JP4540065B2 - 微小力測定装置及び生体分子観察方法 - Google Patents
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Description
このような解析においては、生体分子、例えば、例えば、立体構造をとっているタンパク質を両端末付近から引き伸ばして1本の直線状のポリペプチドとすることでタンパク質の力学的な性質を調べて構造解析を行うタンパク質ナノ力学法が知られている(例えば、非特許文献1参照)。
まず、図24に示すように、基板51とカンチレバー52の先端に設けられた探針53とを、シラン化剤等で活性化すると共に、架橋剤等を使用してタンパク質Pの両端末近傍を化学的結合により固定する。固定後、プローブ50を基板表面から離間するようにゆっくりと移動させる。これにより、タンパク質Pが徐々に引き伸ばされる。この際、図25に示すように、カンチレバー52に作用する力(張力)の測定を行う。これにより、タンパク質Pの力学的な性質を調べることができ、タンパク質Pの構造解析を行うことができる。
この自己検知方式は、プローブ自体に、該プローブが撓むことで抵抗値が変化するピエゾ抵抗体を設け、この抵抗値の変化量をプローブの撓み量として検出する方法である。なお、この時のプローブにかかる力Fは、F=k(プローブのばね定数)×x(プローブの撓み量(変位量))で表される。
即ち、生体分子を測定する際、特にタンパク質の延伸測定を行う際には、微小な力で結合している結合部分を明確に検出するため、ばね定数の大きな硬いプローブを使用せずに、ばね定数の小さな柔らかいプローブを使用するのが一般的である。ところが、自己検知方式の場合には、上述したようにプローブにかかる力Fは、F=k×xで表されるので、柔らかいばね定数のプローブを用いたときに、変位量に対する抵抗値の変化が少なくなってしまう。その結果、感度が劣ってしまい、タンパク質等の生体分子を正確に測定し難いものであった。
本発明の微小力測定装置は、互いに向かい合うように対向配置され、それぞれ先端が自由端となるように片持ち状に形成されて主面に生体分子を固定可能な第1のプローブ及び第2のプローブと、該第1のプローブと第2のプローブとを、それぞれ前記主面を向かい合わせにした状態を維持しながら相対的に接近又は離間させて、互いの距離を可変させる可変手段と、前記第1のプローブ及び前記第2のプローブの撓みをそれぞれ測定する測定手段と、該測定手段による測定結果に基づいて、前記生体分子の解析を行う解析手段とを備え、前記測定手段が、前記第1のプローブ及び第2のプローブにそれぞれ前記生体分子を固定させた状態で、前記可変手段により互いの距離を可変させている間の撓み変化を測定することを特徴とするものである。
このように、測定工程及び解析工程を行うことで、直線状ポリペプチドとするのに必要な張力や、結び目の結合力の大きさ等の力学的性質を調べることができ、タンパク質の構造解析を行うことができる。
また、2つのプローブで生体分子の両端末を引っ張るので、従来の場合と比べて、同じ力を加えるときに移動させる距離を伸ばすことができ、移動分解能を向上することができる。
このように、一般的な光てこ方式ではなく、自己検知方式により撓みを測定できるので、レーザ光を照射及び受光する光学系が不要となり、構成の簡略化を図ることができると共に、小型化を図ることができる。
このように、測定手段による測定に加え、蛍光物質を利用した各種の観察を行えるので、生体分子をより多角的に観察することができる。
本実施形態の微小力測定装置1は、図1に示すように、互いに向い合うように対向配置され、それぞれ先端が自由端となるように片持ち状に形成されて主面2a、3aにタンパク質Pを固定可能な第1のプローブ2及び第2のプローブ3と、これら第1のプローブ2と第2のプローブ3とを、それぞれ主面2a、3aを向い合わせにした状態を維持しながら相対的に接近又は離間させて、互いの距離を可変させる可変手段4と、第1のプローブ2及び第2のプローブ3の撓みをそれぞれ測定する測定手段5と、該測定手段5による測定結果に基づいて、タンパク質Pの解析を行うパーソナルコンピュータ(以下、PCと称する)(解析手段)6とを備えている。
また、このピエゾ抵抗素子13には、アルミニウム等の金属配線14が電気的に接続されており、金属配線14と併せた全体的な形状がU字状になるように形成されている。また、金属配線14の端部は、2つの外部接続端子15にそれぞれ電気的に接続されている。つまり、一方の外部接続端子15から金属配線14に流れた電流は、一方のピエゾ抵抗素子13を通った後、開口12を回り込んで他方のピエゾ抵抗素子13に流れ、その後、他方の外部接続端子15から外部に流れるようになっている。
なお、ピエゾ抵抗素子13及び金属配線14上には、図示しない絶縁膜が成膜されており、外部と電気的に接触しないようになっている。
本実施形態では、このレファレンス用ピエゾ抵抗素子17は、ピエゾ抵抗素子13の温度補償のために使用される。なお、このレファレンスレバー部16は必須ではなく、設けなくても構わない。
なお、ピエゾ抵抗素子23及び金属配線24上には、図示しない絶縁膜が成膜されており、外部と電気的に接触しないようになっている。
そして、このように構成された第2のプローブ3は、支持部21を介して図示しない架台に固定されている。
このブリッジバランス回路33は、図4に示すように、4個の抵抗R1、R2、R3、R4を結線し、対向する2組の頂点の一方を入力電圧E1、他方を出力電圧E2とした回路である。ここで、第1のプローブ2のピエゾ抵抗素子13が抵抗R2として、第2のプローブ3のピエゾ抵抗素子23が抵抗R4として結線されている。
特に、ブリッジバランス回路33の出力電圧E2は、(抵抗R2とR4との歪みの和)から(抵抗R1と抵抗R3との歪みの和)を引いたものに比例するものである。そして、本実施形態では、両ピエゾ抵抗素子13、23を抵抗R2、R4として結線しているので、高感度に両プローブ2、3の撓み変化を算出することができる。
本実施形態の生体分子観察方法は、第1のプローブ2の主面2aに、タンパク質Pの一端P1を固定させる第1の固定工程と、第2のプローブ3の主面3aに設けられた探針20aに、タンパク質Pの他端P2を固定させる第2の固定工程と、第1の固定工程及び第2の固定工程後、第1のプローブ2と第2のプローブ3とを、それぞれ主面2a、3aを向い合わせにした状態を維持しながら相対的に接近又は離間させて互いの距離を可変させる可変工程と、該可変工程中における第1のプローブ2及び第2のプローブ3の撓み変化をそれぞれ測定する測定工程と、該測定工程による測定結果に基づいて、タンパク質Pを解析する解析工程とを備えている。
これら各工程について、以下に詳細に説明する。
次いで、図5に示すように、第1のプローブ2の主面2a上に、複数のタンパク質Pの一端P1を化学的結合により固定させる第1の固定工程を行う。
なお、第1のプローブ2の主面2a上に固定され、選択されなかった他のタンパク質Pは、図8に示すように、他端P2が自由端となった状態になっている。
そして、この可変工程を行っている間に、測定手段5により両プローブ2、3の撓み変化をそれぞれ測定する測定工程を行うと共に、該測定手段5の測定結果に基づいて、PC6によりタンパク質Pを解析する解析工程を行う。
そして、PC6は、送られてきた出力電圧E2から両プローブ2、3の撓み変化を測定することができ、タンパク質Pを一本の直線状ポリペプチドとするのに必要な張力を測定することができる。
このように、可変工程中の両プローブ2、3の撓み変化を測定することで、図10に示すように、結び目A、Bの結合力の大きさ等の力学的性質を調べることができ、タンパク質Pの構造解析を行うことができる。
また、一般的な光てこ方式ではなく、ピエゾ抵抗素子13、23による自己検知方式により撓みを測定するので、レーザ光を照射及び受光する光学系が不要となり、構成の簡略化を図ることができると共に小型化を図ることができる。
第1実施形態と第2実施形態との異なる点は、第1実施形態では、第2のプローブ3のみに探針20aを設けた構成にしたが、第2実施形態では、第1のプローブ40が、図11に示すように、第1のプローブ3と同様にレバー部10の先端に探針41を備えている点である。
次いで、図13に示すように、XYZステージ30により第1のプローブ40を粗動移動させて、第2のプローブ3に一定距離接近させる。そして、図14に示すように、第1のプローブ40を微動移動させて、タンパク質Pの他端P2を第1のプローブ40の探針41に近づける。そして、図15に示すように、第1のプローブ40の探針41の先端にタンパク質Pの他端P2を固定させる。これにより、タンパク質Pは、両プローブ40、3の探針20a、41の先端にそれぞれ固定される。その後、図16に示すように、両プローブ40、3が離間するように第1のプローブ40を微動移動させて、タンパク質Pを引っ張って測定を開始する。
第3実施形態と第2実施形態との異なる点は、第2実施形態では、第1のプローブ40の探針41にタンパク質Pを固定する際に、第1のプローブ40をXYZステージ30で微動移動させながら探針41とタンパク質Pの一端P1とを接近させて、固定を行ったが、第3実施形態では、タンパク質Pを誘電泳動させて両探針20a、41に引き寄せる点である。
そして、タンパク質Pの固定後、図20に示すように、両プローブ40、3が離間するように第1のプローブ40を微動移動させて、タンパク質Pを引っ張って測定を開始する。
第4実施形態と第3実施形態との異なる点は、第3実施形態では、第1のプローブ40と第2のプローブ3とが基端側が逆向きになるように対向配置されていると共に、第1のプローブ40のみがXYZステージ30により移動可能に構成されていたのに対し、第4実施形態の微小力測定装置は、第1のプローブ40と第2のプローブ3とが、基端側から先端側に向かう方向が同一方向を向くように平行に並んで配されており、それぞれがXYZステージ30によりXYZ方向に移動可能とされている点である。
また、本実施形態の微小力測定装置は、第1のプローブ40及び第2のプローブ3で固定されたタンパク質Pを観察する倒立顕微鏡(顕微鏡装置)45を備えている。この倒立顕微鏡45は、第1のプローブ40及び第2のプローブ3の上方側に配置されている。なお、第1のプローブ40及び第2のプローブ3の下方側に配置しても構わない。
こうすることで、第1のプローブ40及び第2のプローブ3でタンパク質Pを固定した後、両プローブ40、3の相対的な位置関係を維持したまま、向きを一体的に変化させて、タンパク質Pを倒立顕微鏡45で観察し易い位置に位置させることができる。このように、測定を開始する前に、タンパク質Pの位置を微調整できるので、使い易く操作性が向上すると共に測定結果の信頼性を向上することができる。
また、第1のプローブ又は第2のプローブの少なくともいずれか一方に探針を設けた構成にしたが、この場合に限られず、第1実施形態の第1のプローブの如く、両プローブを共に探針がない平板状のレバー部のみで構成しても構わない。この場合においても、同様の作用効果を奏することができる。
P1 タンパク質の一端
P2 タンパク質の他端
1 微小力測定装置
2、40 第1のプローブ
2a 第1のプローブの主面
3 第2のプローブ
3a 第2のプローブの主面
4 可変手段
5 測定手段
6 PC(解析手段)
13 ピエゾ抵抗素子(第1の歪み検出素子、第1のピエゾ抵抗素子)
17、27 レファレンス用ピエゾ抵抗素子(参照用素子)
20a 第2のプローブの探針
23 ピエゾ抵抗素子(第2の歪み検出素子、第2のピエゾ抵抗素子)
33 ブリッジバランス回路(算出回路)
41 第1のプローブの探針
45 倒立顕微鏡(顕微鏡装置)
Claims (14)
- 互いに向かい合うように対向配置され、それぞれ先端が自由端となるように片持ち状に形成されて主面に生体分子を固定可能な第1のプローブ及び第2のプローブと、
該第1のプローブと第2のプローブとを、それぞれ前記主面を向かい合わせにした状態を維持しながら相対的に接近又は離間させて、互いの距離を可変させる可変手段と、
前記第1のプローブ及び前記第2のプローブの撓みをそれぞれ測定する測定手段と、
該測定手段による測定結果に基づいて、前記生体分子の解析を行う解析手段とを備え、
前記測定手段は、前記第1のプローブ及び第2のプローブにそれぞれ前記生体分子を固定させた状態で、前記可変手段により互いの距離を可変させている間の撓み変化を測定することを特徴とする微小力測定装置。 - 請求項1に記載の微小力測定装置において、
前記第1のプローブ又は前記第2のプローブの少なくともいずれか一方は、前記主面に探針を備えていることを特徴とする微小力測定装置。 - 請求項1又は2に記載の微小力測定装置において、
前記第1のプローブ及び前記第2のプローブの主面にそれぞれ形成された導電膜と、
該導電膜を介して、前記第1のプローブと前記第2のプローブとの間に所定の電圧を印加する電圧印加手段とを備えていることを特徴とする微小力測定装置。 - 請求項1から3のいずれか1項に記載の微小力測定装置において、
前記第1のプローブ及び前記第2のプローブは、基端側から先端側に向かう方向が同一方向を向くように平行に並んで配されていることを特徴とする微小力測定装置。 - 請求項1から4のいずれか1項に記載の微小力測定装置において、
前記第1のプローブ及び前記第2のプローブで固定された前記生体分子を観察する顕微鏡装置を備えていることを特徴とする微小力測定装置。 - 請求項5に記載の微小力測定装置において、
前記可変手段は、前記第1のプローブと前記第2のプローブとの相対的な位置関係を維持したまま、両プローブの向きを一体的に可変可能であることを特徴とする微小力測定装置。 - 請求項1から6のいずれか1項に記載の微小力測定装置において、
前記測定手段は、前記第1のプローブ及び前記第2のプローブにそれぞれ設けられ、撓み量に応じて抵抗値が変化する第1の歪み検出素子及び第2の歪み検出素子と、両歪み検出素子の抵抗値変化に基づいて、第1のプローブ及び第2のプローブの撓み変化を算出する算出回路とを備えていることを特徴とする微小力測定装置。 - 請求項7に記載の微小力測定装置において、
前記歪み検出素子は、ピエゾ抵抗素子であることを特徴とする微小力測定装置。 - 請求項7又は8に記載の微小力測定装置において、
前記第1の歪み検出素子及び前記第2の歪み検出素子の近傍に、環境条件補正用の参照用素子を備えていることを特徴とする微小力測定装置。 - 互いに向かい合うように対向配置され、それぞれ先端が自由端となるように片持ち状に形成されて主面に生体分子を固定可能な第1のプローブ及び第2のプローブを利用して、生体分子を観察する生体分子観察方法であって、
前記第1のプローブの前記主面に、前記生体分子の一端を固定させる第1の固定工程と、
前記第2のプローブの前記主面に、前記生体分子の他端を固定させる第2の固定工程と、
前記第1の固定工程及び前記第2の固定工程後、前記第1のプローブと前記第2のプローブとを、それぞれ前記主面を向い合わせにした状態を維持しながら相対的に接近又は離間させて、互いの距離を可変させる可変工程と、
該可変工程中における、前記第1のプローブ及び前記第2のプローブの撓み変化をそれぞれ測定する測定工程と、
該測定工程による測定結果に基づいて、前記生体分子を解析する解析工程とを備えていることを特徴とする生体分子観察方法。 - 請求項10に記載の生体分子観察方法において、
前記第1の固定工程は、前記第1のプローブの前記主面に設けられた探針に、前記生体分子の一端を固定することを特徴とする生体分子観察方法。 - 請求項10又は11に記載の生体分子観察方法において、
前記第2の固定工程は、前記第2のプローブの前記主面に設けられた探針に、前記生体分子の他端を固定することを特徴とする生体分子観察方法。 - 請求項10から12のいずれか1項に記載の生体分子観察方法において、
前記第1の固定工程及び前記第2の固定工程は、前記第1のプローブと前記第2のプローブとの間に所定の電圧を印加して、前記生体分子を誘電泳動させて第1のプローブ及び第2のプローブの主面にそれぞれ固定させることを特徴とする生体分子観察方法。 - 請求項10から13のいずれか1項に記載の生体分子観察方法において、
前記第1の固定工程及び前記第2の固定工程を行う前に、前記生体分子に蛍光物質を標識させる蛍光標識工程を備え、
前記測定工程が、前記可変工程中における前記蛍光物質の動きを観察する観察工程を備えていることを特徴とする生体分子観察方法。
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