JP4489070B2 - 子癇前症のためのスクリーニング - Google Patents
子癇前症のためのスクリーニング Download PDFInfo
- Publication number
- JP4489070B2 JP4489070B2 JP2006506152A JP2006506152A JP4489070B2 JP 4489070 B2 JP4489070 B2 JP 4489070B2 JP 2006506152 A JP2006506152 A JP 2006506152A JP 2006506152 A JP2006506152 A JP 2006506152A JP 4489070 B2 JP4489070 B2 JP 4489070B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adma
- iugr
- risk
- eclampsia
- fetus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims abstract description 104
- 238000012216 screening Methods 0.000 title description 2
- YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N N(g)-dimethylarginine Chemical compound CN(C)C(\N)=N\CCC[C@H](N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 109
- YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N asymmetrical dimethylarginine Natural products CN(C)C(N)=NCCCC(N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 claims abstract description 104
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 claims abstract description 103
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims abstract description 53
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 20
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 claims description 99
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- HVPFXCBJHIIJGS-LURJTMIESA-N N(omega),N'(omega)-dimethyl-L-arginine Chemical compound CN\C(=N/C)NCCC[C@H](N)C(O)=O HVPFXCBJHIIJGS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 21
- 210000000685 uterine artery Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000010339 dilation Effects 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 59
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 37
- 108010048054 dimethylargininase Proteins 0.000 description 30
- 102000016503 Dimethylarginine dimethylaminohydrolases Human genes 0.000 description 28
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 26
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 15
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 12
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 7
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 6
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 5
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- -1 hydalazine Chemical compound 0.000 description 4
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 4
- 208000022064 reactive hyperemia Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(dimethylamino)pentanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102100035854 N(G),N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050006009 N(G),N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036658 N(G),N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050004975 N(G),N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000003708 edge detection Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]pentanoate Chemical compound CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013062 quality control Sample Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002764 solid phase assay Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000013513 substance screening Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/689—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to pregnancy or the gonads
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
- A01K2217/075—Animals genetically altered by homologous recombination inducing loss of function, i.e. knock out
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/471—Pregnancy proteins, e.g. placenta proteins, alpha-feto-protein, pregnancy specific beta glycoprotein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/36—Gynecology or obstetrics
- G01N2800/368—Pregnancy complicated by disease or abnormalities of pregnancy, e.g. preeclampsia, preterm labour
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、子癇前症及び子宮内発育遅延(IUGR)の発生に対する罹患性の診断並びにその予防に関する。
本発明は、子癇前症及び子宮内発育遅延(IUGR)の発生に対する罹患性の診断並びにその予防に関する。
発明の背景
子癇前症は、ヒトの妊娠の3〜5%に影響を与え英国における医原性の出産の40%の原因になっている一般的な障害である。それは、子癇、潜在性の慢性本態性高血圧、腎疾患及び一過性の妊娠性高血圧症をも含む高血圧性疾患の群の一部である。該障害は、典型的には、妊娠前に正常血圧であった女性において妊娠期間20週後に発症する異常タンパク尿を伴う急性高血圧症として定義される(Davey DAら、Am J Obstet Gynecol 1988年; 158: 892〜8)。それはまた、典型的には、肺浮腫、チアノーゼ、障害のある肝機能、視覚的な又は大脳の障害、心窩部の領域又は右上の四分円部位の疼痛、減少した血小板数、子宮内発育遅延(IUGR)又は乏尿と関連がある。現在、子癇前症の病因は十分に理解されておらず、信頼される予測的試験又は効果的予防法の発展を限定している。
子癇前症は、ヒトの妊娠の3〜5%に影響を与え英国における医原性の出産の40%の原因になっている一般的な障害である。それは、子癇、潜在性の慢性本態性高血圧、腎疾患及び一過性の妊娠性高血圧症をも含む高血圧性疾患の群の一部である。該障害は、典型的には、妊娠前に正常血圧であった女性において妊娠期間20週後に発症する異常タンパク尿を伴う急性高血圧症として定義される(Davey DAら、Am J Obstet Gynecol 1988年; 158: 892〜8)。それはまた、典型的には、肺浮腫、チアノーゼ、障害のある肝機能、視覚的な又は大脳の障害、心窩部の領域又は右上の四分円部位の疼痛、減少した血小板数、子宮内発育遅延(IUGR)又は乏尿と関連がある。現在、子癇前症の病因は十分に理解されておらず、信頼される予測的試験又は効果的予防法の発展を限定している。
発明の概要
非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)は、天然基質であるL-アルギニンの結合と競合する一酸化窒素合成酵素(NOS)の内在性抑制物質である。それは、タンパク質メチルトランスフェラーゼ(PRMT)によってタンパク質内のメチル化アルギニン残基から生成され、酵素であるジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ(DDAH)によって代謝される。ADMAは、大量のDDAH IIを含む胎児胎盤系で生成される。本発明者らは、ADMAレベルが増大する女性において、続いて子癇前症を発症するとともにその子供がIUGRを発症することを初めて示した。
非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)は、天然基質であるL-アルギニンの結合と競合する一酸化窒素合成酵素(NOS)の内在性抑制物質である。それは、タンパク質メチルトランスフェラーゼ(PRMT)によってタンパク質内のメチル化アルギニン残基から生成され、酵素であるジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ(DDAH)によって代謝される。ADMAは、大量のDDAH IIを含む胎児胎盤系で生成される。本発明者らは、ADMAレベルが増大する女性において、続いて子癇前症を発症するとともにその子供がIUGRを発症することを初めて示した。
本発明によれば、妊娠女性が子癇前症を発症する危険があるか否か、又はその女性の胎児が子宮内発育遅延(IUGR)を発症する危険があるか否かを同定する方法であって、前記妊娠女性においてADMAを測定することと、それによってその女性が子癇前症を発症する危険があるか否かを決定すること又はその女性の胎児がIUGRを発症する危険があるか否かを決定することとを含む方法が提供される。
本発明はさらに下記を提供する。
- 女性が子癇前症を発症する危険があるか否かを決定するか、又はその女性の胎児がIUGRを発症する危険であるか否かを決定するための手段を製造するためのADMA抗体の使用、
- 妊娠女性に有効量のADMA活性のアンタゴニストを投与することを含む、妊娠女性において子癇前症を抑制又は予防する或いはその女性の胎児においてIUGRを抑制又は予防する方法、
- 子癇前症を抑制又は予防する或いはIUGRを抑制又は予防するための医薬を製造するためのADMA活性のアンタゴニストの使用、
- ADMAの投与によって子癇前症が確定されている非ヒト妊娠雌性動物、
- ADMAの投与によって胎児のIUGRが確定されている非ヒト妊娠雌性動物、
- 胎児を妊娠している非ヒト雌性動物へのADMAの投与によってIUGRが確定されている非ヒト胎児、
- 非ヒト妊娠雌性動物において子癇前症を確定する又はその雌性動物の胎児においてIUGRを確定するための方法であって、子癇前症又はIUGRを引き起こすのに十分な量でADMAを前記動物に投与することを含む方法、
- 子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療する物質を同定する方法であって、子癇前症又はIUGRが確定されている動物に候補物質を投与することと、該候補物質が子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療するか否かを評価することとを含む方法、
- 子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療する物質を同定する方法であって、妊娠中のDDAH欠損動物に候補物質を投与することと、該候補物質が子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療するか否かを評価することとを含む方法、及び
- 子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療するための医薬を製造するための本発明の方法によって同定される物質の使用。
- 妊娠女性に有効量のADMA活性のアンタゴニストを投与することを含む、妊娠女性において子癇前症を抑制又は予防する或いはその女性の胎児においてIUGRを抑制又は予防する方法、
- 子癇前症を抑制又は予防する或いはIUGRを抑制又は予防するための医薬を製造するためのADMA活性のアンタゴニストの使用、
- ADMAの投与によって子癇前症が確定されている非ヒト妊娠雌性動物、
- ADMAの投与によって胎児のIUGRが確定されている非ヒト妊娠雌性動物、
- 胎児を妊娠している非ヒト雌性動物へのADMAの投与によってIUGRが確定されている非ヒト胎児、
- 非ヒト妊娠雌性動物において子癇前症を確定する又はその雌性動物の胎児においてIUGRを確定するための方法であって、子癇前症又はIUGRを引き起こすのに十分な量でADMAを前記動物に投与することを含む方法、
- 子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療する物質を同定する方法であって、子癇前症又はIUGRが確定されている動物に候補物質を投与することと、該候補物質が子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療するか否かを評価することとを含む方法、
- 子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療する物質を同定する方法であって、妊娠中のDDAH欠損動物に候補物質を投与することと、該候補物質が子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療するか否かを評価することとを含む方法、及び
- 子癇前症を予防又は治療する或いはIUGRを予防又は治療するための医薬を製造するための本発明の方法によって同定される物質の使用。
発明の詳細な説明
診断
本発明は、妊娠女性が子癇前症を発症する危険があるか否か、又はその女性の胎児がIUGRを発症する危険があるか否かを同定する方法に関する。本発明は、したがって、子癇前症に対する妊娠女性の罹患性の診断及びIUGRに対する胎児の罹患性の診断に関する。該妊娠女性はヒトである。該胎児はヒトである。診断される女性又は胎児は、妊娠の第一、第二又は第三のトリメスターにあってもよい。典型的には、該女性又は胎児は、妊娠期間4〜25週の妊娠の段階にある。該女性又は胎児は、妊娠期間23〜25週の妊娠の段階にあってもよい。好ましくは、該女性又は胎児は、妊娠期間10〜25週、さらに好ましくは妊娠期間15〜25週の妊娠の段階にある。
診断
本発明は、妊娠女性が子癇前症を発症する危険があるか否か、又はその女性の胎児がIUGRを発症する危険があるか否かを同定する方法に関する。本発明は、したがって、子癇前症に対する妊娠女性の罹患性の診断及びIUGRに対する胎児の罹患性の診断に関する。該妊娠女性はヒトである。該胎児はヒトである。診断される女性又は胎児は、妊娠の第一、第二又は第三のトリメスターにあってもよい。典型的には、該女性又は胎児は、妊娠期間4〜25週の妊娠の段階にある。該女性又は胎児は、妊娠期間23〜25週の妊娠の段階にあってもよい。好ましくは、該女性又は胎児は、妊娠期間10〜25週、さらに好ましくは妊娠期間15〜25週の妊娠の段階にある。
典型的には、該女性は、子癇前症に罹っていないか、又は子癇前症の症状を全く呈さない。しかしながら、本発明の方法は、子癇前症に罹っているがそのための試験をしていない女性に対して実行してもよい。該方法は、したがって、子癇前症の先行症状を呈する女性に対して実行してもよい。
典型的には、該胎児は、IUGRに罹っていないか、又はIUGRの症状を全く呈さない。しかしながら、本発明の方法は、胎児がIUGRに罹っているがそのための試験はしていないところの女性に対して実行してもよい。該方法は、したがって、胎児がIUGRの先行症状を呈するところの女性に対して実行してもよい。
本発明は、該女性においてADMAを測定することを伴う。典型的には、ADMAのレベル又は濃度を測定する。本発明によれば、正常な妊娠中のレベルと比べて増大したADMAのレベルは、その女性が子癇前症を発症し易い又はその危険がある或いはその女性の胎児がIUGRを発症し易い又はその危険があることを示す。正常な妊娠中のレベルは、典型的には、全妊娠期間中にわたって子癇前症の症状を全く呈さない女性、又は胎児がIUGRの症状を呈さないところの女性におけるADMAのレベルである。正常な妊娠中のレベルとは、典型的には、妊娠期間の相当する段階にある。
正常な非妊娠の集団における平均血漿ADMA濃度は、典型的には、約0.82μmol/Lである。一般的に、正常な妊娠中のヒトにおける平均血漿ADMA濃度は、正常な非妊娠中の個体におけるそれよりも低く、妊娠を通して相対的に一定のままである。妊娠の4、10、15及び25週のヒトの正常な妊娠中のレベルは、典型的には、血漿中で約0.3〜0.6μmol/Lであり、例えば、0.52μmol/Lである。
本発明において、子癇前症を発症する増大した罹患性又は危険或いはIUGRを発症する増大した罹患性又は危険に関連がある増大したADMAの血漿レベルは、典型的には、約1.45μmol/Lを超え、又は約1.5μmol/Lを超え、又は約2.0μmol/Lを超える。本発明によれば、該女性におけるADMAレベル/濃度は、正常な妊娠中のレベルに比べて好ましくは少なくとも3倍、典型的には少なくとも4倍増大している。ADMAレベル/濃度は、典型的には、正常な妊娠中のレベルに比べて3〜7倍に上げられる。本発明によれば、正常な妊娠中のレベルについての95%信頼区間を上回るADMAレベル又は濃度は、典型的には、子癇前症又はIUGR発症の増大した危険と関連がある。
対称性ジメチルアルギニン(SDMA)は、ADMAの生物学的に不活性な立体異性体である。SDMAは、DDAHによって代謝されるのではなく、腎臓によって排出される。L-アルギニン/ADMA比は、典型的には、NOS抑制の指標として用いられる。ADMA/SDMA比は、典型的には、DDAH活性を反映する。本発明は、子癇前症を発症する危険を決定するためのADMA/SDMA比の評価を伴ってもよい。
本発明によれば、正常な妊娠中の比と比べて増大したADMA/SDMA比は、女性が子癇前症を発症し易い又はその危険がある或いはその女性の胎児がIUGRを発症し易い又はその危険があることを示す。正常な妊娠中の比は、全妊娠期間中にわたって子癇前症の症状を全く呈さない女性、又は胎児がIUGRの症状を全く呈さないところの女性におけるADMA/SDMAの比である。正常なADMA/SDMA比は、典型的には、妊娠期間の相当する段階にある。
妊娠期間4、10、15及び25週のヒトの正常な妊娠中の比は、典型的には、血漿中で約1:1〜1.3:1であり、例えば1.3:1である。本発明において、23〜25週での子癇前症又はIUGRの発症に対する増大した罹患性又は危険に関連した増大したADMA/SDMAの血漿中比は、典型的には約6.8:1である。本発明によれば、該女性におけるADMA/SDMA比は、好ましくは、例えば、妊娠期間の同じ段階における、正常な妊娠中のレベルに比べて好ましくは少なくとも5倍、より好ましくは少なくとも6倍増大している。ADMA/SDMA比は、典型的には、正常な妊娠中のレベルに比べて5〜8倍に増大している。本発明によれば、正常な妊娠中の比についての95%信頼区間を上回るADMA/SDMA比は、子癇前症又はIUGR発症の増大した危険と関連がある。
本発明は、典型的には、上記女性から得た試料に対してin vitroで実施する。該試料は、典型的には、該女性の体液を含む。試料は、好ましくは、血液、血漿、血清又は尿試料であり、羊水であってもよい。試料は、典型的には、アッセイされる前に、例えば遠心分離によって処理される。試料は、典型的には、アッセイの前に、好ましくは-70℃未満で保存してもよい。
当該分野で知られる標準的方法を、ADMAのレベルをアッセイするために用いてもよい。これらの方法は、典型的には、ADMAに結合することができる抗体に試料を接触させることを伴う。そのような方法は、ディップスティックアッセイと酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を含む。典型的には、ディプスティックは、ADMAに特異的に結合する1つ又は複数の抗体又はタンパク質を含む。複数の抗体が存在する場合には、それら抗体は、好ましくは、それらがADMAに同時に結合できるように異なる非オーバーラップの決定基を有する。
ELISAは、試薬の分離を必要とする異種固相アッセイである。ELISAは、典型的には、サンドイッチ手法又は競合手法を用いて実行される。サンドイッチ手法は、二つの抗体を必要とする。1つ目は、ADMAに特異的に結合するもので、固体支持体に結合される。第二の抗体は、マーカーに結合されるもので、典型的には、酵素コンジュゲートである。ADMA-抗体複合体を定量しこれによって試料中のADMAの量を定量するために、該酵素の基質を用いる。抗原競合的抑制アッセイもまた、典型的には、支持体に結合されたADMA特異的抗体を必要とする。ADMA-酵素コンジュゲートを、アッセイする(ADMAを含む)試料に加える。ADMA-酵素コンジュゲートと非標識ADMAとの間の競合的抑制が、試料中のADMA量の定量を可能にする。ELISA反応のための固体支持体は、好ましくはウェルを含む。
本発明はまた、抗体を含まないADMA測定法を使用してもよい。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分離と蛍光検出は、ADMAレベルを決定する方法として好ましく用いられる。先に記述されたHPLC装置及び方法を用いてもよい(Tsikas Dら、J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1998年; 705: 174〜6)。HPLC中における分離は、典型的には、大きさと電荷をもとに実行される。HPLCの前に、内在性のアミノ酸及び内部標準L-ホモアルギニンが、典型的には、アッセイ試料に加えられ、これらは、CBAカートリッジ上で抽出する相である(Varian, カリフォルニア州ハーバーシティー)。試料内のアミノ酸は、好ましくはo-フタルアルデヒド(OPA)で誘導体化される。本アッセイの正確さと精度は、好ましくは、全てのアミノ酸について品質コントロール試料内で決定される。
本発明は、既に子癇前症を発症する素因を与えられているとして選ばれた又は危険があるとして疑われる女性において罹患性を確認するために用いてもよい。本発明はまた、既にIUGRを発症する素因を与えられているとして選ばれた又は危険があるとして疑われる胎児において罹患性を確認するために用いてもよい。子癇前症又はIUGRを発症する罹患性を増大させる危険因子は、典型的には、アフリカ系カリブ人の家系、未経産又はあるパートナーとの最初の妊娠、多胎妊娠、高血圧症、糖尿病、子癇前症又は子癇についての遺伝的素因又は家族歴、肥満、高コレステロール血症、及び喫煙を含む。本発明は、喫煙者における子癇前症の発症の罹患性を決定するために用いてもよい。本発明はまた、喫煙者の胎児のIUGR発症の罹患性を決定するために用いてもよい。
本発明のいくつかの実施形態は、子癇前症又のIUGRに対する罹患性を決定するための追加的診断試験を含む。上腕動脈の流量介在拡張及び/又は子宮動脈のドップラー波形解析が、好ましく使用される。これらの診断上の試験は、典型的に、妊娠女性におけるADMAレベルの測定の前、同時又は後で実行される。
上腕動脈の流量介在拡張(FMD)は、内皮依存血管拡張を評価する確立された非侵襲性方法である。それは、典型的には、高分解能超音波を用いて、増大した流量に対する上腕動脈の直径の変化を測定することを伴う。先に記述された超音波の装置及び方法を用いてもよい(Savvidou MDら、Ultrasound Obstet Gynecol 2000年; 15: 502〜7; Dorup Iら、Am J Physiol 1999年; 276: H821〜5)。該装置は、典型的には、直線アレイトランスデューサーを含む。該動脈の拡張終期の画像をデジタル形式で保存してもよい。動脈直径は、典型的には、半自動化エッジ検出アルゴリズムを用いて決定される。ベースライン血管直径は、典型的には、記録期間の最初の1分間の全ての測定値の平均として計算される。上腕動脈のFMDは、記録部位の末端側のカフを300mmHgまで5分間膨張させた後に急速に収縮させることで誘発される反応性充血の間の血管直径における増大百分率として定義される。流量変化(反応性の充血)、即ち、拡張のための流量刺激の指標は、典型的には、[(カフ収縮後15秒時の血流量 - ベースライン血流量)/ベースライン血流量]×100%として計算される。舌下の三硝酸グリセリン(GTN)に対する内皮非依存性の拡張をコントロールとして用いてもよい。
上腕動脈のFMDは、典型的には、正常な妊娠ヒト女性において8.59±2.76%(n=43)である。本発明によれば、増大されたADMAレベルに加えて、FMDの有意の低減は、子癇前症を発症する罹患性又は危険を示すものである。上腕動脈のFMDは、好ましくは2倍又はさらに好ましくは少なくとも2倍低減されている。
ドップラー解析は、子宮動脈の波形を評価するために用いられる日常的な方法である。該方法は、典型的には、該動脈波形において早期の拡張性ノッチ(notches)の存在又は非存在を同定するために用いられる。これらのノッチは、片側性又は両側性であってもよい。本発明によれば、増大したADMAレベルに加えて、片側性のノッチ又は両側性のノッチの存在は、子癇前症又はIUGRに対する罹患性を示すものである。
本発明の診断法は、危険予測を洗練させるために他のアッセイや遺伝子試験と組み合わせて実行してもよい。
本発明はさらに、女性においてADMAレベルを測定し、これによって該女性が子癇前症を発症する危険があるか又はその女性の胎児がIUGRに対して罹患性であるか否かを決定するための手段を含む診断用キットを提供する。該キットは、典型的には、ADMAに特異的に結合する1つ又は複数の抗体を含有する。例えば、該キットは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、又はヒト化抗体を含んでもよい。該抗体は、無傷の免疫グロブリン分子、又はFab、F(ab')2又はFv断片のような該分子の断片であってもよい。複数の抗体が存在する場合には、それら抗体は、好ましくは、ADMAに同時に結合するように異なる非オーバーラップ決定基を有する。
該キットはまた、上述した方法の実施形態のどれもが実施されることを可能にする1つ又は複数の試薬又は機器を含んでもよい。そのような試薬又は機器は、次に挙げるもののうち1つ又は複数を含む:適切な緩衝液(水溶液)、試料からADMAを単離するための手段、該女性から試料を得るための手段(管、又は針を含む機器)、又は定量的な反応を行うことが可能なウェルを含む支持体。該キットは、随意に、該キットが本発明の方法において用いられることを可能にする指示書、又はどの女性にその方法を実行してもよいかに関する詳細を含んでもよい。該キットは、随意に、ADMA活性のアンタゴニストを含んでもよい。該アンタゴニストは、好ましくはL-アルギニンである。
治療
本発明はまた、子癇前症の抑制又は予防、及びIUGRの抑制又は予防に関する。本発明者たちは、後に子癇前症を発症する女性においてADMAレベルが増大すること、及びADMAは、内皮依存性緩和を弱めることで母体高血圧症の発症において鍵となる役割をはたすことを示した。本発明者たちはまた、胎児が後にIUGRを発症する妊娠女性においてADMAレベルが増大することを示した。子癇前症又はIUGRの発症は、したがって、ADMA活性のアンタゴニストを用いることによって予防又は抑制してもよい。
本発明はまた、子癇前症の抑制又は予防、及びIUGRの抑制又は予防に関する。本発明者たちは、後に子癇前症を発症する女性においてADMAレベルが増大すること、及びADMAは、内皮依存性緩和を弱めることで母体高血圧症の発症において鍵となる役割をはたすことを示した。本発明者たちはまた、胎児が後にIUGRを発症する妊娠女性においてADMAレベルが増大することを示した。子癇前症又はIUGRの発症は、したがって、ADMA活性のアンタゴニストを用いることによって予防又は抑制してもよい。
子癇前症の抑制は、既に子癇前症に罹っている妊娠女性において子癇前症の症状を低減、予防又は遅延することを伴う。子癇前症の予防は、子癇前症に罹っていないがその状態を発症する危険がある妊娠女性において子癇前症を低減、予防又は遅延することを伴う。
IUGRの抑制は、既にIUGRに罹っている胎児においてIUGRの症状を低減、予防又は遅延することを伴う。IUGRの予防は、IUGRに罹っていないがその状態を発症する危険がある胎児においてIUGRを低減、予防又は遅延することを含む。IUGRを発症する又はIUGRの症状を呈する危険がある胎児の状態は、したがって、IUGRの抑制又は予防において用いられる物質の投与によって改善されうる。好ましくは、IUGRの発症の抑制又は予防において用いられる物質の治療的有効量を、その胎児の母親に与える。
本発明のもう1つの態様は、子癇前症を発症する危険があるとして本発明の方法によって同定される妊娠女性の治療である。このように、子癇前症の抑制又は予防において用いられる物質は、子癇前症を発症する危険があるとして本発明の方法によって同定された妊娠女性の治療における使用のための医薬の製造において用いてもよい。子癇前症を発症する危険があるとして本発明の方法によって同定された妊娠女性の状態は、したがって、子癇前症の抑制又は予防において用いられる物質の投与によって改善されうる。子癇前症の発症の抑制又は予防において用いられる物質の治療的有効量を、それを必要としているとして本発明の方法によって同定された女性に与えてもよい。
本発明のもう1つの態様は、IUGRを発症する危険があるとして本発明の方法によって同定される胎児の治療である。このように、IUGR抑制又は予防において用いられる物質は、IUGRを発症する危険があるとして本発明の方法によって同定された胎児の治療における使用のための医薬の製造において用いてもよい。IUGRを発症する危険があるとして本発明の方法によって同定された胎児の状態は、したがって、IUGRの抑制又は予防において用いられる物質の投与によって改善されうる。好ましくは、IUGRの発症の抑制又は予防において用いられる物質の治療的有効量を、それを必要としているとして本発明の方法によって同定された胎児の母親に与える。
子癇前症を発症する危険があると同定され、したがって治療を受けている女性は、妊娠の第一、第二又は第三のトリメスターにあってもよい。IUGRを発症する危険があると同定され、したがって治療を受けている胎児は、妊娠の第一、第二又は第三のトリメスターにあってもよい。典型的には、該女性又は胎児は、妊娠期間4〜25週の妊娠の段階にある。該女性又は胎児は、妊娠期間23〜25週の妊娠の段階にあってもよい。好ましくは、該女性又は胎児は、妊娠期間10〜25週、さらに好ましくは、妊娠期間15〜25週の妊娠の段階にある。
完全に発症した子癇前症は、典型的には、胎児の出産によって治療される。子癇前症の発症は、好ましくは、ADMA活性のアンタゴニストを用いて予防する。IUGRの発症もまた、好ましくは、ADMA活性のアンタゴニストを用いて予防する。ADMA活性のアンタゴニストは、典型的には、ADMAの濃度又はレベルを低減し及び/又はその効果を抑制する。ADMA活性のアンタゴニストは、好ましくはL-アルギニンであり、これは一酸化窒素合成酵素の天然基質であり、ADMAと競合する。またADMA活性のアンタゴニストは、PRMTの抑制物質又はDDAHの刺激物質であってもよい。
また子癇前症の抑制又は予防は、典型的には、抗高血圧治療を伴う。またIUGRの抑制又は予防も、抗高血圧治療を伴ってもよい。高血圧の治療は、薬理学的又は非薬理学的なものでもよい。好ましい非薬理学的な予防の方法は、入院すること、喫煙を止めること、及び/又は血圧、タンパク質レベル、血小板数、腎機能及び他の心血管機能の標準的指標を継続的に監視することを含む。予防及び/又は管理の好ましい薬理学的な方法は、硫酸マグネシウム、ヒダラジン(hydalazine)、ラベタロール又はアスピリンを該女性に投与することを含む。
本発明において、子癇前症又はIUGRの抑制又は予防において用いられる物質は、多様な剤形で投与されてもよい。即ち、それらは、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒として、経口的に投与することができる。それらはまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮的又は輸液手法のいずれかによって、非経口的に投与してもよい。それらはまた、座薬として投与してもよい。医師は、各特定の患者について必要な投与経路を決めることができるだろう。
本発明による子癇前症又はIUGRの抑制又は予防において用いられる物質の処方は、正確なアンタゴニストの性質などのような要因に依存する。適当な物質を、同時併用、別個の使用、時系列的使用のために処方してもよい。
本発明の子癇前症又はIUGRの抑制又は予防において用いられる物質は、典型的には、製薬的に容認可能なキャリア又は希釈剤とともに本発明における投与のために処方される。製薬的なキャリア又は希釈剤は、例えば等張液であってもよい。例えば、固形経口形態は、活性物質とともに、希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン;潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び/又はポリエチレングリコール;結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン;脱凝集剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム;飽和剤;染料;甘味剤;レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような、湿潤剤;及び、一般的に、製薬的処方において用いられる非毒性で且つ薬理学的に不活性な物質、を含有してもよい。そのような薬理学的調製物は、既知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング、フィルムコーティング処理によって製造してもよい。
経口投与用の液体分散物は、シロップ、乳濁液又は懸濁液でもよい。シロップは、キャリアとして、例えば、ショ糖、又は、グリセリン及び/又はマンニトール及び/又はソルビトールとともにショ糖を含有してもよい。
懸濁液及び乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有してもよい。筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性物質とともに、製薬的に容認可能なキャリア、例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、及び所望により、適量の塩酸リドカインを含有してもよい。
静脈内投与又は輸液用の溶液は、キャリアとして、例えば、無菌水を含有してもよく、又は好ましくはそれらは、無菌で、水性で、等張性の生理食塩水溶液の形態であってもよい。
子癇前症又はIUGRの抑制又は予防において用いられる物質の治療的有効量を、本発明の方法にしたがって同定された患者に投与する。例えば、ADMAアンタゴニストの、用量は、種々のパラメータにしたがって決定されてもよく、特に、用いられている物質;治療される患者の年齢、体重と状態;投与の経路;必要とされる療法、にしたがって決定されてもよい。やはり、医師は、いかなる特定の患者についても、必要とされる投与の経路と用量を決定することができるだろう。典型的な一日用量は、特定のアンタゴニストの活性、治療される被験体の年齢、体重及び状態、及び投与の頻度と経路にしたがって、体重1kgあたり約0.1〜50mgである。好ましくは、一日用量レベルは5mg〜2gである。その用量は、単一用量として提供されてもよいし、複数回用量として提供されてもよく、例えば、規則的な間隔で、例えば、一日毎に投与される2、3又は4回の用量で、取ってもよい。
動物モデル
本発明はまた、子癇前症が確立された動物と、そのような動物を作出する方法を提供する。本発明者たちは、ADMAが子癇前症の発症において鍵となる役割をはたすことを示した。ADMAは、したがって、子癇前症に罹っていると診断された妊娠女性が呈する症状と似た症状を呈する動物を作出するために用いられてもよい。本発明の動物は、子癇前症を研究するためのモデルとしての使用に適している。
本発明はまた、子癇前症が確立された動物と、そのような動物を作出する方法を提供する。本発明者たちは、ADMAが子癇前症の発症において鍵となる役割をはたすことを示した。ADMAは、したがって、子癇前症に罹っていると診断された妊娠女性が呈する症状と似た症状を呈する動物を作出するために用いられてもよい。本発明の動物は、子癇前症を研究するためのモデルとしての使用に適している。
本発明はまた、その胎児においてIUGRが確立された妊娠動物と、そのような動物を作出する方法を提供する。本発明者たちは、ADMAがIUGRの発症において鍵となる役割をはたすことを示した。ADMAは、したがって、IUGRに罹っていると診断されたヒト胎児が呈する症状に似た症状を胎児が呈する動物を作出するために用いられてもよい。本発明の動物は、IUGRを研究するためのモデルとしての使用に適している。
本発明はまた、IUGRが確立された動物胎児と、そのような動物を作出する方法を提供する。本発明者たちは、ADMAがIUGRの発症において鍵となる役割をはたすことを示した。ADMAは、したがって、IUGRに罹っていると診断されたヒト胎児が呈する症状に似た症状を呈する胎児を作出するために用いられてもよい。本発明の動物は、IUGRを研究するためのモデルとしての使用に適している。
ADMAは、上記動物において子癇前症症状を引き起こし又は発生させるために、又は上記胎児においてIUGR症状を引き起こし又は発生させるために十分な量で投与される。上記十分な量は、典型的には、動物間で異なり、数多くの要因、例えば、血漿体積、及びADMAの正常な妊娠中レベルに依存するであろう。
ADMAは、当該分野でよく知られた方法によって上記動物に投与されてもよい。ADMAは、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒として、経口的に投与することができる。またADMAは、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮的又は輸液手法のいずれかによって、非経口的に投与してもよい。
上記動物は非ヒトである。該非ヒト動物は、典型的には、生物医学研究において一般に用いられる種、例えば哺乳動物であり、好ましくは実験室系統である。好適な動物は、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、羊及び齧歯類を含む。該動物は、齧歯類、特に、マウス、ラット、モルモット、フェレット、アレチネズミ又はハムスターであることが好ましい。最も好ましくは、該動物はマウスである。
該動物はまた、機能的なジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ(DDAH)(これはADMAを代謝する酵素である)を欠いていてもよい。DDAH欠損動物は、先にWO 00/44888(PCT/GB00/00226)に記述されている。DDAH欠損動物は、DDAH I及び/又はDDAH IIの活性型を発現することができない。DDAHの1つ又は複数のアイソフォームを発現することができない動物とは、少なくとも1つのDDAH mRNAの検出可能な発現を実質的に全く示さない動物である。DDAHの1つ又は複数のアイソフォームの活性型を発現することができない動物とは、DDAH活性を実質的に全く示さないDDAH関連ポリペプチドを少なくとも1つ発現する動物である。
好適な動物は、DDAHコード遺伝子座からのポリヌクレオチド配列が欠失しているか又はもう1つの遺伝子座又はもう1つの生物体からのポリヌクレオチド配列と置換されている動物であってもよい。したがって、そのDDAH遺伝子座からは実質的に全くDDAH mRNAは発現されないかもしれない。或いは、DDAH遺伝子のコード配列を、発現されたポリペプチドが実質的に全くDDAH活性を示さないように改変してもよい。
典型的には、好適な非ヒト動物の1つは、いわゆる「ノックアウト動物」である。用語「ノックアウト動物」は当業者にはよく知られている。典型的には、本発明の非ヒト動物、例えば、ノックアウト動物は、トランスジェニック動物であろう。
ノックアウト動物は、いずれの好適な方法によっても生産することができる。一般的には、例えば、ゲノム配列が隣接されているマーカー遺伝子を含むポリヌクレオチド構築物が生産される。それらゲノム配列は、当該動物のDDAHコード遺伝子座のゲノム配列に対応する。したがって、該ポリヌクレオチド構築物が対象の動物のDDAHコード遺伝子座に接触されるならば、相同組換え事象により、該ポリヌクレオチド構築物に用いられているゲノム配列と隣接している染色体配列がマーカー遺伝子によって置換されうる。該マーカー遺伝子がコード配列又は制御配列、例えば、プロモーター配列を置換すると、遺伝子発現及び/又は活性が消失するかもしれない。
該ポリヌクレオチド構築物は、典型的には、上述した接触が起こりうるように前核マイクロインジェクションによって受精卵内に移される。別のアプローチ、例えば、胚幹細胞又は生殖系列細胞内へのレトロウイルス介在遺伝子導入、を用いてもよい。どのアプローチが取られても、トランスジェニック動物がその後に作出される。例えば、マイクロインジェクションされた卵を、宿主雌体内に移植して、その子孫をマーカー遺伝子の発現でスクリーニングしてもよい。得られるファウンダー動物を繁殖させてもよい。
好ましい動物は、したがって、DDAHI又はDDAHII遺伝子座の全て又は一部が欠失又は置換されているマウス、すなわち、DDAHI又はDDAHIIノックアウトマウスである。
該動物は、ADMAの内在性合成又は活性に関与する酵素、例えば、PRMTを過剰発現してもよい。上述したトランスジェニック技術は、もちろん、あるタンパク質を過剰発現する非ヒト動物の生産にも同様に適用可能である。そのような場合、用いられる上記ポリヌクレオチド構築物が、ある内在性の遺伝子部分をマーカー遺伝子で置換することはない。むしろ、ある内在性の遺伝子を、コード配列に作用可能な状態で並ぶプロモーター、例えば高レベルの発現を駆動するプロモーター、を含むポリヌクレオチド構築物で置換してもよい。また代わりに、該構築物は、レポーター遺伝子に作用可能に連結された適切なプロモーター配列を含んでいてもよい。また、内在性の配列を置換しない構築物を生産することも可能である。そのような構築物の使用により、結果として、内在性の配列と該構築物による配列挿入物とを含有する動物が得られるであろう。
上述したトランスジェニック非ヒト動物はまた、下述する子癇前症又はIUGRを予防又は治療する物質の同定のために独立して用いてもよい。
該動物は妊娠している。該妊娠という用語は、ここに、該動物が、妊娠中であるかのように生理学的に振る舞い且つ薬理学的な治療に反応する状態として定義される。本発明は、したがって、例えば、偽妊娠のような、妊娠様状態にある動物を使用してもよい。
治療物質のスクリーニング
本発明はさらに、子癇前症又はIUGRを予防又は治療する物質を同定するために動物の全体又は一部を使う方法を提供する。この方法は、典型的には、本発明の非ヒト妊娠動物又は本発明の非ヒト胎児を用いる。しかしながら、一実施形態では、上述したように、妊娠中のDDAH欠損動物を、先行ADMA投与無しで用いる。ADMAを代謝する酵素であるDDAHの欠如は、ADMAの内在性レベルにおける上昇を引き起こす。DDAH欠損動物は、好ましくはノックアウトマウスである。
本発明はさらに、子癇前症又はIUGRを予防又は治療する物質を同定するために動物の全体又は一部を使う方法を提供する。この方法は、典型的には、本発明の非ヒト妊娠動物又は本発明の非ヒト胎児を用いる。しかしながら、一実施形態では、上述したように、妊娠中のDDAH欠損動物を、先行ADMA投与無しで用いる。ADMAを代謝する酵素であるDDAHの欠如は、ADMAの内在性レベルにおける上昇を引き起こす。DDAH欠損動物は、好ましくはノックアウトマウスである。
子癇前症を予防する物質は、子癇前症のいずれの症状の出現も低減、予防又は遅延する。子癇前症を治療する物質は、該状態であるとして診断された個体における子癇前症の症状を緩和するか又は消失させる。
IUGRを予防する物質は、IUGRのいずれの症状の出現も低減、予防又は遅延する。IUGRを治療する物質は、該状態であるとして診断された胎児におけるIUGRの症状を緩和するか又は消失させる。
物質を同定する方法は、典型的には、上記動物の妊娠中に子癇前症の症状が現れる前又は後に実行される。子癇前症を予防する物質を同定する方法は、典型的には、上記動物において子癇前症の症状が現れる前に実行される。子癇前症を治療する物質を同定する方法は、典型的には、上記動物において子癇前症の症状が現れた後に実行される。
物質を同定する方法は、典型的には、上記胎児にIUGRの症状が現れる前又は後に実行される。IUGRを予防する物質を同定する方法は、典型的には、上記胎児においてIUGRの症状が現れる前に実行される。IUGRを治療する物質を同定する方法は、典型的には、上記動物においてIUGRの症状が現れた後に実行される。
上記の方法において試験することができる好適な物質は、コンビナトリアルライブラリー、定義された化学的実体物、ペプチド及びペプチド模倣物、オリゴヌクレオチド、及び、ディスプレイ(例、ファージディスプレイライブラリー)及び抗体産物のような天然産物ライブラリーを含む。例えば、モノクローナル及びポリクローナル抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体及びヒト化抗体を用いてもよい。該抗体は、無傷の免疫グロブリン分子、又はFab、F(ab')2又はFv断片のような免疫グロブリン分子の断片であってもよい。
典型的には、有機分子がスクリーニングされるが、好ましくは、50〜2500ダルトンの分子量を持つ小さい有機分子である。候補産物は、サッカライド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体又はそれらの組合せを含む生体分子でもよい。候補薬剤は、合成又は天然物質のライブラリーを含む非常に多様な源から得られる。構造類似体を製造するために、既知の薬理学的な薬剤を、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などのような、指向性の又はランダムな化学修飾に供してもよい。
好ましい試験物質は、ADMA、NOS、NO、DDAH又はPRMTのレベル又は活性に影響を与える物質を含む。
本発明はまた、子癇前症又はIUGRの予防又は治療において本発明のスクリーニング方法によって同定される物質の使用を提供する。それゆえ、同定された物質は、子癇前症又はIUGRの予防又は治療における使用のための医薬の製造において用いてもよい。
以下の実施例は本発明を説明する。
1.方法
研究参加者
日常的な出産前看護のためにキングズカレッジ病院に通院している全ての女性が、妊娠期間23-25週で子宮動脈の色ドップラー検査を受けた(Acuson Aspen、米国カリフォルニア州)。子宮動脈のドップラー波形は、先に記述されたようにして得られた(Albaiges Gら、Obstet Gynecol 2000年; 96: 559〜64頁)。3つの類似した連続波形が取得されたときに、早期拡張性ノッチの存在が認められ、二つの血管の平均拍動指標(PI)を計算した。連続して同定された異常な子宮動脈ドップラー波形(両側に早期拡張性ノッチの存在)を持つ43名の妊娠女性が、該ドップラー研究の際に集められたが、年齢、人種及び喫煙状況に関して、正常な子宮動脈ドップラー波形を持つ43名の妊娠女性と一致させた。開始時において、全ての女性は、単生児妊娠であり、健康であり、薬物治療を受けておらず、早発循環器病の個人歴も家族歴もなく、妊娠期間に照らして適正に成長した胎児を有していた。母体の年齢、人種、喫煙状況、経産、心拍数及びBPを記録した。BPは、移動式血圧モニターを用いて、被験者が着座した状態で右腕で測定した(SpaceLabs Medical 90207、米国ワシントン州)。3回測定して平均を取った。本研究は地域倫理委員会によって承認され、全ての被験者は書面のインフォームドコンセントを出した。
研究参加者
日常的な出産前看護のためにキングズカレッジ病院に通院している全ての女性が、妊娠期間23-25週で子宮動脈の色ドップラー検査を受けた(Acuson Aspen、米国カリフォルニア州)。子宮動脈のドップラー波形は、先に記述されたようにして得られた(Albaiges Gら、Obstet Gynecol 2000年; 96: 559〜64頁)。3つの類似した連続波形が取得されたときに、早期拡張性ノッチの存在が認められ、二つの血管の平均拍動指標(PI)を計算した。連続して同定された異常な子宮動脈ドップラー波形(両側に早期拡張性ノッチの存在)を持つ43名の妊娠女性が、該ドップラー研究の際に集められたが、年齢、人種及び喫煙状況に関して、正常な子宮動脈ドップラー波形を持つ43名の妊娠女性と一致させた。開始時において、全ての女性は、単生児妊娠であり、健康であり、薬物治療を受けておらず、早発循環器病の個人歴も家族歴もなく、妊娠期間に照らして適正に成長した胎児を有していた。母体の年齢、人種、喫煙状況、経産、心拍数及びBPを記録した。BPは、移動式血圧モニターを用いて、被験者が着座した状態で右腕で測定した(SpaceLabs Medical 90207、米国ワシントン州)。3回測定して平均を取った。本研究は地域倫理委員会によって承認され、全ての被験者は書面のインフォームドコンセントを出した。
母体の内皮機能の評価
右上腕動脈の超音波を、先に記述されたようにして、7MHz直線アレイトランスデューサーとAspen Acusonシステム(米国カリフォルニア州)を用いて、妊娠期間23〜25週に行った(Celermajer DSら、Lancet 1992年; 340: 1111〜5; Savvidou MDら、Obstet Gynecol 2000年; 15: 502〜7)。該動脈の拡張終期の画像を3秒ごとに取得し、デジタル形式で保存した。動脈直径を各画像について半自動化エッジ検出アルゴリズムを用いて決定した。ベースライン血管直径を、記録の最初の1分間における全ての測定値の平均として計算した。上腕動脈のFMDを、記録部位の末端側のカフを300mmHgまで5分間膨張させた後に急速に収縮させることで誘発される反応性の充血の間の血管直径における増大百分率として定義した。流量変化(反応性の充血)、即ち、拡張のための流量刺激の指標を、[(カフ収縮後15秒時の血流量 - ベースライン血流量)/ベースライン血流量]×100%として計算した。全ての測定は、経験を積んだオペレーターによって行われ、FMDデータは研究の24時間以内に解析された。我々の実験室では、FMDに関する観察者間のばらつきは、1.02±0.6%(95%一致限界: -1.7-2.4%)である(Savvidou MDら、Obstet Gynecol 2000年; 15: 502〜7)。妊娠という設定以外では、舌下の三硝酸グリセリン(GTN)に対する内皮非依存性の拡張がコントロールとして一般に使用されるが、本研究ではGTN使用は避けた。しかしながら、GTN誘導された拡張は、妊娠の結果として改変されないことを先行の研究が示した(Dorup Iら、Am J Physiol 1999年; 276: H821〜5)。
右上腕動脈の超音波を、先に記述されたようにして、7MHz直線アレイトランスデューサーとAspen Acusonシステム(米国カリフォルニア州)を用いて、妊娠期間23〜25週に行った(Celermajer DSら、Lancet 1992年; 340: 1111〜5; Savvidou MDら、Obstet Gynecol 2000年; 15: 502〜7)。該動脈の拡張終期の画像を3秒ごとに取得し、デジタル形式で保存した。動脈直径を各画像について半自動化エッジ検出アルゴリズムを用いて決定した。ベースライン血管直径を、記録の最初の1分間における全ての測定値の平均として計算した。上腕動脈のFMDを、記録部位の末端側のカフを300mmHgまで5分間膨張させた後に急速に収縮させることで誘発される反応性の充血の間の血管直径における増大百分率として定義した。流量変化(反応性の充血)、即ち、拡張のための流量刺激の指標を、[(カフ収縮後15秒時の血流量 - ベースライン血流量)/ベースライン血流量]×100%として計算した。全ての測定は、経験を積んだオペレーターによって行われ、FMDデータは研究の24時間以内に解析された。我々の実験室では、FMDに関する観察者間のばらつきは、1.02±0.6%(95%一致限界: -1.7-2.4%)である(Savvidou MDら、Obstet Gynecol 2000年; 15: 502〜7)。妊娠という設定以外では、舌下の三硝酸グリセリン(GTN)に対する内皮非依存性の拡張がコントロールとして一般に使用されるが、本研究ではGTN使用は避けた。しかしながら、GTN誘導された拡張は、妊娠の結果として改変されないことを先行の研究が示した(Dorup Iら、Am J Physiol 1999年; 276: H821〜5)。
血漿非対称性、対称性ジメチルアルギニン及びL-アルギニンの解析
ADMA、SDMA及びL-アルギニンの血漿中濃度の測定ための血管研究のときに、血液試料(5ml)をクエン酸試験管内に採取した。コントロール群からの38名の女性、及び両側性子宮動脈ノッチを有する40名の女性が、血液試料採取に同意した。遠心分離後に、血漿を-70℃でアッセイまで保存した。血漿試料(10μmol/L)の0.5mlアリコートに加えた内在性のアミノ酸及び内部標準L-ホモアルギニンを、CBAカートリッジ上で固相抽出し(Varian, カリフォルニア州ハーバーシティー)、o-フタルアルデヒド(OPA)で誘導化し、記述されているように(Tsikas Dら、J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1998年; 705: 174〜6)、そのOPA誘導体をHPLCで分離し、蛍光検出で監視した。L-アルギニン、L-ホモアルギニン、SDMA及びADMAのOPA誘導体が、それぞれ8.8±0.1、10.9±0.1、14.8±0.2、及び16.3±0.2分(平均±SD、n=6)で溶出した。正確さと精度は、6個のともに処理した品質コントロール試料の組内において、全てのアミノ酸についてそれぞれ100%近く及び7.3%未満になるように決定した。
ADMA、SDMA及びL-アルギニンの血漿中濃度の測定ための血管研究のときに、血液試料(5ml)をクエン酸試験管内に採取した。コントロール群からの38名の女性、及び両側性子宮動脈ノッチを有する40名の女性が、血液試料採取に同意した。遠心分離後に、血漿を-70℃でアッセイまで保存した。血漿試料(10μmol/L)の0.5mlアリコートに加えた内在性のアミノ酸及び内部標準L-ホモアルギニンを、CBAカートリッジ上で固相抽出し(Varian, カリフォルニア州ハーバーシティー)、o-フタルアルデヒド(OPA)で誘導化し、記述されているように(Tsikas Dら、J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1998年; 705: 174〜6)、そのOPA誘導体をHPLCで分離し、蛍光検出で監視した。L-アルギニン、L-ホモアルギニン、SDMA及びADMAのOPA誘導体が、それぞれ8.8±0.1、10.9±0.1、14.8±0.2、及び16.3±0.2分(平均±SD、n=6)で溶出した。正確さと精度は、6個のともに処理した品質コントロール試料の組内において、全てのアミノ酸についてそれぞれ100%近く及び7.3%未満になるように決定した。
臨床結果の定義
妊娠齢、出産の方法及び乳児出生時体重を含む妊娠のコースに関する情報を、研究された全ての女性について得た。本研究に参加した女性の臨床管理は、23〜25週の子宮動脈波形記録の結果を知っているが上腕動脈FMD及びメチルアルギニン測定の結果を知らない産科医が引き受けた。子癇前症は、妊娠中の高血圧症の研究のための国際学会(the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy)の判定基準にしたがって定義された(Daveyら、Am J Obstet Gynecol 1988年;158: 892〜8)。この分類のもとで、子癇前症は、以前には正常血圧であった女性において妊娠期間20週後に発症するタンパク尿(24時間蓄尿中で総タンパク質量が300mg以上、又はこれが入手できなかった場合には、少なくとも4時間を隔てた二つの連続した時点でのディップスティックによるタンパク尿が2+)と組み合わさった高血圧(一回の拡張期血圧読取>110mmHg、又は少なくとも4時間隔てた二回の拡張期血圧読取>90mmHg)として定義された。IUGRは、新生児の性別及び妊娠期間における5パーセンタイル未満の出生時体重として定義された(Gardosi Jら、Lancet 1992年; 339: 283〜7)。
妊娠齢、出産の方法及び乳児出生時体重を含む妊娠のコースに関する情報を、研究された全ての女性について得た。本研究に参加した女性の臨床管理は、23〜25週の子宮動脈波形記録の結果を知っているが上腕動脈FMD及びメチルアルギニン測定の結果を知らない産科医が引き受けた。子癇前症は、妊娠中の高血圧症の研究のための国際学会(the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy)の判定基準にしたがって定義された(Daveyら、Am J Obstet Gynecol 1988年;158: 892〜8)。この分類のもとで、子癇前症は、以前には正常血圧であった女性において妊娠期間20週後に発症するタンパク尿(24時間蓄尿中で総タンパク質量が300mg以上、又はこれが入手できなかった場合には、少なくとも4時間を隔てた二つの連続した時点でのディップスティックによるタンパク尿が2+)と組み合わさった高血圧(一回の拡張期血圧読取>110mmHg、又は少なくとも4時間隔てた二回の拡張期血圧読取>90mmHg)として定義された。IUGRは、新生児の性別及び妊娠期間における5パーセンタイル未満の出生時体重として定義された(Gardosi Jら、Lancet 1992年; 339: 283〜7)。
統計解析
連続データの分布の正規性をシャピロ-ウィルク検定で調べた。非正規的分布データについて対数変換を行った。正規及び非正規分布データについて、記述データを平均値±SDとして又は中央値[四分位数間範囲]として表す。スチューデントのt‐検定を、両側ノッチを有する及び有しない女性の間での変数を比較するために用いた。多数の群の間での比較は、分散の一方向解析とその後のポストホックテスト(Tukey-Kramer)を用いて行われた。カイ二乗(χ2)検定を、群の間の分類変数を比較するために用いた。一変量の線形及び多変量の回帰分析を、適切な場合において行った。統計学的解析を、社会科学用の統計学的なパッケージ(第8版)を用いて行った。
連続データの分布の正規性をシャピロ-ウィルク検定で調べた。非正規的分布データについて対数変換を行った。正規及び非正規分布データについて、記述データを平均値±SDとして又は中央値[四分位数間範囲]として表す。スチューデントのt‐検定を、両側ノッチを有する及び有しない女性の間での変数を比較するために用いた。多数の群の間での比較は、分散の一方向解析とその後のポストホックテスト(Tukey-Kramer)を用いて行われた。カイ二乗(χ2)検定を、群の間の分類変数を比較するために用いた。一変量の線形及び多変量の回帰分析を、適切な場合において行った。統計学的解析を、社会科学用の統計学的なパッケージ(第8版)を用いて行った。
2.結果
研究参加者のベースライン的特徴
正常な子宮動脈ドップラー波形を有した女性のうちだれも子癇前症を発症せず、それら女性の全員が適正な大きさの乳児を出産した。23〜25週で子宮動脈の両側ノッチを有した女性(n=43)は、妊娠の結果にしたがって3つの群に分類された。合併症のなかった女性(n=19, 44.2%)、IUGRを発症した女性(n=14, 32.6%)、及びIUGRを有した4名を含むPEを発症した女性(n=10, 23.2%)。
研究参加者のベースライン的特徴
正常な子宮動脈ドップラー波形を有した女性のうちだれも子癇前症を発症せず、それら女性の全員が適正な大きさの乳児を出産した。23〜25週で子宮動脈の両側ノッチを有した女性(n=43)は、妊娠の結果にしたがって3つの群に分類された。合併症のなかった女性(n=19, 44.2%)、IUGRを発症した女性(n=14, 32.6%)、及びIUGRを有した4名を含むPEを発症した女性(n=10, 23.2%)。
妊娠の結果にしたがって研究開始時に得られた人口統計学的及び臨床的特徴を、表1に表す。ベースラインの人口統計学的特徴に関して群の間で統計学的に有意な差はなかった。その後、子癇前症を発症した女性のうちのより大きな割合が喫煙者であったが、その差は統計学的に有意ではなかった(p=0.43)。収縮期及び拡張期のBPは、最終的に子癇前症を発症した女性において有意により高かったが、それでも正常な範囲内であった。子癇前症を発症した女性は、妊娠のいかなる合併症も無かった女性に比べて、子宮動脈の有意により高いPIを有し、より小さな胎児をより早期に出産した。
妊娠の結果による母体FMD
FMDの記録は全ての女性から得られ、これを表2に妊娠の結果にしたがって表す。後に子癇前症を発症した女性は、ノッチを有さず正常な結果であった女性(8.59±2.76%, p<0.0001)及び両側ノッチを有したが正常な結果であった女性(8.15±4.32%, p=0.0001, 図1)よりも有意に低いFMD(3.58±2.76%)を有した。妊娠にIUGRが併発した女性はまた、ノッチを有さず正常な結果であった女性に比べてより低いFMDを有した(6.17±2.82%対8.59±2.76%, p=0.004)。正常な結果であった妊娠女性は、両側ノッチの非存在又は存在にかかわらず類似したFMDを有した(8.59±2.76%対8.15±4.32%, p=0.92)。多重回帰分析において、FMDの有意な前兆は、ベースラインの血管大きさ(p=0.002)と、妊娠結果によって定義される亜群状況(p<0.001)と、喫煙状況(p<0.001)であった。該群の間でのFMDの差は、喫煙状況についての調整の後でも有意のままであった。
FMDの記録は全ての女性から得られ、これを表2に妊娠の結果にしたがって表す。後に子癇前症を発症した女性は、ノッチを有さず正常な結果であった女性(8.59±2.76%, p<0.0001)及び両側ノッチを有したが正常な結果であった女性(8.15±4.32%, p=0.0001, 図1)よりも有意に低いFMD(3.58±2.76%)を有した。妊娠にIUGRが併発した女性はまた、ノッチを有さず正常な結果であった女性に比べてより低いFMDを有した(6.17±2.82%対8.59±2.76%, p=0.004)。正常な結果であった妊娠女性は、両側ノッチの非存在又は存在にかかわらず類似したFMDを有した(8.59±2.76%対8.15±4.32%, p=0.92)。多重回帰分析において、FMDの有意な前兆は、ベースラインの血管大きさ(p=0.002)と、妊娠結果によって定義される亜群状況(p<0.001)と、喫煙状況(p<0.001)であった。該群の間でのFMDの差は、喫煙状況についての調整の後でも有意のままであった。
ジメチルアルギニンとL-アルギニンのレベル
両側ノッチの女性は、正常な子宮動脈ドップラー波形の女性に比べて有意により高いレベルのADMAを有していた(それぞれ2.4[1.97-3.14]μmol/L対0.81[0.49-1.08]μmol/L, p<0.0001, 図2)。後に子癇前症を発症した女性は、正常な妊娠であった女性に比べて有意により高いレベルのADMAを有していた(それぞれ2.7[2.21-3.21]μmol/L対0.81[0.49-1.08]μmol/L, p<0.0001, 表3)。後に子癇前症を発症する女性において見られるレベルで、ADMAは、競合的に、L-アルギニンからのNOの酵素的合成を抑制し、内皮依存性緩和を減弱する。ADMAは、子癇前症の発症のための機構を提供するとともに、増大した胎盤血管抵抗を全身性の母体内皮性機能障害の結果として起きる母体高血圧症に結びつける。対称性ジメチルアルギニン(SDMA; NO合成に何の効果も持たないADMAの立体異性体)のレベルは、全ての群において類似しており、ADMA/SDMAモル比は、両側ノッチ及び子癇前症を持つ女性において有意により高かった(表3)。L-アルギニン濃度及びL-アルギニン/ADMAモル比は、両側ノッチ及び子癇前症を持つ女性の全てにおいて、それらを有さない女性と比べたとき、僅かに、しかし有意により高かった。興味深いことに、PEを発症するにいたった女性は、最低のFMDを有したにもかかわらず、L-アルギニンにおいて最低ではなく最高のレベルを有した(表3)。
両側ノッチの女性は、正常な子宮動脈ドップラー波形の女性に比べて有意により高いレベルのADMAを有していた(それぞれ2.4[1.97-3.14]μmol/L対0.81[0.49-1.08]μmol/L, p<0.0001, 図2)。後に子癇前症を発症した女性は、正常な妊娠であった女性に比べて有意により高いレベルのADMAを有していた(それぞれ2.7[2.21-3.21]μmol/L対0.81[0.49-1.08]μmol/L, p<0.0001, 表3)。後に子癇前症を発症する女性において見られるレベルで、ADMAは、競合的に、L-アルギニンからのNOの酵素的合成を抑制し、内皮依存性緩和を減弱する。ADMAは、子癇前症の発症のための機構を提供するとともに、増大した胎盤血管抵抗を全身性の母体内皮性機能障害の結果として起きる母体高血圧症に結びつける。対称性ジメチルアルギニン(SDMA; NO合成に何の効果も持たないADMAの立体異性体)のレベルは、全ての群において類似しており、ADMA/SDMAモル比は、両側ノッチ及び子癇前症を持つ女性において有意により高かった(表3)。L-アルギニン濃度及びL-アルギニン/ADMAモル比は、両側ノッチ及び子癇前症を持つ女性の全てにおいて、それらを有さない女性と比べたとき、僅かに、しかし有意により高かった。興味深いことに、PEを発症するにいたった女性は、最低のFMDを有したにもかかわらず、L-アルギニンにおいて最低ではなく最高のレベルを有した(表3)。
内皮性機能に対するADMAの相関
ADMAのレベルは、正常なドップラー波形を持つ女性の群においてはFMDと有意に相関しなかった。しかしながら、両側性子宮動脈ノッチを持つ女性の群においてADMAの血漿中レベルとFMDの間には弱いが有意の逆相関があった(r=-0.35, p=0.02)。この関連性をさらに調査するために、本発明者等は、異なる妊娠結果によって区別される両側ノッチを持つ女性の三つの亜群においてADMAのレベルとFMDの間における一変量解析を行った。最終的に子癇前症を発症した妊娠女性の群においてのみ、ADMAとFMDの間に強い逆相関があった(r=-0.8, p=0.005, 図3)。
ADMAのレベルは、正常なドップラー波形を持つ女性の群においてはFMDと有意に相関しなかった。しかしながら、両側性子宮動脈ノッチを持つ女性の群においてADMAの血漿中レベルとFMDの間には弱いが有意の逆相関があった(r=-0.35, p=0.02)。この関連性をさらに調査するために、本発明者等は、異なる妊娠結果によって区別される両側ノッチを持つ女性の三つの亜群においてADMAのレベルとFMDの間における一変量解析を行った。最終的に子癇前症を発症した妊娠女性の群においてのみ、ADMAとFMDの間に強い逆相関があった(r=-0.8, p=0.005, 図3)。
Claims (9)
- 妊娠女性が子癇前症を発症する危険があるか否か、又はその女性の胎児が子宮内発育遅延(IUGR)を発症する危険があるか否かを予測する方法であって、該方法が
ａ）妊娠期間4〜25週の妊娠の段階にある妊娠女性から取られた血液、血漿又は血清において非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)を測定すること、及び
ｂ）前記血液、血漿又は血清中の2.0μmol/Lを超えるADMAレベルとその女性における子癇前症発症の危険性又はその女性の胎児におけるIUGR発症の危険性とを関連付けること
を含む方法。 - 前記妊娠女性が妊娠期間10〜25週の妊娠の段階にある、請求項１に記載の方法。
- 前記女性が妊娠期間15〜25週の妊娠の段階にある、請求項２に記載の方法。
- 前記女性における子癇前症発症の危険性又はその女性の胎児におけるIUGR発症の危険性が、正常な妊娠中のADMAレベルの少なくとも3倍の該レベルと関連付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記女性における子癇前症発症の危険性又はその女性の胎児におけるIUGR発症の危険性が、前記女性の正常な妊娠中のADMA/対称性ジメチルアルギニン(ADMA/SDMA)比を超える該比の増大と関連付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記女性における子癇前症発症の危険性又はその女性の胎児におけるIUGR発症の危険性が、正常な妊娠中のADMA/SDMA比の少なくとも5倍を上回ることと関連付けられる、請求項５に記載の方法。
- 前記妊娠女性が子癇前症を発症する危険があると疑われる、又はその女性の胎児がIUGRを発症する危険があると疑われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記女性が喫煙者である、請求項７に記載の方法。
- 前記女性において子宮動脈のドップラー波形解析及び/又は上腕動脈の流量介在拡張を実行することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0308967.9A GB0308967D0 (en) | 2003-04-17 | 2003-04-17 | Screen for pre-eclampsia |
| PCT/GB2004/001701 WO2004095032A1 (en) | 2003-04-17 | 2004-04-19 | Screen for pre-eclampsia |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006524325A JP2006524325A (ja) | 2006-10-26 |
| JP2006524325A5 JP2006524325A5 (ja) | 2007-06-14 |
| JP4489070B2 true JP4489070B2 (ja) | 2010-06-23 |
Family
ID=9956995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006506152A Expired - Fee Related JP4489070B2 (ja) | 2003-04-17 | 2004-04-19 | 子癇前症のためのスクリーニング |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070185200A1 (ja) |
| EP (1) | EP1616195B1 (ja) |
| JP (1) | JP4489070B2 (ja) |
| CN (1) | CN1802566A (ja) |
| AT (1) | ATE377757T1 (ja) |
| AU (1) | AU2004232835B2 (ja) |
| CA (1) | CA2522285C (ja) |
| DE (1) | DE602004009909T2 (ja) |
| DK (1) | DK1616195T3 (ja) |
| ES (1) | ES2295857T3 (ja) |
| GB (1) | GB0308967D0 (ja) |
| HK (1) | HK1081269A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ543067A (ja) |
| PL (1) | PL1616195T3 (ja) |
| WO (1) | WO2004095032A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006103416A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Ucl Business Plc | Assay for measuring asymmetric methylarginine in a biological sample |
| GB0600916D0 (en) * | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Perkinelmer Instr Las Inc | detecting and predicting pre-eclampsia |
| JP2009528544A (ja) * | 2006-03-02 | 2009-08-06 | パーキンエルマー エルエーエス， インコーポレイテッド | 質量分析法を用いて異性体を識別するための方法 |
| CA2751679C (en) | 2009-02-06 | 2018-02-27 | Women & Infants' Hospital Of Rhode Island | Compositions for treating preeclampsia-type disorders of pregnancy comprising transthyretin |
| CN102414566B (zh) * | 2009-04-23 | 2015-04-01 | 沃莱克公司 | 确定母体健康风险的方法 |
| BR112012024175A2 (pt) * | 2010-03-24 | 2016-07-05 | Preelumina Diagnostics Ab | hbf e a1m como marcadores de estágio precoce para preeclampsia |
| US20130130278A1 (en) * | 2011-11-22 | 2013-05-23 | Ottawa Hospital Research Institute | Detection of risk for pregnancy-related medical conditions |
| IN2014CN03826A (ja) * | 2011-11-30 | 2015-10-16 | Koninkl Philips Nv | |
| CN102628868B (zh) * | 2011-12-30 | 2014-09-17 | 北京九强生物技术股份有限公司 | 检测非对称二甲基精氨酸含量的胶乳增强免疫比浊法试剂盒 |
| RU2754956C1 (ru) * | 2021-04-06 | 2021-09-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ прогнозирования риска развития преэклампсии у беременных с синдромом задержки роста плода |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811416A (en) * | 1994-06-06 | 1998-09-22 | Board Of Regents The University Of Texas System | Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate |
| DE10040904A1 (de) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Boeger Rainer H | Verfahren und Mittel zum Nachweis einer Wahrscheinlichkeit zukünftigen Fortschreitens von Gefässerkrankungen |
| WO2004046314A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for detecting asymmetric dimethylarginine in a biological sample |
-
2003
- 2003-04-17 GB GBGB0308967.9A patent/GB0308967D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-04-19 PL PL04728206T patent/PL1616195T3/pl unknown
- 2004-04-19 WO PCT/GB2004/001701 patent/WO2004095032A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-19 EP EP04728206A patent/EP1616195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-19 DE DE602004009909T patent/DE602004009909T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-19 US US10/553,462 patent/US20070185200A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-19 JP JP2006506152A patent/JP4489070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-19 CA CA2522285A patent/CA2522285C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-19 AT AT04728206T patent/ATE377757T1/de active
- 2004-04-19 CN CNA2004800160908A patent/CN1802566A/zh active Pending
- 2004-04-19 DK DK04728206T patent/DK1616195T3/da active
- 2004-04-19 AU AU2004232835A patent/AU2004232835B2/en not_active Ceased
- 2004-04-19 NZ NZ543067A patent/NZ543067A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-19 ES ES04728206T patent/ES2295857T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-27 HK HK06101314A patent/HK1081269A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1616195A1 (en) | 2006-01-18 |
| AU2004232835A1 (en) | 2004-11-04 |
| EP1616195B1 (en) | 2007-11-07 |
| DE602004009909D1 (de) | 2007-12-20 |
| PL1616195T3 (pl) | 2008-03-31 |
| CA2522285A1 (en) | 2004-11-04 |
| ATE377757T1 (de) | 2007-11-15 |
| NZ543067A (en) | 2008-04-30 |
| AU2004232835B2 (en) | 2009-10-22 |
| ES2295857T3 (es) | 2008-04-16 |
| US20070185200A1 (en) | 2007-08-09 |
| DK1616195T3 (da) | 2008-03-10 |
| GB0308967D0 (en) | 2003-05-28 |
| CN1802566A (zh) | 2006-07-12 |
| JP2006524325A (ja) | 2006-10-26 |
| CA2522285C (en) | 2013-01-22 |
| DE602004009909T2 (de) | 2008-08-28 |
| WO2004095032A1 (en) | 2004-11-04 |
| HK1081269A1 (en) | 2006-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104937420B (zh) | 作为血管疾病和妊娠并发症的生物标记的NT-proCNP | |
| KR20150119009A (ko) | 자간전증의 개시를 예측하기 위한 진단 기구 | |
| CN102414566A (zh) | 确定母体健康风险的方法 | |
| US20200323948A1 (en) | Treating Renal and Liver Dysfunction with TLR4 Antagonists | |
| RU2721690C2 (ru) | Способы идентификации и прогнозирования риска сердечно-сосудистого события или заболевания, или смертельного исхода, способы оценки тяжести и мониторинга сердечно-сосудистого события или заболевания, способ мониторинга эффективности терапии | |
| JP4489070B2 (ja) | 子癇前症のためのスクリーニング | |
| CA3027343C (en) | Markers and their ratio to determine the risk for early-onset preeclampsia | |
| Gillman et al. | Maternal obesity | |
| Ortiz et al. | Cytologic, hormonal, and ultrasonographic correlates of the menstrual cycle of the New World monkey Cebus apella | |
| EA024188B1 (ru) | МАРКЕРЫ HbF И A1M В КАЧЕСТВЕ МАРКЕРОВ РАННЕЙ СТАДИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ | |
| US20210208154A1 (en) | Methods for diagnosing fertility of ejaculates for artificial insemination | |
| CN107636467B (zh) | 可溶性cd146作为生物标志物在选择用于植入哺乳动物的体外受精胚胎中的用途 | |
| US20200124612A1 (en) | Detection of predictors of preeclampsia | |
| Mohsen et al. | Study of possible relation between maternal serum resistin and insulin resistance in patients with preeclampsia | |
| Mustaniemi | The roles of maternal characteristics and early-pregnancy serum parameters in gestational diabetes: the Finnish Gestational Diabetes study | |
| Wu et al. | Reference Intervals of Renal Function Set Established for Healthy Pregnant Women | |
| Ruchob | Maternal Weight, Placental Expression of Growth Factors, and Birth Weight | |
| Cross | The use of mouse models to explore fetal-maternal interaction underlying pre-eclampsia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070417 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070417 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20091006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091027 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100126 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100302 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100330 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130409 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130409 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140409 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |