JP4614423B2 - アレルギー性鼻炎用鼻腔用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、アレルギー性鼻炎のなかで、花粉やハウスダスト（ダニ、ペットの毛など）の微粒子アレルゲンを鼻から吸入することを原因とする症状の予防に関する。

鼻水、鼻づまり、くしゃみ等を症状とするアレルギー性鼻炎は、食物の摂取や皮膚へのアレルゲン接触によっても引き起こされるが、アレルゲンを鼻から吸入することを原因とするものがかなりの率を占める。このようなアレルゲンを鼻から吸入することを原因とするアレルギー性鼻炎（以下、本明細書ではアレルゲンを鼻から吸入することを原因とするアレルギー性鼻炎を、以後単にアレルギー性鼻炎という）への対策は従来より種々研究されており、アレルゲンの発生源から、ヒトが接触しアレルギー症状を起こすまでの経路で見ると、伐採等によるアレルゲン発生源そのものの低減、空気清浄機等フィルターを利用しての室内環境からのアレルゲンの低減、マスク装着等によるアレルゲンの人体内侵入への防止、鼻に入ったアレルゲンを鼻腔内に塗布した吸着剤でブロックし、鼻粘膜等に至るのをブロックする方法、鼻に入ったアレルゲンを洗浄により洗い流す方法、さらには、発現したアレルギー症状をヒスタミン拮抗薬やステロイド薬などで緩和、解消する方法、さらにアレルゲンに対する抵抗性を増すための食事療法など、様々な方法が単独で又は併用により利用されている。
これらの従来例の内、代表的なものを特許公報で例示すれば次の通りである。

特開２００２−３１６９２５号公報 特開２０００−１６９４１号公報 特開平９−１５７１５２号公報 ＤＥ４１１７８８７Ｃ 特開２００１−３４２１３１号公報 特開２００１−２６９５１８号公報

特開２００２−３１６９２５号公報には、身体に適用する花粉症改善組成物として花粉アレルゲンを不活化させる作用のある水膨潤性粘土鉱物とアルコールからなる組成物が示されており、また、これに保湿剤を用いることで効果がさらに向上することが示されている。特に鼻腔内に塗るためのジェル剤として水ベース製剤を調合し、綿棒で鼻腔内に塗布することが示され、これを用いることで花粉症の諸症状に対して改善効果が認められたことが記載されている。
特開２０００−１６９４１号公報には、花粉アレルゲンを不活化させる作用のある水膨潤化粘土鉱物、あるいはそれとカチオン界面活性剤を併用したものが、アレルゲンの失活化作用に優れており、種々の製品に対して配合の対象となり得ることが一般論として記載されている。

特開平９−１５７１５２号公報には、カチオン界面活性剤自身が不活化剤として種々の製品に配合できることが一般論として記載されるか、製品を作り得ることが示されている。後者の具体的実施例としては、鼻腔内に塗るジェル剤が挙げられている。
ＤＥ４１１７８８７Ｃでは、アレルゲン吸入防止のためのアレルゲン吸着用の鼻用軟膏として、主に飽和炭化水素からなる室温でゲル状の混合物を使用することが提案されており、代表例としては「ワセリン」の使用が挙げられている。

特開２００１−３４２１３１号公報は、ＤＥ４１１７８８７Ｃの改良に関するもので、さらに優れた鼻用軟膏を提供するために、飽和炭化水素混合物中の直鎖の割合や炭素数等が特定されている。
特開２００１−２６９５１８号公報には、粘着性物質と抗アレルゲン剤とを付着させたアレルゲンフィルターについて記載されている。

以上記載したような従来例のアレルギー性鼻炎の対策を実用性及び効率の点から見た場合、まず防止と治療（症状緩和等）との比較では当然防止の方が好ましい。次に防止方法について言えば、身体に直接適用せず防止する方法、例えば空気清浄機を用いて空気を浄化することが好ましいが性能は充分とは言えず、また屋外では使用できないという問題がある。
実用性の面からは、現在マスク装着が簡便で、かつ効果的として広く用いられている。しかしマスク着用は、装着がうまくいっていれば防止効果は高いが、食事の際に外すし、装着が乱れて隙間ができる場合もある。また化粧が乱れる、めがねが曇る、装着すること自体がわずらわしいと嫌うものも多い。
これに対して、マスクと同等に簡便、かつ効果的な方法ではあるが、歴史が浅いためのにそれほど普及していない方法として、鼻腔内にアレルゲンの不活化作用のある溶液を塗布する方法と、アレルゲン吸入防止剤を塗布する方法がある。
前者の例としては前述の特開２００２−３１６９２５号公報、特開２０００−１６９４１号公報及び特開平９−１５７１５２号公報が挙げられ、これらは基本的には低級アルコールにアレルゲン不活化成分としての例えば水膨潤性粘土鉱物を相溶させ、液状としたものを皮膚や鼻腔に塗布するものである。しかしながら、このタイプの塗布剤は液状であるため流動し易く、効果の持続性を期待するには、何度も塗布する必要のある上、低級アルコールを基剤とするため、鼻腔内の使用はその刺激性が問題となりうる可能性がある。
後者の例としては、前述のＤＥ４１１７８８７Ｃ及び特開２００１−３４２１３１号公報が挙げられ、これは軟膏基剤としてのワセリン等によるアレルゲンの捕捉作用を期待するものである。これは軟膏状の基剤を使用するために、比較的長時間鼻腔内に留まり、花粉を吸着する機能を果たすために今後さらに普及するのではないかと考えられ、又、前述のタイプとの比較では持続性が強調されるものではあるものの、鼻腔内での生理的作用により平均的には数時間で花粉の捕捉性能が低下もしくはなくなってしまうことは避けられない。

鼻腔内に塗布する組成物において、塗布用組成物が鼻腔内で塗布後に起きる経時的な性能変化に特に適切に対応できる組成物を提供することを目的とする。

請求項１記載の発明によれば、アレルギー性鼻炎用鼻腔用組成物は粉体状の水膨潤性粘土鉱物と疎水性軟膏基剤を含有し、鼻内において液性度の高い状態となったときに水膨潤性粘土鉱物のアレルゲン不活化剤としての最大限の能力が発揮されるようにされる。
請求項２記載の発明によれば、上記水膨潤性粘土鉱物はヘクトライトが選択される。

上記のような本発明によれば、適切な流動性を持つ疎水性軟膏基剤が得られると共に、疎水性軟膏基剤が鼻腔内に塗布された後の経時的な物理状態変化に特に適切に対応できるアレルギー性鼻炎用鼻腔用組成物が提供される。

本発明者らの研究によれば、疎水性軟膏基剤、例えばワセリン（ペトロラタム）を、鼻腔内に塗布して花粉等（以降の記載は花粉の例で記載する）のアレルゲンの捕捉剤として使用した場合、以下に記載するような事実及び問題点が認識された。
疎水性軟膏を基剤とする吸着材は、親水性軟膏との比較では比較的長時間鼻腔内に留まり、花粉を吸着する機能を果たすものの、平均的には数時間で花粉の捕捉性能がなくなってしまう。この原因は、疎水性軟膏といえども、鼻を介した空気の出入りの際、外界からの空気に含まれた水分あるいは鼻粘膜自体の発生する暖かい湿分に基づく、いわゆる鼻水の発生によって徐々に薄められた状態となって鼻腔から流されることは避けられない。そしてこのような事態は、鼻粘膜側に流された方の薄められた吸着剤含有水分内の、吸着捕捉されていた花粉が遊離するか、あるいは一部が薄められた軟膏に吸着されたままで鼻粘膜に直接触れることになり、そこで花粉は破裂してアレルゲンを粘膜上に放出させ好ましくない事態を生じてしまうのである。

そこで本発明者らは、このような問題を解決すべく研究を重ねた結果、意外なことに現在、水溶液、もしくはアルコール溶液などの形態において、そのアレルゲンへの不活化作用に利用されている不活化剤の内、粉体状の不活化剤を鼻腔用の疎水性の軟膏基剤にその流動性調整剤として混合しておくと、疎水性軟膏を基剤とする鼻腔用組成物として総合的に顕著な予測されない効果があることを見出した。
即ち、代表的な例として不活化剤として、水膨潤性粘土を例にとってこれを説明すると、先に先行技術として挙げた特許公報によると、これは水等で膨潤した状態でアレルゲンの不活化作用（アレルゲン周囲への凝集、失活化等）が期待できるものであるため水溶液やアルコール溶液の形態で使用され、本来疎水性の軟膏基剤、代表的にはワセリンに含有させた場合には、アレルゲンの不活化作用は理論上は殆ど期待しえないと考えられる。しかしながら、水膨潤性粘土を粉体状にしたものは無害で疎水性の軟膏基剤の流動性調整に役立つ上、何よりも従来の疎水性軟膏基剤の弱点であった疎水性軟膏基剤が鼻水等で薄まるか、あるいは水分が多くなった時、即ち疎水性軟膏基剤がアレルゲンの捕捉機能が低下問題を生じた時に、水膨潤性粘土は完全に膨潤し、鼻腔の粘膜に接触しようとするアレルゲンを失活化させるという鼻腔用の疎水性の軟膏基剤の問題点を補実的に解決し、疎水性の軟膏基剤を使用する形式の優れた鼻腔用組成剤を提供しうることを見出したものである。

すなわち、本発明は疎水性軟膏基剤にアレルゲン不活化成分を組み合わせた鼻腔用組成剤を提案するが、これは鼻腔用の花粉捕捉用の軟膏の流動性調整に役立つだけではなく、鼻腔用の花粉捕捉用の軟膏の鼻内での経時的性状変化による問題点を解消することと、その時の鼻内の状態から見て最大の効能が奏されるようなアレルゲン不活化剤を組み合わせたものである。
この点について更に詳述すると、もちろん疎水性軟膏基剤にアレルゲン不活化成分を組み合わせた組成物では、アレルゲン不活化成分の方のアレルゲン不活化作用が期待できないから、好ましい組み合わせとは言えない。例えば、先に述べた従来例としての公報では、アレルゲン不活化成分に対して低級アルコール等の溶媒を用いるか、基剤成分としての精製水が中心になる組成剤を実施例として示すように、液性度の高い状態で使用の方が、その性能を発揮するものと考えられる。
ここで本発明では、疎水性軟膏基剤が鼻内においてまさに液性度の高い状態となった時であって、軟膏基剤の性能が低下した時にアレルゲン不活化剤の最大限の能力が発揮されることを期待するものである。

本発明に用いる疎水性基剤は、鼻腔内に塗布した場合、塗布部位に長時間留まり呼吸により鼻腔内に入る花粉を吸着捕捉し、花粉の吸入を防止する役割をなすものである。
このような疎水性軟膏基剤としては、炭化水素、ポリエチレン、ワセリン、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン及びプラスチべ−ス等の鉱物性油脂、扁桃油、小麦麦芽油、アボガド油、ゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、豚脂、馬油、ろう類等の動植物性油脂並びにシリコン等があげられるが、人体に害を与えず鼻腔内壁に塗布できるものであれば何でもよく、これらに限定されるものではない。適正な粘性を得るために2種以上を配合してもよい。

これらの中では嫌なニオイがないという点で鉱物性油脂が好ましく、塗布しやすく流れにくいワセリン（ペトロラタム）が更に好ましい。ペトロラタム等炭化水素の好適な例としては、ＤＥ４１１７８８７Ｃや特開2001−342131号公報に示されるものが使用できる。また、40℃における動粘度が4〜110mm^２／sの飽和炭化水素を主成分とするものや、それを25〜60％含み、かつ25℃における稠度が190〜340になるように調整した組成物も好適である。
本発明に用いるアレルゲンの不活化成分は、疎水性軟膏基剤の流動性調整剤となる他、疎水性軟膏基剤が薄い液状雰囲気となった時に、最大限のアレルゲンの不活化作用をなすことを期待されるものである。ここで、アレルゲンの不活化とは、アレルゲンを吸着、破壊、変性、凝縮、分解、包接、又はアレルゲンと結合することで、アレルゲンの持つアレルギー性を阻害することをいう。

アレルゲン不活化成分としては、花粉アレルゲン等のタンパク質を化学的に変性して無毒化するものや、吸着、凝縮、被膜といった物理的作用によるものがあげられるが、疎水性軟膏基剤には吸着による不活性をある程度備えているため、総合的な効果を期待するには基剤にない不活化作用を有するものが望ましい。アレルゲン不活化成分としては公知のものであって、粉体状に加工しうるものはすべて使用でき、一例をあげるならば、ポリフェノール類、セピオライト、水膨潤性粘土鉱物、ハイドロキシアパタイト、ジルコニウム塩、アルミニウム塩、希土類塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、カオリン、タルク、セリサイト、雲母、シリカ、ケイ酸、酸化チタン、活性炭、芳香族ヒドロキシ化合物、アルカリ金属の炭酸塩、ラウリルベンゼンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、ポリオキシラウリルエーテル硫酸塩、ザクロの葉抽出物等が例示されるが、これらに限定されない。アレルゲン失活成分は疎水性軟膏基剤が薄められ、かつ液状化した時に最大限の性能を発揮できるものなら、親水性又は疎水性であってもよい。また、単独でも2種以上混合して用いることもできる。

水膨潤性粘土鉱物としては、天然又は合成のスメクタイトが好ましく、本発明で用いることのできるスメクタイトとしては、例えばモンモリロナイト（有機変性物を含む、以下同様）の他、バンデライト、ノントロナイト、ヘクトライト、サポナイト、ソーコナイト、スチーブンサイト、ドロマイト等があげられ、特に優れた花粉症の改善効果から、モンモリロナイト、ヘクトライト、サポナイト、スチーブンサイトが好ましい。

ポリフェノール類としては、甜茶抽出物、甜茶パウダー、緑茶抽出物、栗抽出物、柿抽出物、シソ抽出物、緑茶パウダー、ブドウ種子ポリフェノール、リンゴポリフェノール、タンニン酸、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、没食子酸、没食子酸と炭素数1〜4までのアルコールとのエステル化合物があげられる。

それぞれのアレルゲン不活化成分の不活化性能等特性については、特許公報等で既に知られている通りである。

アレルゲン不活化成分を疎水性軟膏基剤に配合する方法としては、これらを直接混合してもよいが、粘性が高く混合しにくい場合には加熱して疎水性軟膏基剤を溶融して混合する方法をとることができる。アレルゲン不活化成分をあらかじめ流動パラフィンやグリセリン等の粘膜刺激性のない溶剤に溶解又は分散させておくことで効率よく混合できる場合もある。

アレルゲン不活化成分と疎水性軟膏基剤の配合比率としては、アレルゲン不活化作用がとりわけ後時に期待され、疎水性軟膏基剤によるアレルゲン吸着作用が損なわれなければ、特に制限はない。アレルゲン不活化成分として甜茶抽出物、セピオライト又は水膨潤性粘土鉱物を用いる場合は、50％程度まで配合しても疎水性軟膏基剤によるアレルゲン吸着作用は損なわれることはない。

最終製品たる鼻腔内塗布用の花粉症去防剤の物性としては、ワセリンのような鉱物性油脂を基剤として用いる軟膏製剤の場合は、25℃における稠度が155〜340とするものが使用感の面からが好ましい。

アレルゲン不活化成分と疎水性軟膏剤の混合物には、さらに、通常、医薬品や化粧品等の身体用製剤に用いられる原料、例えば、グリチルリチン酸類、グリチルレチン酸類などの抗炎症剤、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸などのビタミン類、メントール、ハッカ油、ラベンダー油、ユーカリ油などの清涼化剤、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの増粘剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定化剤、キレート剤、等張化剤、酸化防止剤、眠気防止剤、香料、防腐剤などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜量含有することができる。

また、疎水性軟膏基剤による疎水性を損なわない範囲で、グリセリンやマクロゴールなど親水性の軟膏基剤を配合することも可能である。
このようにして調製された鼻腔内塗布用の花粉予防剤は、外皮に付着しやすく展性があり、外皮と同じ皮膚からなる鼻腔内壁（鼻前庭）に一様に塗布することができ、塗布することで塗布部に花粉吸着層を形成することができる。すなわち、本花粉症予防剤は、花粉を吸着捕捉することで花粉の吸入を防止できる性能に更に花粉のアレルギー性を失活させる機能、とりわけ吸着層に捕捉されていた花粉が後時的に遊離等して、粘膜に触れかねない時にアレルギー性を失活させる機能を付加させたものである。

本発明による鼻腔用組成物による実施例１と、従来例の疎水性軟膏基剤の比較例１に関し、流動性試験とモニター試験とを行った。
＜流動性試験＞
ガラス板に実施例１、比較例１を１ｃｍ^２の面積になるように０．１ｇ塗布した。その後、３７℃条件下３０分間ガラス板を垂直に立て、それぞれの流動距離を測定して流動性の確認を行った。
実施例１ ワセリン／流動パラフィン（６０／４０）９０％、ヘクトライト１０％
比較例１ ワセリン／流動パラフィン（６０／４０）１００％
試験結果
比較例１は３２ｍｍ流動したのに対し、実施例１は１６ｍｍしか流動しなかった。本結果より、ヘクトライト等の失活剤を添加することにより、鼻腔からの流れ落ち防止効果、即ち効果の持続性向上が期待できると考えられる。

＜モニター試験＞
２０人のスギ花粉症患者モニターに、実施例１と比較例１を各１０人ずつ鼻腔に綿棒で塗布してもらい、スギ花粉暴露条件下（３０ｍ^３のステンレス製密閉チャンバーにスギ花粉の平均飛散量の１０倍となるよう設定）に３０分間滞在してもらった。試験は塗布直後、塗布１時間後、塗布３時間後の３回行った。なお、各モニターにはあらかじめこの暴露条件で鼻水、クシャミ等の鼻炎症状を起こすことを確認して試験を行った。試験結果を表１に示す。

以上の結果より、疎水性軟膏基剤にヘクトライト等の失活剤を添加することにより、鼻腔内での持続性の向上、さらに失活剤による相乗効果でアレルギー性鼻炎抑制効果の持続が期待できる。

Claims (2)

1. 粉体状の水膨潤性粘土鉱物と疎水性軟膏基剤を含有し、鼻内において液性度の高い状態となったときに水膨潤性粘土鉱物のアレルゲン不活化剤としての最大限の能力が発揮されることを特徴とするアレルギー性鼻炎用鼻腔用組成物。
2. 水膨潤性粘土鉱物はヘクトライトである請求項１記載の鼻腔用組成物。