JP4422228B2 - 活性化血液凝固第vii因子に特異的なモノクローナル抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、活性化血液凝固第VII因子(FVIIa)に特異的に結合するモノクローナル抗体およびその使用に関する。
【0002】
【従来技術】
血液凝固はタンパク質がプロテアーゼ、アクセラレーターおよびインヒビターの形態で関与する複雑なシステムである。プロテアーゼは大部分が非活性化状態で存在する。血液凝固が誘導された場合は、それらのプロ型が活性化状態に変換され、それらの因子のカスケード様式での活性化を生じ、それにより反応が増幅される。いわゆる内因性および外因性血液凝固経路は根本的に相違する。組織が傷害された場合は、外因性カスケードが細胞表面上に暴露され血液凝固第VII因子(FVII)またはFVIIaに結合するトロンボプラスチン(TF=組織因子)により開始される。FVIIは、TF上で自己触媒的にまたはトロンビンもしくはFXaのようなプロテアーゼのいずれかにより活性化される。TF/FVIIa複合体はFXをFXaに活性化し、続いて順次、カルシウムの存在下にリン脂質表面上でプロトロンビンの活性化が起こる。この反応はFVaにより加速され、生成したトロンビンによってフィブリンの形成、それによる傷口の閉鎖が誘導される。
【0003】
血液凝固阻止因子は通常、非活性化状態で存在するが、健康な個体の血漿には少量のFVIIaが検出されている。この機構が多分、TFが暴露された場合、きわめて小さい組織傷害にもきわめて迅速に生理学的に反応できるように使用されるものと考えられる。循環FVIIaレベルの上昇が、病態生理学的反応にある役割を果たし、たとえば血栓症の危険の増大を招くこれらの反応を誘発するものと思われる。
【0004】
現在FVIIの定量的な測定には、痕跡のFVIIaの測定も考慮され、すなわちFVIIとFVIIaを識別できない血液凝固試験が用いられている。FVIIaを測定するためのはるかに特異的な試験システムは、いわゆるrTF−FVIIa試験の形態で導入されている。このシステムでは他の活性化因子たとえばFXaまたはFIIaが全くまたはきわめて少量しか存在しない場合、特に信頼できる結果が得られる。しかしながら、高濃度の活性化因子が存在する場合には、このシステムはFVIIaレベルが上昇しているという誤った結果を示すことがある。
【0005】
体液中、特に血漿中における血液凝固第VIIa因子の定量的測定以外に、FVIIおよび/またはFIIa含有凝固産物の定量もきわめて興味がある。たとえば、いわゆるプロトロンビン複合体濃縮物(PPSB)は相当する血液凝固因子(FII/FVII/FIX/FX等)の欠損に冒されている患者に投与される。痕跡のFVIIaの存在が血栓塞栓症の併発の危険を増大させるという証明はできていないが、非活性化PPSB濃縮物中のFVIIa含量をできる限り低くすることを保証する努力がなされている。したがって、この関係での分析にはかなりの興味がもたれる。さらに既に活性化されている複合体濃縮物がある種の適応症に使用されることから、この場合も同様に、活性化因子の注意深い定量が必要である。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
FVIIaの活性を測定するrTF−FVIIaアッセイとは別に、FVIIa抗原を検出するシステムをもつことも望ましい。本発明はしたがって、FVIIaを抗原ベースで検出する方法の提供を目的とするものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
この目的は活性化血液凝固第VII因子に特異的に結合するモノクローナル抗体によって達成される。
【0008】
【発明の実施の形態】
この抗体を製造するためには、マウスを組換え活性化血液凝固第VII因子で免疫処置した。ついで、マウス脾臓細胞をマウスミエローマ細胞系Sp2/0−Ag14と融合させた。融合試薬としてはポリエチレングリコール4000を使用した。この細胞を24−ウエル培養プレート上に分配した。培地には10%ウシ胎児結成を含有するダルベッコ改良イーグル培地を使用し、選択にはハット培地を使用した。約2週間後、増殖した細胞系を48−ウエルプレートのウエルに移し、コード番号を付した。増殖した約2400の細胞系から培養上清を採取し、マウスIgGの存在をELISAによって試験した。
【0009】
392のマウスIgG陽性細胞系について、固定化血液凝固第VII因子および活性化血液凝固第VII因子を用いて特異性を試験した(ELISA)。試験した細胞系中、コード番号1069/1373の1つの細胞系が活性化血液凝固第VII因子に特異的であるとして同定された。この細胞系は、Deutche Sammlung fuer Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH にDSM ACC 2332号として寄託された。この細胞系によって形成される抗体の特異性は、いわゆるBIAcoreシステムで確認された。精製されたモノクローナル抗体のタイプはIgG1型である。
【0010】
この新規なモノクローナル抗体は、凝血試験における活性化血液凝固第VII因子のその阻害能を試験することによりさらに特徴が明らかにされた。この関係で、活性化血液凝固第VII因子の活性はモノクローナル抗体(Mab)1069/1373とインキュベートすることによって濃度依存性に阻害された。血液凝固第VII因子および活性化血液凝固第VII因子についてSDS−PAGEを実施し、ついでニトロセルロースに移し、Mab 1069/1373とインキュベートすることにより、結合して、POD−連結ヤギ抗−マウス抗体および適当な基質を添加した場合に相当するバンドの標識化を導くのは、活性化血液凝固第VII因子のみであり、血液凝固第VII因子自体ではないことが確認された。
【0011】
Mab 1069/1373の他の特性は、認識されるのが特に遊離の活性化血液凝固第VII因子であること、すなわち、たとえばアンチトロンビンIII(ATIII)と複合体を形成した活性化血液凝固第VII因子との結合は起こらない。この性質は以下の実験によって明らかにされた。
【0012】
このような複合体は、活性化血液凝固第VII因子を過剰のアンチトロンビンIII/ヘパリンと4℃において数時間インキュベートすることによりインビトロで調製される。活性化血液凝固第VII因子とアンチトロンビンIIIの間の複合体形成の完了の程度によって、活性化血液凝固第VII因子は、相当する活性試験において著しく低下するかまたは全く検出されなくなる。この実験では、対照に比較して活性化血液凝固第VII因子の活性の90%以上の低下が観察された。相当する様式で変化するシグナルが抗原検出システム中に見出された。これにより、認識されるのは、遊離の活性化血液凝固第VII因子のみであり、プロテアーゼ阻害剤複合体ではないことが明瞭にされる。Mab 1069/1373は、体液または血液凝固因子の調製時に生じる溶解した血液凝固製剤もしくは中間体のような溶液中における活性化血液凝固第VII因子の定性的および定量的検出に著しく適している。実施例1(下記参照)には適当なELISA試験のセットアップを説明する。これに加えて、新規なモノクローナル抗体1069/1373はまた、細胞表面および組織に結合した活性化血液凝固第VII因子の検出にも適している。Mabの活性化血液凝固第VII因子との直接反応またはMabに対する第2の(抗−マウス)抗体を用いる間接的検出のような既知の方法を検出に使用することができる。活性化血液凝固第VII因子結合領域たとえばF(ab2) またはF(ab)を含有する新規なモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントもこの目的に使用できる。その阻害能力によりMabおよびそのフラグメントに加えて、相当するヒト化モノクローナル抗体は、特に血栓現象の防止または処置に予防的および/または治療的に特に有利に使用できる。この性質のヒト化モノクローナル抗体は、活性化血液凝固第VII因子に結合した新規なモノクローナル抗体の超可変領域ならびにヒト抗体の軽鎖および重鎖の可変および不変領域フレームワーク領域からなる。
【0013】
さらに、Mabはまた、溶液から活性化血液凝固第VII因子を除去するためにも使用することができる。たとえば、新規なモノクローナル抗体が繋留された親和性ゲルは抗体を既知のマトリックスたとえばBrCNセファロースまたはプロテインAセファロースにカップリングさせることによって調製できる。活性化血液凝固第VII因子を含有する溶液をついでこのようなマトリックスに通すと、活性化血液凝固第VII因子はそれに選択的に結合することになる。これによって、活性化血液凝固第VII因子を含まない血液凝固製剤が得られる。
【0014】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってさらに明瞭に説明する。
【0015】
実施例1
活性化血液凝固第VII因子の定量的測定用のELISAのセットアップのためのモノクローナル抗体1069/1373の使用
活性化血液凝固第VII因子の定量的測定のために間接的ELISAを開発した。すなわち活性化血液凝固第VII因子に特異的なモノクローナル抗体1069/1373をマイクロタイタープレートのウエルに付着によって結合させた。固相上の空いている結合部位を飽和させるためにはウシ血清アルブミンを用いた。サンプル中の活性化血液凝固第VII因子は特異的抗体に結合する。結合しなかった活性化血液凝固第VII因子は洗浄工程により除去する。血液凝固第VII因子に特異的な酵素標識モノクローナル抗体を第2の抗体として使用する。結合した活性化血液凝固第VII因子は、導入された酵素によって触媒される発色反応によって検出する。
【0016】
サンプル溶液たとえば血漿またはそれから単離される製品中の活性化血液凝固第VII因子の含量は、図1に示す標準曲線を用いて定量することができる。活性化血液凝固第VII因子についてのこの試験の特異性およびその有用性は血液凝固第VII因子または血漿に精製した活性化血液凝固第VII因子を添加し(ベースライン値を差引いたのち)、ついで活性化血液凝固第VII因子を定量することによって証明された。
【0017】
セットアップされたELISAを使用して、20例の健康なドナーからの血漿中の活性化血液凝固第VII因子抗原の濃度を測定した。定量された活性化血液凝固第VII因子の濃度を、血液凝固第VIIa因子活性試験[Staclot(R)FVIIa/rTF,Boehringer Mannheim,Stago]を用いて確認した濃度と比較した。図2は2つの試験系によって得られた結果の間にきわめて良好な相関があることを示している。
【0018】
さらに、ELISAは、血漿分画から得られ多数のタンパク質を含有する溶液に定められた量の活性化血液凝固第VII因子を添加するため、その前または後に、FVIIa濃度を定量する目的でも使用された。表1には定められた量のrFVIIaを添加する前の血漿分画(PF)のFVIIa含量、ならびに添加されたrFVIIa溶液および(PF+rFVIIa)混合物の分析結果を示す。優れた回収率が得られて、この試験がこのような複雑なタンパク質溶液における使用にも同様に適していることが強調される。
【0019】
【表1】
【0020】
実施例2
活性化血液凝固第VII因子の単離/除去用免疫親和性マトリックスの構築のためのモノクローナル抗体1069/1373の使用
精製したモノクローナル抗体1069/1373をBrCNセファロースのサンプルに結合させた。特に血液凝固因子FII、FVII、FIXおよびFXを含有し、定められた量の精製血液凝固第VIIa因子を補充した血漿分画中間体をついでこのMab−セファロースにポンプで送った。溶液およびカラムは、50mM Tris、150mM塩化ナトリウム、10mM 塩化カルシウム、pH8.5中に平衡化した。カラムからの流出液を収集した。カラム材料を0.5M塩化ナトリウムを含有する平衡緩衝液によって洗浄したのち、マトリックスを50mMクエン酸ナトリウム、100mM塩化ナトリウム、pH3.5からなる緩衝液で溶出した。
【0021】
出発材料、カラム流出液および溶出液中の上述の血液凝固因子の含量を、血液凝固試験によって定量的に測定した。活性化血液凝固第VII因子はFVIIa/rTF試験[Staclot(R),Boehringer Mannheim,Stago]を用いて定量した。
【0022】
結 果
親和性マトリックスは、出発溶液から活性化血液凝固第VII因子を消失させた。活性化血液凝固第VII因子はカラムからの溶出液中に検出された。試験された他の血液凝固因子はカラムの流出液中に見出された。これは、新規なモノクローナル抗体が活性化血液凝固第VII因子の特異的な単離および除去に使用できることを示している。溶出液中に単離された活性化血液凝固第VII因子は活性型で存在し、ついで他の適用に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】活性化血液凝固第VIIa因子の定量的測定のための間接的ELISA用の標準曲線を示す。
【図2】本発明のELISAならびに血液凝固第VII因子活性試験[Staclot(R)FVIIa/rTF,Boehringer Mannheim,Stago]によって定量された活性化血液凝固第VII因子の濃度の相関を示す。
Claims (5)
- ハイブリドーマ細胞系DSM ACC 2332によって産生されるモノクローナル抗体。
- 請求項1記載のモノクローナル抗体の活性化血液凝固第VII因子結合超可変領域、ならびにヒト抗体の軽鎖および重鎖の可変領域のフレームワーク領域および不変領域を含有するヒト化モノクローナル抗体。
- 請求項2記載のヒト化モノクローナル抗体からなる治療用製剤。
- 活性化血液凝固第VII因子を含有する溶液を請求項1または2記載のモノクローナル抗体が繋留されたマトリックスに通過させる活性化血液凝固第VII因子の除去方法。
- 抗体を、体液中、血液凝固製剤中またはこれら製剤の製造に際しての中間段階において、細胞表面上または組織中の活性化血液凝固第VII因子を定性的または定量的に検出するために使用する請求項1または2記載のモノクローナル抗体の使用。
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