JP4538796B2

JP4538796B2 - 酵素触媒反応によるフェノール性カルボン酸誘導体の製造方法

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Publication number: JP4538796B2
Application number: JP2004542420A
Authority: JP
Inventors: エールライン，ラインホルト; バイシュ，ガブリエーレ; シェーニング，カイ−ウヴェ; シュミット，イェミマ; フランツィスカマイヤー，ザンドラ
Original assignee: Ciba Holding AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 2002-10-10
Filing date: 2003-10-02
Publication date: 2010-09-08
Anticipated expiration: 2023-10-02
Also published as: US7507853B2; US20060110807A1; AU2003293598A1; CA2499813A1; TWI321154B; EP1549752A1; KR20050053753A; WO2004033699A1; JP2006501831A; KR101058446B1; TW200413534A

Description

本発明は、対応する遊離酸又は低級アルキルエステルの酵素エステル化又はアミノ酸化により触媒された、フェノール性カルボン酸誘導体を製造するための改良方法に関するものである。

いわゆる立体障害３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エステル及び特定のアミド誘導体は、広汎な有機基質、特に潤滑剤及びポリマーを、酸化及び熱分解から保護するための有効な酸化防止剤として良く知られている。前記エステルの多くは、フェノール性酸化防止剤として広く市販品として受け入れられている。第三ブチル及びベンゾトリアゾール基によりフェニル環が置換された、いわゆる立体障害３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エステルは、有効な紫外線吸収剤分子として知られている。

カルボン酸エステルのエステル交換反応は、一般的に、下記の反応スキーム：

［式中、Ｚは有機基を表わし、Ｒは低級アルキル基を表わし、そしてＲ’は高級長鎖のエステル基を表わす。］により記載され得る。この反応は平衡反応である。一般的に、放出される低沸点アルコールは、反応中に溜去される。この反応のための種々の触媒、例えば、酸、塩基、アミン、金属アルコキシド及び更に、とりわけ有機錫化合物が知られている［ジュンゾーオテラ（ＪｕｎｚｏＯｔｅｒａ）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、第９４号（１９９３年）第１４４９〜１４７０頁］。このようなエステル化反応の多くは、８０℃ないし２００℃を越える範囲の高い温度で行われる。
ジュンゾーオテラ（ＪｕｎｚｏＯｔｅｒａ）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、第９４号（１９９３年）第１４４９〜１４７０頁

溶剤の不存在下で、溶融物中で前記反応が行われ得るとき、経済的な利点がある。更に、その後の蒸溜又は抽出段階において、生成物を生成する必要がないことが望ましい。これは、溶剤相中で使用されるいわゆる均質触媒、例えば、酸又は塩基の水溶液の使用を排除する。

適する不均質エステル交換触媒は、リチウムアミド、アルミニウムイソプロピレート及びジブチル錫オキシドを包含する。米国特許第４５９４４４４号明細書は、触媒としての、周期律表の第四主族の金属又は遷移金属群の酸化物又は有機金属化合物の、メチル又はエチルエステルに基づいて０．０５と１．０％量の存在下での、エステル交換による立体障害３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エステルの製造方法を開示している。高級ジアルキル錫化合物、特にジブチル錫オキシドは、前記方法のための好ましい触媒として教示されている。
米国特許第４５９４４４４号明細書

反応中の触媒残渣の存在から生じる変色した又は着色した生成物は、非常に望ましくな
い。特定の望ましい生成物の性質、例えば安定性又は低毒性は、触媒残渣の存在下で悪影響を受ける。従って、触媒残渣の除去は非常に望ましい。種々の文献が、触媒量が低減される方法を開示しているけれども、錫触媒の完全な除去の問題は未解決で残っている。少量の残留触媒でさえも、最終用途の間、干渉し、そして生成物の望ましくない変色又は低減した熱又は光安定性を導く。

前記問題の可能な解決策は、より容易に分離除去され得る固定された錫触媒の使用である。米国特許第５４３６３５７号明細書は、ポリスチレンに結合された触媒を開示している。これらの化合物は、５０〜１５０℃の低い温度範囲におけるエステル交換のための触媒として提案されている。それらは、傾瀉し又は濾別し、そして再度使用され得る。
国際特許出願公開第９８／２８２５６号パンフレットは、カルボン酸エステルのエステル交換のための方法を開示しており、ここで使用される触媒は、無機支持体に結合された次式：

［式中、Ｌは少なくとも二価基を表わし、そして上記部分式中のＳｉの遊離原子価の少なくとも一つは、無機支持体に結合されている。］で表わされる基を含む錫（ＩＶ）化合物である。

これらの先行技術の方法は、エステル交換反応に先立つ別の段階において、支持体分子への錫触媒の結合を必要とする。驚くべきことに、生体触媒は、支持基材に予め結合させることなく、溶融物又は反応混合物から直接分離除去され得る、適する触媒であることが見出された。

本発明は、次式：

［式中、
Ｒ₁及びＲ₂の一方は、互いに独立して水素原子；炭素原子数１ないし１８のアルキル基、フェニル基、（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル基、フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基、（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基及び（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基又は次式：

（式中、Ｒ_aは水素原子又は、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びスルホ基からなる群から選択された置換基を表わす。）で表わされる基からなる群から選択
された置換基を表わし、
そしてＲ₁及びＲ₂の他方は、炭素原子数４ないし１８のアルキル基、フェニル基、（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル基、フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基、（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基及び（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基又は部分式（Ａ）で表わされる基を表わし、
Ｒ₃は水素原子又はメチル基を表わし、
ｍは０又は１を表わし、そして
ｎは数１ないし４を表わし、そして、
ｎが１を表わすとき、
ｍは０又は１を表わし、Ｙは一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（−Ｙ₂）₂を表わし、
式中、Ｙ₁は炭素原子数５ないし４５のアルキル基、少なくとも１個のＯ−ヘテロ原子により中断された炭素原子数３ないし４５のアルキル基、炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし１２のアルケニル基、次式：
−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_b （Ｂ）
で表わされる基を表わし、
式Ｂ中、
Ｒ_bは水素原子又は、炭素原子数１ないし８のアルキル基、炭素原子数３ないし５のアルケニル基及びベンジル基及び次式：
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ_c （Ｃ）
で表わされる基からなる群から選択された置換基を表わし、
式Ｃ中、
Ｒ_cは水素原子又は、炭素原子数１ないし２４のアルキル基、炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基、フェニル基、次式：
−ＣＨＲ_d−ＣＨＲ_e−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_f （Ｃ₁）
（式中、
Ｒ_d及びＲ_eの一方はメチル基を表わし、そして他方はメチル基を表わし、そしてＲ_fは水素原子又は炭素原子数１ないし２４のアルキル基を表わす。）で表わされる基、
次式：

（式中、
Ｒ₁及びＲ₂は上記において定義されたものと同じ意味を表わす。）で表わされる基、及び
次式：
−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_f （Ｃ₃）
（式中、
Ｒ_fは上記において定義されたものと同じ意味を表わす。）で表わされる基
からなる群から選択された置換基を表わし、そして、
Ｙ₂はヒドロキシ−炭素原子数２ないし４のアルキル基を表わし、
ｎが２を表わすとき、
ｍは０を表わし、Ｙは、
−Ｏ−Ｃ_xＨ_2x−Ｏ− （Ｄ）
（式中、ｘは数２ないし２０を表わす。）、
−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_y−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｅ）
（式中、ｙは数１ないし３０を表わす。）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｆ）
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｇ）、及び
−ＮＨ−（ＣＨ₂）_zＮＨ− （Ｈ）
（式中、ｚは０又は数２ないし１０を表わす。）
からなる群から選択された二価基を表わし、そして
ｎが３を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは、

（式中、Ｒ_gは炭素原子数１ないし２４のアルキル基又はフェニル基を表わす。）及び

からなる群から選択された三価基を表わし、そして、
ｎが４を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは部分式：

で表わされる四価基を表わす。］で表わされる化合物の製造方法であって、
次式：

（式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｍは上記において定義されたものと同じ意味を表わし、そしてＸは反応性離脱基を表わす。）で表わされる化合物において、
基Ｘは、数ｎの値に対応する一価−、二価−、三価−又は四価基Ｙで、即ち、
ｎが１を表わすとき、一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（Ｙ₂）₂で、
ｎが２を表わすとき、二価基（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）又は（Ｈ）の一つで、或いは、
ｎが３を表わすとき、三価基（Ｋ）又は（Ｌ）で、或いは、
ｎが４を表わすとき、四価基（Ｍ）で、
酵素触媒反応により置換されることを特徴とする方法に関するものである。

本発明の酵素触媒されたエステル化、エステル交換又はアミノ酸化法は、低温のような穏やかな条件下及び、中性又はほぼ中性のｐＨ条件下で操作される。反応を完結した後、使用された生体触媒は、公知の固体／液体分離操作、例えば、濾過、遠心又は傾瀉により、反応生成物から簡単且つ完全に分離され得る。濾別された生体触媒は触媒活性を残し、そして特に連続プロセスにおいて、複数回使用され得る。

本発明の方法により得られる化合物（Ｉ）は、例えば、有機組成物の酸化、熱又はエネルギー線分解に対する有用な酸化防止剤である。このような組成物は、例えば、天然又は合成ポリマー、機能液、例えば潤滑油、圧媒液又は金属加工液等である。第三ブチル及びベンゾトリアゾリル基によりフェニル環が置換された幾つかの化合物（Ｉ）は、有効な紫外線吸収剤分子として知られている。

本発明の記載中で使用される用語及び定義は、好ましくは、下記の意味を有する。

異なる鎖長の上記定義の種々のアルキル基は、飽和された直鎖状の又は、可能であれば、分岐鎖状の炭化水素基、特に炭素原子数１ないし９のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルブチル基、１−メチルペンチル基、１，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、３−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、イソヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、１−メチルペンチル基、ｎ−ノニル基又は１，１，３−トリメチルヘキシル基、並びに炭素原子数１０ないし４５のアルキル基、特に直鎖状の炭素原子数１０ないし４５のアルキル基、例えば、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基又はトリアコンチル基、或いは、分岐鎖状の炭素原子数１０ないし２２のアルキル基、例えば、１，１，３−トリメチルヘキシル基、１−メチルウンデシル基、２−ｎ−ブチル−ｎ−オクチル基、イソトリデシル基、２−ｎ−ヘキシル−ｎ−デシル基又は２−ｎ−オクチル−ｎ−ドデシル基、或いは、それらの高級同族体を含む。

（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル基は、例えば、２−又は４−トリル基、２，５−又は２，６−キシリル基、メシチル基、２−又は４−エチルフェニル基、２，４−又は２，６−ジエチルフェニル基、４−クメニル基、２−第三ブチル−６−メチルフェニル基又は２，６−ビス−第三ブチルフェニル基である。

フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基は、例えば、１−、２−又は３−位で炭素原子数１ないし３のアルキル基に結合したフェニル基、例えば、２−フェニルエチル基、特にベンジル基である。

（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基は、１−、２−又は３−位で炭素原子数１ないし３のアルキル基に結合した上述の（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル基の一つ、例えば、２−第三ブチル−６−メチルベンジル基又は２，６−ビス（第三ブチル）フェニル基である。

炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基は、例えば、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。

（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基は、１個ないし３個の炭素原子数１ないし４のアルキル基で置換された上述の炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基の一つ、例えば、２−又は４−メチルシクロヘキシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基、２，４，６−トリメチルシクロヘキシル基又は４−第三ブチルシクロヘキシル基である。

異なる鎖長のアルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、メタリル基、２−又は３−ヘキセニル基、或いは、３−又は５−デセニル基である。

部分式（Ａ）は、その範囲内に、下記の異性体：

を含む。
ハロゲン原子として定義されたＲ_aは臭素原子又は沃素原子、特に塩素原子を表わす。

化合物（Ｉ）において、数ｍは０又は１を表わす。ｍが０を表わすとき、直接結合が定義される。もう一つの実施態様において、数ｍ及ｎは１を表わし、そしてＹは一価基−Ｏ−Ｙ₁を表わす。この種の化合物（Ｉ）は、次式：

で表わされる。

少なくとも１個の−Ｏ−ヘテロ原子により中断された炭素原子数３ないし４５のアルキル基として定義されたＹ₁は、上述の炭素原子数３ないし４５のアルキル基、好ましくは２−メトキシエチル基、２−又は３−メトキシプロピル基、２−、３−又は４−メトキシブチル基、２−エトキシエチル基、２−又は３−エトキシプロピル基、２−、３−又は４−エトキシブチル基、２−ｎ−プロポキシエチル基、２−又は３−ｎ−プロポキシプロピル基、２−、３−又は４−プロポキシブチル基、２−イソプロポキシエチル基、２−又は３−イソプロポキシプロピル基、２−、３−又は４−イソプロポキシブチル基、２−ｎ−ブトキシエチル基、２−又は３−ｎ−ブトキシプロピル基、２−、３−又は４−ｎ−ブトキシブチル基、２−第三ブトキシエチル基、２−又は３−第三ブトキシプロピル基、２−、３−又は４−第三ブトキシブチル基及び高級同族体、特にメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基又は第三ブトキシ基で置換された直鎖状炭素原子数５ないし１８のアルキル基である。

部分式（Ａ）で表わされる基中のＲ_bは、好ましくは水素原子、アリル基、メタリル基又はベンジル基である。部分式（Ｃ）で表わされる基中のＲ_cは、好ましくは水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基である。

ヒドロキシ−炭素原子数２ないし４のアルキル基として定義されたＹ₂は、好ましくは２−ヒドロキシエチル基である。

特に好ましい化合物（Ｉ）［式中、ｍは０を表わし、そして直接結合を表わし、そしてｎは１を表わす。］の群は、一般式：

及び

で表わされる。

これらの化合物において、Ｒ₁及びＲ₂の一方はメチル基又は第三ブチル基を表わし、そして他方は第三ブチル基を表わし、Ｙ₁は直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１０ないし２２のアルキル基を表わし、そしてＹ₂は２−ヒドロキシエチル基を表わす。

別の特に好ましい化合物（Ｉ）［式中、ｍは０を表わし、そして直接結合を表わし、そしてｎは１を表わす。］の群は、一般式：

（式中、Ｒ_aは水素原子又は塩素原子を表わし、そしてＹ₁は直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１０ないし２２のアルキル基を表わす。）で表わされる。

好ましい互換性のある実施態様は、化合物（Ｉ）［式中、
ｎは２を表わし、
ｍは０を表わし、Ｙは、
−Ｏ−Ｃ_xＨ_2x−Ｏ− （Ｄ）
（式中、ｘは数２ないし２０を表わす。）、
−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_y−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｅ）
（式中、ｙは数１ないし３０を表わす。）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｆ）
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｇ）、及び
−ＮＨ−（ＣＨ₂）_zＮＨ− （Ｈ）
（式中、ｚは０又は数２ないし１０を表わす。）
からなる群から選択された二価基を表わす。］の製造に関するものである。
好ましい化合物は、次式：

（前記式中、Ｒ₁は水素原子又は第三ブチル基を表わす。）により表わされる。

別の好ましい互換性のある実施態様は、化合物（Ｉ）［式中、
ｎは３を表し、
ｍは０を表わし、そしてＹは三価基：

を表わす。］の製造に関するものである。

このような化合物は、次式：

で表わされる。

別の好ましい互換性のある実施態様は、化合物（Ｉ）［式中、ｎは４を表わし、そしてｍは０を表わす。］の製造に関するものである。

このような化合物は、次式：

で表わされる。

本発明の好ましい実施態様は、化合物（Ｉ）［式中、
Ｒ₁及びＲ₂の一方はメチル基、第三ブチル基又は基（Ａ）（式中、Ｒ_aは水素原子又
は塩素原子を表わす。）を表わし、そしてＲ₁及びＲ₂の他方は第三ブチル基を表わし、
Ｒ₃は水素原子を表わし、
ｍは０又は１を表わし、そして
ｎは数１ないし４を表わし、そして、
ｎが１を表わすとき、ｍは０又は１を表わし、そしてＹは一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（−Ｙ₂）₂を表わし、或いは、
ｎが２を表わすとき、ｍは０を表わし、そしてＹは二価基（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）又は（Ｈ）を表わし、或いは、
ｎが３を表わすとき、ｍは０を表わし、そしてＹは部分式（Ｋ）又は（Ｌ）で表わされる三価基を表わし、或いは、
ｎが４を表わすとき、ｍは０を表わし、そしてＹは部分式（Ｍ）で表わされる四価基を表わす。］を製造するための方法に関するものである。

本発明の特に好ましい実施態様は、化合物（Ｉ）［式中、
Ｒ₁及びＲ₂の一方はメチル基、第三ブチル基又は基（Ａ）（式中、Ｒ_aは水素原子又は塩素原子を表わす。）を表わし、そしてＲ₁及びＲ₂の他方は第三ブチル基を表わし、
Ｒ₃は水素原子を表わし、
ｍは０又は１を表わし、そして
ｎは数１ないし４を表わし、そして、
ｎが１を表わすとき、ｍは０又は１を表わし、そしてＹは一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（−Ｙ₂）₂を表わし、
式中、Ｙ₁は炭素原子数５ないし４５のアルキル基及び少なくとも１個のＯ−ヘテロ原子により中断された炭素原子数３ないし４５のアルキル基を表わし、そしてＹ₂はヒドロキシ−炭素原子数２ないし４のアルキル基を表わし、そして、
ｎが２を表わすとき、
ｍは０を表わし、Ｙは、
−Ｏ−Ｃ_xＨ_2x−Ｏ− （Ｄ）
（式中、ｘは数２ないし２０を表わす。）、
−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_y−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｅ）
（式中、ｙは数１ないし３０を表わす。）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （Ｆ）
−ＮＨ−（ＣＨ₂）_zＮＨ− （Ｈ）
（式中、ｚは０又は数２ないし１０を表わす。）
からなる群から選択された二価基を表わし、そして、
ｎが３を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは、

（式中、Ｒ_gは炭素原子数１ないし２４のアルキル基を表わす。）、及び

で表わされる四価基を表わす。］を製造するための方法に関するものである。

本発明の非常に好ましい実施態様は、化合物（Ｉ）［式中、
Ｒ₁及びＲ₂の一方はメチル基、第三ブチル基又は基（Ａ）（式中、Ｒ_aは水素原子又は塩素原子を表わす。）を表わし、そしてＲ₁及びＲ₂の他方は第三ブチル基を表わし、
Ｒ₃は水素原子を表わし、
ｍは０又は１を表わし、そして
ｎは数１ないし４を表わし、そして、
ｎが１を表わすとき、Ｙは一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（−Ｙ₂）₂を表わし、
式中、Ｙ₁は炭素原子数５ないし２０のアルキル基及び少なくとも１個のＯ−ヘテロ原子により中断された炭素原子数３ないし２０のアルキル基を表わし、そしてＹ₂はヒドロキシ−炭素原子数２ないし４のアルキル基を表わし、そして、
ｎが２を表わすとき、
ｍは０を表わし、Ｙは、
−Ｏ−Ｃ_xＨ_2x−Ｏ− （Ｄ）
（式中、ｘは数２ないし１０を表わす。）、
−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_y−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｅ）
（式中、ｙは数１ないし１０を表わす。）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （Ｆ）
−ＮＨ−（ＣＨ₂）_zＮＨ− （Ｈ）
（式中、ｚは０又は数２ないし１０を表わす。）
からなる群から選択された二価基を表わし、そして、
ｎが３を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは三価基（Ｌ）を表わし、そして、
ｎが４を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは四価基（Ｍ）を表わす。］を製造するための方法に関するものである。

本発明の別の非常に好ましい実施態様は、化合物（Ｉ）［式中、
Ｒ₁及びＲ₂の一方はメチル基又は第三ブチル基を表わし、そしてＲ₁及びＲ₂の他方は第三ブチル基を表わし、
Ｒ₃は水素原子を表わし、
ｍは０又は１を表わし、そして
ｎは数１ないし４を表わし、そして、
ｎが１を表わすとき、Ｙは一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（−Ｙ₂）₂を表わし、
式中、Ｙ₁は炭素原子数５ないし２０のアルキル基及び少なくとも１個のＯ−ヘテロ原子により中断された炭素原子数３ないし２０のアルキル基を表わし、そしてＹ₂はヒドロキシ−炭素原子数２ないし４のアルキル基を表わし、そして、
ｎが２を表わすとき、
ｍは０を表わし、Ｙは、
−Ｏ−Ｃ_xＨ_2x−Ｏ− （Ｄ）
（式中、ｘは数２ないし１０を表わす。）、
−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_y−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｅ）
（式中、ｙは数１ないし１０を表わす。）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （Ｆ）
−ＮＨ−（ＣＨ₂）_zＮＨ− （Ｈ）
（式中、ｚは０又は数２ないし１０を表わす。）
からなる群から選択された二価基を表わし、そして、
ｎが３を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは三価基（Ｌ）を表わし、そして、
ｎが４を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは四価基（Ｍ）を表わす。］を製造するための方法に関するものである。

本発明の最も好ましい実施態様は、化合物（Ｉ）［式中、
Ｒ₁は第三ブチル基を表わし、
Ｒ₂は基（Ａ）（式中、Ｒ_aは水素原子を表わす。）を表わし、
Ｒ₃は水素原子を表わし、
ｍは０を表わし、
ｎは１を表わし、そして、
Ｙは一価基−Ｏ−Ｙ₁を表わし、
式中、Ｙ₁は炭素原子数５ないし２０のアルキル基及び少なくとも１個のＯ−ヘテロ原子により中断された炭素原子数３ないし２０のアルキル基を表わす。］を製造するための方法に関するものである。

好ましい実施態様のプロセス段階を以下に示す。本発明の方法は下記の段階を含む。

式（ＩＩ）［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｍは上記において定義されたものと同じ意味を表わす。］で表わされる化合物において、反応性離脱基Ｘは、数ｎの値に対応する一価−、二価−、三価−又は四価基Ｙで、即ち、
ｎが１を表わすとき、一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（Ｙ₂）₂で、或いは、
ｎが２を表わすとき、二価基（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）又は（Ｈ）の一つで、或いは、
ｎが３を表わすとき、部分式（Ｋ）又は（Ｌ）で表わされる上述の三価基の一つで、或いは、
ｎが４を表わすとき、部分式（Ｍ）で表わされる上述の四価基の一つで、
酵素触媒反応により置換される。

反応性離脱基Ｘの除去及び異なる基Ｙによる置換は、いわゆるエステル化、特にエステル交換及びアミノ基転移反応に共通する特徴である。適する反応性離脱基Ｘは、例えば、ヒドロキシ又は炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、特にメトキシ基である。

本発明の方法における酵素触媒反応は、適する生体触媒、例えば酵素、例えば、「有機合成における加水分解酵素（ＨｙｄｒｏｌａｓｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）−ＶＣＨ［ユー．ティー．ボーンシャー（Ｕ．Ｔ．Ｂｏｒｎｓｃｈｅｕｅｒ）、アール．ティー．カズラウスカス（Ｒ．Ｔ．Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ）］１９９９年、第６５〜１９５頁、ＩＳＢＮ３−５２７−３０１０４−６、に記載されたもののような、加水分解酵素、とりわけエステラーゼ、アミダーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼの存在下で行われる。エステラーゼの具体的な例は、温血動物の腸から得られたもの、例えば、ウマ肝臓エステラーゼ、ブタ肝臓エステラーゼ又はブタ膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）、菌エステラーゼ又は微生物、例えばバシラスサブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ピチアポリモルファ（Ｐｉｃｈｉａｐｏｌｉｍｏｒｐｈａ）、クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｓｐ．）又はアオカビ属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｓｐ．）由来のエステラーゼ又はイーストエステラーゼである。

適するリパーゼは、動物、植物及び微生物に由来するもの、特に、バクテリア及びカビの多数の株に見出されたもの、例えばカンジダ属、アルカリゲネス属又はシュードモナス属に由来するエステラーゼ、例えばシュードモナス属ＤＳＭ８２４６に由来するアマノ（Ａｍａｎｏ）Ｐ又はリパーゼ、を包含する。具体的な例は、黒色アスペルギルス［アマノ（Ａｍａｎｏ）ＡＰ６］、ジー．カンジダム（Ｇ．ｃａｎｄｉｄｕｍ）（ＧＣＬ）、エイチ．ラヌジノサ（Ｈ．ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）（ＨＬＬ）、クモノスカビ属（ＲＭＬ、ＲＯＬ）、カンジダ属（ＣＣＬ）、例えば、カンジダアンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ
ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）（ＣＡＬ−Ａ、ＣＡＬ−Ｂ）、アスペルギルス属（ＡＮＬ）、シュードモナス属（ＰＣＬ、ＰＦＬ）に由来するものである。適する酵素は、勿論、蛋白質分解酵素、例えば、スブチリシン、サーミターゼ、キモトリプシン、サーモリシン、パパイン、アミノアシラーゼ、ペニシリンアミダーゼ又はトリプシンである。適する酵素は当業者に公知であり、そして上述のものに限定されない。

酵素は、粗抽出物として、純粋形態で、或いは、特に、支持体又は担体上に化学的又は物理的に結合されて固定された粗又は純粋形態で、用いられ得る。適する支持体は、例えば、シリカゲル、珪藻土、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）、ユパージット（Ｅｕｐｅｒｇｉｔ）（登録商標）［ドイツ国、ダルムシュタットのレームアンドハース（Ｒｏｅｈｍ＆Ｈａａｓ）社製］等である。このような方法は、ダブリュ．ティッシャー（Ｗ．Ｔｉｓｃｈｅｒ）他、ＴＩＢＴＥＣＨ１９９９年、第１７巻、第３２６頁；ジェイ．ラロンド（Ｊ．Ｌａｌｏｎｄｅ）、Ｃｕｒｒ．Ｏｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．＆Ｄｅｖｅｌｏｐ、１９９８年、１（３）２７１、に記載されている。

前記酵素は、アルタスコーポレイション（ＡｌｔｕｓＣｏｒｐ．）から得られ得る架橋結合された酵素（ＣＬＥＣ’ｓ）として用いることもできる。適する酵素は周知であり、そして例えば、「有機合成における加水分解酵素（ＨｙｄｒｏｌａｓｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）−ＶＣＨ、ｌｏｃ．ｃｉｔ．第６１〜６４頁；「有機化学における生体内変換（ＢｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」［ケイ．ファーバー（Ｋ．Ｆａｂｅｒ）］、ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌ．１９９７年、第３版、第３４５〜３５７頁、ＩＳＢＮ３−５４０−６１６８８−８；「生物工学（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）［エイチ．−ジェイ．レーム（Ｈ．−Ｊ．Ｒｅｈｍ）、ジー．リード（Ｇ．Ｒｅｅｄ）、ＶＣＨ１９９８年、第２版、第４０７〜４１１頁、に記載されている。

好ましいものは、市販品を入手可能な酵素、例えば、ノボノルディスク（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）から入手可能な加水分解酵素［エンザイムツールボックス（ＥｎｚｙｍｅＴｏｏｌｂｏｘ）］、特にリパーゼＳＰ５２３、５２４、５２５及び５２６並びに、ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ）４３５（登録商標）［組み換えカンジダアンターク
ティカ（Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａ）リパーゼＢ（イー．エム．アンダーソン（Ｅ．Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ）他、Ｂｉｏｃａｔ．Ｂｉｏｔｒａｎｓｆ．１９９８年、第１６巻、第１８１頁］、ノボノルディスク（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）社、バグスワード、デンマーク；又は、酵素ＱＬＭ、ＱＬ（名糖産業、日本）、又は、周知であり且つ、例えば、エイチ．−ジェイ．レーム（Ｈ．−Ｊ．Ｒｅｈｍ）及びジー．リード（Ｇ．Ｒｅｅｄ）により「生物工学（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、ｌｏｃ．ｃｉｔ．第４０〜４２頁、に記載された酵素である。

とりわけ好ましいものは、熱安定性の固定化リパーゼ、例えば、リゾムカーミーヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）固定化リパーゼ［リポザイム（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ）（登録商標）］又はノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ）４３５（登録商標）である。

エステラーゼ、リパーゼ及び／又はプロテアーゼ活性を有する酵素は、この技術分野で公知の標準的手順を使用して、例えば、発現及び増殖を経るクローニング法により、自然源から及び／又は微生物から得ることが可能である。もう一つの実施態様は、半透膜中への酵素生体触媒の封入に関するものである。これは生体触媒の安定性並びに試薬、反応物及び生成物からのその分離性を向上させる。参考文献は、「有機化学における酵素（ＥｎｚｙｍｅｓｉｎＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」［編者シー．エイチ．ウォン（Ｃ．Ｈ．Ｗｏｎｇ）、ジー．エム．ホワイトサイズ（Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ）］、パーガモン出版（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）１９９４年、ＩＳＢＮ０−０８−０３５９４１−８である。

他の利点は、適切な反応容器中における連続法に対する本発明の方法の適合性である。このような方法は、ヴイ．エム．バルコ（Ｖ．Ｍ．Ｂａｌｃｏ）他により、Ｅｎｚｙｍｅ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｔｅｃｈｎ．１９９６年、第１８巻、第３９２頁；エル．ジオルノ（Ｌ．Ｇｉｏｒｎｏ）他、ＴＩＢＴＥＣＨ２０００年、第１８巻、第３３９頁に記載されている。

本発明の酵素によるエステル化、エステル交換又はアミノ酸化法は、低い温度、とりわけ１０〜８０℃、好ましくは２５〜６０℃で行われる。この方法は、溶剤を添加することなく行われる。溶剤、例えば、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、塩化メチレン等の存在は自由に選択できる。

酵素触媒の量は、使用される基剤及び反応条件、例えば、温度、反応時間、溶剤に依存するが、しかし、反応物の重量に基づいて、０．０１ないし２０重量％、好ましくは１．０ないし１０．０重量％であってよい。

前記方法を行うための反応時間は、使用される反応物の量及び酵素触媒の活性に依存し、例えば、４８時間、好ましくは２４時間である。

転換率を最大化するために、前記方法において生成する生成物ＨＸ、特に水又は低級アルコールは、通常の方法により、例えば真空蒸溜により、除去される。

反応性脱離基Ｘは、適するアルコール（エステル化、エステル交換）又は適するアミン（アミノ酸化）の存在下、酵素触媒により、数ｎの値に対応する一価−、二価−、三価−又は四価基Ｙで置換される。

ｎが１を表わすとき、エステル化又はエステル交換は、一価基−Ｏ−Ｙ₁に対応するアルコールＨＯ−Ｙ₁を用いて行われる。アミノ酸化は、基−Ｎ−（Ｙ₂）₂に対応するアミンＨＮ−（Ｙ₂）₂を用いて行われる。

ｎが２を表わすとき、エステル交換は、
ＨＯ−Ｃ_xＨ_2x−Ｏ−Ｈ（Ｄ’）
（式中、ｘは数２ないし２０を表わす。）、
ＨＯ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_y−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ（Ｅ’）
（式中、ｙは数１ないし３０を表わす。）、
ＨＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ（Ｆ’）、及び
ＨＯ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＯＨ（Ｇ’）
からなる群から選択されたアルコールを用いて行われる。

アミノ酸化は、ｚが０を表わすとき、ヒドラジンを用いて、又は、ｚが２〜１０を表わすとき、ジアミン：
ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_z−ＮＨ₂ （Ｈ’）
を用いて行われる。

ｎが３を表わすとき、エステル化又はエステル交換は、対応するアルコール：

及び

を用いて行われる。

ｎが４を表わすとき、エステル化又はエステル交換は、ペンタエリトリトールＣ（ＣＨ₂ＯＨ）₄を用いて行われる。

上述のエステル化、エステル交換又はアミノ酸化プロセスは、最適な収率を達成するためには、一般的に、１時間ないし１０時間、好都合には１時間ないし５時間、そして好ましくは１時間ないし３時間の期間を必要とする。

生体触媒は、例えば、粉末の懸濁物として反応混合物中に存在する。固定床における触媒の使用は、前記プロセスを実行する際の好ましい選択事項である。

本発明は、
ａ）式（Ｉ）［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｍ、ｎ及びＹは、上記において定義されたものと同じ意味を表わす。］で表わされる化合物、並びに
ｂ）化合物（ＩＩ）において、一価−、二価−、三価−又は四価基Ｙによる反応性離脱基Ｘの除去を触媒する酵素触媒、
を含む組成物からなる反応混合物にも関するものである。

前記組成物中に存在し得る付加的な成分は、例えば、非反応の反応物としての上述の化合物（ＩＩ）及び、上述の溶剤である。

生体触媒による反応が終了した後、酵素触媒は、濾過又は傾瀉のような公知方法により分別除去され得、そして何回も使用される。本発明の方法により得られた生成物（Ｉ）及び反応物（ＩＩ）は公知であり、又は、公知方法により得られ得る。

本発明の方法により製造された生成物は、例えば、分解し易い有機材料の酸化、熱又はエネルギー線分解に対する有用な酸化防止剤である。適する材料は、例えば、合成又は天然ポリマー或いは機能液、例えば、潤滑油、圧媒液又は金属加工液等である。

上記のような新規で且つ創意に富む方法により得られた生成物は、本発明の対象でもある。

下記の実施例により、本発明を説明する。
略語
ＴＣＬ：薄層クロマトグラフィー

実施例１
次式：

で表わされる化合物の製造
１，６−ヘキサンジアミン［アクロス（Ａｃｒｏｓ）／ｗｗｗ．ａｃｒｏｓ．ｂｅ］１当量（０．３ｇ）、３−（３−第三ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル８当量（５．１７ｇ）及び酵素［ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ）４３５（登録商標）］１．５ｇを、無溶媒で７０℃で撹拌した。反応が完結し（ＴＬＣで検査した。）、ＭｅＯＨ４０ｍＬを添加した後、得られた混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５０１（登録商標）のプラグを通して濾過し、生体触媒を除去した。溶剤を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）により残渣を精製し、そして上記式で表わされる化合物を得た。

実施例２
次式：

で表わされる化合物の製造
この化合物は、３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル８当量（６．０４ｇ）から、実施例１と同様の方法で得られた。

実施例３
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（５−第三ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル５．００ｇを、トリエチレングリコール０．６ｇ及びＲＭＩＭ［アール．ミーハイ（Ｒ．ｍｉｅｈｅｉ）］−リパーゼ［ノボ（ＮＯＶＯ）社製］０．５ｇと共に、トリエチレングリコールが完全に除去されるまで、激しい撹拌下０．１ｍｂａｒで、７０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンを用いて洗浄した。溶剤を除去した後、０．１ｍｂａｒ／１６０℃で蒸溜することにより、純度９９．６％で生成物を得た。

実施例４
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（５−第三ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル２５．００ｇを、ヘキサン−１，６−ジオール６．００ｇ及びノボ（ＮＯＶＯ）４３５−リパーゼ［ノボ（ＮＯＶＯ）社製］１０．０ｇと共に、ジオール成分が完全に除去されるまで、激しい撹拌下１５０ｍｂａｒで、トルエン５０ｍＬ中で７０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンとアセトンの混合物を用いて洗浄した。溶剤を除去した後、メタノールから再結晶することにより、生成物を得た。

実施例５
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル３．７０ｇを、ヘキサン−１，６−ジオール０．５０ｇ及びノボ（ＮＯＶＯ）４３５−リパーゼ［ノボ（ＮＯＶＯ）社製］０．８ｇと共に、ジオール成分が完全に消失するまで（約２４時間）、激しい撹拌下０．１ｍｂａｒで、トルエン５０ｍＬ中で７０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンを用いて洗浄した。溶剤を除去した後、０．１ｍｂａｒ／９０℃で昇華させることにより、生成物を得た。

実施例６
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル２．９０ｇを、トリエチレングリコール０．５ｇ及びノボ（ＮＯＶＯ）４３５−リパーゼ［ノボ（ＮＯＶＯ）社製］０．８ｇと共に、ジオール成分が完全に消失するまで（約４８時間）、激しい撹拌下０．１ｍｂａｒで、トルエン５０ｍＬ中で７０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンを用いて洗浄した。シリカゲルを用いて精製（ヘキ
サン／酢酸エチル、１０：４）し、次いで溶剤を除去することにより生成物を得た。

実施例７
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル０．５ｇを、イソオクタノール０．２７ｇ及びリポザイム（ＬＩＰＯＺＹＭＥ）ＲＭＩＭ［ノボ（ＮＯＶＯ）社製］０．３ｇと共に、アルコール成分が完全に消失するまで（約４８時間）、激しい撹拌下２００ｍｂａｒで、トルエン３ｍＬ中で７０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンを用いて洗浄した。０．１ｍｂａｒ／９０℃で溶剤を除去した後、生成物を残渣として得た。

実施例８
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル０．５ｇを、ステアリルアルコール０．５５ｇ及びリポザイム（ＬＩＰＯＺＹＭＥ）ＲＭ
ＩＭ［ノボ（ＮＯＶＯ）社製］０．３ｇと共に、アルコール成分が完全に消失するまで（約４８時間）、激しい撹拌下２００ｍｂａｒで、トルエン３ｍＬ中で７０℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンを用いて洗浄した。溶剤を除去した後、生成物を残渣として得た。

実施例９
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル５当量とビス（２−ヒドロキシエチル）スルフィド１当量からなる溶融物を、ノボザイム（ＮＯＶＯＺＹＭＥ）４３５、５〜１０重量％と混合し、７０〜８０℃で２４時間、２００ｍｂａｒで撹拌した。反応混合物をＴＨＦに溶解し、酵素を濾別し、そしてエステル成分の過剰量を溜去した後、生成物を残渣として得た。

実施例１０
次式：

で表わされる化合物の製造
実施例９と同様の方法により、１，３，５−トリス（２−ヒドロキシエチル）−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン１当量と３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１０当量からなる溶融物をリポザイムＲＭＩＭ、５〜１０重量％と混合し、そしてエステル成分の過剰量を除去して、上記化合物を得た。

実施例１１
次式：

で表わされる化合物の製造
実施例９と同様の方法により、ヒドラジン水和物溶液（２４〜２６％）１当量と３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル７〜１０当量からなる溶融物をリポザイムＲＭＩＭ、５〜１０重量％と混合し、そしてエステル成分の過剰量を除去して、上記化合物を得た。生成物は、キシレンから再結晶することにより精製した。

実施例１２
次式：

で表わされる化合物の製造
実施例９と同様の方法により、３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ビニルエステル１０当量とペンタエリトリトール１当量とからなる溶融物をリポザイムＴＬＩＭ、５〜１０重量％と混合し、そしてエステル成分の過剰量を除去して、上記化合物を得た。

実施例１３
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（３−ベンゾトリアゾール−２−イル−５−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを１−ｎ−オクタノール１０当量に溶解し、そしてリポザイムＲＭＩＭ又はリポザイムＴＬＩＭ、５重量％と２〜５日間、６０℃、５００ｍｂａｒで撹拌した。溶剤及びエステル成分の過剰量を除去した後、純粋な生成物を得た。

実施例１４
次式：

で表わされる化合物の製造
３−（３−ベンゾトリアゾール−２−イル−５−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを２−エチル−１−ヘキサノール１０当量に溶解し、そしてリポザイムＲＭＩＭ又はリポザイムＴＬＩＭ、５重量％と２〜５日間、６０℃、５００ｍｂａｒで撹拌した。溶剤及びエステル成分の過剰量を除去した後、純粋な生成物を得た。

実施例１５
次式：

ジエタノールアミン［アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製］８当量（５．６ｇ）、３−（３，５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１当量（１．１ｇ）及び酵素［ノボザイム（ＮＯＶＯＺＹＭＥ）４３５（登録商標）］１ｇを８０℃で撹拌した。６８時間反応させた後（ＴＬＣの結果）、反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）５０１のプラグを通し濾過して生体触媒を除去し、そして溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）により残渣を精製した。

実施例１６
次式：

３−［５−第三ブチル−３−（５−クロロベンゾトリアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシフェニル］プロピオン酸メチルエステル１ｇを、１−オクタノールと２−エチルヘキサノールとからなる１：１混合物１０ｍＬに溶解した。リポザイム（ＬＩＰＯＺＹＭＥ）ＴＬＩＭ、１ｇを添加し、そしてこの混合物を５０℃で撹拌した。３日後、残留触媒を除去し、そして１：１生成物混合物を得た。

Claims

次式：

［式中、
Ｒ₁及びＲ₂の一方は、互いに独立して水素原子を表わすか又は炭素原子数１ないし１８のアルキル基、フェニル基、（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル基、フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基、（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基及び（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基又は次式：

（式中、Ｒ_aは水素原子又は、炭素原子数１ないし４のアルキル基、ハロゲン原子及びスルホ基からなる群から選択された置換基を表わす。）で表わされる基からなる群から選択された置換基を表わし、
そしてＲ₁及びＲ₂の他方は、炭素原子数４ないし１８のアルキル基、フェニル基、（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル基、フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基、（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3フェニル−炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基及び（炭素原子数１ないし４のアルキル）_1-3炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基又は部分式（Ａ）で表わされ
る基を表わし、
Ｒ₃は水素原子又はメチル基を表わし、
ｍは０又は１を表わし、そして
ｎは数１ないし４を表わし、そして、
ｎが１を表わすとき、
ｍは０又は１を表わし、Ｙは一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（−Ｙ₂）₂を表わし、
式中、Ｙ₁は炭素原子数５ないし４５のアルキル基、少なくとも１個のＯ−ヘテロ原子により中断された炭素原子数３ないし４５のアルキル基、炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし１２のアルケニル基、次式：
−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_b（Ｂ）
で表わされる基を表わし、
式Ｂ中、
Ｒ_bは水素原子又は、炭素原子数１ないし８のアルキル基、炭素原子数３ないし５のアルケニル基及びベンジル基及び次式：
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ_c（Ｃ）
で表わされる基からなる群から選択された置換基を表わし、
式Ｃ中、
Ｒ_cは水素原子又は、炭素原子数１ないし２４のアルキル基、炭素原子数５ないし１２のシクロアルキル基、フェニル基、
次式：
−ＣＨＲ_d−ＣＨＲ_e−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_f（Ｃ₁）
（式中、
Ｒ_d及びＲ_eは共にメチル基を表わし、そしてＲ_fは水素原子又は炭素原子数１ないし２４のアルキル基を表わす。）で表わされる基、
次式：

（式中、
Ｒ₁及びＲ₂は上記において定義されたものと同じ意味を表わす。）で表わされる基、及び
次式：
−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_f（Ｃ₃）
（式中、
Ｒ_fは上記において定義されたものと同じ意味を表わす。）で表わされる基
からなる群から選択された置換基を表わし、そして、
Ｙ₂はヒドロキシ−炭素原子数２ないし４のアルキル基を表わし、
ｎが２を表わすとき、
ｍは０を表わし、Ｙは、
−Ｏ−Ｃ_xＨ_2x−Ｏ− （Ｄ）
（式中、ｘは数２ないし２０を表わす。）、
−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_y−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｅ）
（式中、ｙは数１ないし３０を表わす。）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｆ）
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｇ）、及び
−ＮＨ−（ＣＨ₂）_zＮＨ− （Ｈ）
（式中、ｚは０又は数２ないし１０を表わす。）
からなる群から選択された二価基を表わし、そして
ｎが３を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは、

（式中、Ｒ_gは炭素原子数１ないし２４のアルキル基又はフェニル基を表わす。）及び

からなる群から選択された三価基を表わし、そして、
ｎが４を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは部分式：

で表わされる四価基を表わす。］で表わされる化合物の製造方法であって、
次式：

（式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｍは上記において定義されたものと同じ意味を表わし、そしてＸは反応性離脱基を表わす。）で表わされる化合物において、
基Ｘは、数ｎの値に対応する一価−、二価−、三価−又は四価基Ｙで、即ち、
ｎが１を表わすとき、一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（Ｙ₂）₂で、
ｎが２を表わすとき、二価基（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）又は（Ｈ）の一つで、或いは、
ｎが３を表わすとき、部分式（Ｋ）又は（Ｌ）で表わされる三価基で、或いは、
ｎが４を表わすとき、部分式（Ｍ）で表わされる四価基で、
酵素触媒反応により置換されることを特徴とするが、ここで前記酵素触媒反応はリパーゼを用いて行われるところの方法。
化合物（Ｉ）［式中、
Ｒ₁及びＲ₂の一方はメチル基又は第三ブチル基を表わし、そしてＲ₁及びＲ₂の他方は第三ブチル基を表わし、
Ｒ₃は水素原子を表わし、
ｍは０又は１を表わし、そして
ｎは数１ないし４を表わし、そして，
ｎが１を表わすとき、Ｙは一価基−Ｏ−Ｙ₁又は−Ｎ−（−Ｙ₂）₂を表わし、
式中、Ｙ₁は炭素原子数５ないし２０のアルキル基及び少なくとも１個のＯ−ヘテロ原子により中断された炭素原子数３ないし２０のアルキル基を表わし、そしてＹ₂はヒドロキシ−炭素原子数２ないし４のアルキル基を表わし、そして、
ｎが２を表わすとき、
ｍは０を表わし、Ｙは、
−Ｏ−Ｃ_xＨ_2x−Ｏ− （Ｄ）
（式中、ｘは数２ないし１０を表わす。）、
−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_y−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （Ｅ）
（式中、ｙは数１ないし１０を表わす。）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （Ｆ）
−ＮＨ−（ＣＨ₂）_zＮＨ− （Ｈ）
（式中、ｚは０又は数２ないし１０を表わす。）
からなる群から選択された二価基を表わし、そして、
ｎが３を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは三価基（Ｌ）を表わし、そして、
ｎが４を表わすとき、
ｍは０を表わし、そしてＹは四価基（Ｍ）を表わす。］を製造するための請求項１記載の方法であって、
請求項１記載のリパーゼを用いた酵素触媒反応が行われることを特徴とする方法。
ａ）式（Ｉ）［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｍ、ｎ及びＹは、請求項１において定義されたものと同じ意味を表わす。］で表わされる化合物、並びに
ｂ）化合物（ＩＩ）において、一価−、二価−、三価−又は四価基Ｙによる反応性離脱基Ｘの除去を触媒するリパーゼ、
を含む組成物。