JP4550149B2 - 分析化学センサー配列の光学応答標示を改良する方法 - Google Patents
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Description
特定の蒸気アナライトおよび励起光エネルギーに対するセンサービーズおよびセンサー配列の反応の特徴的な一時的光学反応データ測定を、Whiteら[Anal.Chem. 68: 2191-2202 (1996)]により開示された確立された方法および装置設計に従って行った。図8に、実施例7〜17に報告したデータ測定に用いた実験装置および装置設計を模式的に示す。
一時的な一連のセンサービーズまたはセンサー配列の画像の収集に続いて、IPLab画像処理ソフトウエア[シグナル・アナリティクス(Signal Analytics, Vienna, VA)]を用いて、個々のファイバー(このファイバーはその末梢端のところで1つのセンサービーズに結合している)に対応する各ピクセル(画素)上にセグメントを描かせる。平均蛍光強度を、配列中の各フレーム中のこれらセグメントの各々について測定した。これは、蒸気パルス反応およびベースライン空気パルス反応の両方に対して行う。それぞれを複数回行った平均を出して、必要ならデータの質を改善することができる。次いで、空気パルスデータを、蒸気パルスデータから差引いて、空気単独によるバックグラウンドを差引く。得られたデータをプロットして、全ての所望のビーズに対する一時的な強度反応を得ることができる。好ましい態様においては、センサー配列データを、Whiteら[Anal.Chem. 68: 2193-2202 (1996)]が開示した方法に従って、神経網(ニューラルネットワーク)分析に用いる。
ループ1
これは各センサーのベースライン蛍光を与える。このループを短縮または延長して、特定のアナライトに対する特定のセンサービーズまたはセンサー配列のより遅いかまたはより速い反応時間に調節することができる。実施例7〜17に対しては、このループを5〜10フレームに設定した。
これは蒸気暴露ループである。蒸気パルスをこのループ開始の直前にスクリプトの命令によって適用する。この命令が取付けたソレノイドバルブに5ボルトのパルスを送り、これが真空ラインのスイッチをオフにし、これにより、蒸気試料のノズル末端からの放出が可能になる。通常、このループは20フレームの期間である。実施例7においては、10フレームの期間を用いた。
これはセンサー回収ループである。別の5ボルト引金パルスをソレノイドに送り、これがスイッチを最初の位置に戻し、真空システムに溶媒蒸気の収集を再開させ、それを運び出し廃棄させる。通常、このループは30フレームの期間である。実施例7においては、15フレームの期間を用いた。
データ分析部分においては、先に収集した「フォーカス」画像から取得した予め選択したセグメントを、収集した画像の配列に移す。これらのセグメント(使用者が抜取る)は、平均ピクセル強度を、画像フィールド中の特定領域において測定することを可能にする。通常、これらはファイバーオプチックスセンサー配列の個々のピクセル(このそれぞれがビーズを含む)から抜取る。次いで、スクリプトが、各フレームを進むループに入り、各セグメント内の平均ピクセル強度を測定し、その値をデータカラム中に置く。次いで、得られたカラムをプロットして、所望の各ビーズの一時的な反応を得ることができる。しかし、プロットの前に、各ビーズ反応のデータをその最初の点で割ることによって、反応を「規格化」する。即ち、全ての反応を標準化して、1.0の値で始めることができる。
各ビーズの部分集団内の多数のセンサービーズからの光学反応シグナルを、各時間点での全ての反応のベースライン調整した強度値を単純に加えることによって集計して、全ビーズ反応の合計からなる新しい一時的な反応を得ることができる。シグナルの集計は、リアルタイムに、またはデータ取得後のデータ換算および分析中に行うことができる。1つの態様においては、シグナルの集計を、光学反応データを収集した後に、市販のスプレッドシートプログラム[エクセル、マイクロソフト(Redmond, WA)]を用いて行う。典型的な操作においては、規格化した光学反応を、全てのデータ点から整数1.0を差引くことによって、0.0の値から出発するように調整する。このようにすることにより、一緒に集計したときであってもベースライン-ループデータを0に維持することが可能になり、ランダムな反応シグナルノイズを相殺する。しかし、蒸気パルス-ループ一時的領域は、蒸気パルスの前に陽性、陰性または中性のいずれかの特徴的な反応変化を示し、CCDカメラ中の電荷蓄積による最初の数データ点におけるドリフトに伴うノイズを克服するためにベースライン調整を必要とすることが多い。ドリフトが存在しないときには、通常、各ビーズセンサーの第1データ点からのベースラインを、同じビーズの全反応データから差引く。ドリフトが観察されたときには、各ビーズセンサーの最初の10データ点からの平均ベースラインを、同じビーズの全反応データから差引く。このベースライン調整を行うことによって、複数のビーズ反応を一緒に加えたときに、ベースラインを0にしたままこれらを増幅することができる。全てのビーズが蒸気パルスに同時に反応するので、これらの全てが正確に同じ時間にパルスに遭遇し、これらの反応を覆うために必要な記録または調整は存在しない。連続した時間間隔における全データ点を単純に加えることによって、累計反応データが得られる。次いで、この最終的なカラム(特定の時間間隔における全データ点の合計からなる)を、個々のビーズ反応と比較またはプロットして、図14および15に示すように、改善されたシグナルとノイズの比率またはシグナル増強の程度を調べることができる。
約0.5cm3の名目上3.2ミクロン直径の市販の多孔性シリカビーズを、LUNAカラム[フェノメネックス(Phenomenex, Torrance, CA)]から取出した。ビーズ試料を濾紙上に置き、真空濾過を用いて、0.5mlのナイルレッド(Nile Red)[イーストマン・コダック(Eastman Kodak, Rochester, NY)]溶液(トルエン中1mg/ml)をビーズ上に注いだ。ナイルレッドは直ちにシリカビーズによって吸収され、ビーズを深紫色に変えた。これらビーズをトルエンで繰返し洗浄して、あらゆる過剰の吸着されなかったナイルレッドを除去した。ビーズを時計皿上で一晩乾燥した。次いで、ビーズを、本発明の方法に従ってファイバーオプチックス束をエッチングすることによって得たマイクロウエル中に配置した。
シラン化溶液を、980μlのエタノール/水(95%エタノール、5%超純水、酢酸でpH4.9に調整)中の20μlのN-オクタデシル-トリエチルオキシシランから調製した。実施例1のLUNA多孔性シリカビーズを、過剰のシラン化溶液中に約10分間分散させ、連続して渦巻き撹拌した。粒子をエタノールで3回すすぎ、120℃のオーブン中にて一晩(約12時間)乾燥した。
PDPO、即ちポリ(2,6-ジメチル-1,4-フェニレンオキシド)[アルドリッチ(Aldrich, Milwaukee, WI)]およびナイルレッドの保存溶液を、0.09gのPDPOおよび1.0mlのクロロホルムから調製した。ポリマーを完全に溶解させた後、クロロホルム中の1mg/mlナイルレッドの一部100μlを添加した。得られた溶液を連続的に渦巻き撹拌して均一な分散液とした。
過剰のPDPO/ナイルレッドを、シラン化した多孔性ビーズの小部分に添加した(約100μlのポリマー/色素溶液を約1mgのビーズに)。この試料を約3時間渦巻き撹拌し、次いで洗浄した。過剰のポリマー色素を除去し、次いでビーズを塩化メチレンで2〜3回繰返して洗浄し、続いて水中の0.01%ポリオキシエチレン-ソルビタンモノラウレート、即ちツイーン(Tween)20[J.T.Baker, Cleveland, OH]で洗浄した。洗浄したビーズを、0.01%ツイーン20/超純水の溶液に集めた。単一の小滴を顕微鏡カバースリップ上に置き、光から保護して乾燥させた。
初めに、市販の非多孔性の3.1μmのシリカビーズ[バングス・ラボラトリー(Bangs Laboratory, Fishers,IN)]を、過剰のシラン化溶液、即ちアセトン中の3-(トリメトキシシリル)プロピルメタクリレート(アルドリッチ)の10容量%溶液中で一晩シラン化した。過剰のシラン化溶液をデカンテーションし、ビーズを、超純粋なアセトンを用いて2〜3回繰返してすすいだ(渦巻き撹拌し、洗浄の間に遠心した)。このビーズを、過剰のナイルレッド溶液(トルエン中1mg/ml)中に約3時間浸漬し、表面が完全に飽和するように渦巻き撹拌した。このビーズ溶液を遠心し、過剰の色素溶液をデカンテーションした。次いで、7.9mgのベンゾインエチルエーテル[ポリサイエンシーズ社(Polysciences Inc., Warrington, PA)]、250μlのトルエン中のナイルレッドの保存液、および250μlの(15〜20%アクリルオキシプロピルメチルシロキサン)80〜85%ジメチルシロキサンコポリマー[ゲレスト社(Gelest Inc., Tullytown, PA)]の混合物を、ビーズに添加した。このビーズ懸濁液を渦巻き撹拌して、粒子を均一に被覆した。得られた懸濁混合物を、約350rpmで撹拌しながら、約100mlの超純水中の0.1%ツイーン20に滴下した。10秒間づつの合計して30秒間の紫外線励起によって重合を行った。この試料溶液を一晩撹拌した。この懸濁液を、230ミクロンのふるいに通し、次いで5μmのふるいに通した。濾液を3000rpmで約5分間遠心し、ビーズを遠心管中に集め、超純水中の0.01%ツイーン20で洗浄した。単一の小滴を顕微鏡カバースリップ上に置き、光から保護して乾燥させた。
約25mlの超純水+25mlのエタノールを、100mlの丸底フラスコに入れ、撹拌棒を用いて約350rpmで撹拌した。500μlの(15〜20%アクリルオキシプロピルメチルシロキサン)80〜85%ジメチルシロキサンコポリマー、200μlのナイルレッド溶液(クロロホルム中1mg/ml)、および250μlの塩化メチレンの混合物を調製し、撹拌した水/エタノール溶液に滴下した。塩化メチレン中の5.5mgのAIBN、即ちN,N'-アゾビス-イソブチルニトリル(2,2'-アゾビス-2-メチルプロプリオ-ニトリル)[ファルツ・アンド・バウアー社(Phaltz & Bauer, Inc.)]の溶液を、撹拌分散液に添加した。この混合物をアルゴンを用いて約1時間脱ガスし、次いで約70℃に加熱した。約3時間の加熱の後、20mlの超純水中の0.01%ツイーン20を混合物に添加した。加熱と撹拌を約12時間続けた。この混合物を230ミクロンのふるいに通し、次いで固体を5000rpmまでの遠心によって集めた。得られたビーズを、超純水中の0.01%ツイーン20の溶液に集めた。ビーズ懸濁液の単一小滴を顕微鏡カバースリップ上に置き、光から保護して乾燥させた。
約1mgの市販の3.15μmのポリマービーズ(87%メチルスチレン、13%ジビニルベンゼン、アミン官能化表面を有する)[バングス・ラボラトリーズ(Bangs Laboratories, Fishers, IN)]を、1mlのメタノール中で、渦巻き撹拌し、約3000rpmで遠心し、溶媒をデカンテーションすることによって洗浄した。このビーズを褐色バイアルに移し、約100μlのナイルレッド溶液(トルエン中1mg/ml)を添加した。この試料を渦巻き撹拌し、揺動振盪器に入れて、一晩撹拌した。この懸濁液を微量遠心管に移し、デカンテーションした溶媒が透明になるまでメタノールで洗浄した。このビーズを、約0.5mlの超純水中の0.01%ツイーン20の溶液に集めた。単一小滴を顕微鏡カバースリップ上に置き、光から保護して乾燥させた。
約1mgの市販の3.15μmのポリマービーズ(87%メチルスチレン、13%ジビニルベンゼン、アミン官能化表面を有する)[バングス・ラボラトリーズ]を、実施例5に従ってメタノールですすぎ、褐色バイアルに移した。ポリマーに対して約2〜40重量%の可塑剤、即ちトリトリルホスフェート(TTP)、トリフェニルホスフェート(TPP)およびジブチルフタレート(DBP)[アルドリッチ]を、ナイルレッド溶液(トルエン中1mg/ml)と共に、ビーズ試料に添加し、被覆し、渦巻き撹拌し、次いで揺動振盪器上で約12時間振盪した。このビーズを微量遠心管に移し、メタノール中のナイルレッドで洗浄し、次いでデカンテーションした溶媒が透明になるまでメタノールで繰返し洗浄した。このビーズを、超純水中の0.01%ツイーン20の溶液に集めた。懸濁液の単一小滴を顕微鏡カバースリップ上に置き、光から保護して乾燥させた。
実施例1の方法によって調製した多孔性シリカビーズを、上記した実験方法に従って評価して、トルエン蒸気に対する特徴的な光学応答標示を調べた。結果を図9に示すが、この図には、トルエン蒸気のパルスに対する62個の個々のビーズセンサーの一時的な光学反応が示されている。
実施例5の方法によって調製したポリ(メチルスチレン/ジビニルベンゼン)ビーズを評価して、メタノール蒸気に対する特徴的な光学応答標示を調べた。結果を図10に示すが、この図には、メタノール蒸気のパルスに対する39個の個々のビーズセンサーの一時的な光学反応が示されている。
実施例4の方法によって調製した(15〜20%アクリルオキシプロピルメチルシロキサン)80〜85%ジメチルシロキサンコポリマービーズを評価して、トルエンおよびメタノールの両蒸気に対する特徴的な光学応答標示を調べた。結果を図11に示すが、この図には、トルエン蒸気のパルスおよびメタノール蒸気のパルスに対する個々のビーズセンサーの一時的な光学反応が示されている。
実施例2の方法によって調製したPDPOポリマー被覆した多孔性シリカビーズを評価して、トルエンおよびメタノールの両蒸気に対する特徴的な光学応答標示を調べた。結果を図12に示すが、この図には、トルエン蒸気のパルスおよびメタノール蒸気のパルスに対する個々のビーズセンサーの一時的な光学反応が示されている。
実施例1の方法によって調製した多孔性シリカビーズを、上記した方法に従って、ファイバーオプチックス束の末梢端にあるエッチングしたマイクロウエルに導入した。得られたセンサー配列を評価して、酢酸エチル蒸気に対するビーズ部分集団の特徴的な光学応答標示を調べた。結果を図13に示すが、この図には、酢酸エチル蒸気のパルスに対する218個の個々のビーズセンサーの一時的な光学反応が示されている。
本発明のシグナル集計法を、実施例5の方法によって調製し、実施例8の方法によって試験したポリ(メチルスチレン/ジビニルベンゼン)ビーズに対して行った実験測定値の分析において評価した。結果を図14に示すが、この図においては、単一センサービーズ(ビーズ#1)に対する標準化された一時的な光学反応が、試験した全39ビーズの集計した反応と比較されている。図14に示されるように、本発明のシグナル集計法は、単一センサービーズ測定において生じる実験的ノイズを大きく減少させ、分析測定のシグナルとノイズの比率において大きな改善(10倍またはそれ以上)を与える。
本発明のシグナル集計法を、実施例5の方法によって調製し、実施例8の方法によって試験したポリ(メチルスチレン/ジビニルベンゼン)ビーズに対して行った実験測定値の分析において評価した。結果を図15に示すが、この図においては、39個のセンサービーズのそれぞれに対する一時的な光学反応の実際の相対強度が、シグナル集計によって得られる一時的な光学反応の相対強度と比較されている。図15に示されるように、シグナル集計によって大きなシグナル増強が得られ、これに対応して、標的アナライトの検出限界において大きな改善(100倍まで)が得られる。
実施例3の方法によって調製したポリシロキサン被覆した多孔性シリカビーズを評価して、トルエンおよびメタノールの両蒸気に対する特徴的な光学応答標示を調べた。結果を図16に示すが、この図には、トルエンおよびメタノールの両方に対する2個のビーズセンサーの一時的な光学反応が示されている。図16に示す結果は、特定のアナライトに対するビーズセンサーの特徴的な光学応答標示を利用することによって、ビーズセンサーのこの部分集団が2種類の所望のアナライトを区別することができることを示す。
実施例1の方法によって調製した多孔性シリカビーズおよび実施例5の方法によって調製したポリ(メチルスチレン/ジビニルベンゼン)ビーズの50/50混合物を、上記した本発明の方法に従って、ランダムに分散させ、ファイバーオプチックス束の末梢端にあるエッチングしたマイクロウエル中に導入した。得られたセンサー配列を評価して、メタノール蒸気に対するビーズ部分集団の特徴的な光学応答標示を調べた。535nmの励起フィルターおよび600nmの放射フィルターをこの実験に用いた。結果を図17に示すが、この図には、メタノール蒸気のパルスに対する3個の多孔性シリカビーズセンサーおよび6個のPMSビーズセンサーの標準化された一時的な光学反応が示されている。この実施例においては、ビーズ部分集団の特徴的な放射光ピークの形状が、それぞれの部分集団の識別可能な特徴的な応答標示を与える。図17は、本発明の革新的な自己コード化の特徴を示すものであり、この図では、ビーズの同一性(アイデンティティー)および位置が、対照蒸気アナライトの単一測定において決定される。
実施例15の方法によって得た自己コード化ファイバーオプチックスセンサー配列を、n-プロパノール蒸気のパルスに対する、配列の多孔性シリカおよびPMSセンサービーズ部分集団の特徴的な一時的光学応答標示を測定することによって評価した。結果を図18に示すが、この図には、n-プロパノール蒸気のパルスに対する3個の多孔性シリカビーズセンサーおよび6個のPMSビーズセンサーの一時的な光学反応が示されている。この実施例においては、ビーズ部分集団の特徴的な放射光強度が、それぞれの部分集団の識別可能な特徴的な応答標示を与える。図18は、異なるビーズ部分集団の別個の特徴的な一時的光学応答標示を用いて特定の所望のアナライトを検出することの利点を示す。センサー配列中のビーズセンサーの同一性および位置が実施例15の方法によって解読されたことに注意すべきである。実施例15の方法によるセンサー配列の自己コード化および本実施例16の方法によって為されるセンサー配列測定を組合わせることによって、このセンサー配列が、n-プロパノールからメタノールを検出および識別するように調整された。
実施例15の方法によって得た自己コード化ファイバーオプチックスセンサー配列を、トルエン蒸気のパルスに対する、配列の多孔性シリカおよびPMSセンサービーズ部分集団の特徴的な一時的光学応答標示を測定することによって評価した。結果を図19に示すが、この図には、トルエン蒸気のパルスに対する3個の多孔性シリカビーズセンサーおよび6個のPMSビーズセンサーの一時的な光学反応が示されている。図19は、異なるビーズ部分集団の特徴的な一時的光学応答標示を用いて特定の所望のアナライトを検出することの利点を示す。センサー配列中のビーズセンサーの同一性および位置が実施例15の方法によって解読されたことに注意すべきである。実施例15の方法によるセンサー配列の自己コード化、実施例16の方法によって為されるセンサー配列測定、および本実施例17の方法によって為されるセンサー配列測定を組合わせることによって、このセンサー配列が、メタノール、n-プロパノールおよびトルエンからなる標的アナライトの群を検出および識別するように調整された。
実施例4の方法によって得たPS802ビーズセンサー、実施例5の方法によって得たポリメチルスチレン/2%ジビニルベンゼンビーズセンサー、および市販のポリメチルスチレンビーズ[バングス・ラボラトリーズ]の試料を、顕微鏡カバースリップ基体上に分散させた。空気中で各ビーズ部分集団を平衡化した後、各部分集団を飽和トルエン蒸気のパルスに暴露し、同時に励起光エネルギーをビーズに照射した。トルエン蒸気に対する各ポリマー種の膨潤反応によるビーズ寸法の変化を、図7の装置を用いてモニターした。ビーズの反応を、CCDカメラによるビーズ画像寸法の変化の捕捉およびビーズの時間変化する蛍光画像の撮影によって記録した。図20は、3種類のビーズ部分集団の膨潤反応の相違を、空気中での各ビーズ種の最初の蛍光画像と、トルエン蒸気に暴露した後の各ビーズ種の後の画像との比較によって示すものである。種々のポリマー候補材料の膨潤反応特性のこのような測定は、本発明の自己コード化センサー配列におけるビーズセンサー成分として使用するためのビーズセンサー材料を予備スクリーニングする際に有用である。
Claims (16)
- センサー配列におけるSN比を増加させる方法であって、
a)部分集団のセンサー要素のそれぞれが同じ生活性剤を含み、センサー要素はセンサー配列上にランダムに分布されている、センサー要素の複数の部分集団を有するセンサー配列を供給し、
b)少なくとも1つの部分集団にアナライトを供給し、
c)少なくとも1つの該部分集団の少なくとも2つの該センサー要素からの光学応答標示を測定し、
d)少なくとも1つの該部分集団の少なくとも2つの該センサー要素からの光学応答標示を組み合せ、それによりセンサー配列におけるSN比を増加させる
ことを含んでなる方法。 - センサー配列の応答標示を増幅する方法であって、
a)部分集団のセンサー要素のそれぞれが同じ生活性剤を含み、センサー要素はセンサー配列上にランダムに分布されている、センサー要素の複数の部分集団を有するセンサー配列を供給し、
b)少なくとも1つの部分集団にアナライトを供給し、
c)少なくとも1つの該部分集団の少なくとも2つの該センサー要素からの光学応答標示を測定し、
d)少なくとも1つの該部分集団の少なくとも2つの該センサー要素からの光学応答標示を組み合せ、それにより該応答標示を増幅する
ことを含んでなる方法。 - 該工程d)は、少なくとも1つの該部分集団の少なくとも2つの該センサー要素からの光学応答標示を合計することを含む請求項1または2に記載の方法。
- 該工程d)は、複数回の測定値を平均することを含む請求項1または2に記載の方法。
- 該工程d)の前に、センサー要素の光学応答標示のベースラインを調節する請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 該センサー要素は微小球を含んでなる請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 該センサー配列は基体上に分布された微小球を含んでなる請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 該センサー要素は化学官能基を含む請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも2つのセンサー要素は同じ化学官能基を含む請求項8に記載の方法。
- 該センサー要素はオリゴヌクレオチドを含む請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも2つのセンサー要素は同じ配列を有するオリゴヌクレオチドを含む請求項10に記載の方法。
- アナライトはオリゴヌクレオチドを含んでなる請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 該センサー配列は、ウエル内に分布された微小球を含む請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 該基体はファイバーオプチックスの束である請求項7に記載の方法。
- 該基体は平らな基体である請求項7に記載の方法。
- 各センサー部分集団中の1つ又はそれ以上のセンサー要素の位置を同定することをさらに含む請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
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