JP4583370B2 - 検査領域内の磁性粒子の分布を空間分解して特定する方法 - Google Patents

Description

本発明は、検査対象体の検査領域内における、とりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的特性もしくはパラメータ、および／または、とりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的特性の変化もしくはパラメータの変化を、空間分解して特定する方法に関するものである。本発明はまた、上記の本発明に係る方法で使用するための、改善された磁気撮像特性を有する磁性粒子配合物にも関するものである。本発明はさらに、上記の本発明に係る方法において改善された空間分解能を有する、方法および装置にも関するものである。

専門家は、課題および検査対象体に応じて、あらゆるタイプの物理的、化学的、および生物学的パラメータを特定するのに利用可能な、多くの直接的および間接的な測定方法を有している。特に関心が高いことが多いのは、測定装置または測定用センサにより直接アクセスすることができない媒体内の、状態パラメータを特定することができる測定方法である。間接的なパラメータ特定の適当な例としては、光学的な方法を用いた、化学生成過程における温度および反応の進行といった反応パラメータのトラッキングや、たとえば超音波を用いた亀裂の存在の評価といったような、道具の構成要素の品質評価が挙げられる。たとえば温度、ｐＨ値、または特定の成分の濃度を特定するための、生体組織の検査においては、間接的な測定方法が必要であることが多い。しかしながら、かかる間接的な測定方法は、一般的に、直接特定する方法に比べて、より複雑であり、かつより大きな測定誤差を受ける。多くの製造工程または製品について、検査対象のパラメータを極めて精確に、非破壊的に、かつ間接的な手法で特定するのに利用可能な選択肢を見出すため、ますます多くの努力がなされている。ここで特に価値があるのは、とりわけ検査対象体内の局所的な狭い個所に限定された領域から、情報を特定できるような測定方法である。

動物または人間の体内の化学的および物理的状態を非侵襲的に特定する方法は、たとえば、欧州特許出願公開ＥＰ０９５１２４Ａ号に記載されている。この方法では、均質かつ一定の磁場および高周波磁場と共に磁気共鳴分光を用いて、測定された核磁気共鳴スペクトルのパラメータから、検査領域中の選択されたボリュームセグメント内の温度およびｐＨ値を特定することが可能であった。

欧州特許出願公開ＥＰ０９５１２４Ａ号の方法の１つの形態では、均質かつ一定の磁場に加えて、互いに直交する向きとされた、非同期的に変調された３つの傾斜磁場が生成され、それら３つのレベルの傾斜磁場間の接点においてのみ、局所的な磁気共鳴信号が記録された。この形態は、この文献では「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｉｎｔ（感受点）」法として述べられている（Ｈｉｎｓｈａｗ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．第４７巻（１９７６年）、第３７０９−３７２１頁も参照）。加えて、欧州特許出願公開ＥＰ０９５１２４Ａ号によれば、検査されている測定点の領域内の限定されたボリュームのみが高い均質性を有し、かつすべての周辺領域が相当の非均質性を有するようになるよう、均質な磁場を傾斜磁場上に重畳することにより、生体内の温度およびｐＨ値に関するステートメントを得ることが可能である。この方法は、この文献では「ＦＯＮＡＲ」法として述べられている（Ｄａｍａｄｉａｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．第８巻（１９７６年）、第６１−６５頁も参照）。欧州特許出願公開ＥＰ０９５１２４Ａ号の測定方法における欠点は、たとえば、より大きな可干渉性の検査領域に亘って信頼性の高いステートメントを得るため、または検査対象体の局所的な経時変化を追跡するために、局所的に限定された検査領域をシフトすなわち移動させることができない点である。

ドイツ特許ＤＥ３７５１９１８Ｔ２号には、核磁気共鳴技術の助けを借りて、動物または人間の器官または組織の生体内画像を取得する方法であって、ある特定の手法で準備された超常磁性流体の形態の、画像改善用の投与量分の核磁気共鳴造影剤が用いられる方法が記載されている。磁気造影剤は、検査対象の組織の磁気特性に影響を与え、照射を受けた陽子が改善された緩和挙動を示すようになす。超常磁性および強磁性の物質は、Ｔ_２の減少のため、磁気共鳴画像の見た目を暗くする。しかしながら、磁気共鳴撮像のための適切な造影剤は、磁気共鳴測定の感度を効果的に増大させるのに、極めて安定した溶液を必要とする。ところが、超常磁性酸化鉄の適切な水様流体は、粒子間の磁気的な引力により生じる凝集により、かなりの制限を受けていることが多い。ドイツ特許ＤＥ３７５１９１８Ｔ２号は、二価または三価の金属塩を含む安定した超常磁性流体を生成するための、四段階の方法を提案している。この方法は、非常に時間および費用がかかるものであり、したがって標準的な検査には必ずしも適していない。加えて、核スピントモグラフィは、高い均質性を有する非常に強い磁場の使用を必要とする。一般的には、液体ヘリウムによる冷却と共に、超伝導コイルが用いられる。

本発明の目的は、より単純な、したがってより費用対効果の高い装置を用いて、再現可能かつ精確な手法で、特に検査領域内の局所的なパラメータを特定する方法であって、現行技術の測定方法に内在する欠点を有さず、改善された空間分解能を与える方法を提供することである。本発明の別の１つの目的は、物理的、化学的もしくは生物学的なパラメータ、またはパラメータの変化を局所的に特定する方法であって、それらのパラメータの本来位置での特定に用いることができ、したがって材料および生体の検査を許容する方法を提供することである。

そのため、本発明においては、とりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的な影響変量（ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｖａｒｉａｂｌｅ）が、少なくとも検査領域の一部の領域、および／または検査領域の少なくとも一部の領域内におけるとりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的な状態に及ぼす作用に依存して、その検査領域内の全部または一部における磁性粒子の空間分解能、濃度および／または異方性の変化を特定することにより、検査対象体のその検査領域内における、とりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的特性もしくはパラメータ、および／または、とりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的特性の変化もしくはパラメータの変化を、空間分解して特定する方法であって、
ａ）不可逆的または可逆的であって、特に周期的に変更可能または変更され、とりわけ上記の検査領域に作用する物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的な影響変量により、または上記の検査領域の状態により変更可能または変更されるという条件にある磁性粒子を、その検査領域の少なくとも一部に導入し、
ｂ）上記の検査領域が、より低い磁場強度を有する第１の副領域と、より高い磁場強度を有する第２の副領域とからなるものとなるように、磁場強度の空間的な分布を伴う磁場を発生させ、
ｃ）粒子の磁化が局所的に変化するように、検査領域内の第１の副領域および第２の副領域の空間的な位置を変化させ、
ｄ）上記の変化による影響を受けた、検査領域内の磁化に依存する信号を取得し、
ｅ）上記の信号を評価して、検査領域内の磁性粒子の、上記の空間的な分布、濃度、および／または恒常的もしくは一時的な異方性に関する情報を、あるいは検査領域内におけるこれらのパラメータの変化に関する情報を取得する
各工程により、上記の特定を行う方法が開発された。

より具体的には、上記の方法は、検査領域内の濃度、タイプ、分布、および磁気異方性に依存して、磁気応答信号が変化するということを利用している。ここで、異方性とは、形状または結晶の異方性と、実効異方性との両方を意味するものとする。実効異方性とは、形状の異方性と平均の結晶異方性との結果として得られる異方性を意味する。

本発明に係る方法の１つの実施形態では、検査領域内の、その検査領域の少なくとも一部で磁性粒子の分布および／または異方性が変化するまたは変化させられる個所において、それぞれの状態もしくはパラメータおよび／または外部の影響変量が検出される。

また、上記の工程ａ）の状態にある磁性粒子が、概して均一な形状を有し、特に、球状の外形および／またはその磁性粒子が磁気的な側面において特別な方向を持たないような形状を有する場合、特に有利であることが分かった。かかる磁性粒子は、検査領域内に分布させられると、本発明に係る上記の方法の傾斜磁場内において、特徴的な磁化特性曲線を生じさせる。上記に説明した形状が分散させられると、変化させられた磁化特性曲線が結果として得られる。本発明に係る上記の方法を用いれば、この特別な方向を有さない形状からのずれを、高い感度で検出することができる。

本発明に係る方法の１つの実施形態は、検査領域内において、磁性粒子が酵素分解または代謝変化させられることを特徴とする。たとえば核スピントモグラフィにおける造影剤として用いられる、酸化鉄ベースの磁性粒子は、代謝変化または生体内の酵素によって分解されることが知られている。より長い測定時間を得るため、たとえば適切なコーティング等により、この劣化を妨げる試みが多くなされてきた。使用される磁性粒子は、主として局所的に限定された態様で、代謝の検査に利用される。本発明に従う方法は、検査領域内の粒子の代謝変化によって生じる磁性粒子の異方性の変化を、トラッキングするのに十分な感度を保障する。とりわけ、撮像技術において、高い代謝活動を有する領域と、低い代謝活動を有する領域とを区別することが可能である。この代謝活動の違いを用いて、たとえば人体内の異なる領域を識別することができる。検査の開始時に均一なレベルの異方性を有する粒子を投与し、空間分解された均一性の劣化を用いて、検査領域内の生物学的活動を画像化することが有利である。

本発明に係る方法の別の１つの実施形態では、磁性粒子の少なくとも一部に磁歪を生じさせる音に、検査領域が曝されてもよい。適切な音に曝されると、磁歪が磁性粒子を弾性変形または剪断変形させ、それにより結晶の異方性に一時的な変化が生じる。このことは、検査領域を撮像する際の空間分解能を顕著に改善するのにも利用することができる。さらに、音場その他の、対象体に加えられる任意の静的または動的なストレスを、異方性の変化を利用して測定することも可能である。

したがって、異方性とりわけ実効異方性の、恒常的または一時的な変化の検出が可能となるまでに、検査領域の撮像の際の空間分解能を顕著に改善することができる。

本発明はまた、検査領域内において検出された、磁性粒子の空間的な分布および／または恒常的もしくは一時的な異方性の変化を、局所的な濃度、温度、音レベルならびに／もしくは局所的なｐＨ値、および／または１つ以上の酵素の存在もしくは不在と、相関付けることのできる形態も提供する。たとえば、外部の影響により磁性粒子が完全にまたは部分的に破壊または代謝変化させられると、その磁性粒子の異方性が変化する。

本発明の別の１つの実施形態は、検査領域内の磁性粒子の空間的な分布を特定する際の、分解能を改善する方法であって、
ａ）検査領域が、より低い磁場強度を有する第１の副領域と、より高い磁場強度を有する第２の副領域とからなるものとなるように、磁場強度の空間的な分布を伴う磁場を発生させ、
ｂ）粒子の磁化が局所的に変化するように、上記の検査領域内の第１の副領域および第２の副領域の空間的な位置を変化させ、
ｃ）上記の変化による影響を受けた、検査領域内の磁化に依存する信号を取得し、
ｄ）上記の信号を評価して、情報領域内のその信号の空間的な分布に関する情報を取得する各工程を含み、
検査領域内において、磁性粒子のスピン系の温度が増大するように、高周波場が照射されることを特徴とする方法を提案する。

約１００ｋＨｚから約１００ＧＨｚの間、好ましくは約１０ＭＨｚから約２００ＭＨｚの範囲内にある周波数を有する高周波場が、特に効果的であることが分かった。したがって、本発明での意味における高周波場も、１０から１００ＭＨｚの範囲内の周波数を包含する。ここで、高周波場の周波数は、検査領域内を走査する周波数よりも高いことが好ましい。磁性粒子のスピン系の温度の増大は、より良好な分解能を結果としてもたらし、外部磁場に十分に応答することのできなかった粒子にもアクセスできるようになす。この方法は、使用される磁性粒子が完全に球状ではない場合および／または磁気的に特別な方向を示す形状を有する場合に、特に適している。この方法は、対象体内におけるＲＦ場の空間的な分布を測定するのにも用いることができる。

本発明はさらに、上記の本発明に係る方法を実行するための装置であって、検査対象体（Ａ）の少なくとも１つの検査領域内に傾斜磁場を発生させる少なくとも１つの機器であって、その検査領域内に、より低い磁場強度を有する第１の副領域と、より高い磁場強度を有する第２の副領域とが生成されるような磁場強度の空間的なプロファイルを有する磁場を、発生させる手段を含む機器と、粒子の磁化が局所的に変化するように、上記の検査領域内の第１の副領域および第２の副領域の空間的な位置を変化させる手段と、磁性粒子のスピン系の温度が増大させられるように、検査領域を照射するための高周波場を発生させる高周波発生手段と、上記の変化による影響を受けた、検査領域内の磁化に依存する信号を取得する手段と、上記の信号を評価して、情報領域内のその信号の空間的な分布に関する情報を取得する評価手段とを含むことを特徴とする装置にも関するものである。上記の高周波発生手段は、好ましくは１００ｋＨｚと１００ＧＨｚとの間の周波数を発生できるものとされ、より好ましくは１０から１００ＭＨｚの周波数を発生できるものとされる。

本発明に係る方法は、未公開のドイツ特許出願第１０１５１７７８．５号に記載されている構成を、多く利用している。このことは、上記の特許出願に記載されている構成の好ましい実施形態についてもいえる。

本発明で用いられる構成は、検査領域内に、空間的に不均質な磁場を発生させる。第１の副領域内の磁場は、粒子の磁化が多かれ少なかれ外部の磁場からずれ、したがって飽和しない程度に弱い。この第１の副領域は、好ましくは空間的に可干渉性の領域であるが、点状領域、線状領域または面状領域であってもよい。第２の副領域（第１の副領域外にある、検査領域の残りの領域）内の磁場は、粒子を飽和状態に保持するのに十分な強度を有する。磁化によりほとんどすべての粒子がほぼ外部磁場の方向に整列させられ、磁場の増大に伴うその領域内の磁化の増大が、類似の磁場の増大に伴って第１の副領域内において生じる磁化の増大よりもずっと少ないとき、磁場は飽和状態となる。

検査領域内における２つの副領域の位置を変化させることにより、その検査領域内の（全体の）磁化が変化する。したがって、検査領域内の磁化、またはこの磁化によって左右される物理的パラメータが測定されれば、検査領域内の磁性粒子の空間的な分布に関する情報を導き出すことができる。

検査領域内の両副領域の空間的な位置、または第１の副領域内の磁場強度を変化させるために、たとえば、局在化させられかつ／または経時変化する磁場を生成することができる。また、検査領域内の磁化の経時変化により少なくとも１つのコイル内に誘起される信号が取得され、その信号が評価されて、検査領域内の磁性粒子の空間的分布に関する情報が取得されるという形態も提供される。可能な最大の信号は、両副領域の空間的な位置を可能な限り速く変化させることにより実現される。検査領域内に磁場を発生させるのに用いることのできるコイルを利用して、信号を取得することも可能である。好ましくは、少なくとも１つの別個のコイルが使用される。

たとえば経時変化する磁場を用いて、副領域の空間的な位置の変化が実現されると、コイル内に類似の周期的な信号を誘起することができる。しかしながら、検査領域内において発生させられる信号と、経時変化する磁場とが同時に有効に存在し、したがって、磁場により誘起される信号と、検査領域内における磁化の変化により誘起される信号とを区別することができないので、上記の信号の取得は難しいことがある。しかしながら、経時変化する磁場が検査領域内において第１の周波数帯に作用し、コイルから受信された信号中の、第１の周波数帯よりも高周波の成分を含む第２の周波数帯が評価されて、磁性粒子の空間的な分布に関する情報が得られるという点において、上記の事態を回避することが可能である。このことは、磁化特性極性の非線形性のため、第２の周波数帯の周波数成分は、検査領域内における磁化の変化によってのみ生成されるということを利用したものである。経時変化する磁場が正弦波状の周期的な挙動を有する場合には、第１の周波数帯は、単一の周波数成分、すなわち正弦波状の基本振動のみからなる。一方、第２の周波数帯は、この基本振動に加えて、その正弦波状の基本振動のより高次の調波（いわゆる高調波）を含み、これを利用して評価を行うことができる。

本発明に係る方法のための１つの好ましい装置は、磁場を発生させる手段が、検査領域の第１の副領域内において方向を反転させゼロ通過を示す傾斜磁場を発生させるための、傾斜コイル機構を含むことを特徴とする。この磁場は、たとえば傾斜コイル機構が、検査領域のそれぞれの側に配された反対方向の電流を担持する２つの別個の巻線を含む機構（マクスウェルコイル）である場合には、巻線の軸上の１つの点においてゼロであり、この点の両側において逆向きの極性をもってほぼ線形的に増大する。磁化が飽和させられないのは、このゼロ磁場点周辺の領域に配された粒子に関してのみである。この領域外の粒子に関しては、磁化は飽和状態にある。

したがって、検査領域内の両副領域の移動目的のため傾斜磁場上に重畳される、経時変化する磁場を、発生させる手段を伴う装置が提供され得る。これにより、傾斜コイル機構により生成される領域は、経時変化する磁場により、検査領域内のゼロ磁場点周辺すなわち第１の副領域周辺において移動させられる。この磁場の適切な経時変化および配向を用いれば、検査領域全体に亘って、このゼロ磁場点を移動させることが可能である。

ゼロ磁場点の移動の結果としてもたらされる磁化の変化は、適切なコイル機構によって検出することができる。検査領域内で発生させられた信号を検出するのに用いられるコイルは、検査領域内に磁場を発生させるために既に用いられているコイルであってもよい。しかしながら、信号受信に別個のコイルを用いることに利点がある。これは、かかる別個のコイルは、経時変化する磁場を発生するためのコイル機構から切り離すことができるためである。加えて、１つのコイルにより信号対雑音比を改善することができ、複数のコイルを用いればさらに改善することができる。

検査領域内のゼロ磁場点の位置が速く変化するほど、すなわち傾斜磁場上に重畳された経時変化する磁場が速く変化するほど、コイル機構内において誘起される信号の振幅は増大する。しかしながら、検査領域内の点上にあるゼロ磁場点を移動させるのに十分な振幅で経時変化する磁場、または十分な振幅を有する信号を発生させるのに十分な速い変化速度で経時変化する磁場を生成することは、技術的に困難である。この目的のため特に適した装置は、傾斜磁場上に重畳される第１および少なくとも第２の磁場を発生させる手段を有し、第１の磁場が、高振幅かつ低速で動くものとされ、第２の磁場が、低振幅かつ高速で動くものとされる。この形態は、好ましくは２つのコイル機構により、異なる速度と異なる振幅とを有する２つの磁場を発生させる。別の１つの利点は、磁場の変化を、人間の聴力限界を超える速い変化（たとえば、＞２０ｋＨｚ）とすることができる点である。検査領域内の両磁場が、全体として互いに垂直に整列させられるような形態を提供することも可能である。このことは、二次元領域内でのゼロ磁場点の移動を可能とする。この形態は、２つの磁場に対して垂直に整列させられた成分を含む、もう１つの別の磁場により、三次元領域に拡張することができる。別の１つの利点は、コイル機構の下流側に設けられたフィルタであって、コイル機構により誘起された信号中の第１の周波数帯内の信号成分を抑制し、それら第１の周波数成分よりも高周波の成分を含む第２の周波数帯内の信号成分を通過させるフィルタを有する装置に、内在する利点である。これは、磁化が非飽和状態から飽和状態へと移行する領域内においては、磁化特性曲線が非線形であるということを利用したものである。この非線形性は、たとえば、周波数ｆを有する時間に対して正弦波状の磁場が、非線形性を示す領域内において、周波数ｆ（基本振動）およびその周波数ｆの整数倍（調波または高調波）で経時変化する電磁誘導を発生させるという作用を有する。高調波の評価は、ゼロ磁場点の移動に利用される磁場の基本振動が、評価に何ら影響を及ぼさないという利点を有する。

本発明によれば、外部磁場、とりわけ約１００ｍＴ以下の強度を有する外部磁場が印加された際に、磁性粒子が飽和状態となる形態が提供される。当然ながら、より大きな飽和磁場強度も、本発明に係る方法に適している。

多くの用途に適した磁場強度は、既に約１０ｍＴ以下となっている。この強度は、既に多くの組織または器官の検査に十分な強度である。しかしながら、領域内において１ｍＴ以下または約０．１ｍＴ以下の磁場強度を用いて、良好な測定結果を達成することも可能である。たとえば、濃度データ、温度、圧力またはｐＨ値は、約１０ｍＴ以下、約１ｍＴ以下、および約０．１ｍＴ以下の磁場のいずれを用いても、高い精度および分解能で特定が可能である。

本発明での意味では、磁性粒子が飽和状態となるまたは飽和状態にある外部磁場とは、飽和磁化の約半分が達成される磁場を意味するものとする。

ここで適切な磁性粒子は、十分に小さな磁場で飽和状態に到達できる磁性粒子である。このために必要な条件は、それらの磁性粒子が、ある最小サイズまたは最小双極子モーメントを有するという条件である。本発明での意味における磁性粒子との用語は、磁化可能な粒子も包含するものとする。

適切な磁性粒子は、好ましくは、本発明に係る方法により磁化が特定されるボクセルのサイズに比べて、小さな寸法を有する。加えて、粒子の磁化は、好ましくは、磁場の可能な最も低い磁場強度において、飽和状態に到達すべきである。このために必要とされる磁場強度が低いほど、より高い空間分解能またはより弱い（外部）磁場が、検査領域内で生成され得る。加えて、磁場の変化が、可能な最大の出力信号を生成するように、磁性粒子は、可能な最も高い双極子モーメントまたは高い飽和電磁誘導（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を有していなくてはならない。本発明を医療検査に用いる場合には、粒子が有毒でないことも重要である。

本発明に係る方法の１つの好ましい実施形態は、磁性粒子が、ニール回転運動により逆磁化され得る単磁区粒子、かつ／またはブラウン回転運動により逆磁化が引き起こされる単磁区粒子である形態を提案する。

適切な単磁区粒子は、好ましくは、その粒子内に単一の磁区（単磁区）のみが形成できるように、またはヴァイス領域が存在しないように、その寸法が決められる。本発明の特に好ましい実施形態における適切な粒子サイズは、２０ｎｍから約８００ｎｍの間の範囲にある。この上限は、使用される材料にも依存する。好ましくは、マグネタイト（Ｆｅ_３Ｏ_４）、マグヘマイト（γ−Ｆｅ_２Ｏ_３）、および／または非化学量論組成の磁性酸化鉄が、単磁区粒子として用いられる。

全般的に、単磁区粒子が低い実効異方性を有することは有利であり、特にニール回転運動に基づく高速の逆磁化が要求される場合には有利である。実効異方性とは、形状の異方性と平均の結晶異方性との結果として得られる異方性を意味する。上記のケースでは、磁化方向の変化は、粒子が反転させられることを要しない。

あるいは、外部磁場を加える際に、ブラウン回転運動または幾何学的な回転運動によって逆磁化が実現されることが望ましい場合には、高い実効異方性を有する単磁区粒子が用いられてもよい。とりわけ、逆磁化がニール回転運動およびブラウン回転運動に基づいている粒子は、粘性の測定に特に適している。

本発明に係る方法の１つの変更実施形態は、磁性粒子が、硬磁性または軟磁性の多磁区粒子により代表され得る形態を提案する。かかる多磁区粒子は、通常、その中に複数の磁区の形成が可能な、より大きな磁性粒子である。そのような多磁区粒子は、低い飽和電磁誘導を適切に有する。

硬磁性の多磁区粒子は、一般的には、より高い実効異方性を有する単磁区粒子と同一の磁気特性を有する。低い飽和磁化を持つ軟磁性の多磁区粒子は、本発明に係る方法での使用のため、いかなる形状にも形作ることができるという利点を有する。軟磁性の多磁区粒子が非対称な外形を有する場合には、検査領域内の局所的な粘性の測定に特に適している。高い飽和磁化を有する軟磁性の多磁区粒子は、好ましくは、消磁係数が小さくなるように設計されなくてはならない。ここでは、対称形状と非対称形状との両方を考えることができる。たとえば、高い飽和磁化を有する軟磁性材料が、磁化不能な材料の球または立方体上に、薄いコーティングとして施されてもよい。たとえば薄片状または針状の形状を有する、高い飽和磁化と非対称形状とを有する軟磁性の多磁区粒子を用いて、粘性の測定を行ってもよい。

したがって、小さなまたは大きな飽和磁化と非対称な外形とを有する軟磁性の多磁区粒子と同様、ニール回転運動およびブラウン回転運動によって逆磁化が生じる単磁区粒子が、検査領域内の局所的な粘性の測定には特に適している。

上記で述べたように、本発明における磁性粒子は、非磁性体のコアと磁性体材料のコーティングとからなるような粒子も包含する。したがって、これは一般的に、低い実効異方性を有する磁性粒子と、高い実効異方性を有する磁性粒子との、すべての磁性粒子を包含する。磁化をゼロに持っていくため、半硬磁性および（特に）硬磁性の磁石では、高い保磁力Ｈ_ｃが必要である。適切な硬磁性材料としては、バリウムフェライト（ＢａＯ ６×Ｆｅ_２Ｏ_３）に加えて、Ａｌ−Ｎｉ、Ａｌ−Ｎｉ−ＣｏおよびＦｅ−Ｃｏ−Ｖ合金が含まれる。

全般的に、投与用磁性粒子配合物内の磁性粒子は、良好な磁性粒子画像、とりわけ所与の磁場勾配中において良好な分解能が得られるように選択される。未公開のドイツ特許出願第１０１５１７７８．５号において、ある磁性粒子撮像方法が説明されている。全体として、この方法では、２０ｎｍと８００ｎｍとの間のサイズを有する単磁区粒子、または磁性体コーティングでコーティングされたガラスビートを用いることができる旨が記載されている。しかしながら、比較的低い磁場勾配において良好な磁気撮像コントラストと分解能とを実現するためには、改良された磁性粒子配合物が強く望まれる。本発明の発明者は、改良された磁性粒子撮像特性を有する磁性粒子を見出した。

好ましくは、投与用磁性粒子配合物内の磁性粒子は、階段状の変化を持つ磁化曲線を有し、その階段状の変化は、その階段状の変化の変曲点を囲む強度デルタの第１の磁場強度窓内における、水様懸濁液中での測定による磁化の変化が、その第１の磁場強度窓よりも低い強度デルタの磁場強度窓内および／またはその第１の磁場強度窓よりも高い強度デルタの磁場強度窓内における磁化の変化よりも、少なくとも３倍大きいという特徴を有し、デルタが２０００マイクロテスラ未満（好ましくは１０００マイクロテスラ未満）であり、上記の第１のデルタ窓内における磁化の階段状の変化が０．０１秒未満（好ましくは０．００５秒未満、より好ましくは０．００１秒未満、最も好ましくは０．０００５秒未満）の時間で完了するものであることを特徴とする。このデルタ窓内の階段状の変化は、その第１のデルタ窓よりも高いデルタ窓内および低いデルタ窓内よりも、少なくとも３倍大きいことが好ましい。かかる磁性粒子は、磁性粒子撮像に特に適しており、とりわけ画像の良好な分解能を得るのに適していることが分かった。さらに好ましくは、上記の磁性粒子配合物は、上記の階段状の変化が、１テスラの外部磁場において測定されるその粒子配合物全体の磁化の少なくとも１０％であり、好ましくは少なくとも２０％であり、さらに好ましくは少なくとも３０％であり、最も好ましくは少なくとも５０％である磁化曲線を有するものとされる。さらに好ましくは、上記の階段状の変化の変曲点を囲む強度デルタの第１の磁場強度窓内における磁化の変化は、その第１の磁場強度窓よりも低い強度デルタの磁場強度窓内および／またはその第１の磁場強度窓よりも高い強度デルタの磁場強度窓内における磁化の変化よりも、少なくとも４倍大きく、さらに好ましくは少なくとも５倍大きい。

上記の磁性粒子配合物は、磁性粒子撮像技術での使用に特に有用である。この磁性粒子は、比較的低い磁場強度勾配において良好な空間分解能を示す。さらに、この磁性粒子配合物は、大きな検査領域を検査するために比較的高速の走査速度を許容する。たとえば、上記の階段状の変化が好ましくは１０００マイクロテスラ未満のデルタ値において起こる医療用磁性粒子撮像の用途では、上記の粒子配合物は、１０Ｔ／ｍと０．１Ｔ／ｍとの間の磁場強度勾配において、０．１ｍｍと１０ｍｍとの間よりも良好な分解能の値を有する。本発明に係る磁性粒子配合物を利用した磁性粒子撮像技術を用いれば、極めて良好な分解能を得ることができる。たとえば、顕微鏡検査等の、極めて高い磁場強度勾配を実現することができる用途において、０．１から１０μｍの範囲内の良好な分解能を得ることができる。ここで、厳密にいえば、磁場強度はＨ（Ａ／ｍ）で表される点に留意されたい。しかしながら、本願では、磁場強度に言及する際は、Ｂ場を意味することとする。上記で述べた２０００μＴの磁場Ｂは、２ｍＴ／μ_０＝１．６ｋＡ／ｍのＨ場に対応する。これは、真空中において２ｍＴのＢ場を生成する、等価Ｈ場である。

磁化曲線および必要な階段状の変化を測定する１つの方法は、以下のとおりである。磁性粒子配合物の試料が、水中に懸濁される。このとき、オプションとして単純な洗剤の助けを借りてもよい。凝集を防止しかつ／または凝集した磁性粒子を分離するため、可能であれば超音波処理が用いられてもよい。磁性粒子配合物の濃度は、溶媒１リットルあたり、０．０１ｇｒコア質量未満である。ここで、コア質量とは、磁性粒子配合物内の磁性材料の質量を意味する。この懸濁液が、高速磁気計（すなわち、外部磁場が加えられている状態で、試料の磁化を測定する装置）内に入れられる。適切な高速磁気計は、当業者には周知である。磁気計は、試料位置において、少なくとも２つの直交する方向に同時に外部磁場の発生を可能とする手段（すなわち、所与の最大振幅および所与の最大変化速度未満の、任意の磁場の発生を可能とする手段）を備えている。磁化の測定も、同一平面上の少なくとも２つの直行する方向について行われる。

まず、飽和磁化が測定される。この測定のため、約１テスラの磁場が１方向に加えられ、少なくとも１０秒後に磁場強度が測定される。その後、階段状の変化を特定するための測定シーケンスが開始する。このシーケンスは、２０ｍＴ未満の外部磁場強度を伴う磁場ベクトルを選択することから始まる。この磁場が、最大１００秒加えられる。続いて、第２の方向が選択される。この方向は、磁場Ｈと磁化Ｍとのスカラー値を規定する。この磁場は、２０ｍＴ未満の何らかの強度で−Ｈ方向を向く磁場となるように、素早く（好ましくは１ミリ秒未満の時間で）変化させられる。続いて、磁場が−Ｈから＋Ｈへと変化（たとえば線形変化）させられ、磁化（ここではスカラー値とされた値、すなわち投影された値）が記録される。磁化曲線は、０．０１秒未満、かつ１マイクロ秒より長い時間内に記録される。磁化曲線が階段状の変化を示す個所において、大きさデルタの第１の窓が、その階段状の変化の変曲点を中心として配される。同様に、大きさデルタの窓が、上記の第１の窓よりも低い個所および高い個所に配され、各窓内における磁化の変化を特定することにより、必要な階段状の変化が評価される。

所与の磁性粒子配合物が必要な階段状の変化を有しているか否かは、多くの変量に複雑に依存する。かかる変量の例としては、たとえば粒子のサイズ、粒子サイズの分布、粒子の形状、ニール回転運動の減衰定数、磁性材料のタイプ、結晶性、および磁性材料の配合物の化学量論が挙げられる。ここで、粒子配合物の粒子サイズの分布が狭いことが、特に重要であることが分かった。好ましくは、本発明に係る磁性粒子配合物は、少なくとも５０重量パーセントの粒子が、平均粒子サイズの±５０％、好ましくは±２５％、さらに好ましくは±１０％の間の粒子サイズを有する、狭い範囲の粒子サイズ分布を有するものとされる。好ましくは、指定された窓内にある粒子の量は、少なくとも７０重量パーセント、さらに好ましくは８０重量パーセント、最も好ましくは９０重量パーセントとされる。実質的に１０ｍＴ未満、好ましくは５ｍＴ未満、さらに好ましくは２ｍＴ未満の、ニール回転運動を誘起するのに必要な磁場と共に、低い磁気異方性を有する単磁区粒子を用いると、特に良好な結果が得られる。好ましくは、上記の磁性粒子は、２０ナノメートルと８０ナノメートルとの間、さらに好ましくは２５ナノメートルと７０ナノメートルとの間、最も好ましくは３０ナノメートルと６０ナノメートルとの間の平均粒子サイズを有する単磁区粒子であって、それら磁性粒子の少なくとも５０重量パーセント、好ましくは６０重量パーセント、さらに好ましくは７０重量パーセントの粒子が、上記の平均粒子サイズの±１０ナノメートルの間の粒子サイズを有するものとされる。

本発明に係る磁性粒子配合物の１つの変更実施形態では、磁性粒子は、０．００１未満の消磁係数を有する、実質的に針状の形状を持つ多磁区粒子とされる。この磁性粒子配合物は、針状の形状が不利とならない、医療用でない用途において特に有用である。別の１つの変更実施形態では、本発明に係る磁性粒子配合物は、磁性体のコーティング材料で被覆された非磁性体のコアを含む磁性粒子であって、そのコーティングの厚さが５ナノメートルと８０ナノメートルとの間であり、消磁係数が０．０１未満であり、直径が３００μｍ未満である磁性粒子を含むものとされる。これらの変更実施形態でも、上記のように、小さな粒子サイズ分布を有することが有利である。これらの実施形態における磁性粒子の物理的パラメータは、好ましくは、良好な撮像特性を達成するための上記で述べたような階段状の変化の必要条件を満たすように、選択される。

本発明に係る磁性粒子配合物は、たとえば沈殿により、たとえば第一鉄および第二鉄のイオンを含む溶液を水酸化ナトリウムを含む溶液と上記のように接触させることによって、まず磁性粒子を形成することにより製造することができる。原則として、既知の沈殿処理を用いることができる。また、たとえば高速ボールミルを用いて、塊状の材料を粉砕して粒子を生成することも可能である。良好な磁性粒子配合物を得るための次の必須の工程は、粒子の選択および分離である。最初の工程は、フィルタリングおよび／または遠心分離法により、サイズ選択処理を実行する工程である。次の工程は、たとえば振動する傾斜磁場を利用して、粒子の磁気特性に基づいた選択処理を実行する工程である。

検査領域内の粘性を画像化するのに好適なある磁性粒子配合物内では、磁性粒子は、上記のような必要な階段状の変化と、幾何学的な回転運動を生じさせる異方性とを有する磁性粒子とされる。粒子の幾何学的な回転運動は、回転の速度したがって周辺媒質の粘性に依存する、磁性粒子の磁化反転の変調を生じさせる。特に、異方性は、好ましくは、磁性粒子の内部の異方性磁場が少なくとも０．１ｍＴとなり、好ましくは少なくとも０．５ｍＴとなるような異方性とされる。磁性粒子配合物に関して測定される異方性は、その磁性粒子配合物が、磁化曲線のヒステリシス・ループに、少なくとも０．１ｍＴ、好ましくは少なくとも０．５ｍＴの開口を示すものとなるような異方性である。この最も好ましい磁性粒子配合物を用いれば、高周波場の照射によって磁性粒子のスピン系のスピン温度を上昇させることにより、磁性粒子撮像技術の分解能を顕著に改善することができる。

本発明のさらなる１つの用途は、検査領域内の温度を測定および画像化するための用途である。上記の磁性粒子、とりわけ、磁性粒子が検査領域中の関心温度範囲内にキュリー温度を有するような磁性粒子配合物は、この目的に非常に適している。この撮像技術を生体組織に適用するには、キュリー温度は３０°Ｃと５０°Ｃとの間の温度とされる。本発明の磁性粒子配合物の１つの好ましい実施形態では、磁性粒子配合物は、少なくとも２つの異なる構成要素を含み、それら少なくとも２つの異なる構成要素内においては、磁性粒子が異なるキュリー温度を有する。この粒子配合物では、粒子配合物全体の磁化の温度依存性は、関心温度範囲内において調整可能である。こうして、極めて精確な温度測定を実行することができる。

検査領域内の温度を測定および画像化する別の１つの方法は、磁性粒子が、検査領域中の関心温度窓内において温度依存性の異方性を有するものであるような、磁性粒子配合物を利用する。ここでも同様に、この磁性粒子配合物が、少なくとも２つの異なる構成要素を含み、それら少なくとも２つの異なる構成要素内において、磁性粒子の異方性の温度依存性が異なることが好ましい。

本発明は、上記で述べたような磁性粒子撮像方法における、上記の本発明に係る磁性粒子配合物の使用にも関するものである。かかる磁性粒子配合物の主たる適用分野は、医療診断における適用である。しかしながら、本発明に係る技術および磁性粒子配合物は、医療用でない他の用途にも適用することができ、たとえば材料、処理および設備を調査するための技術的な用途にも適用可能である。たとえば、本発明は、磁性粒子の空間的な分布、濃度および／または異方性の変化を特定する方法における、本発明に係る磁性粒子配合物の使用、とりわけ、材料処理における粘性または粘性の変化を測定する方法（たとえば、ポリマー材料の流動および硬化または樹脂の硬化の分析）における、本発明に係る磁性粒子配合物の使用にも関するものである。

本発明は、磁性粒子の磁気的特性（たとえば磁性粒子の異方性もしくはそれらの変化）を考慮に入れること、または特性の変化がその検査領域に特有の磁化特性曲線に及ぼす影響を考慮に入れることにより、検査領域に関する極めて精確なデータを得ることができるという驚くべき認識に基づいている。こうして、検査領域内における磁性粒子の空間的な分布を特定する際に、改善された分解能を得ることができ、たとえば粒子の酵素分解や代謝変化過程を高い感度でトラッキングすることができる。また、驚くべきことに、高周波場の照射によって磁性粒子のスピン系のスピン温度を上昇させることにより、分解能を顕著に改善できることも分かった。この方法は、使用される磁性粒子が完全に球状ではない場合および／または磁気的に特別な方向を持つ形状を有する場合に、特に適している。加えて、使用される磁性粒子に対する音の作用により生じる磁歪によって、改善された分解能を得ることができる。

上記および特許請求の範囲で述べた本発明の特徴は、個別に用いてもよいし、本発明を様々な形態で実装するために任意の組合せで用いてもよい。

Claims (15)

1. 磁性粒子の分布を空間分解して特定する方法、特に、とりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的な影響変量が、少なくとも検査領域の一部の領域、および／または前記検査領域の少なくとも一部の領域内におけるとりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的な状態に及ぼす作用に依存して、前記検査領域内の全部または一部における前記磁性粒子の空間的な分布、濃度および／または異方性の変化を特定することにより、検査対象体の前記検査領域内における、とりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的特性もしくはパラメータ、および／または、とりわけ物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的特性の変化もしくはパラメータの変化を特定するために、前記磁性粒子の分布を空間分解して特定する方法であって、不可逆的または可逆的であって、特に周期的に変更可能または変更され、とりわけ該検査領域に作用する物理的、化学的ならびに／もしくは生物学的な影響変量により、または該検査領域の状態により変更可能または変更されるという粒子状態にある、前記検査領域の少なくとも一部に導入された前記磁性粒子の分布を空間分解して特定する方法において、
   ａ）前記検査領域が、より低い磁場強度を有する第１の副領域と、より高い磁場強度を有する第２の副領域とからなるものとなるように、磁場強度の空間的な分布を伴う磁場を発生させ、
   ｂ）前記粒子の磁化が局所的に変化するように、前記検査領域内の前記第１の副領域および前記第２の副領域の空間的な位置を変化させ、
   ｃ）前記変化による影響を受けた、前記検査領域内の前記磁化に依存する信号を取得し、
   ｄ）前記信号を評価して、前記検査領域内の前記磁性粒子の、前記空間的な分布、濃度、および／または恒常的もしくは一時的な異方性に関する情報を取得する
   各工程により、前記磁性粒子の分布を空間分解して特定することを特徴とする方法。
2. 前記検査領域内の、該検査領域の少なくとも一部で前記磁性粒子の前記分布および／または異方性が変化するまたは変化させられる個所において、前記状態もしくはパラメータおよび／または外部の影響変量が検出されることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 前記粒子状態にある前記磁性粒子が、概して同一の形状を有し、特に、球状の外形および／または該磁性粒子が磁気的な側面において特別な方向を持たないような形状を有することを特徴とする請求項１または２記載の方法。
4. 前記磁性粒子が、酵素分解または代謝変化させられることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の方法。
5. 前記磁性粒子の少なくとも一部に磁歪が生じるように、前記検査領域が、音に曝されることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の方法。
6. 前記磁性粒子の異方性とりわけ実効異方性の、恒常的または一時的な変化が検出されることを特徴とする請求項１から５いずれか１項記載の方法。
7. 前記検査領域内において検出された、前記磁性粒子の空間的な分布および／または恒常的もしくは一時的な異方性の変化が、局所的な濃度、温度、音レベルならびに／もしくは局所的なｐＨ値、および／または１つ以上の酵素の存在もしくは不在と、相関付けられることを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の方法。
8. 検査領域内に導入された磁性粒子の空間的な分布を特定する際の、分解能を改善する方法であって、
   ａ）前記検査領域が、より低い磁場強度を有する第１の副領域と、より高い磁場強度を有する第２の副領域とからなるものとなるように、磁場強度の空間的な分布を伴う磁場を発生させ、
   ｂ）前記粒子の磁化が局所的に変化するように、前記検査領域内の前記第１の副領域および前記第２の副領域の空間的な位置を変化させ、
   ｃ）前記変化による影響を受けた、前記検査領域内の前記磁化に依存する信号を取得し、
   ｄ）前記信号を評価して、前記検査領域内の前記信号の空間的な分布に関する情報を取得する各工程を有し、
   前記検査領域内において、前記磁性粒子のスピン系の温度が増大するように、高周波場が照射されることを特徴とする方法。
9. 約１００ｋＨｚから約１００ＧＨｚの間の範囲内にある周波数を有する高周波場が、照射されることを特徴とする請求項８記載の方法。
10. 前記磁性粒子がニール回転運動により逆磁化され得る単磁区粒子、かつ／またはブラウン回転運動により逆磁化が引き起こされる単磁区粒子であることを特徴とする請求項１から９いずれか１項記載の方法。
11. 前記磁性粒子が、硬磁性または軟磁性の多磁区粒子により代表され得るものであることを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
12. 前記磁性粒子が、硬磁性材料を含むことを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の方法。
13. 前記硬磁性材料が、バリウムフェライト（ＢａＯ ６×Ｆｅ_２Ｏ_３）に加えて、Ａｌ−Ｎｉ、Ａｌ−Ｎｉ−ＣｏおよびＦｅ−Ｃｏ−Ｖ合金を包含することを特徴とする請求項１２記載の方法。
14. 請求項８から１３いずれか１項記載の方法を実行するための装置であって、
    ａ）検査対象体の少なくとも１つの検査領域内に傾斜磁場を発生させる少なくとも１つの機器であって、前記検査領域内に、より低い磁場強度を有する第１の副領域と、より高い磁場強度を有する第２の副領域とが生成されるような磁場強度の空間的なプロファイルを有する磁場を、発生させる手段を含む機器と、
    ｂ）前記粒子の磁化が局所的に変化するように、前記検査領域内の前記第１の副領域および前記第２の副領域の空間的な位置を変化させる手段と、
    ｃ）前記磁性粒子のスピン系の温度が増大させられるように、前記検査領域を照射するための高周波場を発生させる高周波発生手段と、
    ｄ）前記変化による影響を受けた、前記検査領域内の前記磁化に依存する信号を取得する手段と、
    ｅ）前記信号を評価して、前記検査領域内の該信号の空間的な分布に関する情報を取得する評価手段とを含むことを特徴とする装置。
15. 前記高周波発生手段により発生させられる周波数が、１００ｋＨｚと１００ＧＨｚとの間の周波数であり、好ましくは１０から１００ＭＨｚの周波数であることを特徴とする請求項１４記載の装置。