JP4530129B2 - スーパー抗原 - Google Patents
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Description
本発明においてAPCとは、MHCクラスII分子を発現させ、CD4+T細胞に抗原を提示することができる細胞のことである。APCsの例としては、マクロファージ、樹状細胞、B細胞、ランゲルハンス細胞や、MHCクラスII分子の発現能をもつ細胞型であればいずれも抗原提示細胞(APCs)として機能し、これらは全て本発明に含まれる。
ここにおいて、「調節する(modulate)」なる用語は、T細胞シグナル伝達経路又はその標的シグナル伝達経路における生物活性の変化若しくは改変を意味する。「モジュレーター」なる用語は、T細胞シグナル伝達におけるアンタゴニスト又はインヒビターを意味する。すなわち、T細胞シグナル伝達経路の正常な生物活性を阻害する、少なくともある程度まで阻害する化合物を意味する。便宜上かかる化合物を本発明においてはインヒビター又はアンタゴニストと称する。或いは、「モジュレーター」は、T細胞シグナル伝達のアゴニスト、すなわち、T細胞シグナル伝達経路の正常な生物活性を少なくともある程度まで刺激又はアップレギュレーションする化合物を意味する。便宜上かかる化合物をアップレギュレーター又はアゴニストと称する。
本発明のモジュレーター、実際には標的分子は、有機化合物又は他の化学物資であってよい。一実施態様では、かかるモジュレーター又は標的配列は、2又は3以上のヒドロカルビル基をもつ有機化合物である。
(i)抗体分子の一価抗原結合断片を含む断片Fabは、全抗体を酵素パパインで消化し、無処理のL鎖及び一本のH鎖の一部を得て作製できる。
(ii)抗体分子の断片Fab'は、全抗体をペプシン処理し、次いで還元することにより、無処理のL鎖及びH鎖の一部が作出されて得られる。抗体分子1個から2個のFab'断片を得る。
(iii)F(ab')2は、全抗体を酵素ペプシンで処理し、その後還元させないで得られる抗体断片である。F(ab')2は、2個のジスルフィド結合によって保持されるFab'断片2個のダイマーである。
(iv)融合1本鎖分子としてH鎖及びL鎖の可変領域を有する遺伝子工学的に得た断片を含むscFv。
好適実施態様の1つにおいてアクチベーターは、構成的に活性なノッチ受容体又はノッチ細胞内ドメイン、又はかかる受容体や細胞内ドメインをコードするポリヌクレオチドである。
本発明によれば第1配列は、TCRに提示するためにAPCに対する第2配列を標的とすることができる。一好適実施態様で第1配列は、MHCクラスII分子との結合能を有するポリペプチドを含む。第1配列は、スーパー抗原であるか、そのMHCクラスII分子結合ドメインを含むスーパー抗原由来であることが好ましい。第1配列には、スーパー抗原のTCR結合ドメインが含まれないことが好ましい。
APCとの結合能を保持する公知の標的タンパク質の変異体が当技術分野で数種報告されており、使用可能となるものと同様にそれらもまた本発明の範疇である。
本発明の共役体はまた、例えば共役体そのもの若しくはその構成因子の局在化を観察する常法による診断及び観察用の特異的結合アッセイに使用可能な抗体を惹起させることに用いることができる。
a)本発明の共役体で動物を免疫し;また
b)上記動物の血清から上記共役体の領域に特異的な免疫グロブリンを回収する工程からなる免疫グロブリンの調製法を提供する。
治療が可能と考えられる疾患例には一般的に自己免疫疾患と呼ばれるグループが含まれる。自己免疫疾患の範囲には臓器特異的疾患(甲状腺炎、膵島炎、多発性硬化症、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、精巣炎、肝炎、アジソン病、重症筋無力症など)から関節リウマチやエリテマトーデス等の全身性疾患に及ぶ。他の疾患には、アレルギー反応等の免疫性過敏症が含まれる。
或いは本発明共役体を吸入により、又は座剤やペッサリーの剤型で、又はローション、液剤、クリーム、軟膏、又は粉剤の剤型で局所的に塗布することにより投与してもよい。経皮投与の別の方法としては、スキンパッチを用いる方法がある。例えば、ポリエチレングリコール水性乳剤又は液体パラフィンからなるクリームに化合物を含有させることができる。また、白ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏に共役体を重量濃度1〜10%の範囲で、必要に応じて安定剤や保存料と共に含有させることもできる。
好適実施態様において本発明共役体はMHCクラスII分子によって認識される構造によりスーパー抗原として特徴付けられる。
ノッチシグナル伝達調節タンパク質
a.ノッチシグナル伝達に関与するポリペプチド及びポリヌクレオチド
ノッチシグナル伝達のためのタンパク質とは、ノッチの活性化、ノッチシグナル伝達経路のダウンストリームイベント、標的遺伝子のダウンストリームにおける転写調節、及び他の非転写ダウンストリームイベント(例;既存タンパク質の翻訳後修飾)を含むノッチ受容体を介したシグナル伝達に関与する分子のことである。より具体的にノッチシグナル伝達のためのタンパク質とは、ノッチシグナル伝達経路の標的遺伝子を活性化するドメイン、又はそれをコードするポリヌクレオチド配列のことである。
現在までに同定されている哺乳類ノッチリガンドの例としては、デルタ1(Genbank Accession No. AF003522 _ Homo sapiens)、デルタ3(Genbank Accession No. AF084576 _ Rattus norvegicus)、デルタ様3(Mus musculus)、等のデルタファミリー、セラート1やセラート2(WO97/01571、WO96/27610、WO92/19734)等のセラートファミリー、ジャグド1やジャグド2(Genbank Accession No. AF029778 _ Homo sapiens)、及びLAG−2が挙げられる。これらのファミリーメンバー間における相同性は著しい。例えば、ヒトジャグド2は、セラートに対し、40.6%の相同性と58.7%の類似性を示す。
ノッチリガンドドメイン
上述したとおり、ノッチリガンドは多数の異なるドメインを有する。種々の天然型ヒトノッチリガンドにおける予測/潜在的ドメイン位置(前駆タンパク質のアミノ酸番号に基づく)をいくつか以下に示す。
通常のDSLドメインには、以下のコンセンサスアミノ酸配列の殆ど又は全てが含まれていてもよい。
或いは、本発明に使用するDSLドメインは、ヒトデルタ3のDSLドメインに対し、例えば少なくとも30%、好ましくは少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有していてもよい。
EGFドメイン
EGFやノッチやノッチリガンドと同様に、EGF様モチーフも種々のタンパク質で見い出されており、その中には血液凝固カスケードに関与するものも含まれる(Furie and Furie, 1988, Cell 53: 505-518)。例えばこのモチーフは、血液凝固因子IX及びX(Rees et al., 1988, EMBO J. 7: 2053-2061; Furie and Furie, 1988, Cell 53: 505-518)等の細胞外タンパク質、他のショウジョウバエ遺伝子(Knust et al., 1987 EMBO J. 761-766; Rothberg et al., 1988, Cell 55: 1047-1059)、及びトロンボモジュリン等いくつかの細胞表面受容体タンパク質(Suzuki et al., 1987, EMBO J. 6: 1891-1897)、及びLDL受容体(Sudhof et al., 1985, Science 228: 815-822)で観察されている。トロンボモジュリンやウロキナーゼのEGF反復ドメインにタンパク質結合部位がマッピングされている(Kurosawa et al., 1988, J. Biol. Chem 263: 5993-5996; Appella et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4437-4440)。
ノッチリガンドの発現を阻害するために用いる物質には、ノッチリガンドをコードする遺伝子の発現に影響するポリペプチドをコードする核酸配列が含まれる。例えばデルタの発現に関しては、細胞外BMPs(骨形成タンパク質、Wilson and Hemmati-Brivanlou; Hemmati-Brivanlou and Melton)がその受容体に結合することにより、achaete/scute複合体転写因子の発現が阻害されてデルタの転写がダウンレギュレートされる。この複合体はデルタ発現の調節に直接関与していると考えられている。従って、BMP発現をアップレギュレートし、及び/又はBMPとその受容体との結合を刺激するポリペプチドであれば、デルタ及び/又はセラートなどのノッチリガンドの発現を減少させることができる。BMP自身をコードする核酸が例として挙げられる。さらに、achaete/scute複合体転写因子の発現を阻害する物質であればやはりノッチリガンドの発現をダウンレギュレートする可能性がある。
BMPファミリーのメンバーには、BMP1〜BMP6、OP1とも呼ばれるBMP7、OP2(BMP8)などが含まれる。BMPsは形質転換成長因子β(TGF−β)スーパーファミリーに属し、このスーパーファミリーにはTGF−β以外にもアクチビン/インヒビン(例;α−インヒビン)、mullerian阻害物質、グリア細胞株由来神経栄養因子などが属している。
より詳細には、ショウジョウバエではトール膜透過型受容体が、非特異的先天免疫応答を優先的に制御するシグナル伝達経路において主要な役割を担っている。かかるトール介在型免疫応答は、広汎な生物にわたりホモログな構成要素をもつ始原的保存シグナル伝達系を反映するものである。トール様受容体(TLR)遺伝子及びトール/インターロイキン−1受容体様(TIL)遺伝子の中で、ヒトトールホモログが同定されており、それらは、細胞外ロイシンリッチ反復ドメイン及び細胞質インターロイキン−1受容体様領域というトールモチーフの特徴を有している。トール様受容体遺伝子(TIL遺伝子を含む)には現在、TLR4、TIL3、TIL4、及びこれら以外に同定されているTLR遺伝子4種類が含まれる。
ノッチリガンドの発現をダウンレギュレートすることに用いる好適配列としては他にも、線維芽細胞成長因子(FGF)ファミリーのメンバーなどの形質転換成長因子の効果を阻害する核酸が含まれる。かかるTGFは、哺乳類塩基性FGF、酸性FGF、又はFGF−1、FGF−2、FGF−3、FGF−4、FGF−5、FGF−6、FGF−7等のFGFファミリーの他のメンバーであってよい。FGFは酸性FGF(FGF−1;Zhao et al., 1995)でないことが好ましい。FGFが、APCs上でセラートポリペプチドの発現をアップレギュレートさせるように刺激することにより作用するFGFファミリーのメンバーであることが最も好ましい。本発明者らはFGFファミリーのメンバーがAPCs上におけるセラート−1遺伝子発現をアップレギュレートできることを示した。
好適核酸配列には、例えばノッチリガンド発現のアップレギュレーション因子の発現を減少させ若しくは阻害するように設計したアンチセンス構築物と並び、アンチセンスノッチリガンド構築物をコードする核酸配列などのアンチセンス構築物が含まれる(上記を参照)。アンチセンス核酸は合成1本鎖DNA等のオリゴヌクレオチドでもよい。しかしアンチセンスが、遺伝的ベクターの導入により患者自身の細胞で産生されるアンチセンスRNAであることがより好ましい。かかるベクターは、宿主細胞へのベクター導入後に所望の特異性をもつアンチセンスRNAの産生に関与している。
ノッチシグナル伝達を阻害する分子にも、細胞膜上やシグナル伝達経路におけるノッチタンパク質の発現又は提示を調節する能力をもつポリペプチド又はかかるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが含まれる。完全に機能的な細胞膜タンパク質としての提示を低減又は阻止する分子には、ヒドロキシム酸に基づくインヒビター等のMMP阻害剤が含まれる。
ある物質が、ノッチ−ノッチリガンド発現の調節に用いることができるかどうかについては適当なスクリーニングアッセイにより調べられる。
ノッチシグナル伝達はプロテインアッセイ又は核酸アッセイにより観察できる。ノッチ受容体の活性化により、その細胞質ドメインにタンパク質開裂が生じ、細胞核へと移入する。ここにおける「検出可能なシグナル」とは、ノッチの開裂した細胞内ドメインの存在に起因する検出可能な発現のことである。従ってノッチシグナル伝達の亢進は、開裂したノッチドメインの細胞内濃度を測定することによりタンパク質レベルでの検定が可能である。ノッチ受容体の活性化もまた一連のダウンストリームでの反応を触媒し、よく定義された遺伝子の発現レベルの変化をもたらす。従って、ノッチシグナル伝達の亢進は、例えば特異的mRNAの細胞内濃度を測定することにより、核酸レベルで検定することができる。本発明の一好適実施態様ではこのようなアッセイは核酸アッセイである。
核酸アッセイを採用する利点は、このアッセイが高感度であり、小試料の分析も可能だという点にある。
種々の核酸アッセイもまた知られている。公知の、又は後に開示されている常法であればどれを採用してもよい。好適な核酸アッセイとしては以下に説明する増幅法、PCR、RT−PCR、RNaseプロテクション法、ブロット法、分光分析、レポーター遺伝子アッセイ、遺伝子チップアレイ法、またこれら以外のハイブリダイゼーション法などが列挙される。
PCRは元々、不純試料からDNAを増幅する手段として開発された。この技術は反応液を繰り返し熱したり冷却したりの温度サイクルを基礎とし、それによりプライマーを標的配列にアニーリングさせ、これらプライマーを伸張することにより、娘鎖の複製を形成するものである。RT−PCRは、逆転写酵素を用いて第1鎖cDNAを作製する際にRNA鋳型を使用する。次にこのcDNAを標準的なPCRプロトコールに則って増幅する。合成と変性のサイクルを反復して行うことにより、作製する標的DNAの複製数が指数関数的に増加する。しかし反応成分が限られてくるに従って増幅速度が低下し、やがて停滞期に達し、PCR産物における純増加は殆ど或いは全く認められなくなる。反応開始時点における核酸標的の複製数が多いほど、かかる「終点」に早く到達する。
初回免疫したAPCs及びリンパ球の調製
本発明の特徴の1つによれば、免疫細胞を使用して抗原又はアレルゲンを提示し、及び/又は免疫細胞を処理してノッチ、ノッチリガンド若しくはノッチシグナル伝達経路の発現や相互作用を調節する。従って例えば抗原提示細胞(APCs)をDMEMや他の定義された培地等の好適な培養培地において、任意にウシ胎児血清等の血清存在下で培養する。サイトカインの最適濃度は滴定によって決定できる。一般的には次に、ノッチシグナル伝達経路をアップレギュレート又はダウンレギュレートすることが可能な1若しくは2以上の物質を目的抗原と共に培養培地に加える。この抗原は物質(1若しくは複数)添加の前、後、若しくは実質的に同時に加えてよい。通常、上記物質(1若しくは複数)及び抗原の共存下で細胞を少なくとも1時間、好ましくは少なくとも3時間、必要に応じて少なくとも12時間以上37℃でインキュベーションする。必要に応じ、上述のとおりに少量の細胞を検定して標的遺伝子の調節された発現を調べてもよい。或いはWO98/20142に記載があるように、表面マーカー、サイトカインの分泌や増殖を観察してT細胞活性化の阻害を調べることにより細胞活性を測定してもよい。セラートなどの発現を指示する核酸構築物でトランスフェクトしたAPCsを対照としてもよい。
TSST1のN末端90アミノ酸とヒトジャグド1のN末端断片の間で、ジャグド1断片が融合タンパク質のN末端に、TSST1断片がC末端に位置するようにして融合タンパク質を作製した。
hJag1の1〜296アミノ酸;(Gly−Ser)5人工リンカー;TSST−1 N末端配列の1〜90アミノ酸
得られた融合タンパク質におけるhJag1の296アミノ酸断片は以下のアミノ酸配列を有していた。
1.全ての上鎖プライマーを等量ずつ混合した。全ての下鎖プライマーを等量ずつ混合した。
2.上:下プライマーを2:1の割合とした混合物1ulを標的とし、PfuDNAポリメラーゼを用いて以下のサイクル条件にてMJ TetradTM PCR機器を使用し、一次PCR反応を行った。
40℃で2分、72℃で30秒、次に94℃で30秒、45℃で30秒、72℃で30秒のサイクルを30回行い、続いて16℃でソーク(soak)した。
この反応により産物の混合物が得られるが、この産物の大部分は予想サイズ330bpである。
3.上記330bp産物をQiaquickTM Gel Extraction kit を用いてゲル精製し、プライマーGm49(ata aga atc aga tct cgg ctc)及びGm50(上述のとおり)を用いる二次PCRにおいて標的とした。MJ TetradTM PCR機器を用い、以下のサイクル条件下でPfuDNAポリメラーゼを使用した。
94℃で1分、次に94℃で30秒、49℃で30秒、72℃で1分のサイクルを30回行い、続いて72℃で10分、その後16℃でソークした。
上記により、330bpの単一産物(gm49及びgm50はそれぞれBglII及びEcoRI部位を有し、それにより最終断片をクローニングした)を作製した。
4.上記産物を上述のとおりにゲル精製し、BglII及びEcoRIで消化し、その後、hJag1配列の5'末端を既に有する発現ベクターにクローニングした。
次にC2C12細胞を、上記の結果得られるpcDNA3.1発現ベクターDNA0.4μgで一時的にトランスフェクトし(EffecteneTM transfection reagent; Qiagen, Valencia, CA, US and Crawley, UKを用いる)、トランスフェクトした細胞を培養して最終的な融合タンパク質を発現させた。
A)ルシフェラーゼレポータープラスミド10xCBF1-Luc(pLOR91)
BglII及びHindIII凝集性末端をもつアデノウイルス主要後期プロモーターTATA-boxモチーフを以下のようにして作製した。
BamH1及びBglII凝集性末端を有するATP1プロモーター配列(TP1;CBF1の2回反復に相当)を以下のようにして作製した。
ヒトノッチ2遺伝子(例としてGenBank 登録番号AF315356を参照)の完全コーディング配列を網羅するcDNAクローンを以下のようにして構築した。細胞内ドメインの全体及び細胞外ドメインの一部をコードする3'cDNA断片をヒト胎盤cDNAライブラリー(OriGene Technologies Ltd., USA)からPCRベーススクリーニング法(PCR-based screening strategy)により単離した。残存5'コーディング配列をRACE(Rapid Amplification of cDNA Ends;cDNA末端の迅速増幅)法により単離し、両方の断片に共通の独特な制限部位(ClaI)を用いて既存3'断片と結合させた。その結果得られた完全長cDNAを次に哺乳類発現ベクターpcDNA3.1−V5−HisA(Invitrogen)にストップコドンなしでクローニングし、プラスミドpLOR92を作製した。従って、pLOR92は哺乳類細胞で発現されると、その細胞内ドメインの3'末端にV5及びHisタグを有する完全長ヒトノッチ2タンパク質を発現する。
また、一時的トランスフェクションを行うために、10%(HI)FCSとグルタミンとP/Sと0.5mg/mlG18を添加したDMEMでCHO−N2(クローンN27)細胞を維持し、CHO−N2細胞のT80フラスコに対し、以下のようにしてトランスフェクションを行った。細胞上の培地を、10%(HI)FCSとグルタミンとP/Sを添加したDMEM新鮮培地8mlと交換した。pLOR91(10xCBF1−Luc)が入った無菌小容器(bijou)に、10μgのOptiMem(Invitrogen社製)を最終容量が1mlとなるように加え、混合した。2個目の無菌小容器に、20μlのLipofectamine2000試薬をOptiMem980μlに加えて混合した。
その翌日に0.02%EDTA溶液(Sigma社製)を用いてトランスフェクトCHO−N2細胞を取り出し、遠心分離して10%(HI)FCSとグルタミンとP/Sを添加したDMEM10mlに再懸濁した。10μl中の細胞数を数え、10%(HI)FCSとグルタミンとP/Sを添加した新鮮DMEMにおける細胞密度を2.0×105細胞/mlに調整した。マルチチャネルピペットを用いて96ウエル組織培養プレート(平底)の各ウエルに100μlを加え、すなわち1ウエルあたり2.0×104個のトランスフェクト細胞とし、このプレートを一晩インキュベーションした。
精製ノッチリガンドタンパク質10μgを無菌エッペンドルフ型(Eppendorf)管中の無菌PBSに加え、最終容量を1mlとした。このうち500μlを500μlの無菌PBSが入った無菌エッペンドルフ型管に加え、連続して1:2で希釈液を作り、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/ml、0.625μg/ml、0μg/mlの各希釈液を作製した。
上記プレートの蓋をパラフィルムで密封し、プレートを4℃下で一晩又は37℃下で2時間放置した。その後タンパク質を除去し、プレートをPBS200μlで洗浄した。
IVS、IRES、Neo及びpAの各エレメントをプラスミドpIRESneo2(Clontech社製、USA)から取り出し、pUCクローニングベクター内のニワトリβ−アクチンプロモーター(例としてGenBank登録番号E02199を参照)のダウンストリームに挿入した。マウスデルタ1(例としてGenBank登録番号NM_007865を参照)をアクチンプロモーターとIVSエレメントとの間に挿入し、3つのリーディングフレームの全てに複数のストップコドンが含まれる配列をデルタとIVSエレメントとの間に挿入した。
その結果得られた構築物をエレクトロポレーションとG418を用いてA20細胞にトランスフェクトし、マウスデルタ1をその表面に発現するA20細胞を得た(A20−デルタ)。
10%(HI)FCSとグルタミンとP/Sを添加したDMEMにおいてCHO細胞を維持し、10%(HI)FCSとグルタミンとP/Sと0.5mg/mlG418を添加したDMEMにおいてCHO−hデルタ1−V5−His(クローン#10)細胞を維持した。
5×104CHO−N2細胞を96ウエルプレート上に播いた。CHO−デルタ細胞又はA20−デルタ細胞を必要に応じて滴定した(CHO−N2:CHO−デルタの最大比率は1:1で、CHO−N2:A20−デルタの最大比率は1:2)。上記混合物を一晩インキュベーションした後にルシフェラーゼアッセイを行った。
全ウエルから上清を除去した。PBS100μlとSteadyGloTMルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega社製)100μlを加え、細胞を5分間室温に放置した。この混合物をピペットで上下に2回操作して取り出し、各ウエルからの細胞溶解物と内容物が白色96ウエルOptiPlate TM(Packard社製)に確実に移した。化学発光(ルミネセンス)はTopCount TM係数器(Packard社製)で測定した。
Claims (10)
- 第1及び第2配列を有する共役体において、第1配列に抗原提示細胞(APC)との結合能を有するポリペプチドが含まれ、第2配列にT細胞シグナル伝達経路の調節能を有するポリペプチドが含まれ、
前記第1配列が、APC表面分子との結合能を有する抗体又は抗体フラグメントであり、前記抗体フラグメントが抗体Fv、scFv、Fab、Fab’、又はF(ab’) 2 ドメインを含み、前記第2配列が、ノッチシグナルを伝達するタンパク質である
ことを特徴とする共役体。 - 融合タンパク質の形態であることを特徴とする請求項1に記載の共役体。
- 第2配列が、ノッチリガンド、又はノッチリガンドのシグナル伝達能を有するその断片、又はノッチリガンドのシグナル伝達能を有するノッチリガンドのアナログであることを特徴とする請求項1又は2に記載の共役体。
- 第2配列が、デルタ若しくはセラートに由来することを特徴とする請求項3に記載の共役体。
- APC表面分子が、MHCクラスII分子、CD205(DEC205)、CD204(スカベンジャー受容体)、CD14、CD206(マンノース受容体)、TLRs、Langerin(CD207)、DC−SIGN(CD209)、Fcγ受容体1(CD64)、Fcγ受容体2(CD32)、CD68、CD83、CD33、CD54又はBDCA−2,3,4であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の共役体。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の共役体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターで形質転換した宿主細胞。
- 共役体が発現される条件下において請求項8に記載の宿主細胞を培養することからなる該共役体を調製する方法。
- 請求項9に記載の方法により調製される共役体。
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