrivastine, brompheniramine, dimethindene, Prolysine; bromodiphenhydramine, clemastine, phenyltroxamine , Piperine hydrinate, pyrilamine, tripelenamine, cetirizine, hydroxy Cydin; metzilazine, promethazine, trimeprazine, azatazine, cyprohe Putazine, loratadine, astemizole, diphenhydramine, levocabastine And terfenadine, and their topically acceptable salts, Wherein the terpenoid compound is camphor, 3-carene, carvacrol, carbo Cinole, gefarnate, geraniol, linalool, limo Nen, Menthol, Pregon, Thuyong, Aphidicolin, Horskolin, Pita Acid, Phytol, glycyrrhetinic acid, oleanolic acid and diosgenin Sapogenins, farnesol, and santonin; where the terpenoid compound Any of the hydroxyl groups of the product may be present in free form, or And a glue consisting of a salt thereof, which may be esterified; Selected from the group; The topical pharmaceutical composition comprises a corticosteroid, a higher alcohol phosphate anion. Surfactant, methyl salicylate, vitamin E, whose monocyclic acid has 5 to 19 carbon atoms Esters or amides of monocarboxylic acids having hydrogen atoms, cocaine, and nobaca Not include The topical pharmaceutical composition also comprises a fat containing a drug and having an average particle size of less than 200 nm. A topical pharmaceutical composition that does not include a drug carrier in the form of an emulsion. 12. 10. A topical pharmaceutical composition according to claim 9, wherein said topically applicable Antihistamine compound drugs are used to treat dimethindene, clemastine and their topical Topical pharmaceutical compositions that are selected from salts applicable to 13. Topical pharmaceutical composition according to any of claims 9 to 12 Wherein the terpenoid compound is camphor, 3-carene, carvacrol , Carvone, kikuic acid; cineol, gefarnate, geraniol, linalool Le, limonene, menthol, pulegon, tsuyeon, aphidicolin, forskolin , Phytanic acid, phytol, glycyrrhetinic acid, oleanolic acid and diosgeni Sapogenin, farnesol, and santonin selected from the group consisting of Any hydroxyl group of the penoid compound may be present in a free form, or May be esterified with carboxylic acids; and their locally acceptable salts A topical pharmaceutical composition which is selected from the group consisting of: 14． A topical pharmaceutical composition according to any of claims 9 to 12, wherein The terpenoid compound is menthol, menthol ester, or cineeo A topical pharmaceutical composition which is selected from the group consisting of: 15. 13. A topical pharmaceutical composition according to any of claims 9 to 12, wherein said ter A penetrant wherein the penoid compound is selected from menthol or menthyl lactate Pharmaceutical composition. 16. A topical pharmaceutical composition according to any one of claims 9 to 15, wherein Wherein said topically applicable antihistamination Compound is present in an amount from 0.01% to 15%, and the terpenoid compound is A topical pharmaceutical composition which is present in an amount from 0.1% to 15%. 17． A topical pharmaceutical composition according to any of claims 9 to 15, wherein The topically applicable antihistamine compound is present in an amount from 0.02% to 5%. And the terpenoid compound is present in an amount of from 2% to 8%. Pharmaceutical composition. 18. A topical pharmaceutical composition according to claim 14 or 15, wherein said topically applicable composition. Active antihistamine compound is present in an amount from 0.02% to 5%; Topical pharmaceutical composition wherein the penoid compound is present in an amount from 3% to 10% . 19. 19. A topical pharmaceutical composition according to any of claims 9 to 18, wherein the topical When the pharmaceutical composition is an emulsion-gel, gel, cream, lotion, A topical pharmaceutical composition in the form of a solution, patch, or bandage. 20. A method for treating allergic skin disease and inflammatory skin disease, wherein the treatment method is A therapeutically effective amount of an antihistamine compound in a mammal in need of such treatment And a therapeutically effective amount of A method of treatment comprising topically administering a lupenoid compound.