JP4613286B2 - 粒子の処理方法 - Google Patents
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Description
関連出願
本発明は、２００２年１１月１４日出願の米国特許出願番号第１０／２９５４８２号の優先権を主張する。
背景
本発明は粒子の処理方法に関し、従来サイトメトリーによって検査されている粒子の検査を含むがこれに限定されない。
本発明は、２００２年１１月１４日出願の米国特許出願番号第１０／２９５４８２号の優先権を主張する。
背景
本発明は粒子の処理方法に関し、従来サイトメトリーによって検査されている粒子の検査を含むがこれに限定されない。
フローサイトメトリーは、生命科学研究及び臨床診断において、細胞及び分析物が付着したビードを含む粒子の分析のために広く用いられている。フローサイトメトリーの欠点は、各粒子を個別に検査しなければならないことである。粒子を検査するための別の手法は、例えば非特許文献１及び２に開示されている。
米国特許第４４９９０５２
米国特許第４６６５０２０
米国特許第５７３６３３０
米国特許第５７４７３４９
米国特許第５９８１１８０
米国特許第６０５７１０７
米国特許第６１３９８００
米国特許第６１６５７９０
米国特許第６２７１０４２
欧州特許第１２６４５０
英国特許第１５６１０４２
米国特許第６２７７２５７
米国特許第６０１３１６４
米国特許第３９２３４２６
米国特許第６０１９８８２
Nature Biotechnology (2000), １8, 630-634, Brenner, S.等
Anal. Chem. (2000), 72, １１44-１１47, Kitamori, T.等
発明の概要
本発明者は、本発明に従って、液体中に分散した粒子を全ての粒子が同一の平面内にあるような構成に集め、集めた粒子がそのような構成にある間にこれらの粒子を処理することによって、これらの粒子を効率よく処理できることを見出した。本発明の好適な実施形態では、ほぼ全ての粒子を電磁放射に同時に曝すことにより、これらの粒子から該粒子についての情報が引き出される。この好適な実施形態においては、本発明を用いることにより、サイトメトリーの場合よりも製造及び使用が簡単な装置を用いて、サイトメトリーにより得られる情報に類似した粒子に関する分析情報を得ることができる。
本発明者は、本発明に従って、液体中に分散した粒子を全ての粒子が同一の平面内にあるような構成に集め、集めた粒子がそのような構成にある間にこれらの粒子を処理することによって、これらの粒子を効率よく処理できることを見出した。本発明の好適な実施形態では、ほぼ全ての粒子を電磁放射に同時に曝すことにより、これらの粒子から該粒子についての情報が引き出される。この好適な実施形態においては、本発明を用いることにより、サイトメトリーの場合よりも製造及び使用が簡単な装置を用いて、サイトメトリーにより得られる情報に類似した粒子に関する分析情報を得ることができる。
第１の好適な態様において、本発明は、液体中に分散した粒子を含む試料を処理する粒子処理方法を提供し、本方法は
（Ａ）粒子受容器を内蔵するチャンバに試料を入れるステップ；
（Ｂ）ステップ（Ａ）の後で、受領した粒子が全て同一の平面内に位置するように粒子の少なくとも一部を受容器内に受領させるステップ；
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の後で、粒子受容器に受領された粒子の少なくとも一部を処理するステップ；及び
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の後で、処理チャンバから粒子を除去するステップ
を含むことを特徴とする粒子処理方法である。
以下に述べるように、この試料中のこれらの粒子は、ステップ（Ｃ）において物理的及び／又は化学的変化を受ける場合がある。本明細書の「粒子を除去する」という表現は、当初の状態又は変化した状態にある粒子を除去することを含む。
（Ａ）粒子受容器を内蔵するチャンバに試料を入れるステップ；
（Ｂ）ステップ（Ａ）の後で、受領した粒子が全て同一の平面内に位置するように粒子の少なくとも一部を受容器内に受領させるステップ；
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の後で、粒子受容器に受領された粒子の少なくとも一部を処理するステップ；及び
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の後で、処理チャンバから粒子を除去するステップ
を含むことを特徴とする粒子処理方法である。
以下に述べるように、この試料中のこれらの粒子は、ステップ（Ｃ）において物理的及び／又は化学的変化を受ける場合がある。本明細書の「粒子を除去する」という表現は、当初の状態又は変化した状態にある粒子を除去することを含む。
第２の好適な態様において、本発明は、本発明の第１の態様で使用するのに適する新規処理チャンバを提供し、本処理チャンバは、
（ｉ）第１の端部及び第２の端部を有する細長通路；及び
（ｉｉ）第１及び第２の端部の間に位置し、液体の通過は許すが０．１〜５０ミクロンの選択された大きさ、望ましくは１〜２０ミクロンの選択された大きさを有する粒子の通過は許さない細長障壁部材を備える細長粒子受容器
を備える。
（ｉ）第１の端部及び第２の端部を有する細長通路；及び
（ｉｉ）第１及び第２の端部の間に位置し、液体の通過は許すが０．１〜５０ミクロンの選択された大きさ、望ましくは１〜２０ミクロンの選択された大きさを有する粒子の通過は許さない細長障壁部材を備える細長粒子受容器
を備える。
第３の好適な態様において、本発明は、本発明の第１の態様の方法を遂行するための装置を提供し、本装置は、本発明の第２の態様によるチャンバ、受容器に受領された全ての粒子に対し同時に電磁放射を当て、よって粒子に関する情報を与える応答を粒子から引き出す手段を備える。
発明の詳細
本明細書の上記概要及び以下の詳細、特許請求の範囲、並びに添付の「図面」は、本発明の特定の形態について説明を行っている。本出願における本発明の開示は、このような特定の態様の適切な組み合わせを全て含むと解釈すべきである。例えば、本発明の特定の態様又は実施形態、特定の図面、若しくは特定の請求項で特定の形態が開示される場合、その形態はまた、本発明の別の特定の態様、実施形態との組み合わせ及び／又はそれらとの関連において、そして本発明全般において、適切な範囲まで使用が可能である。
本明細書の上記概要及び以下の詳細、特許請求の範囲、並びに添付の「図面」は、本発明の特定の形態について説明を行っている。本出願における本発明の開示は、このような特定の態様の適切な組み合わせを全て含むと解釈すべきである。例えば、本発明の特定の態様又は実施形態、特定の図面、若しくは特定の請求項で特定の形態が開示される場合、その形態はまた、本発明の別の特定の態様、実施形態との組み合わせ及び／又はそれらとの関連において、そして本発明全般において、適切な範囲まで使用が可能である。
本明細書で使用する用語「を備える」（及びこれについての文法上の同義語）は、用語「を備える」の前に列挙される構成要素、成分、ステップに加えて、他の構成要素、成分、ステップが、場合によっては存在することを意味する。数値の前に位置する用語「少なくとも」は、本出願書においては、この数で始まる或る範囲の始点を示す（この範囲には、定義される変数により、上限のある場合もない場合もある）。例えば、「少なくとも１」は「１又は１より多い数」を意味し、「少なくとも８０％」は「８０％又は８０％より大きい割合」を意味する。「数」の前に位置する用語「多くとも」は、本出願書においては、この数で終わる或る範囲の終点を示す（この範囲は、定義される変数により、１又は０の下限があるか、又は下限がない）。例えば、「多くとも４」は「４又は４より少ない数」を意味し、「多くとも４０％」は「４０％又は４０％より少ない割合」を意味する。本出願書において、或る範囲が「（第１の数）〜（第２の数）」、又は「（第１の数）から（第２の数）」と記述される場合は、該範囲は（第１の数）が下限であり（第２の数）が上限である。
粒子
本発明には広範囲の種類の粒子が使用可能であり、そのような粒子はあらゆる適切な液体中に分散可能である。一般に、しかし必須ではないが、粒子の直径は、約０．１〜約５０ミクロン、例えば約１〜約２０ミクロンである。粒子の大きさは通常、必須ではないが、同一である。試料は、例えばマイクロリットルあたり約５〜５００の粒子を包含できる。したがって、試料のサイズに応じて、試料中の粒子の数は、例えば５０００まで、例えば５０〜５０００、又は例えば１００〜１０００である。
本発明には広範囲の種類の粒子が使用可能であり、そのような粒子はあらゆる適切な液体中に分散可能である。一般に、しかし必須ではないが、粒子の直径は、約０．１〜約５０ミクロン、例えば約１〜約２０ミクロンである。粒子の大きさは通常、必須ではないが、同一である。試料は、例えばマイクロリットルあたり約５〜５００の粒子を包含できる。したがって、試料のサイズに応じて、試料中の粒子の数は、例えば５０００まで、例えば５０〜５０００、又は例えば１００〜１０００である。
粒子は例えばサイトメトリーに用いられる種類の粒子であり得る。このような粒子には、自然発生物質、例えば細胞及び細胞断片、並びに１つ以上の分析物と反応した１つ以上の部位を含む粒子が含まれる。粒子は又、粒子がある適切な条件下で検査される場合にこれらの粒子が特定のクラスに属することを特定するような１つ以上の特徴的な特性を含む。このような特徴的特性には例えば、適切なレーザで照射した場合に特徴的な波長帯域で蛍光を発する既知の量の１つ以上の染料が含まれる。他の特徴的特性には、大きさ、形状、反射率、密度、放射能、色、電荷、磁気特性、オプトードの存在、及び検査条件下で蛍光発光を終止する蛍光染料（ｆｌｕｏｐｈｏｒｅ）の存在が含まれる。このような手法で検査可能な分析物には、電解質、代謝産物分子、酵素、抗体、抗原、及びポリヌクレオチド断片が含まれる。
サイトメトリーに用いられる粒子及びそれらの粒子の検査については、特許文献１ないし１１を参照されたい。
処理チャンバ、粒子受容器、及び障壁部材
処理チャンバは望ましくは、（ｉ）試料入口、及び（ｉｉ）液体の通過は許すが粒子の通過は許さない細長障壁部材を有する少なくとも１つの細長粒子受容器を備えた細長通路を有する。このような障壁部材を用いることにより、粒子を保持する液体を障壁部材のほうへ導くことが可能になり、したがって粒子が受容器によって受領され、液体が障壁部材を通過する。一部の実施形態では、このような障壁部材２つを用いて細長通路の対向壁を形成する。これにより、位置決め液の流れる方向を逆にすることが可能になる（単一試料の検査中、又は複数の異なる試料を検査するため）。これは、障壁部材の１つが、例えば汚染により使用できなくなった等の場合である。２つの対向する障壁部材を用いると、電界又は磁界によって同じ試料中の異なる粒子を対向する方向に移動させる場合にも有用である。
処理チャンバは望ましくは、（ｉ）試料入口、及び（ｉｉ）液体の通過は許すが粒子の通過は許さない細長障壁部材を有する少なくとも１つの細長粒子受容器を備えた細長通路を有する。このような障壁部材を用いることにより、粒子を保持する液体を障壁部材のほうへ導くことが可能になり、したがって粒子が受容器によって受領され、液体が障壁部材を通過する。一部の実施形態では、このような障壁部材２つを用いて細長通路の対向壁を形成する。これにより、位置決め液の流れる方向を逆にすることが可能になる（単一試料の検査中、又は複数の異なる試料を検査するため）。これは、障壁部材の１つが、例えば汚染により使用できなくなった等の場合である。２つの対向する障壁部材を用いると、電界又は磁界によって同じ試料中の異なる粒子を対向する方向に移動させる場合にも有用である。
一実施形態においては、障壁部材は堰であり、堰の上の隙間は粒子の大きさより小さい。粒子は、この堰のほうへ移動する場合にこの堰の頂部で一線になって受領される。別の実施形態においては、障壁部材は障壁部材を横断し、液体が障壁部材を通過する際の唯一の通路となる複数の導路を有し、導路の大きさは粒子が通過できないような大きさである。例えば、２Ｘ２平方ミクロンの断面積を有する導路は直径２ミクロンより大きい粒子の通過を防止する。これらの導路は障壁部材の頂部に一線に配置されるのが望ましく、これにより粒子は導路を含む障壁部材の頂部で一線になって受領される。
細長通路は、粒子を所望の構成に導くような形状にすることが可能である。例えば障壁部材の横断面を、障壁部材の頂部又は頂部近傍で終わるくぼんだアーチ状にすることができ、及び／又は障壁部材の表面と或る角度、例えばほぼ直角に細長部材を配置し、粒子を所望の構成に捕らえることを補助する細長隅部を形成することも可能である。
障壁部材、又は他の粒子受容器は、随意で、各々が粒子を１つのみ受領できるような複数のくぼみを備えてもよい。このようなくぼみは、障壁部材の上に設けるか、又は障壁部材と一体に設けることができる。これらのくぼみは、ステップ（Ａ）及びステップ（Ｄ）の間に粒子の流れを実質的に妨げることがないように設けることが望ましい。これらのくぼみの大きさを、試料中の粒子の最大寸法よりも少なくとも５％、望ましくは少なくとも１０％大きく、且つ粒子の最小寸法の２倍よりも小さくすることにより、同じくぼみに２つの粒子が受領されないようにする。概して、これらのくぼみは、約２〜約２０ミクロンの最大深さと約３〜約１５ミクロンの幅を有する。粒子の数は、例えば約１００〜約１５００である。くぼみの数は例えば、試料中の粒子の数の１.５倍〜３倍である。
一部の実施形態においては、細長通路はその一端に試料入口を、他端に試料出口を有する。他の実施形態においては、処理チャンバは、入口と出口との両方に用いられる単一のポートを有する。細長通路は、直線状でも湾曲していてもよい。細長通路の横断面は一定であることが望ましいが、どのような形状でもよく、例えば部分的円形又は矩形（正方形を含む）でもよい。細長通路は例えば、横方向の寸法が約１０〜１００ミクロンであり、例えば、幅が約４０〜約１００ミクロン、深さが１０〜５０ミクロンである。これにより、試料の容積を最小にしながら、粒子を保持する液体が細長通路を通って自由に流れることができる。
粒子受容器は、試料中のほぼ全ての粒子が受容器によって互いに密接に受領され、且つ粒子間に重なり合いがほとんどなく、これにより全ての粒子を同時処理、例えば、同時分析することが可能にするものであることが望ましい。粒子受容器は、粒子の受領が可能であるのみでなく、粒子が処理された後に受容器から粒子を除去できるものでなければならない。
好適な一実施形態においては、粒子を受容器に導くために位置決め液が用いられる。この実施例においては、処理チャンバが位置決め液のための入口と出口を更に備え、これらの入口及び出口が、入口及び出口の間を通過する位置決め液が概して細長通路の軸に対して横方向に、望ましくはほぼ直角に流れるように配置され、これにより粒子が粒子受容器へ導かれる。位置決め液の入口及び出口は、流れ拡散体として機能する各補助チャンバによって隣接する側壁から隔てられており、これにより位置決め液が細長通路の全長にわたって均一に作動する。
処理チャンバは、有利には、底部材をシールする頂部材を備える。これらの部材のうちの１つ又は両方は、これら部材が互いにシールされる前に、任意の便利な方法（例えば、レーザ加工、水ジェット加工又はビードジェット研磨加工を含む機械加工；射出成型；型押し加工；或いは乾式又は湿式化学エッチング）により形成することにより所望の構成部品を得ることができる。処理チャンバは、任意の便利な材料から作ることが可能であるが、粒子の処理が粒子の電磁放射を伴う、及び／又は結果として電磁放射の形態の信号が生成される場合には、処理チャンバの関連部品はこの放射に対して十分な透過性を有し、例えば、放射の少なくとも４０％、望ましくは少なくとも６０％を透過しなければならない。
受容器による粒子の受領
上に述べたように、好適な一実施形態においては、試料の粒子が、受容器の方へ向かって試料内へ流れ込む位置決め液により、粒子受容器へ導かれる。この目的に用いられる位置決め液の容積は、試料の容積と比べて多くても、同じでも、又は少なくてもよい。位置決め液は、粒子を受容器へ導くことを唯一の機能としてもよいし、これに加えて試料中の粒子又は液体に望ましい変化を生じさせるものでもよい。もちろん、試料に損傷（すなわち望ましくない変化）を与えるようなものであってはならない。例えば、たいていの生物学的試料については、適切な塩分条件を維持する必要がある。
上に述べたように、好適な一実施形態においては、試料の粒子が、受容器の方へ向かって試料内へ流れ込む位置決め液により、粒子受容器へ導かれる。この目的に用いられる位置決め液の容積は、試料の容積と比べて多くても、同じでも、又は少なくてもよい。位置決め液は、粒子を受容器へ導くことを唯一の機能としてもよいし、これに加えて試料中の粒子又は液体に望ましい変化を生じさせるものでもよい。もちろん、試料に損傷（すなわち望ましくない変化）を与えるようなものであってはならない。例えば、たいていの生物学的試料については、適切な塩分条件を維持する必要がある。
代替的又は追加的に、粒子が電気的特性を有してもよく、粒子を受容器へ導くために電界又は磁界を用いてもよい。粒子が異なる電気的特性を有し、したがって電界又は磁界に異なる反応を示し、例えば反対方向に動いてもよい。
受領された粒子の処理方法
粒子受容器に受領された粒子は、任意の適切な方法により処理可能である。一実施形態においては、受領されたほぼ全ての粒子が同時に分析されて、粒子に関する情報を提供する。このような分析は、粒子を電磁放射、例えばレーザからの電磁放射に曝すことを含むことが多く、このような電磁放射は、粒子と反応して信号、例えば粒子に付着する１つ以上の蛍光染料からもたらされる光信号を生成する。代替的又は追加的に、粒子の大きさ、形状、形態、又は反射率に基づいた分析を行うこともできる。また、受容器上の粒子に電圧をかけ、これにより電気化学的信号又は（化学発光により）電気化学的に生成された光信号を得ることも可能である。このような信号は概して検出器によって観測されるが、場合によっては目視観察が可能である。サイトメトリーで用いられる技術をこの目的に使用することもできる。しかし、サイトメトリーにおいては各粒子を別個に検査する必要があるが、一方本発明においては受領された粒子の数に関係なく（望ましくは全て）同時検査が可能である。このことから、電磁放射の拡散源、例えば、サイトメトリーの場合とは異なり収束されていないレーザ、又はＬＥＤからの電磁放射を用いることが可能である。検査は非常に迅速に、例えば数秒以下で行うことが可能で、得られた信号は、処理チャンバから１つの試料が除去されて新しい試料が処理チャンバ内に配置される間分析することが可能である。
粒子受容器に受領された粒子は、任意の適切な方法により処理可能である。一実施形態においては、受領されたほぼ全ての粒子が同時に分析されて、粒子に関する情報を提供する。このような分析は、粒子を電磁放射、例えばレーザからの電磁放射に曝すことを含むことが多く、このような電磁放射は、粒子と反応して信号、例えば粒子に付着する１つ以上の蛍光染料からもたらされる光信号を生成する。代替的又は追加的に、粒子の大きさ、形状、形態、又は反射率に基づいた分析を行うこともできる。また、受容器上の粒子に電圧をかけ、これにより電気化学的信号又は（化学発光により）電気化学的に生成された光信号を得ることも可能である。このような信号は概して検出器によって観測されるが、場合によっては目視観察が可能である。サイトメトリーで用いられる技術をこの目的に使用することもできる。しかし、サイトメトリーにおいては各粒子を別個に検査する必要があるが、一方本発明においては受領された粒子の数に関係なく（望ましくは全て）同時検査が可能である。このことから、電磁放射の拡散源、例えば、サイトメトリーの場合とは異なり収束されていないレーザ、又はＬＥＤからの電磁放射を用いることが可能である。検査は非常に迅速に、例えば数秒以下で行うことが可能で、得られた信号は、処理チャンバから１つの試料が除去されて新しい試料が処理チャンバ内に配置される間分析することが可能である。
電磁放射により照射される断面積は、受領された粒子の断面積と一致することが望ましい。ほぼ全ての粒子が同一平面内にあるので、処理に対する粒子の反応をモニタするのに２次元（２Ｄ）画像を収集する検出器を使用することができる。複数のレーザ又は他の光源を平行に用いることが可能である。使用可能な検出器には、ＣＣＤカメラ、ＣＩＤカメラ、ダイオードアレイ、及び写真フィルムが含まれる。
受領された粒子の一部分又は全て（例えば粒子の一部分を構成する分析物断片）が、例えば粒子に接触する液体の変化の結果として、物理的及び／又は化学的変化受けるように、粒子を処理することも可能である。適切な分析により、粒子をモニタすることにより、時間の経過に伴う運動力学的計測を行うことが可能である。したがって、粒子を化学合成の固相の支持体として用いて化学合成に本発明を用いることが可能である。続いて、受領された粒子の全て又は一部分に所望の化学的及び／又は物理的変化が起こるように、位置決め液を変更できる。位置決め液の逐次変更は、連続する処理チャンバにおいて行われることが望ましいが、同じ処理チャンバ内で行ってもよい。例えば、オリゴヌクレオチドの合成に対して、連続する４つの処理チャンバからなるシステムに、グアニン、シトシン、チミン及びアデノシンを逐次導入することが可能である。
また、試料の準備、事前濃縮、抽出及び洗浄に処理チャンバを用いることも可能である。標的の分析物の低濃縮と背景分析物の高濃縮との区別は、処理チャンバ内に位置する捕獲粒子上で試料を通過させることによって実行可能である。
ポンプ
試料及び位置決め液を処理チャンバに送達し、また処理チャンバから除去するために、一般にポンプが用いられる。ポンプは、空気ポンプ又は電気浸透ポンプ（動電ポンプとしても知られる）が望ましい。このようなポンプは、精密な制御が可能であり、非常に少量の液体、例えば、１サイクルあたり約１００ピコリットル〜約１００ナノリットルの液体を正確に導入できる。これに適する電気浸透ポンプは、例えば特許文献１２ないし１４に開示されている。これに適する他のポンプ、例えば注射器型、圧動型膜方式、マイクロバブル型、空圧型、又は蠕動型のポンプを用いてもよい。これらのポンプは、システムからの液漏れを防止するため、オフ状態のときに流れに抵抗性を有することが望ましい。
試料及び位置決め液を処理チャンバに送達し、また処理チャンバから除去するために、一般にポンプが用いられる。ポンプは、空気ポンプ又は電気浸透ポンプ（動電ポンプとしても知られる）が望ましい。このようなポンプは、精密な制御が可能であり、非常に少量の液体、例えば、１サイクルあたり約１００ピコリットル〜約１００ナノリットルの液体を正確に導入できる。これに適する電気浸透ポンプは、例えば特許文献１２ないし１４に開示されている。これに適する他のポンプ、例えば注射器型、圧動型膜方式、マイクロバブル型、空圧型、又は蠕動型のポンプを用いてもよい。これらのポンプは、システムからの液漏れを防止するため、オフ状態のときに流れに抵抗性を有することが望ましい。
方法
本発明の第１の態様の方法は、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）を伴う。多くの場合、これらの連続するステップが、同じ組成を有する１つ以上の新鮮な試料、又は１つ以上の異なる組成を有する１つ以上の試料を用いて、多数回反復される。また、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）に加えて、１つ以上のステップを用いることもできる。例えば、処理ステップ（Ｃ）の完了後、受容器からの粒子の除去を助けるため、ステップ（Ｄ）の前又はステップ（Ｄ）の間に、位置決め液の流れ方向を逆にすることも可能である。種々のステップが確実に所定の時間で遂行されるように、コンピュータ制御の制御器を用いることも可能である。
本発明の第１の態様の方法は、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）を伴う。多くの場合、これらの連続するステップが、同じ組成を有する１つ以上の新鮮な試料、又は１つ以上の異なる組成を有する１つ以上の試料を用いて、多数回反復される。また、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）に加えて、１つ以上のステップを用いることもできる。例えば、処理ステップ（Ｃ）の完了後、受容器からの粒子の除去を助けるため、ステップ（Ｄ）の前又はステップ（Ｄ）の間に、位置決め液の流れ方向を逆にすることも可能である。種々のステップが確実に所定の時間で遂行されるように、コンピュータ制御の制御器を用いることも可能である。
処理チャンバの平行接続
複数の処理チャンバを平行に配置することができ、この場合、好適には、異なる処理チャンバに受領された粒子の複数、望ましくは全てが同一平面内に配置され、よって同時検査が可能となる。選択肢として、各処理チャンバがそれ自体の、弁を備える試料入口及び出口を有する。適切なマイクロ弁は、例えば、圧動膜型弁及び特許文献１５に開示されている弁である。異なる試料を隔てる複数の障壁部材を設けてもよく、この場合、位置決め液は異なる試料を順に通って流れ（図１２に示す実施例参照）、及び／又は位置決め液をマニホルドから各処理チャンバに別個に供給することが可能で（図１３に示す実施例参照）ある。多数の処理チャンバを平行に、例えば直線状に、又は蛇行形状に配置することができ、これにより多数列の粒子(相互に平行)を同時に処理できる。
複数の処理チャンバを平行に配置することができ、この場合、好適には、異なる処理チャンバに受領された粒子の複数、望ましくは全てが同一平面内に配置され、よって同時検査が可能となる。選択肢として、各処理チャンバがそれ自体の、弁を備える試料入口及び出口を有する。適切なマイクロ弁は、例えば、圧動膜型弁及び特許文献１５に開示されている弁である。異なる試料を隔てる複数の障壁部材を設けてもよく、この場合、位置決め液は異なる試料を順に通って流れ（図１２に示す実施例参照）、及び／又は位置決め液をマニホルドから各処理チャンバに別個に供給することが可能で（図１３に示す実施例参照）ある。多数の処理チャンバを平行に、例えば直線状に、又は蛇行形状に配置することができ、これにより多数列の粒子(相互に平行)を同時に処理できる。
本発明を添付図面に例示する。図中、同じ又は類似のコンポーネントには同じ符号を付した。
図１は、本発明の処理チャンバの断面図である。図２は、図１のＩ−Ｉ線に沿った断面図である。図３は、図２の部分拡大断面図である。図１〜図３に示すように、処理チャンバは底部材１とこれをシールする頂部材２とを備える。底部材１は、一端に試料入口１１を、他端に試料出口１３を有する細長中央通路１２を備える。細長中央通路１２の側壁１４及び１５は、その内部に形成されたくぼみ１４１及び１５１を有する堰の形態の障壁部材である。堰の頂部と頂部材２の基部との間の隙間を、液体は通過できるが粒子は通過できない。位置決め液入口１６は堰１４に隣接する拡散部１６１と通じている。位置決め液出口１７は堰１５に隣接する拡散部１７１と通じている。
図４〜図５、図６〜図７、及び図８〜図９は、図１〜図３に示す処理チャンバの動作において順次生じる各段階を示す断面図である。但し、粒子受容器は堰１５上にのみある。図４〜図５において、粒子を保持する試料が中央通路に導入される。図６〜図７において、試料の導入が終止し、位置決め液の横方向の流れにより、粒子が粒子受容器に受領される。図８〜図９において、粒子が処理された後位置決め液の流れが終止し、新たな試料が試料入口を経て導入される。
図１０及び図１１は、図１〜図３に示す処理チャンバを示す断面図である。但し、障壁部材１４及び１５は、頂部材２に接触し、導路１４２及び１５２が通った開口壁の形態である。
図１２は、平行する堰１４、１５ａ、１５ｂ、１５ｃ及び１５ｄによって画定される４つの細長通路１２ａ、１２ｂ、１２ｃ及び１２ｄを備える処理チャンバの断面図である。堰１５ａ、１５ｂ、１５ｃ及び１５ｄ上には、図１〜図３に示すような粒子受容器が搭載される(図１２には図示しない)。処理されるべき組成物は、試料入口１１を通してマニホルド１１１内に導入され、まだ通路に導入されていない試料又は組成物は、随意的に弁（図１２に図示しない）を介して導入される。位置決め液が、入口１６を通して拡散部１６１内へ導入され、次いで細長通路、拡散部１７１及び出口１７を順次通過する。
図１３は、平行に接続された多数の処理チャンバを備える蛇行通過アセンブリの断面図である。処理されるべき組成物は、試料入口１１を介して処理チャンバ１２内へ導入され、試料出口１３を介して外へ出る。位置決め液は入口１６を介して導入され、細長通路１２を経て、堰１５ａ、１５ｂ、１５ｃ、１５ｄ、１５ｅ及び１５ｆを越えて拡散部１７１へと通過し、出口１７を介して外へ出る。
図１４は、粒子を特定する目的で行われる、図６〜図７に示す処理チャンバ内の残留粒子の処理を示す略図である。レーザ５２が、選択された波長を有する拡散ビーム５４を、頂部材２を経て残留粒子に当てる。光５５が粒子に反射するか又は粒子から放射され、適切な光学装置５６とフィルタ５８とを通過し、検出器６０により検出され分析される。
図１５は図１４に類似であるが、粒子の分析のために、ＬＥＤ等の異なる拡散光源を処理チャンバの底部から当てる点が異なる。
図１６は、本発明のシステムを示す。このシステムは処理チャンバ１を備え、ポンプ２によってその中へ試料が導入され、またポンプ３によってその中から試料が除去され、ポンプ４によって位置決め液がその中へ導入され、またポンプ５によってその中から位置決め液が除去される。受領された粒子は、光源５２により照射されて信号を生成し、この信号が検出器６０によって受信される。システムの種々の部分が制御器９によって制御される。
Claims (4)
- 液体中に分散した異なるサイズの複数の粒子を備える試料を処理する方法であって、
（Ａ）粒子受容器を内蔵する細長通路を備える処理チャンバに試料を入れるステップ；
該細長通路は、
（ｉ）試料入口；及び
（ｉｉ）細長い堰を備える少なくとも１つの細長粒子受容器を含み、該細長い堰は、
（ａ）液体の通過は許すが粒子の通過は許さず、かつ
（ｂ）複数のくぼみを備え、該各くぼみは、いかなる粒子の最大寸法よりも少なくとも１０％大きく、かつ、いかなる粒子の最小寸法の２倍よりも小さい；
（Ｂ）ステップ（Ａ）の後で、粒子が全て同一平面内に位置するように、粒子の少なくとも一部を受容器内に受領させるステップ；及び
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の後で、粒子受容器に受領された粒子の少なくとも一部を処理するステップ；
を備える方法。 - ステップ（Ｂ）が、
（１）位置決め液を処理チャンバを通してポンピングすることにより、粒子受容器に粒子を受領させるステップ；または
（２）粒子に電界を印加するステップ；
を備える、請求項１に記載の方法。 - ステップ（Ｃ）が、
（１）受容器によって受領された粒子を電磁放射に曝すことにより、受領された粒子についての情報を与える応答を粒子から引き出すステップ；または
（２）受容器によって受領された粒子を、粒子の化学反応を生じさせる条件下に置くステップ；
を備える、請求項１または２に記載の方法。 - 請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法を実行するための装置であって、
（１）処理チャンバであって
（ｉ）第１の端部及び第２の端部を有する細長通路；及び
（ｉｉ）第１及び第２の端部の間に位置し、液体の通過は許すが０．１〜５０ミクロンの大きさを有する粒子の通過は許さない細長障壁部材を備える細長粒子受容器
を備える処理チャンバ、及び
（２）受容器によって受領された全ての粒子に同時に電磁放射を当てることにより、粒子についての情報を与える応答を粒子から引き出す手段、
を備える装置。
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