JP4576649B2 - 新規オキサゾリジノン誘導体及びその用途 - Google Patents
新規オキサゾリジノン誘導体及びその用途 Download PDFInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なオキサゾリジノン誘導体及びその用途に関する。本発明のオキサゾリジノン誘導体は、各種の不斉反応の基質として有用である。
【0002】
また本発明のオキサゾリジン誘導体は、ニトリルオキサイドに代表される1,3−双極子との反応において光学活性な新規なイソオキサゾリン誘導体を与える。このイソオキサゾリン誘導体は、還元することにより光学活性なイソオキサゾリン−5−メタノールに誘導でき、その化合物は各種、医薬品合成原料として有用である。
【0003】
【従来の技術】
本発明のオキサゾリジノン誘導体及びイソオキサゾリン誘導体は新規な化合物である。
【0004】
本発明のオキサゾリジン誘導体の合成原料としての(S)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンは、特表平9−507844号公報に不斉補助基として提案されており、さらに反応試剤としての各種誘導品が提案されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、同公報には本発明のオキサゾリジン誘導体に関する具体的な記載はない。また、本発明の1,3−双極子付加反応及びその生成物についての提案もなされておらず、実際、1,3−双極子反応には不適又は適用しても良い成績が得られなかった。
【0006】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、工業的に有用な新規なオキサゾリジン誘導体を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、立体選択的1,3−双極子反応に好適な親双極子化合物として、(S又はR)−3−(1′−オキソ−2−プロピレン)−4−ベンジル−5,5−オキサゾリジン−2−オンを見出した。さらにこの化合物がフェニルニトリルオキサイド等に代表される1,3−双極子との反応において新規なイソオキサゾリン誘導体を与え、加えて形成されるイソオキサゾリン骨格の5位の立体選択性が良好であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0008】
すなわち本発明は、下記一般式(1)又は一般式(2)で示されるオキサゾリジノン誘導体、
【0009】
【化6】
【0010】
【化7】
【0011】
下記一般式(3)又は(4)で示されるイソオキサゾリン誘導体、
【0012】
【化8】
【0013】
【化9】
【0014】
(式中のR1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立して水素、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素基、炭素数5〜10の芳香族炭化水素基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素基で1〜5置換された芳香族炭化水素基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素基で1〜5置換された芳香族炭化水素基、ハロゲンで置換された炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素基、ハロゲンで置換された炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素基、ハロゲンで1〜5置換されたフェニル基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素オキシ基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素オキシ基、炭素数5〜10の芳香族炭化水素オキシ基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素基で1〜5置換された芳香族炭化水素オキシ基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素基で1〜5置換された芳香族炭化水素オキシ基、ハロゲンで1〜5置換されたフェノキシ基、ニトロ基、及びハロゲンを示す)
及びその製造方法である。
【0015】
本発明を以下に詳細に説明する。
【0016】
本発明のオキサゾリジノン誘導体は上記一般式(1)又は一般式(2)で示される化合物であり、例えば、(S)−3−(1′−オキソ−2−プロピレン)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンは、例えば、(S)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンとブチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド等の塩基を反応させ、窒素原子上にアニオンを生成させた後、塩化アクロイルを反応させることにより調製することができる。
【0017】
また本発明のイソオキサゾリン誘導体は上記一般式(3)又は一般式(4)で示される化合物であり、例えば、ニトリルオキサイドと本発明のオキサゾリジノン誘導体を、金属塩存在下反応させることにより調整することができる。
【0018】
本発明のオキサゾリジノン誘導体との反応に用いるニトリルオキサイドは、安定なHCl付加物として、反応系内に添加し、反応系内において、トリエチルアミン等の塩基と反応させることによりニトリルオキサイドを発生させる。
【0019】
本発明のニトリルオキサイド生成原料としては、下記一般式(5)で示される化合物
【0020】
【化10】
【0021】
(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独立して水素、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素基、炭素数5〜10の芳香族炭化水素基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素基で1〜5置換された芳香族炭化水素基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素基で1〜5置換された芳香族炭化水素基、ハロゲンで置換された炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素基、ハロゲンで置換された炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素基、ハロゲンで1〜5置換されたフェニル基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素オキシ基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素オキシ基、炭素数5〜10の芳香族炭化水素オキシ基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の飽和脂肪族炭化水素基で1〜5置換された芳香族炭化水素オキシ基、炭素数1〜10の直鎖、分岐又は環式の不飽和脂肪族炭化水素基で1〜5置換された芳香族炭化水素オキシ基、ハロゲンで1〜5置換されたフェノキシ基、ニトロ基、及びハロゲンを示す)
が好ましく、具体的には、塩化ベンゾヒドロキシモイル、塩化(2−メチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−メチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−メチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−エチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−エチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−エチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−エチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−n−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−n−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−i−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−i−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−i−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−n−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−n−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−i−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−i−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−i−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−t−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−t−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−t−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ペンチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ヘキシルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−シクロヘキシルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−へプチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−オクチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ノニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−デシルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2,4−ジメチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3,4−ジメチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−フェニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−フェニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−フェニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−ビニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−クロロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−クロロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−クロロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−フルオロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−フルオロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−フルオロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−ブロモベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−ブロモベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−ブロモベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−メトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−メトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−メトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−エトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−エトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−エトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−n−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−n−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−i−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−i−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−i−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−n−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−n−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−i−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−i−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−i−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−t−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−t−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−t−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ペンチルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ヘキシルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−シクロヘキシオキシルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−へプチルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−オクチルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ノニルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−デシルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2,4−ジメトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3,4−ジメトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−フェノキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−フェノキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−フェノキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−ビニルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−ニトロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−ニトロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−ニトロベンゾ)ヒドロキシモイル等が例示される。これらを反応系内でトリエチルアミン等の塩基と反応させ、相当するニトリルオキサイドを系内に発生させ反応に用いる。
【0022】
本発明のイソオキサゾリン誘導体としては、例えば、(S又はR)−3−(1′−オキソ−2−プロピレン)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンと上記一般式(5)で示される化合物から調製されるニトリルオキサイドの反応生成物の全てが該当するが、具体的には、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−フェニル−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−メチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−メチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−メチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−エチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−エチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−エチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−n−プロピルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−n−プロピルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−プロピルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−i−プロピルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−i−プロピルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−i−プロピルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−n−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−n−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−i−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−i−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−i−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−t−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−t−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−t−ブチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−ペンチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−ヘキシルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−シクロヘキシルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−へプチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−オクチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−ノニルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−デシルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”,4”−ジメチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”,4”−ジメチルフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−ビフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−ビフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−ビフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−クロロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−クロロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−クロロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−フルオロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−フルオロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−フルオロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−ブロモフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−ブロモフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−ブロモフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−メトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−メトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−メトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−エトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−エトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−エトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−n−プロポキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−n−プロポキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−プロポキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−i−プロポキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−i−プロポキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−i−プロポキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−n−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−n−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−i−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−i−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−i−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−t−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−t−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−t−ブトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−ペンチルオキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−ヘキシルオキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−シクロヘキシオキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−へプチルオキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−オクチルオキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−ノニルオキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−n−デシルオキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”,4”−ジメトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”,4”−ジメトキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−フェノキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−フェノキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−フェノキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−ビニルオキシフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(2”−ニトロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(3”−ニトロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、(4S)−4−ベンジル−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−ニトロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン等が例示され、さらにこれら化合物と光学的に対称な(5′R,3”S)体も含まれる。
【0023】
本発明の反応においては、オキサゾリジノン誘導体に対してニトリルオキサイドを通常1.0〜1.5モル量用いて反応を実施する。また、ニトリルオキサイドを系内で発生させるために、塩化ベンゾヒドロキシモイル誘導体に対して1.0〜1.5モル量のトリエチルアミン等に代表される塩基を用いる。
【0024】
本発明の反応に用いる金属塩としては、あらゆる金属が可能であるが、具体的には、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリウム、テルビウム、ディスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、チタニウム、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、クロム、モリブデン、タングステン、マンガン、レニウム、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、金、亜鉛、カドミウム、水銀、ボロン、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、錫、鉛、砒素、アンチモン、ビスマス、セレン、テリウム等の金属の塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメタンスルフォン酸塩等が例示される。これら塩はジエチルエーテル等と付加体を形成したものでも良い。
【0025】
本発明の反応に用いる金属塩の使用量としては、反応に具するオキサゾリジノン誘導体に対して10〜200モル%の範囲で使用可能である。
【0026】
本発明の反応に用いる溶剤としては、反応の不活性な溶剤であればあらゆるものが適用可能であり、特に限定するものではないが、具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶剤、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶剤、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶剤等が例示さえる。これらのうち、高い反応成績を得るためには、ジクロロメタン、アセトニトリルが好ましい。溶剤の使用量としては、特に限定するものではないが、反応に具するオキサゾリジノン誘導体1mmolに対して1〜24mlの量を用いる。
【0027】
反応温度としては、−70℃〜30℃の範囲で実施可能であり、最も良い成績を得るためには−10℃〜10℃の範囲で反応を実施することが好ましい。
【0028】
【発明の効果】
本発明のイソオキサゾリン誘導体は5位が光学活性なイソオキサゾリン誘導体を得る原料として有用である。また本発明の製造方法はイソオキサゾリン環の5位の立体制御が可能で、高い光学純度のイソオキサゾリン誘導体を得ることが可能となるため、工業的にも極めて有用である。
【0029】
【実施例】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。なお、実施例中の各種測定は以下に示す方法により実施した。
【0030】
(旋光度の測定)
HORIBA製SEPA−300を使用。
【0031】
(融点測定)
ヤナコ(株)製MP−500Bを使用。
【0032】
(1H−NMR、13C−NMRの測定)
JEOL製JNM−EX400を使用(400MHz)。
【0033】
(MASSの測定)
日立製質量分析計M−80Bを使用。
【0034】
DI−MS(イオンビーム法)、イオン化電圧:70eV、イオン化温度:150℃、イオン加速電圧:3KVで測定。
【0035】
(IR測定)
島津製作所製FTIR−8600又はJOEL製JIR−WINSPEC50を使用。
【0036】
実施例1 [(S)−3−(1′−オキソ−2−プロピレン)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンの調製]
攪拌子を入れた300mlのナス型フラスコに、特表平9−507844号公報に記載の方法で得られた(S)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン1.97g(9.59mmol)及びテトラヒドロフラン76mlを仕込み、窒素雰囲気下で攪拌しながら氷浴上で冷却し、0℃とした。次いで、これにマグネシウム0.355g(14.6mmol)、ヨウ化メチル0.91ml(14.6mmol)及びジエチルエーテルより調製したヨウ化メチルマグネシウムを添加し、同温度で30分間攪拌した後、アセトン−ドライアイス上浴上で−78℃とした。次いで、塩化アクロイル0.93ml(11.5mmol)を添加し、同温度で20分間、次いで0℃で24時間反応させた。
【0037】
反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液100mlを添加、酢酸エチル50mlで6回抽出、硫酸マグネシウム上で乾燥、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/10)で精製することにより目的物の(S)−3−(1′−オキソ−2−プロピレン)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン1.53gを黄色油状物として得(収率:62%)、次いで溶離液を酢酸エチル/n−ヘキサン=1/3に変更し溶出分より(S)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン0.31gを回収した(回収率:15%)。
【0038】
<分析データ>
旋光度:[α]D25 −34.1°(c=1.59,CHCl3)
Mass m/z 259(M)+
1H−NMR(CDCl3)δ7.51(1H,dd,J=16.8,10.6Hz,=CH-),7.34−7.19(5H,m,C6H5),6.07(1H,dd,J=16.8,1.7Hz,one of =CH2),5.94(1H,dd,J=10.6,1.7Hz,the other of =CH2),4.57(1H,dd,J=9.6,3.6Hz,H−4),3.24(1H,dd,J=14.5,3.6Hz,one of CH2−4),2.90(1H,dd,J=14.5,9.6Hz,the other of CH2−4),1.37 and 1.39(each 3H,s,CH3−5)
13C−NMR(CDCl3)δ165.10,152.45,136.87,131.45,128.99,128.63,127.69,126.76,82.32,63.67,35.10,28.48,22.27
IR(neat,cm-1):3040,3004,2884,1762,1720,1710,1696,1680,1612,1490,1448,1400,1390,1370,1350,1312,1278,1240,1204,1180,1158,1100,1060,1022,1000,956,738,700,
元素分析
元素分析 測定値 C;69.7,H;6.6,N;5.4%
(計算値 C;69.48,H;6.61,N;5.40%,C15H17NO3)
実施例2
攪拌子を入れた10mlの丸底フラスコに、予め140℃で24時間減圧乾燥させたイッテルビウムトリフルオロメタンスルフォネート155mg(0.25mmol)、実施例1で調製した(S)−4−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オン64.8mg(0.25mmol)、塩化ベンゾヒドロキシモイル(PhCCl=NOH)42.8mg(0.275mmol)及びジクロロメタン1.5mlを仕込み、窒素雰囲気下で攪拌しながら氷浴上で冷却し0℃とした。次いでこれにトリエチルアミン42.1μl(0.303mmol)を添加し、同温度で6時間反応を行った。
【0039】
反応終了後、飽和食塩水で5mlを添加、酢酸エチル10mlで4回抽出、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/6)で精製することにより、目的物イソオキサゾリン誘導体66.9mgを白色結晶として得(収率:71%)。
【0040】
得られたイソオキサゾリン誘導体をL−Selectride(NaBH(sec−Bu)3)によりアミド基を選択的に還元/解裂することによりイソオキサゾリン−5−メタノールへ導き、旋光度を文献値(W.Opplzer,et.al.,Tetrahedron Lett.,32,4893(1991))と比較し、5S体が主生成物であると決定した。
【0041】
文献値5S体 [α]D −172.8°(c=0.63,CHCl3)
測定値 [α]D +151.3°(c=0.60,CHCl3)
また、得られたイソオキサゾリン誘導体の1H−NMR測定においてイソオキサゾリン環の5位は5S体がδ6.12、5R体がδ6.00にピークが現れそれらの積分値の比較によりS/R=87/13と決定した。
【0042】
このイソオキサゾリン環の5位がS/R=87/13の混合物をエタノール中で再結晶することにより(4S)−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−フェニル−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを無色の結晶として得た。
【0043】
<分析データ>
融点(℃) 132.2−133.2
旋光度:[α]D25 109.9°(c=1.01,CHCl3)
1H−NMR(CDCl3)δ7.70−7.64(m,2H,C6H5),7.42−7.38(m,3H,C6H5),7.30−7.18(m,5H,C6H5),6.12(dd,1H,J=11.6,6.1Hz,CH−5′),4.50(dd,1H,J=9.6,3.6Hz,CH−4),3.78(dd,1H,J=17.2,11.6Hz,one of CH2−4′),3.54(dd,1H,J=17.2,6.1Hz, the other of CH2−4′),3.28(dd,1H,J=14.3,3.6Hz,one of CH2−4),2.90(dd,1H,J=14.3,9.6Hz,the other of CH2−4),1.36(s,3H,CH3),1.43(s,3H,CH3)
13C−NMR(CDCl3)δ169.63,155.72,152.27,136.44,130.35,128.97,128.73,128.68,128.61,126.86,83.40,78.22,63.90,38.74,34.77,28.72,22.37
IR(KBr,cm-1)3000,2960,1760,1710,1598,1480,1438,1380,1348,1290,1268,1242,1230,1202,1160,1098,1080,980,960,938,910,860,850,760,740,700,680,620,600
実施例3〜実施例20
実施例2と同じ反応器を用い、オキサゾリジノン誘導体を0.25mmol用いたスケールで表1中に示した条件下反応を行った。結果を表1中に示した。
【0044】
【表1】
【0045】
比較例1〜比較例5
実施例2と同じ反応器を用い、触媒を用いず表1中に示した条件下反応を行った。結果を表1中に示した。触媒が存在しない場合においては、イソオキサゾリン環の5位の立体はS/R比が同程度か又はRが主の結果となった。
【0046】
実施例21
実施例19で調製した、5S/5R比が82/18の混合物をエタノールで再結晶を行うことにより(4S)−5,5−ジメチル−3−[(5′S)−3′−(4”−フルオロフェニル)−2′−イソオキサゾリン−5′−カルボニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを無色の柱状結晶として得た。
【0047】
<分析データ>
融点(℃) 132.9−133.7
旋光度:[α]D25 123.9°(c=1.01,CHCl3)
1H−NMR(CDCl3)δ7.71−7.64(m,2H,C6H4),7.33−7.18(m,5H,C6H5),7.14−7.05(m,2H,C6H4),6.12(dd,1H,J=11.6,6.3Hz,CH−5′),4.50(dd,1H,J=9.6,4.0Hz,CH−4),3.75(dd,1H,J=16.8,11.6Hz,one of CH2−4′),3.52(dd,1H,J=16.8,6.3Hz,the other of CH2−4′),3.27(dd,1H,J=14.5,4.0Hz,one of CH2−4),2.90(dd,1H,J=14.2,9.6Hz,the other of CH2−4),1.36(s,3H,CH3),1.43(s,3H,CH3)
13C−NMR(CDCl3)δ169.56,163.91(d,JC−F=250.2Hz),154.81,125.29,136.42,128.99,128.89(d,JC−F=8.5Hz),128.77,126.92,124.92(d,JC−F=3.7Hz),115.90(d,JC−F=22.0Hz),83.45,78.33,63.95,38.76,34.81,28.77,22.39
IR(KBr,cm-1)1760,1700,1688,1500,1446,1380,1340,1302,1240,1220,1200,1162,1140,1098,950,884,860,820,724,695,620
Claims (3)
- 下記一般式(5)で示される化合物
から調製されるニトリルオキサイドと下記一般式(1)又は一般式(2)
で示されるイソオキサゾリン誘導体の製造方法。 - 一般式(5)で示される化合物が、塩化ベンゾヒドロキシモイル、塩化(2−メチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−メチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−メチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−エチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−エチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−エチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−エチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−n−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−n−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−i−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−i−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−i−プロピルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−n−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−n−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−i−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−i−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−i−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−t−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−t−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−t−ブチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ペンチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ヘキシルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−シクロヘキシルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−へプチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−オクチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ノニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−デシルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2,4−ジメチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3,4−ジメチルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−フェニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−フェニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−フェニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−ビニルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−クロロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−クロロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−クロロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−フルオロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−フルオロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−フルオロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−ブロモベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−ブロモベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−ブロモベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−メトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−メトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−メトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−エトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−エトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−エトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−n−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−n−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−i−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−i−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−i−プロポキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−n−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−n−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−i−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−i−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−i−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−t−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−t−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−t−ブトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ペンチルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ヘキシルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−シクロヘキシオキシルベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−へプチルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−オクチルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−ノニルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−n−デシルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2,4−ジメトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3,4−ジメトキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−フェノキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−フェノキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−フェノキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(4−ビニルオキシベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(2−ニトロベンゾ)ヒドロキシモイル、塩化(3−ニトロベンゾ)ヒドロキシモイル、及び塩化(4−ニトロベンゾ)ヒドロキシモイルからなる群より選択されることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 金属塩が、金属の塩化物、臭化物、ヨウ化物、及びトリフルオロメタンスルフォン酸塩からなる群より選択されることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
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