JP4542311B2 - 核酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、ヌクレオチドアナログおよびその誘導体化オリゴヌクレオチドアナログ、それらの合成方法、ならびに研究および診断および医学での適用におけるオリゴヌクレオチドアナログの使用(例えば、アンチセンス治療のための使用)に関する。
本発明により、ヌクレオチドアナログおよびそのようなヌクレオチドアナログを含有するオリゴヌクレオチドアナログ、それらの調製方法、ならびに研究および診断および医学での適用(アンチセンス治療など)におけるそのようなオリゴヌクレオチドアナログの使用を提供する。本発明のオリゴヌクレオチドアナログは、天然型核酸との安定なハイブリッドの形成を可能にする環状成分を含み、従って広範囲の適用において、特にアンチセンス治療において効率的に使用することができる。
本発明は、例としてだけであるが、添付された図面を参照して本明細書中に記載される。次に図面を詳細に特に参照することにより、示される特定の事項は、例としてであり、かつ本発明の好ましい実施形態の例示的な議論のためだけであり、そして本発明の原理および概念的局面の最も有用で、かつ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために示されることに重点が置かれている。これに関連して、本発明の基本的な理解のために必要とされるよりも詳しく本発明の構造的詳細を示すことはなされていない。しかし、図面とともに理解される説明により、本発明のいくつかの形態がいかにして実際に具体化され得るかが当業者には明らかになる。
本発明は、相補的なDNA配列およびRNA配列に結合するオリゴヌクレオチドアナログとして使用することができるオリゴマー化合物に関する。詳細には、本発明のオリゴマー化合物は、天然に存在する核酸塩基(すなわち、本来の核酸塩基、例えば、A、C、G、T、U)または他の核酸塩基結合基(すなわち、本来の核酸塩基ではなく、それにもかかわらず、本来の核酸塩基として、本来の核酸塩基と類似する様式で核酸塩基との水素結合を形成することができる成分、例えば、イノシン、チオウラシル、ブロモチミン、アザグアニン、アザアデニン、5−メチルシトシンなど、これらは本明細書中では核酸塩基アナログとして示される)を骨格に共有結合して含み、研究、診断において、そしてアンチセンス治療(これに限定されない)などの様々な医学的適用においてオリゴヌクレオチドアナログとして使用することができる。本発明のオリゴヌクレオチドアナログは、対形成時に天然型核酸の構造と適合し得る剛直性をオリゴヌクレオチドアナログに与えることによって天然型核酸とのその安定なハイブリッドの形成を高める環状成分を含む。本発明のオリゴヌクレオチドアナログは容易かつ効率的に合成され、そして(i)合成法が容易であること、証明された合成効率;および(ii)天然型核酸の構造と適合し得る剛直性(これらに限定されない)を含む、本明細書中上記の背景の節に示されたアンチセンスオリゴヌクレオチドアナログを選択するための他の基準によってさらに特徴づけられ、そして(i)標的配列と結合する際の十分な特異性;(ii)水溶性;(iii)細胞内および細胞外のヌクレアーゼに対する安定性;(iv)細胞膜透過能;および(v)生物を処置するために使用されたときの低毒性、まとめて、本発明のポリヌクレオチドアナログをアンチセンス治療薬として非常に好適にする様々な性質などの、上記に記載されるポリエーテル核酸に共通する性質によってさらに特徴づけられる。
式XIによって記載されるモノマーに対する出発物質の調製
式XIによって記載されるモノマーに対する出発物質の代表的な例の調製が本明細書中下記に記載される。このプロセスは図3(i)〜図3(iv)に概略的に例示される。
1H−NMR(ピリジン):δ=2.14(2H、m)、3.97(2H、dd、J=5Hz)、4.17(2H、dt、J1=5Hz、J2=6Hz)、5.38(1H、m)、6.00(3H、−OH)ppm。
TLC(2:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.50。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.36(3H、q、J=0.75Hz)、1.39(3H、q、J=0.75Hz)、1.81(2H、dt、J1=5.5Hz、J2=6Hz)、3.10(1H、br)、3.58(1H、dd、J1=7Hz、J2=7.5Hz)、3.75(2H、t、J=6Hz)、4.07(1H、dd、J1=6Hz、J2=7Hz)、4.26(1H、広がった七重線、J=6.5Hz)ppm。
TLC(1:2の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.65。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.39(3H、s)、1.44(3H、s)、1.90(2H、m)、3.61(2H、m)、3.83(3H、s)、4.09(2H、m)、4.24(1H、m)、4.47(2H、s)、6.9〜7.3(4H、Ar−H)ppm。
TLC(酢酸エチル):Rf=0.26。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.79(2H、m)、3.49(2H、m)、3.64(2H、m)、3.65(2H、m)、3.82(3H、s)、3.88(1H、m)、6.89〜7.29(4H、Ar−H)ppm。
TLC(1:2の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.46。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.80(2H、m)、2.92(1H、m)、3.17(2H、d、J=0.7Hz)、3.61(2H、m)、3.82(3H、s)、4.03(1H、m)、4.42(2H、s)、6.87〜7.49(19H、Ar−H)ppm。
TLC(1:2の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.69。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.90(2H、m)、3.21(2H、d、J=0.7Hz)、3.53(2H、m)、3.62(2H、m)、3.73(1H、m)、3.83(3H、s)、4.06(2H、m)、4.21(2H、m)、4.43(2H、s)、5.22(1H、d、J=0.7Hz)、5.34(1H、d、J=0.75Hz)、5.95(1H、m)、6.9〜7.55(19H、Ar−H)ppm。
TLC(1:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.34。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.88(2H、m)、2.78(1H、m)、3.24(2H、d、J=0.6Hz)、3.53(1H、m)、3.66(2H、m)、3.74〜3.82(2H、m)、3.86(3H、s)、4.47(2H、s)、6.92〜7.54(19H、Ar−H)ppm。
TLC(1:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.50。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.58(2H、m)、1.82(3H、s)、2.95(2H、m)、3.24〜3.49(4H、m)、3.60(3H、s)、4.00(2H、m)、4.18(2H、s)、6.65〜7.28(19H、Ar−H)ppm。
TLC(1:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.41。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.79(2H、m)、2.05(3H、s)、3.17(1H、m)、3.25(1H、m)、3.69(4H、m)、3.91(1H、m)、4.18(2H、m)、4.25(2H、m)、7.25〜7.47(Ar−H)ppm。
シトシン−PEGモノマー(PEG−C)の調製
本発明によるシトシン−PEGモノマー(PEG−C)の調製は2つの選択可能な合成経路によって達成される。
m.p.:>260℃。
1H−NMR(DMSO−d6中):δ=1.31(9H、s)、7.22(1H、br)、7.53(2H、d、J=8.43Hz)、7.87(1H、d、J=7.08Hz)、7.96(2H、d、J=8.42Hz)ppm。
TLC(3:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.44。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.34(9H、s)、2.01(2H、m)、2.05(3H、s)、3.18(2H、m)、3.38(1H、m)、3.56(2H、m)、3.96(2H、m)、4.21(2H、m)、7.21〜7.85(21H、Ar−H)ppm。
TLC(9:1の酢酸エチル:メタノール):Rf=0.50。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.40(9H、s)、2.10(2H、m)、2.15(3H、s)、3.53〜3.79(2H、m)、3.85(3H、m)、4.10(2H、m)、4.30(2H)、7.50〜8.10(6H、Ar−H)、9.01(1H、br)ppm。
TLC(酢酸エチル):Rf=0.65。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.37(9H、s)、1.97(2H、m)、2.17(2H、m)、2.12(3H、s)、3.21(2H、m)、3.45(1H、m)、3.62(1H、m)、3.83(6H、s)、3.94(1H、m)、4.06(2H、m)、4.26(2H、m)、6.85〜7.89(19H、Ar−H)、8.74(1H、br)ppm。
TLC(酢酸エチル):Rf=0.25。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.38(9H、s)、1.98(2H、m)、3.28(2H、m)、3.61(2H、m)、3.79(2H、m)、3.84(6H、s)、4.07(2H、m)、6.85〜7.89(19H、Ar−H)、8.74(1H、br)ppm。
TLC(酢酸エチル):Rf=0.58。
チミン−PEGモノマー(PEG−T)の調製
チミン−PEGモノマー(PEG−T)は本明細書中下記に記載される方法に従って調製された。PEG−Tの調製はさらに図5(i)〜図5(ii)に概略的に例示される。
TLC(9:1のジクロロメタン:メタノール):Rf=0.55。
TLC(酢酸エチル):Rf=0.44。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.68(3H、s)、4.59(2H、s)、5.21(2H、s)、6.41(1H、s)、7.24〜7.28(Ar−H)ppm。
TLC(1:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.53。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.87(3H、s)、1.80〜1.94(2H、m)、2.03(3H、s)、3.18(2H、m)、3.3〜3.5(2H、m)、3.65〜3.80(3H、m)、4.21(2H、m)、4.18(2H、m)、4.67(2H、s)、5.47(2H、s)、6.93(1H、s)、7.20〜7.43(Ar−H)ppm。
TLC(2:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.50。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.88(3H、s)、1.80〜1.90(2H、m)、3.17(2H、m)、3.45(2H、m)、3.66〜3.95(5H、m)、4.68(2H、s)、5.42(2H、s)、7.20(1H、s)、7.20〜7.43(Ar−H)ppm。
TLC(2:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.68。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.88(3H、s)、1.80〜1.90(2H、m)、3.18(2H、m)、3.47(3H、m)、3.66(1H、m)、3.79(2H、m)、4.01(1H、m)、4.62(2H、s)、5.48(2H、s)、7.04(1H、s)、7.19〜7.43(Ar−H)ppm。
PEG−Tの非環状オリゴマー(オリゴ−PEG−T)の溶液中での合成
PEG−Tのオリゴマー(これはまた本明細書中ではオリゴ−PEG−Tとして示される)の調製は本明細書中下記に示され、そしてさらに図6(i)〜図6(ii)に概略的に例示される。
TLC(1:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.46。
TLC(1:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.32。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.82(3H、s)、1.87(2H、m)、3.39(1H、m)、3.49(1H、m)、3.65(2H、m)、3.67〜3.86(5H、m)、4.55(2H、s)、4.69(2H、s)、5.48(2H、s)、7.05(1H、s)、7.23〜7.36(10H、Ar−H)ppm。
TLC(1.5:1の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.46。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.74(3H、s)、1.68〜2.04(4H、m)、1.90(3H、s)、3.17(2H、m)、3.29(1H、m)、3.43〜3.63(8H、m)、3.72〜3.91(6H、m)、4.53(2H、s)、4.71(4H、2s)、5.48(4H、m)、7.02(1H、s)、7.05(1H、s)、7.22〜7.44(30H、Ar−H)ppm。
ポリマー担体を使用するPEG−Tのオリゴマー(オリゴ−PEG−T)の調製
ポリマー担体を使用する本発明のオリゴマーの調製は、連続した縮合のためには不可欠である。これに関する好ましいポリマー担体は、本発明により、Wang樹脂(Aldrich)である。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.88(3H、s)、2.45(1H、br)、3.15(2H、m)、3.42(2H、m)、3.76(6H、s)、3.66〜3.86(5H、m)、4.68(2H、s)、5.49(2H、s)、6.82(4H、d、J=8Hz)、6.97(1H、s)、7.19〜7.4(Ar−H)ppm。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.89(3H、s)、1.83〜1.97(2H、m)、3.17(2H、m)、3.47(3H、m)、3.66(1H、m)、3.77(6H、s)、3.82(2H、m)、4.01(1H、m)、4.69(2H、s)、5.48(2H、s)、6.83(4H、d、j=8Hz)、7.03(1H、s)、7.19〜7.43(14H、Ar−H)ppm。
ダイマー−PEG−Tの細胞取り込み
本発明のダイマー型非環状化合物の細胞取り込みが、フルオレセインで標識されたダイマー−PEG−Tを最初に調製し、その後、この標識された化合物を細胞取り込みについて試験することによって明らかにされた。
化合物47の調製:化合物38(0.250グラム、0.3mmol)を80%酢酸に溶解し、溶液を90℃で1時間加熱した。その後、乾固するまで溶媒をエバポレートし、それにより化合物46を得た(図8a)。これを、精製することなくさらに使用した。[TLC(酢酸エチル):Rf=0.312]。
TLC(4:1のジクロロメタン:メタノール):Rf=0.36。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.01(9H、s)、1.19(9H、s)、1.30(18H、s)、1.34(9H、s)、1.93(6H、s)、3.4〜4.2(18H、m)、6.65〜7.64(11H、Ar−H)ppm。
式VIによって記載される環状ダイマー化合物の調製
式VIによって記載される化合物(化合物65)を本発明に従って調製するための代表的な例が本明細書中下記に記載され、そしてさらに図10(i)〜図10(iv)に概略的に例示される。
ペンテン酸メチルの調製:4−ペンテン酸(Aldrich)(10グラム、100mmol)のCCl4(30ml)およびメタノール(20ml)における溶液にp−トルエンスルホン酸(0.5グラム)を加え、反応混合物を10時間還流した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン(300ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その後、有機相の層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして短いビグロー管を使用して蒸留した。8.91グラム(78%の収率)の生成物が無色の液体として得られた。
b.p.=122〜125℃。
1H−NMR(CDCl3中):δ=2.42(4H、m)、3.71(3H、s)、5.05(2H、m)、5.85(1H、m)ppm。
1H−NMR(CDCl3中):δ=3.96(3H、s)、4.01(3H、s)、8.43(1H、s)ppm。
TLC(2:1のヘキサン:酢酸エチル):Rf=0.36。
1H−NMR(CDCl3中):δ=2.52(4H、m)、3.70(3H、s)、3.99(3H、s)、4.007(3H、s)、6.26(1H、m)、6.39(1H、m)、8.20(1H、s)ppm。
TLC(2:1のヘキサン:酢酸エチル):Rf=0.30。
1H−NMR(CDCl3中):δ=2.32(2H、m)、3.41(2H、m)、3.99(3H、s)、4.007(3H、s)、6.26(1H、m)、6.39(1H、m)、8.20(1H、s)ppm。
TLC(2:1のメタノール:クロロホルム):Rf=0.30。
1H−NMR(CDCl3中):δ=2.45(4H、m)、3.39(3H、s)、3.68(3H、s)、6.15(1H、m)、6.48(1H、m)、7.15(1H、s)ppm。
TLC(1:2の酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.50。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.23(9H、s)、1.27〜1.47(2H、m)、2.95(2H、m)、3.24〜3.49(5H、m)、3.60(3H、s)、4.00(2H、m)、4.18(2H、s)、6.65〜7.28(19H、Ar−H)ppm。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.23(9H、s)、1.27〜1.47(2H、m)、3.32(1H、m)、3.59(2H、m)、3.66〜3.79(2H、m)、3.80(3H、s)、4.06(2H、s)、4.43(2H、s)、6.88〜7.25(4H、Ar−H)ppm。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.23(9H、s)、1.27〜1.47(2H、m)、1.58〜1.78(2H、m)、1.91(2H、m)、2.37(2H、m)、2.84(1H、m)、3.13〜3.33(4H、m)、3.22(3H、m)、3.49(2H、m)、3.56(3H、s)、3.80(3H、s)、4.06(2H、m)、4.43(2H、s)、6.46(1H、m)、7.35(1H、m)、7.22〜7.33(19H、Ar−H)、9.24(1H、s)ppm。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.23(9H、s)、1.27〜1.47(2H、m)、1.58〜1.78(2H、m)、1.91(2H、m)、2.37(2H、m)、2.99(1H、s)、3.13〜3.33(4H、m)、3.23(3H、m)、3.49(2H、m)、3.56(3H、s)、4.06(2H、m)、6.46(1H、m)、7.37(1H、m)、7.22〜7.33(15H、Ar−H)、9.24(1H、s)ppm。
1H−NMR(CDCl3中):δ=1.23(9H、s)、1.27〜1.47(2H、m)、1.58〜1.78(2H、m)、1.91(2H、m)、2.37(2H、m)、2.99(1H、s)、3.13〜3.33(4H、m)、3.23(3H、m)、3.49(2H、m)、3.56(3H、s)、4.0(2H、m)、4.06(2H、m)、6.46(1H、m)、7.37(1H、m)、7.22〜7.33(15H、Ar−H)、9.24(1H、s)、9.26(1H、s)ppm。
TLC(酢酸エチル):Rf=0.21。
Claims (88)
- 複数のキラルな炭素原子を持つ骨格を有する化合物であって、前記骨格は、前記複数のキラルな炭素原子のキラルな炭素原子にそれぞれが個々に結合する複数のリガンドを有し、前記リガンドは、天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から選択される成分をそれぞれが含有する少なくとも1対の隣接リガンドを含み、前記少なくとも1対の成分がリンカー鎖を介して相互に直接連結され、
前記化合物は下記の式を有する:
mおよびnは、それぞれが独立して整数であり、
m≠nで、
m≠n−1であり、
nは2以上の整数であり、
nとmの和は4〜50の範囲であり、
dは0または1以上の整数であり、
dが0である場合、mは存在せず、
fは1以上の整数であり、
Lは、4個〜14個の原子を含むリンカー鎖であり、
BmおよびBn−1およびBnのそれぞれは、天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から独立して選択される化学的官能性基であり、
YmおよびYn−1およびYnのそれぞれは第1のリンカー基であり、
XmおよびXn−1およびXnのそれぞれは第2のリンカー基であり、
CmおよびCn−1およびCnはキラルな炭素原子であり、
Qは、前記CmおよびCn−1およびCnのキラルな炭素原子を有する骨格であり、そして
[K]および[I]は、場合に応じて使用される第1および第2のエキソコンジュゲートである、ことを特徴とする化合物。 - 前記Ym−Xm、Yn−1−Xn−1およびYn−Xnのリンカー基のそれぞれは単結合である請求項1の化合物。
- 前記Ym、Yn−1およびYnの第1のリンカー基のそれぞれは、独立して、アルキル基、ホスファート基、(C2〜C4)アルキレン鎖、(C2〜C4)置換アルキレン鎖、および単結合からなる群から選択される請求項1の化合物。
- 前記Ym、Yn−1およびYnの第1のリンカー基のそれぞれは、独立して、メチレン基およびC−アルカノイル基からなる群から選択される請求項1の化合物。
- 前記Xm、Xn−1およびXnの第2のリンカー基のそれぞれは、独立して、メチレン基、アルキル基、アミノ基、アミド基、イオウ原子、酸素原子、セレン原子、C−アルカノイル基、ホスファート誘導体基、カルボニル基および単結合からなる群から選択される請求項1の化合物。
- S立体配置である前記キラルな炭素のパーセントは、90%〜95%、96%〜98%、約99%および99%超からなる群から選択される請求項1の化合物。
- [K]および[I]は、それぞれが独立して、ポリエチレングリコール成分である請求項1の化合物。
- 前記Q骨格はポリエーテルおよび/またはポリエーテル誘導体を含む請求項1の化合物。
- 前記ポリエーテルはポリ(エチレングリコール)を含む請求項1の化合物。
- 前記ポリエーテル誘導体は、ポリ(エーテル−チオエーテル)、ポリ(エーテル−スルホン)およびポリ(エーテル−スルホキシド)からなる群から選択される請求項1の化合物。
- 前記骨格は、チオホスホナートDNA骨格、ホスホルアミダート骨格、モルホリノホスホルアミダート骨格およびメチルホスホナート骨格からなる群から選択される請求項1の化合物。
- 前記Cm、Cn−1およびCnのキラルな炭素原子は4個〜6個の介在原子によって前記Q骨格において相互に隔てられる請求項1の化合物。
- 前記骨格に結合した少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む請求項1の化合物。
- 下記の式を有する化合物:
mおよびnは、それぞれが独立して整数であり、
m≠nで、
m≠n−1であり、
nは2以上の整数であり、
nとmの和は4〜50の範囲であり、
dは0または1以上の整数であり、
dが0である場合、mは存在せず、
fは1以上の整数であり、
Lはリンカー鎖であり、前記Lリンカー鎖のそれぞれは4個〜14個の原子を含み、
BmおよびBn−1およびBnのそれぞれは、天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から独立して選択される化学的官能性基であり、
YmおよびYn−1およびYnのそれぞれは第1のリンカー基であり、
XmおよびXn−1およびXnのそれぞれは第2のリンカー基であり、
CmおよびCn−1およびCnはキラルな炭素原子であり、そして
[K]および[I]は、場合に応じて使用される第1および第2のエキソコンジュゲートである。 - 前記Ym−Xm、Yn−1−Xn−1およびYn−Xnのリンカー基のそれぞれは単結合である請求項15の化合物。
- 前記Ym、Yn−1およびYnの第1のリンカー基のそれぞれは、独立して、アルキル基、ホスファート基、(C2〜C4)アルキレン鎖、(C2〜C4)置換アルキレン鎖、および単結合からなる群から選択される請求項15の化合物。
- 前記Ym、Yn−1およびYnの第1のリンカー基のそれぞれは、独立して、メチレン基およびC−アルカノイル基からなる群から選択される請求項15の化合物。
- 前記Xm、Xn−1およびXnの第2のリンカー基のそれぞれは、独立して、メチレン基、アルキル基、アミノ基、アミド基、イオウ原子、酸素原子、セレン原子、C−アルカノイル基、ホスファート誘導体基、カルボニル基および単結合からなる群から選択される請求項15の化合物。
- S立体配置である前記キラルな炭素のパーセントは、90%〜95%、96%〜98%、約99%および99%超からなる群から選択される請求項15の化合物。
- [K]および[I]は、それぞれが独立して、ポリエチレングリコール成分である請求項15の化合物。
- 結合した少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む請求項15の化合物。
- 結合した少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む請求項28の化合物。
- 前記Y1−X1およびY2−X2のリンカー基のそれぞれは単結合である請求項28の化合物。
- 前記Y1およびY2の第1のリンカー基のそれぞれは、独立して、アルキル基、ホスファート基、(C2〜C4)アルキレン鎖、(C2〜C4)置換アルキレン鎖、および単結合からなる群から選択される請求項28の化合物。
- 前記Y1およびY2の第1のリンカー基のそれぞれは、独立して、メチレン基およびC−アルカノイル基からなる群から選択される請求項28の化合物。
- 前記X1およびX2の第2のリンカー基のそれぞれは、独立して、メチレン基、アルキル基、アミノ基、アミド基、イオウ原子、酸素原子、セレン原子、C−アルカノイル基、ホスファート誘導体基、カルボニル基および単結合からなる群から選択される請求項28の化合物。
- 前記核酸塩基の少なくとも1つがアミノ基を含む場合、前記アミノ基は第2の保護基Pによって保護される請求項28の化合物。
- 前記Z保護基は、ジメトキシトリチル基、トリチル基、モノメトキシトリチル基、シリル基、および酸性条件下または塩基性条件下で除去可能な基からなる群から選択される請求項28の化合物。
- 前記A脱離基は、SN1機構またはSN2機構によって置換され得るハリド基、スルホナート基、アンモニウム誘導体およびラジカル成分からなる群から選択される請求項28の化合物。
- 前記第2の保護基Pは、メチルベンジルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、ベンズアミド基、イソブチルアミド基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、メチルピロリドン基、および前記Z保護基を切断する試薬によって切断されない酸不安定基からなる群から選択される請求項35の化合物。
- 前記Ja化学反応基は、求電子基および求核基からなる群から選択される請求項46の化合物。
- 前記RaはC2〜C4アルキレン鎖であり、前記Waは二重結合であり、そして前記Jaは、カルボン酸、エステル、ハロゲン化アシル、アミン、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、チオエステル、チオール、チオアルキルおよびアミドからなる群から選択される請求項46の化合物。
- 前記Y−Xのリンカー基は単結合である請求項45の化合物。
- 前記Yの第1のリンカー基は、アルキル基、ホスファート基、(C2〜C4)アルキレン鎖、(C2〜C4)置換アルキレン鎖、および単結合からなる群から選択される請求項45の化合物。
- 前記Yの第1のリンカー基は、メチレン基およびC−アルカノイル基からなる群から選択される請求項45の化合物。
- 前記Xの第2のリンカー基は、メチレン基、アルキル基、アミノ基、アミド基、イオウ原子、酸素原子、セレン原子、C−アルカノイル基、ホスファート誘導体基、カルボニル基および単結合からなる群から選択される請求項45の化合物。
- 前記Z保護基は、ジメトキシトリチル基、トリチル基、モノメトキシトリチル基、シリル基、および酸性条件下または塩基性条件下で除去可能な基からなる群から選択される請求項45の化合物。
- 前記A脱離基は、SN1機構またはSN2機構によって置換され得るハリド基、スルホナート基、アンモニウム誘導体およびラジカル成分からなる群から選択される請求項45の化合物。
- 前記Pの第2の保護基は、メチルベンジルエーテル基、ベンズアミド基、イソブチルアミド基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、メチルピロリドン基、および前記Z保護基を切断する試薬によって切断されない酸不安定基からなる群から選択される請求項45の化合物。
- 結合した少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む請求項45の化合物。
- 請求項1の化合物を調製する方法であって、下記を含む方法;
(a)モノマーを得ること(この場合、前記モノマーのそれぞれが、保護または非保護の天然に存在する核酸塩基および保護または非保護の核酸塩基結合基からなる群から選択される官能性基が結合している少なくとも1つのキラルな炭素原子を含む)、
(b)ダイマーを得ること(この場合、前記ダイマーのそれぞれが少なくとも2個のキラルな炭素原子を含み、前記キラルな炭素原子のそれぞれが、それに結合する、保護または非保護の天然に存在する核酸塩基および保護または非保護の核酸塩基結合基からなる群から選択される官能性基を有し、そして前記ダイマーはさらに、前記官能性基を連結するリンカー鎖を含み、前記リンカー鎖は、4個〜14個の原子を含む)、そして
(c)縮合された前記モノマーおよび前記ダイマーからなるポリマーが得られるように、前記モノマーおよび前記ダイマーをその間で縮合し、かつ一方をもう一方と縮合すること。 - 前記Y−Xのリンカー基は単結合である請求項58の方法。
- 前記Yの第1のリンカー基は、アルキル基、ホスファート基、(C2〜C4)アルキレン鎖、(C2〜C4)置換アルキレン鎖、および単結合からなる群から選択される請求項58の方法。
- 前記Yの第1のリンカー基は、メチレン基およびC−アルカノイル基からなる群から選択される請求項58の方法。
- 前記Xの第2のリンカー基は、メチレン基、アルキル基、アミノ基、アミド基、イオウ原子、酸素原子、セレン原子、C−アルカノイル基、ホスファート誘導体基、カルボニル基および単結合からなる群から選択される請求項58の方法。
- 前記Z保護基は、ジメトキシトリチル基、トリチル基、モノメトキシトリチル基、シリル基、および酸性条件下または塩基性条件下で除去可能な基からなる群から請求項58の方法。
- 前記A脱離基は、SN1機構またはSN2機構によって置換され得るハリド基、スルホナート基、アンモニウム誘導体およびラジカル成分からなる群から選択される請求項58の方法。
- 前記P1およびP2の第2の保護基は、それぞれ独立して、メチルベンジルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、ベンズアミド基、イソブチルアミド基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、メチルピロリドン基、および前記Z保護基を切断する試薬によって切断されない酸不安定基からなる群から選択される請求項58の方法。
- 前記モノマーの少なくとも1つが、結合した少なくとも1つのレポーター分子をさらに含む請求項58の方法。
- 前記核酸塩基の少なくとも1つは保護された核酸塩基である請求項57の方法であって、下記をさらに含む方法:
(d)前記少なくとも1つの保護された核酸塩基を脱保護すること。 - 請求項1の化合物を調製する方法であって、下記を含む方法;
(a)モノマーを得ること(この場合、前記モノマーのそれぞれが、保護または非保護の天然に存在する核酸塩基および保護または非保護の核酸塩基結合基からなる群から選択される官能性基が結合している少なくとも1つのキラルな炭素原子を含む)、
(b)ダイマーを得ること(この場合、前記ダイマーのそれぞれが少なくとも2個のキラルな炭素原子を含み、前記キラルな炭素原子のそれぞれが、それに結合する、保護または非保護の天然に存在する核酸塩基および保護または非保護の核酸塩基結合基からなる群から選択される官能性基を有し、そして前記ダイマーはさらに、前記官能性基を連結するリンカー鎖を含み、前記リンカー鎖は、4個〜14個の原子を含む)、
(c)前記モノマーの第1のモノマーまたは前記ダイマーの第1のダイマーを固体担体に結合すること、そして
(d)縮合された前記モノマーおよび前記ダイマーからなるポリマーが得られるように、前記モノマーおよび前記ダイマーを所定の配列で前記第1のモノマーまたは前記第1のダイマーに連続して縮合すること。 - 前記核酸塩基の少なくとも1つは保護された核酸塩基である請求項68の方法であって、下記をさらに含む方法:
(e)前記少なくとも1つの保護された核酸塩基を脱保護すること。 - 請求項8の化合物を調製する方法であって、下記を含む方法;
(a)モノマーを得ること(この場合、前記モノマーのそれぞれがエーテル成分を有し、前記エーテル成分が天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から選択される官能性基が結合している少なくとも1つのキラルな炭素原子を含む)、
(b)ダイマーを得ること(この場合、前記ダイマーのそれぞれが2つのエーテル成分を有し、前記エーテル成分のそれぞれが天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から選択される官能性基が結合している少なくとも1つのキラルな炭素原子を含み、そして前記ダイマーはさらに、前記官能性基を連結するリンカー鎖を含み、前記リンカー鎖は、4個〜14個の原子を含む)、そして
(c)縮合された前記モノマーおよび前記ダイマーからなるポリマーが得られるように、前記モノマーおよび前記ダイマーをその間で縮合し、かつ一方をもう一方と縮合すること。 - 前記核酸塩基の少なくとも1つは保護された核酸塩基である請求項70の方法であって、下記をさらに含む方法:
(d)前記少なくとも1つの保護された核酸塩基を脱保護すること。 - 請求項8の化合物を調製する方法であって、下記を含む方法;
(a)モノマーを得ること(この場合、前記モノマーのそれぞれが、天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から選択される官能性基が結合している少なくとも1つのキラルな炭素原子を含む)、
(b)ダイマーを得ること(この場合、前記ダイマーのそれぞれが少なくとも2個のキラルな炭素原子を含み、前記キラルな炭素原子のそれぞれが、それに結合する、天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から選択される官能性基を有し、そして前記ダイマーはさらに、前記官能性基を連結するリンカー鎖を含み、前記リンカー鎖は、4個〜14個の原子を含む)、
(c)前記モノマーの第1のモノマーまたは前記ダイマーの第1のダイマーを固体担体に結合すること、そして
(d)縮合された前記モノマーおよび前記ダイマーからなるポリマーが得られるように、前記モノマーおよび前記ダイマーを所定の配列で前記第1のモノマーまたは前記第1のダイマーに連続して縮合すること。 - 前記核酸塩基の少なくとも1つは保護された核酸塩基である請求項72の方法であって、下記をさらに含む方法:
(d)前記少なくとも1つの保護された核酸塩基を脱保護すること。 - 請求項28の化合物を調製する方法であって、下記を含む方法;
(a)第1のエチレングリコール成分(これは、第1の官能性基が結合した第1のキラルな炭素原子を含み、前記第1の官能性基は、天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から選択され、かつ第1の化学反応基を伴って末端を形成する第1のリンカーアームを有し、そして前記第1のキラルな炭素原子はさらに、結合した保護基Zを有する)を得ること、
(b)前記第1のエチレングリコール成分に、第2のキラルな炭素原子を含む第2のエチレングリコール成分を縮合し、それにより、前記第1の官能性基および結合した前記保護基を有する前記第1のキラルな炭素原子と、第2のキラルな炭素原子とを含むジエチレングリコール成分を得ること、
(c)前記ジエチレングリコール成分を第2の官能性基(これは、天然に存在する核酸塩基および核酸塩基結合基からなる群から選択され、かつ第2の化学反応基を伴って末端を形成する第2のリンカーアームを有する)と反応させ、それにより、前記第1の官能性基が連結されている前記第1のキラルな炭素原子と、前記第2の官能性基が連結されている前記第2のキラルな炭素原子とを含むジエチレングリコール成分を得ること、
(d)前記第1のリンカーアームおよび前記第2のリンカーアームを縮合し、それにより、前記第1および前記第2の官能性基が連結されている前記第1および前記第2のキラルな炭素原子を含むジエチレングリコール成分を得ること(この場合、前記第1および前記第2の官能性基はリンカー鎖を介してその間で共有結合的に結合され、前記リンカー鎖は、4個〜14個の原子を含む)、そして
(e)前記第2のキラルな炭素原子に結合した脱離基Aを有する前記ジエチレングリコール成分が得られるように、(d)より得られた前記ジエチレングリコール成分を変換すること。 - 配列特異的にハイブリダイゼーションする方法であって、請求項1の化合物が配列特異的な様式でポリヌクレオチドの一方の鎖に結合し、それによりもう一方の鎖と入れ替わるように、二重鎖ポリヌクレオチドを前記化合物と接触させることを含む方法。
- 配列特異的にハイブリダイゼーションする方法であって、請求項1の化合物が配列特異的な様式で前記ポリヌクレオチドに結合するように、一本鎖ポリヌクレオチドを前記化合物と接触させることを含む方法。
- 有効成分としての請求項1の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
- 有効成分としての請求項1の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
- 有効成分としての請求項15の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
- 有効成分としての請求項24の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
- 有効成分としての請求項26の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
- 生物における遺伝子の発現を調節することに使用するために同定される請求項77の薬学的組成物であって、前記化合物が前記遺伝子に由来するDNAまたはRNAと配列特異的な様式で結合する薬学的組成物。
- 前記調節は、前記遺伝子の転写を阻害することを含む請求項82の薬学的組成物。
- 前記調節は、前記遺伝子の複製を阻害することを含む請求項82の薬学的組成物。
- 前記調節は、前記遺伝子の前記RNAの翻訳を阻害することを含む請求項82の薬学的組成物。
- 生物における望ましくないタンパク質産生に関連する状態を処置することに使用するために同定される請求項77の薬学的組成物であって、前記化合物が前記タンパク質の産生を制御する遺伝子に由来するDNAまたはRNAと特異的に結合する薬学的組成物。
- 生物の細胞におけるDNAまたはRNAの分解を誘導することに使用するために同定される請求項77の薬学的組成物であって、前記化合物が前記DNAまたはRNAに特異的に結合する薬学的組成物。
- 細胞またはウイルスを殺すことに使用するために同定される請求項77の薬学的組成物であって、前記化合物が前記細胞または前記ウイルスのゲノムの一部分に、あるいは前記細胞または前記ウイルスのゲノムに由来するRNAに特異的に結合する薬学的組成物。
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