JP4541661B2

JP4541661B2 - Disinfecting and / or disinfecting composition

Info

Publication number: JP4541661B2
Application number: JP2003151207A
Authority: JP
Inventors: 徹西林; 哲也佐藤; 正昭小富; 絹枝大黒; 廣石川
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-05-28
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2010-09-08
Anticipated expiration: 2023-05-28
Also published as: CN101011058A; JP2004352635A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、オラネキシジン酸付加塩を含有する消毒または／および殺菌用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現代では、人と物が世界的に頻繁に流通しており、以前には特定地域・国に限定されていた病原性微生物であっても、全世界的に持ち込まれる危険性が高くなっている。また、現代生活では、衛生志向が高まりとともに衛生環境が整備されてきているものの、逆に人の免疫機能は低下する傾向があるといわれている。これらの状況において、人をはじめとする動物を病原性微生物から衛もるために、従来にも増してより効果があり使い易い消毒／殺菌剤の開発が望まれている。
【０００３】
オラネキシジン[1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide]またはその塩は、上記の要望に沿うべく開発された消毒殺菌作用を有する化合物であって、それまでに知られていたモノビグアナイド誘導体に比べて、広い抗菌スペクトルを有する（特許文献１参照)。特許文献１には、モノビグアナイド誘導体またはその塩を消毒薬として用いるときには、その所定量を水または有機溶剤に溶解、分散または懸濁し、点眼剤、点鼻剤、含嗽剤、清浄剤、洗滌剤等の外用液剤とすることが挙げられている。オラネキシジンは、塩基性化合物であることから酸付加塩を形成する。
【０００４】
【特許文献１】
特許２６６２３４３号公報（請求項１、段落［００１８］、［００１９］、［００６７］など）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
オラネキシジンまたはその塩は、上述のように、消毒・殺菌剤として有用であるが、さらに次のような点を改善することによりその利用価値が拡大するものと考えられる。すなわち、消毒・殺菌剤は液剤として汎用されることから、主剤であるオラネキシジンをなるべく高濃度で含有する製剤を調製することができれば、殺菌効果や使い勝手の面から有利となる。高濃度製剤は、より強い殺菌作用を要する場面でそのまま使用してもよいし、原液として利用するときは製剤容量が小さくなり流通上あるいは保管上の立場から有利となる。この高濃度化のためには適当な溶解補助剤を要するが、それによって得られる製剤はオラネキシジンの殺菌作用を低下させることなく安定性に維持され、また皮膚低刺激性が極力抑制されており、使い易いことが要求される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するためにオラネキシジン酸付加塩を対象にそれを可溶化するための溶解補助剤を種々検討したところ、ポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤に属する界面活性剤の中から選択された高級アルコールポリオキシエチレンエーテルまたはアルキルフェノールポリオキシエチレンエーテルの存在下、エチルアルコール水溶液でオラネキシジン酸付加塩を可溶化することにより、上記の課題を悉く解決できるとの知見を得た。
【０００７】
一方において、エチルアルコール濃度２０〜８０Ｗ／Ｖ％の水溶液であれば、上記の界面活性剤を存在させない場合であっても、ある程度量のオラネキシジン酸付加塩を溶解することができて、消毒／殺菌効果が改善されることも合わせて見出したのである。本発明は、これらの知見に基づきさらに検討して完成されたものである。
すなわち、本発明の消毒または／および殺菌用組成物は、オラネキシジン酸付加塩と、高級アルコールポリオキシエチレンエーテルおよびアルキルフェノールポリオキシエチレンエーテルよりなる群から選択されるポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤とを含有してなることを特徴とする。この組成物を、以下の記載において、単に「本発明の組成物（１）」と称することがある。
【０００８】
前記高級アルコールポリオキシエチレンエーテルとしては、式（１）：
【０００９】
【化３】

【００１０】
（式中、Ｒ₁は炭素数７〜２０のアルキル基を、ｍは９〜１２の整数をそれぞれ表す。）で表されるポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤が挙げられる。
前記アルキルフェノールポリオキシエチレンエーテルとしては、式（２）：
【００１１】
【化４】

【００１２】
（式中、Ｒ₂は炭素数７〜２０のアルキル基を、ｎは９〜１２の整数をそれぞれ表す。）で表されるポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤が挙げられる。
本発明の組成物（１）の好ましい使用形態は、エチルアルコール水溶液中に、前記のポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤０．１〜１０Ｗ／Ｖ％の存在下にオラネキシジン酸付加塩を０．０５〜５Ｗ／Ｖ％、可溶してなる液剤である。ここで、エチルアルコールは、一般に６０〜８０Ｗ／Ｖ％の濃度範囲から選択される。
【００１３】
本発明はまた、オラネキシジン酸付加塩０．０５〜０．５Ｗ／Ｖ％と、エチルアルコール２０〜８０Ｗ／Ｖ％と、残部成分が水であることを特徴とする消毒または／および殺菌用組成物を提供する。この組成物を、以下の記載において、単に「本発明の組成物（２）」と称することがある。この組成物（２）におけるエチルアルコール濃度は、一般に３０〜６０Ｗ／Ｖ％の範囲から選択される。
本発明の組成物における各成分の配合量は、全組成物中のＷ／Ｖ％で表されものであり、全容量（１００）は水の配合量によって調整される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の消毒または／および殺菌組成物におけるオラネキシジン酸付加塩とは、オラネキシジンと有機酸または無機酸がそれぞれ電離しない形で存在してもよいし、両者が塩を形成して電離していてもよいし、塩を形成してかつ電離していなくてもよく、さらにはこれらの形態が混合した存在状態であってもよい。
かかる塩を形成する酸としては、例えばギ酸、酢酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、α−メルカプトプロピオン酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、コハク酸モノアミド、グルタミン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、糖酸、アスコルビン酸、ペニシリン、安息香酸、フタール酸、サリチル酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸などがいずれも使用可能であり、とくに制限されるものではない。また、酸付加塩を形成するオラネキシジンと酸との比率も、とくに制限されるものではなく、１：１のほか、１：２等の種々な比率の塩がいずれも使用可能である。
【００１５】
当該酸付加塩は、酸とオラネキシジンとを直接混合するか、それらの一方または両方を水等の溶剤に予め溶解させて混合するか、あるいは溶剤中に酸および塩基を投入して溶解混合する等の通常の塩形成方法を採用して製造される。
本発明の組成物（１）におけるオラネキシジン酸付加塩の含有量は、全組成物当たり、０．０５〜５Ｗ／Ｖ％である。この濃度に達しないときは、消毒・殺菌効果が小さくなり、この濃度を超えるとオラネキシジン酸付加塩が可溶化した液の粘度が高くなり使い勝手が悪くなる。オラネキシジン酸付加塩の含有量は、上記の範囲の中でも好ましくは０．０５〜３．５Ｗ／Ｖ％であり、より好ましくは０．０５〜２Ｗ／Ｖ％の範囲である。
【００１６】
本発明の組成物（１）において、ポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤は、高級アルコールポリオキシエチレンエーテルおよびアルキルフェノールポリオキシエチレンエーテルよりなる群から選択されたものである。
前記の高級アルコールポリオキシエチレンエーテルとしては、前記の式（１）で表される界面活性剤が好ましく、ここにおいてＲ₁で表されるアルキル基は炭素数７〜２０、好ましくは炭素数９〜１４のものであり、例えば、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基あるいはテトラデシル基が挙げられる。また、これらのアルキル基を有する複数の高級アルコールポリオキシエチレンエーテルの混合物であってもよい。この式中、ｍはポリエチレンオキサイド（ＰＯＥ）の繰り返し数である。この界面活性剤の具体例としては、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル（例、日光ケミカルズ社の「ＢＬ−９ＥＸ」）、ＰＯＥ（１０）ラウリルエーテル（例、三洋化成社の「エマルミンＮＬ−１００」）あるいはＰＯＥ（１２）アルキルエーテル（三洋化成社の「サンノニックＳＳ−１２０」）などが挙げられる。
【００１７】
前記のアルキルフェノールポリオキシエチレンエーテルとしては、一般式（２）で表される界面活性剤がより好ましく、ここにおいてＲ₂で表される炭素数７〜２０、好ましくは炭素数９〜１４のアルキル基としては、前記のＲ₁で表されるものと同様の基が挙げられる。この式中、ｎはポリエチレンオキサイド（ＰＯＥ）の繰り返し数である。この界面活性剤の具体例としては、ＰＯＥ（１０）ノニルフェノールエーテルが挙げられる。
【００１８】
本発明の組成物（１）において、ポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤を含有せしめることにより、オラネキシジン酸付加塩を高い含量で可溶化した液剤を容易に調製することができると共に、皮膚接触時の刺激感が抑制されており、潤滑性のある使用感の良い製剤が得られる。このためには、前記界面活性剤の濃度を、全組成物当たり０．１〜１０Ｗ／Ｖとすることが好ましい。当該界面活性剤の濃度範囲にすることにより、オラネキシジン酸付加塩の消毒・殺菌効果を安定に維持することができる。
【００１９】
本発明の組成物（１）を液剤とするためには、前記のポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤の存在下、オラネキシジン酸付加塩を可溶化するための溶剤を必要とする。この溶剤としては、エチルアルコール水溶液が好ましく、エチルアルコールの濃度は全組成物当たり６０〜８０Ｗ／Ｖ％の濃度範囲とするのが有利である。この濃度範囲とすることにより、前記成分を含む液剤を均一に調製することができ、また使用時における消毒・殺菌作用の迅速化と、使用後の速乾性が付与されて使い勝手が非常に良くなる。
【００２０】
本発明の組成物（１）には、上記の成分に加えて、さらに品質改良を目的に各種の成分を配合することができる。
例えば、皮膚保護性と保湿性を改善する観点から、脂肪酸トリグリセライドと適宜、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合しておくことが好ましい。この配合によって、特にエチルアルコールを用いたときの皮膚刺激性を抑制する効果が増強ざれる。
【００２１】
前記脂肪酸トリグリセライドは、一般に医薬・消毒薬の分野で用いられているものであれば、特に限定なく使用できる。通常は、１気圧、２０℃付近の常温下で液体であるものが好ましく、その例としては脂肪酸がイソオクタン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸あるいはリノレン酸であるトリグリセライドが挙げられ、これらの１種を単独、もしくは２種以上を併用して用いる。さらに、オリーブ油や菜種油などの植物油を原料とするトリグリセライドであってもよい。
【００２２】
前記の脂肪酸トリグリセライドのなかでも、とりわけイソオクタン酸トリグリセライドは安全性がより高く、また皮膚接触時の刺激抑制作用が顕著であって、ベトツキがない等、使用感が向上する。脂肪酸トリグリセライドは、全組成物当たり０．０１〜０．４Ｗ／Ｖ％の濃度範囲とするのが好ましい。この濃度範囲外では、保湿効果や、皮膚刺激と皮膚荒れなどの抑制効果が十分ではなくなったり、皮膚表面にベタツキが残ったりすることがあり好ましくない。
【００２３】
さらに本発明の組成物（１）には、その目的を阻害しない限りにおいて、従来、消毒／殺菌剤に添加されている成分として、例えば特開平１１−１９９４７６号公報に記載されているように、炭酸プロピレン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（薬添規）、プロピレングリコール、ポリソルベート８０（日局）、酢酸トコフェロールなどの血行促進剤；アラントイン等の組織修復剤；ハッカ油、１−メントール等の清涼化剤；流動パラフィン、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、スクワラン等の油成分：グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；ｐＨ調整剤などを添加することもできる。
【００２４】
本発明の組成物（１）のｐＨは、原液の状態で４〜８であることが好ましく、５〜６であればさらに好ましい。このｐＨ範囲に調整することにより、組成物の安定性がよく、また使用感もよい。
次に、本発明の組成物（２）は、組成物の全体当たり、オラネキシジン酸付加塩０．０５〜０．５Ｗ／Ｖ％と、エチルアルコール２０〜８０Ｗ／Ｖ％とを含有し、最終液量１００は水量によって調整されてなる液剤である。エチルアルコール濃度は、さらに３０〜６０Ｗ／Ｖ％であることが好ましい。この組成物は、前記の組成物（１）とは異なり、ポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤が配合されていないことから、オラネキシジン酸付加塩の濃度をそれほど高くできないものの、消毒／殺菌効果の速効性を高め、使用後の速乾性が改善される。
【００２５】
本発明の消毒または／および殺菌用組成物は、ＭＲＳＡなどの各種微生物に対して幅広い抗菌性スペクトルを有すことから、種々の分野において実用上有利に使用できる。例えば、手指など皮膚、医療器具、医療機関内環境あるいは食品製造環境などにおける消毒または／および殺菌剤として適用できる。本発明の消毒または／および殺菌用組成物は、浸漬法、スプレー法あるいは清拭法などの方法をその対象毎に適宜選択すればよい。本発明によって、主剤である塩酸オラネキシジンを高濃度に含む製剤は、原液として使用目的に応じて、適宜、水などにより希釈して用いることもできる。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例、対照例を挙げて本発明をさらに具体的説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
塩酸オラネキシジン原末（大塚製薬）０．５ｇを、９５％エチルアルコール（和光純薬）７４ｍｌに混合・溶解し、希塩酸を用いてｐＨ６に調整後、水を加えて全量を１００ｍｌにすることより、消毒または／および殺菌用組成物を得た。
【００２７】
実施例２
塩酸オラネキシジン原末（大塚製薬）０．１ｇおよびＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル（日光ケミカルズ社製）０．３２ｇに水を約８５ｍｌ加えて混合・溶解し、ｐＨ５に調整後、さらに水を加えて全量を１００ｍｌにすることにより、消毒または／および殺菌用組成物を得た。
実施例３
塩酸オラネキシジン原末（大塚製薬）０．１ｇおよびＰＯＥ（９）ラウリルエーテル（日光ケミカルズ社製）０．３２ｇに水を約８５ｍｌ加えて混合・溶解し、ｐＨ５に調整後、さらに水を加えて全量を１００ｍｌにすることにより、消毒または／および殺菌用組成物を得た。
【００２８】
実施例４
塩酸オラネキシジン原末（大塚製薬）０．１ｇおよびＰＯＥ（１０）ラウリルエーテル（三洋化成工業社製）０．３２ｇに水を約８５ｍｌ加えて混合・溶解し、ｐＨ５に調整後、さらに水を加えて全量を１００ｍｌにすることにより、消毒または／および殺菌用組成物を得た。
実施例５
塩酸オラネキシジン原末（大塚製薬）０．１ｇおよびＰＯＥ（１２）アルキルエーテル（三洋化成工業社製）０．４１ｇに水を約８５ｍｌ加えて混合・溶解し、ｐＨ６に調整後、さらに水を加えて全量を１００ｍｌにすることにより、消毒または／および殺菌用組成物を得た。
【００２９】
対照例１
２０Ｗ／Ｖ％のグルコン酸クロルヘキヘキシジン液（住友製薬）２．５ｍｌに、消毒用エタノール７４ｍｌを加えて充分、混合・溶解し、グルコン酸を用いてｐＨ６．０に調整後、水を加えて全量を１００ｍｌにすることにより、消毒または／および殺菌用組成物を得た。
対照例２
１０Ｗ／Ｖ％の塩化ベンザルコニウム液（日本製薬）２ｍｌに、水を加えて全量を１００ｍｌに調製して、消毒または／および殺菌用組成物を得た。
【００３０】
対照例３
２０Ｗ／Ｖ％のグルコン酸クロルヘキヘキシジン液（住友製薬）５ｍｌに、水を加えて全量を１００ｍｌに調製して、消毒または／および殺菌用組成物を得た。
［評価方法］
＜安全性試験＞
上記の実施例および対照例で得た消毒または／および殺菌用組成物について、皮膚局所に対する安全性試験を、ウサギ（雄性ＮＺＷ）を用いてDraizeの方法に準じて次のとおり行なった。
【００３１】
ウサギ背部被毛を剪毛し、アイランドスキンが少なく毛周期が休止期のウサギを選択し、１群６例とした。背部を４区画に分け、その中心に対して点対称となる２箇所を無傷皮膚とし、残りの２箇所は適用日に１８Ｇ注射針で長さ２．５ｃｍの井桁状の擦過傷を作り有傷皮膚とした。被験液を０．３ｍｌ塗布した２．５ｃｍ角のリント布をレーヨンテープで適用部位に貼付し、その上からテーピンテープで覆い固定した。適用２４時間後にリント布を除去した。適用部位を観察し、Draizeの判定基準に従って紅斑、痂皮と浮腫について評点を求めた。適用２４時間後と７２時間後の無傷皮膚と有傷皮膚の評点から一次刺激性インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出して刺激性を判定した。その結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】

【００３３】
インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）により、次の基準で皮膚刺激性を判定した。
０≦P.I.I.≦２：弱い刺激
２≦P.I.I.≦５：中程度の刺激
５< P.I.I. ≦８：強い刺激
この結果、本発明による実施例１〜５の組成物は、既に消毒薬として汎用されている対照例１〜３のものと同等もしくはそれ以下の皮膚刺激性を有し、安全性が高いことを示している。
＜抗菌性試験＞
試験菌株をMuller-hinton brothを用いて３７℃で一夜培養し、続けて３継代培養した前培養菌液を、滅菌蒸留水を用いてＯＤ₆₆₀ｎｍで０．３に調整して約１０⁸ｃｆｕ／ｍＬとし、さらに滅菌蒸留水で１００倍希釈して約１０⁶ｃｆｕ／ｍＬにして試験菌液とした。被験液は、最終試験濃度の２倍となるように滅菌蒸留水で２倍希釈系列を作製し、９６穴マイクロプレートの８列縦列ウェルに希釈低濃度順に５０μＬずつ文注した。被験液を分注した各ウェルに試験菌液を５０μＬずつ分注してすばやく混合した。混合した反応液から１０μＬ採取し、所定の処理時間で別の９６穴マイクロプレートの各ウェルに分注済みの２００μＬのＳＣＤＬＰ培地（消毒剤不活性化培地）に滴下混合して殺菌活性を停止させた後、３７℃で４８時間培養した。培養後、各ウェルの菌増殖の有無を培地の濁りで肉眼判定し、「濁りありを増殖あり」、「濁りなしを増殖なし」と判定した。被験液の希釈濃度系列で、菌の増殖が認められない最小濃度を被験液のその試験菌に対する最小殺菌濃度（MBC， Minimum Bactericidal Concentration）とした。
【００３４】
抗菌性試験結果を表２および表３に示す。
【００３５】
【表２】

【００３６】
【表３】

【００３７】
表２および表３の結果のとおり、本発明による実施例１〜５の組成物は、幅広い抗菌性スペクトルを示しており、その殺菌効果は従来の消毒剤に比べてもより強いことを示している。しかも、その効果は、表２のとおり、１０秒という短時間の殺菌処理であっても強く発揮されることから実用上、極めて有利である。
塩酸オラネキシジン単独の溶解度は、０℃において０．０２％であり、例えばこの濃度では殺菌力が、ｐＨ、血清、石けん、温度などにより影響を受けやすくなる。本発明の組成物では、塩酸オラネキシジンが高濃度化されていることから、そのような影響は排除される。
【００３８】
試験例１
実施例２の組成物［塩酸オラネキシジンとして０．１％（１０００μｇ／ｍＬ）］と、塩酸オラネキシジン単独０．０２％（２００μｇ／ｍＬ）水溶液について、有機物汚染の条件下（牛血清５％存在下）における殺菌力の比較を行なった。被験菌として、Staphylococcus aureus FDA 209P, Esherichia coli NIHJ JC-2 および Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145を用いた。その結果を表４に示す。
【００３９】
【表４】

【００４０】
この結果、実施例２の組成物は有機物の存在下であっても、塩酸オラネキシジン単独よりも短時間で殺菌力を発揮し、実用性が高いことが認められた。
試験例２
マウス背部皮膚をStaphylococcus aureus FDA 209Pで汚染し、その消毒効果を表５に示す各処理群について比較を行なった。
【００４１】
【表５】

【００４２】
この結果、消毒直後（１０秒後）においては、７０％エタノール処理群、実施例１の組成物処理群はともに１００％の除菌率を、また実施例２の組成物処理群もほぼ１００％の除菌率を示した。ところが、消毒２時間後においては、７０％エタノール処理群の除菌率は０．７７３％を示し、無処理群に近くなり、除菌効果が認められなくなった。これに比べて、実施例１および２の各組成物で処理した群はいずれも、消毒２時間後においても除菌率は９９．９％以上であり、高い除菌持続効果を示した。この除菌持続効果は、消毒４時間後においても認められた。
【００４３】
【発明の効果】
本発明によると、主剤であるオラネキシジン酸付加塩が上記特定のポリオキシエチレングリコール型非イオン界面活性剤により可溶化され高濃度化することができる。しかも、その殺菌活性を低下することなく、安定に溶解性が高められており、皮膚刺激性が抑制され、短時間で殺菌効果を発揮する、速乾性のある消毒または／および殺菌用組成物として、幅広く利用することができる。オラネキシジン酸付加塩単独では、溶解性に限度があり、その殺菌力がｐＨ、有機物、石けん、温度などにより影響を受けやすくなるが、本発明によるとこのような影響を排除することが可能であり、実用性がより一層高められている。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a disinfecting and / or disinfecting composition containing oranexic acid addition salt.
[0002]
[Prior art]
In modern times, people and goods are frequently distributed worldwide, and even if pathogenic microorganisms that were previously limited to specific regions and countries are at high risk of being brought to the whole world . Moreover, in modern life, although hygiene consciousness is increasing and the sanitary environment has been improved, it is said that human immune functions tend to decrease. Under these circumstances, in order to protect animals including humans from pathogenic microorganisms, it is desired to develop a disinfectant / disinfectant that is more effective and easier to use than before.
[0003]
Oranexidine [1- (3,4-dichlorobenzyl) -5-octylbiguanide] or a salt thereof is a compound having a disinfecting and sterilizing action developed to meet the above-mentioned demands, and a monobiguanide derivative known so far Has a broad antibacterial spectrum (see Patent Document 1). In Patent Document 1, when a monobiguanide derivative or a salt thereof is used as a disinfectant, a predetermined amount thereof is dissolved, dispersed or suspended in water or an organic solvent, and an eye drop, a nasal drop, a mouthwash, a detergent, or a wash. And the like. Olanexidine forms an acid addition salt because it is a basic compound.
[0004]
[Patent Document 1]
Japanese Patent No. 2626343 (Claim 1, paragraphs [0018], [0019], [0067], etc.)
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, olanexidine or a salt thereof is useful as a disinfectant / disinfectant, but it is considered that its utility value is expanded by further improving the following points. That is, since disinfectants and disinfectants are widely used as liquid agents, if a preparation containing olanexidine as a main ingredient at as high a concentration as possible can be prepared, it is advantageous from the viewpoint of bactericidal effect and usability. The high-concentration preparation may be used as it is in a scene requiring a stronger bactericidal action, and when used as a stock solution, the preparation volume is reduced, which is advantageous from the standpoint of distribution or storage. An appropriate solubilizing agent is required for this high concentration, but the preparation obtained thereby is stable without reducing the bactericidal action of olanexidine, and skin hypoallergenicity is suppressed as much as possible. It is required to be easy to use.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have studied various solubilizing agents for solubilizing olanexidine acid addition salts. As a result, the interfaces belonging to the polyoxyethylene glycol type nonionic surfactants are investigated. The knowledge that the above-mentioned problems can be solved by solubilizing olanexidine acid addition solution with ethyl alcohol aqueous solution in the presence of higher alcohol polyoxyethylene ether or alkylphenol polyoxyethylene ether selected from activators. Obtained.
[0007]
On the other hand, an aqueous solution having an ethyl alcohol concentration of 20 to 80 W / V% can dissolve a certain amount of olanexidine acid addition salt even in the absence of the above-mentioned surfactant, and can be disinfected / disinfected. They also found that the effect was improved. The present invention has been completed by further investigation based on these findings.
That is, the disinfecting and / or disinfecting composition of the present invention is a polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant selected from the group consisting of olanexidine acid addition salt, higher alcohol polyoxyethylene ether and alkylphenol polyoxyethylene ether It is characterized by containing. In the following description, this composition may be simply referred to as “the composition (1) of the present invention”.
[0008]
The higher alcohol polyoxyethylene ether has the formula (1):
[0009]
[Chemical 3]

[0010]
(Wherein, R ₁ represents an alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and m represents an integer of 9 to 12, respectively).
Examples of the alkylphenol polyoxyethylene ether include the formula (2):
[0011]
[Formula 4]

[0012]
(Wherein R ₂ represents an alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 9 to 12), and a polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant represented by the formula:
A preferred form of use of the composition (1) of the present invention is that olanexidine acid addition salt is 0 in the presence of 0.1 to 10 W / V% of the polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant in an aqueous ethyl alcohol solution. 0.05 ~ 5W / V%, soluble liquid. Here, ethyl alcohol is generally selected from a concentration range of 60 to 80 W / V%.
[0013]
The present invention also provides a disinfecting and / or disinfecting composition characterized by comprising 0.05-0.5 W / V% olanexidine acid addition salt, 20-80 W / V% ethyl alcohol, and the remaining component being water. I will provide a. In the following description, this composition may be simply referred to as “the composition (2) of the present invention”. The ethyl alcohol concentration in the composition (2) is generally selected from the range of 30 to 60 W / V%.
The compounding amount of each component in the composition of the present invention is expressed as W / V% in the entire composition, and the total capacity (100) is adjusted by the compounding amount of water.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The olanexidine acid addition salt in the disinfecting and / or sterilizing composition of the present invention may be present in a form in which olanexidine and an organic acid or an inorganic acid are not ionized, or both are ionized by forming a salt. Alternatively, it may not be ionized by forming a salt, and it may be in a state where these forms are mixed.
Examples of acids that form such salts include formic acid, acetic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, α-mercaptopropionic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic monoamide, glutamic acid, tartaric acid, and oxalic acid. , Citric acid, glycolic acid, gluconic acid, sugar acid, ascorbic acid, penicillin, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid and the like can be used and are not particularly limited. Further, the ratio of olanexidine and acid forming the acid addition salt is not particularly limited, and various ratios such as 1: 1 and various ratios such as 1: 2 can be used.
[0015]
The acid addition salt may be prepared by directly mixing an acid and olanexidine, or by dissolving one or both of them in advance in a solvent such as water, or by adding an acid and a base into the solvent and mixing them. The conventional salt forming method is employed.
The content of the olanexidine acid addition salt in the composition (1) of the present invention is 0.05 to 5 W / V% per total composition. When this concentration is not reached, the disinfection / sterilization effect is reduced, and when this concentration is exceeded, the viscosity of the solution in which the olanexidine acid addition salt is solubilized increases and the usability deteriorates. The content of the olanexidine acid addition salt is preferably 0.05 to 3.5 W / V%, more preferably 0.05 to 2 W / V% in the above range.
[0016]
In the composition (1) of the present invention, the polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant is selected from the group consisting of higher alcohol polyoxyethylene ether and alkylphenol polyoxyethylene ether.
The higher alcohol polyoxyethylene ether is preferably a surfactant represented by the above formula (1), wherein the alkyl group represented by R ₁ has 7 to 20 carbon atoms, preferably 9 to 9 carbon atoms. 14, and examples thereof include a nonyl group, a decyl group, an undecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, and a tetradecyl group. Moreover, the mixture of the some higher alcohol polyoxyethylene ether which has these alkyl groups may be sufficient. In this formula, m is the number of repetitions of polyethylene oxide (POE). Specific examples of this surfactant include POE (9) lauryl ether (eg, “BL-9EX” manufactured by Nikko Chemicals), POE (10) lauryl ether (eg, “Emalmine NL-100” manufactured by Sanyo Kasei Co., Ltd.) Alternatively, POE (12) alkyl ether (“Sannonic SS-120” manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd.) can be used.
[0017]
As the alkylphenol polyoxyethylene ether, a surfactant represented by the general formula (2) is more preferable. Here, an alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, preferably 9 to 14 carbon atoms represented by R _2. As for, the group similar to what is represented by said R < ₁ > is mentioned. In this formula, n is the number of repetitions of polyethylene oxide (POE). Specific examples of this surfactant include POE (10) nonylphenol ether.
[0018]
In the composition (1) of the present invention, by incorporating a polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant, it is possible to easily prepare a liquid preparation solubilized with a high content of olanexidine acid addition salt, and to contact the skin. The feeling of irritation at the time is suppressed, and a preparation with good usability with lubricity can be obtained. For this purpose, the concentration of the surfactant is preferably 0.1 to 10 W / V per total composition. By making the concentration range of the surfactant, the disinfection / bactericidal effect of olanexidine acid addition salt can be stably maintained.
[0019]
In order to use the composition (1) of the present invention as a liquid agent, a solvent for solubilizing the olanexidine acid addition salt in the presence of the polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant is required. As this solvent, an ethyl alcohol aqueous solution is preferable, and the concentration of ethyl alcohol is advantageously in a concentration range of 60 to 80 W / V% per total composition. By setting this concentration range, it is possible to uniformly prepare a liquid preparation containing the above-mentioned components. Further, the sterilization and sterilization action at the time of use is accelerated, and quick-drying after use is provided, so that the usability is very good. .
[0020]
In addition to the above components, the composition (1) of the present invention may further contain various components for the purpose of quality improvement.
For example, from the viewpoint of improving skin protection and moisture retention, it is preferable to blend fatty acid triglyceride and hydroxypropylmethylcellulose as appropriate. This blending enhances the effect of suppressing skin irritation particularly when ethyl alcohol is used.
[0021]
The fatty acid triglyceride can be used without particular limitation as long as it is generally used in the field of pharmaceuticals and disinfectants. In general, those which are liquid at normal temperature of about 1 ° C. and 20 ° C. are preferable. For example, fatty acids are isooctanoic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, The triglyceride which is isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, or linolenic acid is mentioned, These 1 type is used individually or in combination of 2 or more types. Furthermore, triglycerides made from vegetable oils such as olive oil and rapeseed oil may be used.
[0022]
Among the above-mentioned fatty acid triglycerides, isooctanoic acid triglyceride is particularly safer and has a remarkable irritation suppressing action at the time of skin contact and is not sticky. The fatty acid triglyceride is preferably in a concentration range of 0.01 to 0.4 W / V% per total composition. Outside this concentration range, the moisturizing effect and the effect of suppressing skin irritation and rough skin may not be sufficient, and stickiness may remain on the skin surface.
[0023]
Furthermore, in the composition (1) of the present invention, as described in, for example, JP-A-11-199476, as a component conventionally added to a disinfectant / disinfectant, as long as the purpose is not inhibited, Blood circulation promoters such as propylene carbonate, N-methyl-2-pyrrolidone (medicine regulations), propylene glycol, polysorbate 80 (JP), tocopherol acetate; tissue repair agents such as allantoin; mint oil, 1-menthol, etc. Agent: Oil components such as liquid paraffin, methylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, squalane: polyhydric alcohols such as glycerin, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol; You can also.
[0024]
The pH of the composition (1) of the present invention is preferably 4 to 8 in the state of the stock solution, and more preferably 5 to 6. By adjusting to this pH range, the composition has good stability and good usability.
Next, the composition (2) of the present invention contains 0.05 to 0.5 W / V% olanexidine acid addition salt and 20 to 80 W / V% ethyl alcohol per total composition, and the final solution The amount 100 is a liquid prepared by adjusting the amount of water. The ethyl alcohol concentration is preferably 30 to 60 W / V%. Unlike the above composition (1), this composition does not contain a polyoxyethylene glycol-type nonionic surfactant, so that the concentration of olanexidine acid addition salt cannot be increased so much, but the disinfection / disinfection effect This improves the quick-acting property and improves quick-drying after use.
[0025]
Since the disinfecting and / or disinfecting composition of the present invention has a broad antibacterial spectrum against various microorganisms such as MRSA, it can be advantageously used practically in various fields. For example, the present invention can be applied as a disinfectant or / and disinfectant in skin such as fingers, medical instruments, medical institution environments or food manufacturing environments. For the disinfecting and / or sterilizing composition of the present invention, a method such as a dipping method, a spray method or a wiping method may be appropriately selected for each target. According to the present invention, a preparation containing olanexidine hydrochloride as a main ingredient at a high concentration can be used as a stock solution by appropriately diluting with water or the like according to the purpose of use.
[0026]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and control examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1
Oranexidine hydrochloride powder (Otsuka Pharmaceutical) 0.5g was mixed and dissolved in 74ml of 95% ethyl alcohol (Wako Pure Chemical Industries), adjusted to pH 6 with dilute hydrochloric acid, and then water was added to make the total volume 100ml. A disinfecting or / and disinfecting composition was obtained.
[0027]
Example 2
Add about 85 ml of water to 0.1 g of olanexidine hydrochloride (Otsuka Pharmaceutical) and 0.32 g of POE (10) nonylphenyl ether (Nikko Chemicals), mix and dissolve to adjust to pH 5, then add more water. By making the total amount 100 ml, a disinfecting and / or disinfecting composition was obtained.
Example 3
Add about 85 ml of water to 0.1 g of olanexidine hydrochloride bulk powder (Otsuka Pharmaceutical) and 0.32 g of POE (9) lauryl ether (Nikko Chemicals), mix and dissolve, adjust to pH 5, then add water to make the total amount The composition for disinfection or / and disinfection was obtained by making 100 ml.
[0028]
Example 4
Add about 85 ml of water to 0.1 g of olanexidine hydrochloride (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) and 0.32 g of POE (10) lauryl ether (manufactured by Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), mix and dissolve to adjust to pH 5, then add more water. By making the total amount 100 ml, a disinfecting and / or disinfecting composition was obtained.
Example 5
Add about 85 ml of water to 0.1 g of olanexidine hydrochloride powder (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) and 0.41 g of POE (12) alkyl ether (manufactured by Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), mix and dissolve to adjust to pH 6, then add more water. By making the total amount 100 ml, a disinfecting and / or disinfecting composition was obtained.
[0029]
Control Example 1
Add 20 ml of ethanol for disinfection to 2.5 ml of 20 W / V% chlorhexexin gluconate solution (Sumitomo Pharmaceutical), mix and dissolve thoroughly, adjust to pH 6.0 using gluconic acid, add water. By making the total amount 100 ml, a disinfecting and / or disinfecting composition was obtained.
Control Example 2
Water was added to 2 ml of a 10 W / V% benzalkonium chloride solution (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.) to prepare a total amount of 100 ml to obtain a disinfecting and / or disinfecting composition.
[0030]
Control 3
Water was added to 5 ml of 20 W / V% chlorhexidine gluconate (Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.) to make a total volume of 100 ml to obtain a disinfecting and / or disinfecting composition.
[Evaluation methods]
<Safety test>
For the disinfecting and / or disinfecting compositions obtained in the above examples and control examples, a skin local safety test was carried out using rabbits (male NZW) according to the method of Draize as follows.
[0031]
The rabbit's back coat was shaved, and rabbits with fewer island skins and a resting hair cycle were selected to form 6 cases per group. The back part is divided into four sections, and two places that are point-symmetric with respect to the center are made intact skin, and the remaining two places are made with a 18cm injection needle on the day of application to create a 2.5cm long girdle-like scratched wound. It was. A 2.5 cm square lint cloth coated with 0.3 ml of the test solution was affixed to the application site with rayon tape, and covered and fixed with tape from above. The lint cloth was removed 24 hours after application. The site of application was observed, and a score was obtained for erythema, crust and edema according to the criteria for Draize. The primary irritancy index (PI) was calculated from the scores of intact skin and wounded skin at 24 hours and 72 hours after application to determine irritation. The results are shown in Table 1.
[0032]
[Table 1]

[0033]
Skin irritation was determined according to the following criteria based on the index (PII).
0 ≦ PII ≦ 2: weak stimulus 2 ≦ PII ≦ 5: moderate stimulus 5 <PII ≦ 8: strong stimulus As a result, the compositions of Examples 1 to 5 according to the present invention are already widely used as disinfectants. It has skin irritation equivalent to or lower than that of Control Examples 1 to 3, and shows high safety.
<Antimicrobial test>
The test strains were cultured overnight at 37 ° C. using a Muller-hinton broth, followed by 3 subcultured pre culture solution, sterile distilled water about ¹⁰⁸ was adjusted to 0.3 by OD ₆₆₀ nm using a cfu / mL, and further diluted 100-fold with sterilized distilled water to make about 10 ⁶ cfu / mL, and used as a test bacterial solution. The test solution was prepared as a 2-fold dilution series with sterilized distilled water so as to be twice the final test concentration, and 50 μL was ordered in the order of low dilution in 8 column tandem wells of a 96-well microplate. 50 μL of the test bacterial solution was dispensed into each well into which the test solution was dispensed, and quickly mixed. 10 μL is collected from the mixed reaction solution and dropped into 200 μL of SCDLP medium (disinfectant-inactivated medium) that has been dispensed into each well of another 96-well microplate in a predetermined processing time to stop bactericidal activity. And then cultured at 37 ° C. for 48 hours. After culturing, the presence or absence of bacterial growth in each well was visually determined based on the turbidity of the medium. In the dilution concentration series of the test solution, the minimum concentration at which no bacterial growth was observed was defined as the minimum bactericidal concentration (MBC) of the test solution for the test strain.
[0034]
Tables 2 and 3 show the antibacterial test results.
[0035]
[Table 2]

[0036]
[Table 3]

[0037]
As shown in Tables 2 and 3, the compositions of Examples 1 to 5 according to the present invention show a broad antibacterial spectrum, indicating that the bactericidal effect is stronger than that of conventional disinfectants. Yes. In addition, as shown in Table 2, the effect is extremely advantageous in practice because it is exerted strongly even in a short sterilization treatment of 10 seconds.
The solubility of olanexidine hydrochloride alone is 0.02% at 0 ° C., and at this concentration, for example, the bactericidal activity is easily affected by pH, serum, soap, temperature, and the like. In the composition of the present invention, since olanexidine hydrochloride is highly concentrated, such an influence is eliminated.
[0038]
Test example 1
The composition of Example 2 [0.1% (1000 μg / mL) as olanexidine hydrochloride] and 0.02% (200 μg / mL) aqueous solution of olanexidine hydrochloride alone under conditions of organic contamination (in the presence of 5% bovine serum) The sterilizing power was compared. Staphylococcus aureus FDA 209P, Esherichia coli NIHJ JC-2 and Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 were used as test bacteria. The results are shown in Table 4.
[0039]
[Table 4]

[0040]
As a result, it was confirmed that the composition of Example 2 exhibited bactericidal power in a shorter time than olanexidine hydrochloride alone and was highly practical even in the presence of organic matter.
Test example 2
The back skin of the mouse was contaminated with Staphylococcus aureus FDA 209P, and the disinfection effect was compared for each treatment group shown in Table 5.
[0041]
[Table 5]

[0042]
As a result, immediately after disinfection (after 10 seconds), the 70% ethanol treatment group and the composition treatment group of Example 1 both had a sterilization rate of 100%, and the composition treatment group of Example 2 also almost 100%. The sterilization rate was shown. However, after 2 hours of disinfection, the sterilization rate of the 70% ethanol treatment group was 0.773%, which was close to the non-treatment group, and the sterilization effect was not recognized. In comparison, all the groups treated with the compositions of Examples 1 and 2 had a sterilization rate of 99.9% or more even after 2 hours of disinfection, indicating a high sterilization sustaining effect. This sterilization sustaining effect was observed even after 4 hours of disinfection.
[0043]
【The invention's effect】
According to the present invention, olanexidine acid addition salt, which is the main agent, can be solubilized and increased in concentration by the specific polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant. Moreover, as a quick-drying disinfecting and / or disinfecting composition that has improved solubility stably without reducing its bactericidal activity, suppresses skin irritation, and exhibits a bactericidal effect in a short time. Can be used widely. Oranexic acid addition salt alone has limited solubility, and its bactericidal power is easily affected by pH, organic matter, soap, temperature, etc. According to the present invention, such influence can be eliminated. The practicality is further enhanced.

Claims

A composition comprising olanexidine acid addition salt and at least one polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant selected from the group consisting of higher alcohol polyoxyethylene ether and alkylphenol polyoxyethylene ether , ,
The higher alcohol polyoxyethylene ether has the formula (1):

( Wherein R ₁ represents an alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and m represents an integer of 9 to 12, respectively), and the alkylphenol polyoxyethylene ether is represented by the formula (2):

(In the formula, R ₂ represents an alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and n represents an integer of 9 to 12, respectively) .

The olenexidine acid addition salt 0.05 to 5 W / V% and the polyoxyethylene glycol type nonionic surfactant 0.1 to 10 W / V% in an ethyl alcohol aqueous solution, Disinfecting and / or disinfecting composition.

3. The disinfecting and / or disinfecting composition according to claim 2 , wherein the ethyl alcohol concentration is 60-80 W / V%.