JP4427636B2 - 人工栓塞物 - Google Patents
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Description
本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、その目的は塞栓効果をより高めて、血管内腔の線維化を促進する人工栓塞物を提供することである。
テネイシンCは、動脈硬化、血管吻合部、冠動脈形成術後、ステント留置などで、内膜の新生を引き起こし、血管の狭窄を引き起こすことが知られている。テネイシンCの発現は、これらの病変や治療にとっては悪い結果を及ぼすと考えられているため、この分子の発現を抑える方法が上記の病変を改善することになると考えられ、多くの研究は発現抑制を目指してなされてきた。ところが、本発明者らは、この作用を逆に捉えた。すなわち、動脈瘤などの血管障害部位では、血管の内膜の新生を引き起こし、腔を閉塞できれば、良好な治療効果が得られると考えられた。そこで、テネイシンCを固相化して、血管障害部位に固定することにより、内腔の閉塞を促進できるのではないかと考えた結果、本発明に至ったものである。
人工栓塞物としては、例えば金属製のコイル本体で構成する場合、或いはスポンジで構成する場合があり得る。このうちコイル本体で構成する場合には、そのコイル本体は、生体に対する反応が少なく、かつ柔軟性に富む材料(例えば、プラチナ、または金を主材料とするもの。この主材料が100%のものを使用することができるし、主材料に対して5%〜20%の副材料(例えば、タングステン)を含有させることができる)で形成することができる。コイル本体の大きさは、特に限定されないが、動脈瘤の内部に留置できる程度であることが好ましい。具体的には、上記材料から線素材を形成し、その線素材をコイル状に巻き付けたものを用いることができる。線素材としては、例えば、素線径が約1μm〜約100μmのものを用いることができる。また、コイル本体は、その直径が約0.1mm〜約1mm、その長さが約5mm〜約50cmのものを用いることができる。
本発明の人工栓塞物を脳動脈瘤に使用する場合には、例えば、素線径が約0.03mm〜約0.08mm、プライマリーコイル径が約0.2mm〜約0.4mmのものを用いることができる。
また、上記発明において、前記人工栓塞物は、金属製のコイル本体と、このコイル本体に固定された構造物とを含み、前記テネイシンCは、少なくとも前記構造物に含有されていることが好ましい。構造物としては、例えば生体に対して刺激性の少ないものを材料として繊維状に構成されたものやゲル状のものを用いることができる。構造物の表面にテネイシンCを塗布したり、構造物そのものにテネイシンCを含有させることなどにより、テネイシンCを構造物に含有させることができる。また、コイル本体と構造物とを「固定」する場合には、(1)コイルの中空部分に繊維材もしくはゲル状物質を挿入する構成、或いは(2)コイル構造全体を被覆するよう繊維材やゲルを配置する等の構成がある。
本発明によれば、塞栓効果をより高めて、血管障害部位の線維化を促進するコイルを提供できる。
<コイルの準備>
長さ12.5mm、直径0.3mmのプラチナコイル(素線径が約50μmのものをコイル状に巻き付けたもの)に、金イオンとアルカンチオール、ポリエチレンチミン、及びヘパリンをこの順番に結合したヘパリン固定化コイルを用いた。ヘパリン固定化コイルをテネイシンC溶液(PBS溶液で100μg/ml)に4℃1時間浸漬させ、ヘパリンを介してテネイシンCをコイルに結合させた。テネイシンCは、ヒト神経膠芽腫由来U251MG細胞の培養上清から精製した(Tsunoda T,Inada H,Kalembeyi I,Imanaka-Yoshida K,Sakakibara M,Okada R,Katsuta K,Sakakura T,Majima Y,Yoshida T. Involvement of large tenascin-C splice variants in breast cancer progression. Am J Pathol. 2003 Jun;162(6):1857-67.)。また、ヘパリン固定化コイルにbFGF溶液(PBS溶液で100μg/mlにしたもの)に室温1時間浸漬させ、ヘパリンを介してbFGFをコイルに結合させた。
上記のようにして調整したコイルのうち、非修飾のプラチナコイルをコントロール群に、ヘパリン固定化コイルをヘパリン群に、bFGFを浸漬させたものをbFGF群に、テネイシンCを浸漬させたものをテネイシン群とした。
体重300g〜400gのオスSDラット22匹について、35mg/kgのペントバルビタールナトリウム(sodium pentobarbital)を腹膜内注射で投与することにより麻酔した。麻酔下ラットの下顎骨下から胸骨柄まで正中切開した。総頸動脈(Common carotid artery(以下、「CCA」という))は、胸鎖乳突筋の前縁に沿って剥離していった。そして、CCAを確認した後、肩甲舌骨筋を切らないように内頚静脈、迷走神経を剥離し、次のような手順でコイルを留置した。(1)CCAの分岐部の近位で永久結紮し、盲端を形成した。(2)CCAの起始部をクランプし、(3)小さな動脈切開を、永久結紮部位より2mm近位に行い、コイルをCCAに挿入した。(4)出血防止のため、動脈切開した部位より少し近位で結紮した。(5)血流内でコイルを固定するために、永久結紮部位よりもさらに3mm近位側に結紮した。(6)クランプは血流を頚動脈内で再開通するために解除した。
ホルムアルデヒドに保存したCCAセグメントは、パラフィン包埋を行った。包埋した後、コイルを引き抜き、ブロックから4μmの厚さで薄切して切片を作製した。それぞれの切片中の細胞、コラーゲンの状態を評価するために、ヘマトキシリン−エオジン(HE)染色とSirius赤染色、α-smooth muscle actin(以下、「α−SMA」という)に対する免疫染色(anti-human smooth muscle actin/HRP-EPOS、DAKO Japan,Kyoto)、マクロファージの免疫染色(ratCD68,mouse anti-rat mononuclear phagocyte antibody,BD Biosciences,USA)、内皮細胞の免疫染色(rabbit anti-von-Willebrand factor,Dako Japan,Kyoto)を行った。α−SMAの免疫染色は、脱パラフィン後、過酸化水素処理、ブロッキングを行い、α−SMA抗体をそのまま使用し、4℃で一晩インキュベートした。発色基質には、DAB(3,3'-diaminobenzidine)/過酸化水素溶液を用いた。
<顕微鏡観察>
図1には、各群の切片をHE染色したときの顕微鏡写真図を示した。なお、血管腔内の孔部(アスターリスク*で示されている)は、コイルを引き抜いたときできたものであり、いずれの写真においても同等の径を備えている。
写真中の血管腔内を評価すると、テネイシン群では、コイル本体の部分を除くほぼ全体の血管腔に器質化がみられ、結合組織が形成されていた。bFGF群では、血栓の一部に器質化が見られた。一方、ヘパリン群やコントロール群では、ほとんど器質化は見られなかった。
図3には、テネイシン群とbFGF群切片をα−SMA、マクロファージのマーカーであるCD68、内皮細胞のマーカーであるvon Willebrand因子(von Willebrand factor.以下、「vWF」という)の免疫染色したものの顕微鏡写真図を示した。血管腔内の平滑筋細胞(smooth muscle cell(以下、「SMC」という))の集積を評価すると、テネイシン群では、結合組織内に多数のSMCが密に集積していた。一方、bFGF群では、SMCの集積は見られなかった。マクロファージ(CD68)の免疫染色では、テネイシン群とbFGF群のいずれでも、器質化部にマクロファージが集積していた。vWFは、bFGF群では血栓と器質化部の境界面で陽性であった。テネイシン群では、小型の毛細血管で陽性であった。これらから、テネイシン群とbFGF群では、器質化部を構成する細胞が異なっており、テネイシン群ではSMCが主体であることがわかった。
図4には、各群における血管腔面積を比較したグラフを示した。血管腔面積をそれぞれ比較すると、コントロール群の血管腔が最も大きく、次いでヘパリン群、bFGF群、及びテネイシン群の順に小さくなった。テネイシン群は、コントロール群(p<0.015)及びヘパリン群(p<0.042)に対して、有意に血管腔が小さくなった。また、有意差は認められなかったものの、テネイシン群の血管腔面積の平均値(0.352mm2)は、bFGF群の血管腔面積の平均値(0.516mm2)に比べて、70%以下に小さくなった。
図5には、各群における器質化率を比較したグラフを示した。コントロール群(4.84)及びヘパリン群(1.62%)では、ほとんど器質化が認められなかった。bFGF群では、器質化が認められたものの、その割合は低く(17.94%)、十分な器質化は見られなかった。一方、テネイシン群では、器質化率は非常に高く(93.41%)、残りのいずれの群に対しても有意差を示した(p<0.0001)。
本実施形態において使用したプラチナコイルは、非常に柔らかいので、動脈瘤の形状やサイズに適合する。このため、動脈瘤内にしっかり詰められたコイルは、動脈瘤にとって、血流を母血管と遮断し、血栓を形成することにより、破裂や瘤の再形成を防止する期待がもたれる。したがって、コイル塞栓治療は、理論的には、動脈瘤の開口部に沿って起こる血栓化、線維化、そして最終的には開口部表面の内皮化を促進するために、コイルを動脈瘤内に隙間がなくなるように詰め込むことが必要である。この必要性から、柔軟性のあるプラチナコイルは理想的である。しかし、プラチナコイルを用いた場合には、血管造影像ではコイルが動脈瘤を塞いでいるように見えるものの、コイルが動脈瘤内を占める容積(充填率)は実際には30%程度に過ぎない。
また、コントロール群、ヘパリン群、bFGF群及びテネイシン群の4群を比較すると、テネイシン群の血管腔のサイズが最も小さかった。これは、SMCが筋線維芽細胞として働き、器質化組織を収縮したと推測できる。また、マクロファージは細胞外マトリックスを分解するマトリックスメタロプロテアーゼを分泌するので、新たに作られた器質化組織と既存の血管壁組織を、過不足のない量へ再構築されることを促進したためと考えられる。また、生理活性物質を導入したさまざまなコイルの報告があるが、血管内腔の縮小を来たす効果をもつコイルは本実施例が始めてである。以上から、テネイシン固定化コイルは、コイル本体の効果だけでなく、テネイシンCの作用により誘導された細胞で形成された組織で動脈瘤内を満たすことで、血流を瘤内から遮断し、また長期的には線維化を起こして出血・瘤の再発を防止することにつながるのではないかと考えられた。また、動脈瘤のサイズを狭小化することから、大型の動脈瘤治療において瘤の狭小化の効果が期待でき、脳実質や脳神経の圧迫を引き起こす動脈瘤の空間占拠効果を減少させるなど、コイル塞栓術の適応の拡大が期待できる。
このように本実施形態によれば、塞栓効果をより高めて、動脈瘤内の線維化を促進する人工栓塞物を提供することができる。
Claims (6)
- テネイシンCを含有することを特徴とする人工栓塞物。
- 前記人工栓塞物は、金属製のコイル本体またはコイルに付随する構造物の少なくともいずれか一方を含むことを特徴とする請求項1に記載の人工栓塞物。
- 前記人工栓塞物は、金属製のコイル本体を含み、このコイル本体の表面とテネイシンCとの間にテネイシンC結合能を備えた第1層もしくはテネイシンCを含有する構造物の少なくともいずれか一方を設けたことを特徴とする請求項1に記載の人工栓塞物。
- 前記コイル本体の表面と前記第1層との間に、第1層をより強くコイル本体の表面に固定する第2層を設けたことを特徴とする請求項3に記載の人工栓塞物。
- 前記第1層もしくは構造物の少なくともいずれか一方には、ヘパリン若しくはヘパリン様活性物質が含有されていることを特徴とする請求項3または4に記載の人工栓塞物。
- 前記人工栓塞物は、金属製のコイル本体と、このコイル本体に固定された構造物とを含み、前記テネイシンCは、少なくとも前記構造物に含有されていることを特徴とする請求項1に記載の人工栓塞物。
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