JP4416945B2 - Method for producing oxime compounds - Google Patents

Description

（式中、ＡｒおよびＲ^１は前記と同じである）で表されるα−ケトエステル化合物を得る工程。
（ｂ）工程：
（ａ）工程で得られたα−ケトエステル化合物と、一般式（４）：
Ｒ^２Ｒ^３ＮＨ （４）
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立に、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基、アラルキル基もしくは置換されたアラルキル基、または水素原子を表す）で表されるアミン化合物とを、炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを溶媒として反応させ、一般式（５）：

（式中、Ａｒ、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同じである）で表されるα−ケトアミド化合物を得る工程。
（ｃ）工程：
（ｂ）工程で得られたα−ケトアミド化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩とを炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを溶媒として反応させ、一般式（６）：

（式中、Ａｒ、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同じである）で表される（Ｅ）−オキシム化合物を得る工程。
本発明の（Ｅ）−オキシム化合物の製造方法の概略を示すとつぎのとおりである。
（ａ）工程

（ｂ）工程

（ｃ）工程

まず（ａ）工程について説明する。
本工程では、シュウ酸ジアルキルエステル（２）の溶液に別途調製した有機マグネシウムハライド（１）を滴下反応させて、α−ケトエステル化合物（３）を得る。
ここで、一般式（１）におけるＡｒはアリール基または置換されたアリール基を表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。
アリール基の具体例を示すと、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基などがあげられる。置換されたアリール基の置換基の数は１〜５の範囲で任意に選ばれ、種類は同じであっても異なっていてもよい。置換基の具体例を示すと、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの未置換もしくは置換されたアルキル基、ベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−（ｔ−ブチル）ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基などのアラルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのアルコキシ基、ベンジルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メチルベンジルオキシ基、３−メチルベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−エチルベンジルオキシ基、４−（ｎ−ブチル）ベンジルオキシ基、４−（ｔ−ブチル）ベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−エトキシベンジルオキシ基、４−エトキシベンジルオキシ基、４−（ｎ−ブトキシ）ベンジルオキシ基、２−（２−フルオロフェニル）エトキシ基、２−（３−フルオロフェニル）エトキシ基、２−（４−フルオロフェニル）エトキシ基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、２−（２−メチルフェニル）エトキシ基、２−（３−メチルフェニル）エトキシ基、２−（２−メトキシフェニル）エトキシ基、２−（３−メトキシフェニル）エトキシ基、２−（４−メトキシフェニル）エトキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルエトキシ基、１−（４−フルオロフェニル）エトキシ基、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ基、１−（２−メトキシフェニル）エトキシ基、１−（４−メトキシフェニル）エトキシ基などのアラルキルオキシ基、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−トリフルオロメチルフェノキシ基、３−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、２−エチルフェノキシ基、３−エチルフェノキシ基、４−エチルフェノキシ基、２−（１−プロピル）フェノキシ基、３−（１−プロピル）フェノキシ基、４−（ｉ−プロピル）フェノキシ基、２−（ｓ−ブチル）フェノキシ基、４−（ｓ−ブチル）フェノキシ基、２−（ｔ−ブチル）フェノキシ基、３−（ｔ−ブチル）フェノキシ基、４−（ｔ−ブチル）フェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−エトキシフェノキシ基、４−エトキシフェノキシ基、２−（ｉ−プロポキシ）フェノキシ基、４−ブトキシフェノキシ基などのアリールオキシ基などがあげられる。
有機マグネシウムハライド（１）は通常相当する有機ハライドと金属マグネシウムとから常法により製造される。
有機マグネシウムハライド（１）の具体例としては、たとえばフェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、２−ピリジルマグネシウムクロリド、１−ナフチルマグネシウムブロミド、２−ナフチルマグネシウムクロリド、２−フルオロフェニルマグネシウムクロリド、２−クロロフェニルマグネシウムクロリド、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド、２−メチルフェニルマグネシウムクロリド、４−メチルフェニルマグネシウムクロリド、４−（ｔ−ブチル）フェニルマグネシウムブロミド、２−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ベンジルフェニルマグネシウムクロリド、３−（２−フルオロベンジル）フェニルマグネシウムクロリド、４−（４−（ｔ−ブチル）ベンジル）フェニルマグネシウムクロリド、２−（３−メドキシベンジル）フェニルマグネシウムクロリド、３−（１−フェニルエチル）フェニルマグネシウムクロリド、４−（２−フェニルエチル）マグネシウムクロリド、２−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、２−（２−メチルベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、３−［４−（ｔ−ブチル）ベンジルオキシ］マグネシウムクロリド、４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニルマグネシウムクロリド、２−フェノキシフェニルマグネシウムクロリド、３−（２−フルオロフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリド、４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリド、２−（２−メチルフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリド、２−（４−メチルフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリド、３−〔４−（ｔ−ブチル）フェノキシ〕フェニルマグネシウムクロリド、４−（２−メトキシフェノキシ）フェニルマグネシウムクロリドなどがあげられる。
一般式（２）におけるＲ^１は炭素数４〜８の直鎖または分枝アルキル基を示す。具体例を示すと、１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、１−ヘプチル基、２−ヘプチル基、３−ヘプチル基、２，２−ジメチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−３−ペンチル基、２，４−ジメチル−３−ペンチル基、４，４−ジメチル−３−ペンチル基、３−エチル−３−ペンチル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２−メチル−３−ヘキシル基、５−メチル−２−ヘキシル基、１−オクチル基、２−オクチル基、３−オクチル基、２−エチル−１−ヘキシル基、４−メチル−３−ヘプチル基、６−メチル−２−ヘプチル基、２−プロピル−１−ペンチル基、２，２，４−トリメチル−１−ペンチル基などがあげられる。
シュウ酸ジアルキルエステル（２）の使用量は用いられる有機マグネシウムハライド（１）の１〜２当量の範囲で任意に選ばれる。
反応に使用される溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒が用いられ、必要に応じて、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素化合物、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素化合物が共溶媒としてエーテル系溶媒の１〜５０重量％の範囲で使用される。一般的には有機マグネシウムハライド（１）を製造する際に用いた溶媒を用いることが好ましい。溶媒の使用量はシュウ酸ジアルキルエステル（２）の１〜５０倍重量の範囲で任意に選ばれる。
有機マグネシウムハライド（１）の滴下温度は−３０〜３０℃の範囲で任意に選ばれ、必要に応じて滴下後の反応混合物を熟成してもよく、その熟成温度は−３０〜３０℃の範囲で任意に選ばれ、熟成時間は１〜１０時間の範囲で任意に選ばれる。反応はチッ素ガスなどの不活性ガス雰囲気下で行なうのが好ましい。
反応の後処理は、通常酸加水分解によるが、その際に使用する酸は塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸などの有機酸の水溶液が使用される。酸水溶液中の酸の濃度は１〜８０重量％の範囲で任意に選ばれる。酸加水分解時の温度は０〜８０℃の範囲で任意に選ばれる。
酸加水分解後、通常反応混合物から常圧または減圧下に溶媒を留去し、濃縮残渣を分液し、目的とするα−ケトエステル化合物（３）を含む有機層を分取する。
本発明においては、前記反応混合物から溶媒を留去する際に、仕込み溶媒（エーテル系溶媒および必要に応じて使用される共溶媒）を留去した段階で操作をやめ、副生したアルコール（Ｒ^１ＯＨで表される炭素数４〜８のアルコール）が留去しないようにし、その後分液して有機層を分取し、目的とするα−ケトエステル化合物（３）を炭素数４〜８のアルコール溶液として得、これをそのまま次工程に用いるのが好ましい。もとより、必要に応じて、前記分液操作により得られた有機層に蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを施して精製し、目的とするα−ケトエステル化合物の精製品を得、これを次工程に用いてもよい。
つぎに（ｂ）工程について説明する。
本工程では、α−ケトエステル化合物（３）とアミン化合物（４）とを炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコール中で反応させて、α−ケトアミド化合物（５）を得る。
本発明では、通常α−ケトエステル化合物（３）を炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールに溶解した溶液として用いるが、このアルコール溶液として前記（ａ）工程において分液操作で得られた有機層をそのまま用いるのが好ましく、必要に応じて炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを追加する。もとより、α−ケトエステル化合物（３）の精製品を用いるばあいは、本工程でアルコール溶液を調製してもよい。
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立に、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルエチル基などのアラルキル基もしくは置換されたアラルキル基または水素原子を表わす。アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、１−ヘキシル基、４−メチル−２−ペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、２−オクチル基、１−メチル−１−ヘプチル基、１，５−ジメチルヘキシル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−エチルヘキシル基などである。アラルキル基の置換基の具体例を示すと、フッ素原子、塩素原子などのハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基などの未置換または置換されたアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基などのアルコキシ基などがあげられる。置換基の数は１〜５の範囲で任意に選ばれ、種類は同じであっても異なっていてもよい。
アミン化合物（４）の具体例としては、たとえばメチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｉ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｉ−アミルアミン、ｔ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｉ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｉ−ブチルアミン、ジ−ｓ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミン、ビス−（２−エチルヘキシル）アミン、ジ−ｎ−オクチルアミン、Ｎ−エチルヘキシルアミン、Ｎ−メチル−ｉ−プロピルアミン、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルアミン、Ｎ−エチル−ｉ−プロピルアミン、Ｎ−メチル−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチル−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチル−ｎ−ヘキシルアミン、２−フルオロベンジルアミン、３−フルオロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２−メチルベンジルアミン、３−メチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、２−エトキシベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、２−フェニルエチルアミン、Ｎ−ベンジルメチルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−（ｉ−プロピル）ベンジルアミン、Ｎ−ブチルベンジルアミンなどがあげられる。
反応に使用される溶媒としては、炭素数が４〜８の直鎖または分枝アルコールが用いられる。具体例を示すと、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、２−チル−１−ブタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２−メチル−３−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−３−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、２，２−ジメチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、４，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−メチル−３−ヘキサノール、５−メチル−２−ヘキサノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、２−エチル−１−ヘキサノール、４−メチル−３−ヘプタノール、６−メチル−２−ヘプタノール、２−プロピル−１−ペンタノール、２，２，４−トリメチル−１−ペンタノールなどがあげられる。好ましくはα−ケトエステル化合物を製造したときに副生するアルコールと同じアルコールを使用したほうがよい。このアルコールの使用量はα−ケトエステル化合物の１〜５０倍重量の範囲内で任意に選ばれる。
アミン化合物（４）はα−ケトエステル化合物（３）のアルコール溶液に滴下されるが、このときの滴下温度は０〜５０℃の範囲で任意に選ばれる。
アミン化合物（４）の滴下後、必要に応じて熟成してもよく、その温度は０〜５０℃の範囲で任意に選ばれ、その時間は１〜１０時間の範囲で任意に選ばれる。
反応終了後、反応混合物に酸を加えｐＨを３以下にしてしばらく撹拌する。このとき用いる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの水溶液が使用され、その濃度は１〜８０重量％の範囲で任意に選ばれる。また、撹拌時の温度は０〜８０℃、撹拌時間は１〜１０時間の範囲で任意に選ばれる。
この酸処理後、反応混合物を分液し、目的とするα−ケトアミド化合物（５）を含む有機層を分取する。
本発明においては、前記反応混合物を分液して得た有機層、すなわち目的とするα−ケトアミド化合物（５）の炭素数４〜８のアルコール溶液をそのまま次工程に用いるのが好ましい。もとより、必要に応じて、前記分液操作により得られた有機層に蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを施して精製し、目的とするα−ケトアミド化合物（５）の精製品を得、これを次工程に用いてもよい。
つぎに（ｃ）工程について説明する。
本工程では、α−ケトアミド化合物（５）とヒドロキシルアミン塩酸塩とを炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコール中で反応させて、（Ｅ）−オキシム化合物（６）を得る。
本発明では、通常α−ケトアミド化合物（５）を炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールに溶解した溶液として用いるが、このアルコール溶液として、前記（ｂ）工程で分液操作で得られた有機層をそのまま用いるのが好ましく、必要に応じて炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールを追加する。もとより、α−ケトアミド化合物（５）の精製品を用いるばあいは、本工程でアルコール溶液を調製してもよい。
使用される溶媒は、炭素数４〜８の直鎖または分枝アルコールであるが、その具体例は（ｂ）工程のα−ケトアミド化合物（５）の製造について述べたときに列記したものと同じである。好ましくはα−ケトアミド化合物（５）を製造したときに使用したのと同じアルコールを使用するほうがよい。使用量はα−ケトアミド化合物（５）の１〜５０倍重量の範囲で任意に選ばれる。
ヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量はα−ケトアミド化合物（５）の１〜５当量の範囲で任意に選ばれる。
反応温度は、４０〜１００℃の範囲で任意に選ばれ、反応時間は１〜１０時間の範囲で任意に選ばれる。（Ｅ）−体の生成率を高くする点からは、反応温度を６５〜１００℃とするのが好ましい。
反応終了後、反応混合物を冷却し析出した結晶を濾過し、水洗したのち適当な溶媒で洗浄し、乾燥することにより目的とする（Ｅ）−オキシム化合物（６）を得る。
冷却時の温度は０〜３０℃の範囲で任意に選ばれ、冷却時間は１〜５時間の範囲で任意に選ばれる。
水洗は洗浄液が中性になるまで行なわれる。水洗に続いて洗浄に使用される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類などが使用され、使用量は洗浄される結晶重量の１〜１０倍の範囲で任意に選ばれる。
生成物の乾燥は、３０〜１００℃の範囲で任意に選ばれた温度で、常圧または減圧下、重量減少がなくなるまで行なわれる。
（ｃ）工程では、溶媒として、従来例におけるメタノールより沸点の高い炭素数４〜８のアルコールを使用するので、反応温度を高くでき、（Ｚ）−体にくらべて（Ｅ）−体の生成に有利となり、（Ｅ）体の生成率が高くなる。
かくして、（Ｚ）−体をほとんど含まない高純度の（Ｅ）−オキシム化合物（６）が得られる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、具体例を例示し本発明を説明する。
実施例１
フラスコにシュウ酸ジ−ｎ−ブチル２０．２３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）を仕込み、窒素雰囲気下で、クロロベンゼン１１．２６ｇ（０．１００ｍｏｌ）とマグネシウム金属２．４３ｇ（０．１００ｍｏｌ）より別途調製したフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液４９．７５ｇを０〜１０℃で滴下した。滴下後、０〜１０℃で１時間撹拌したのち、１２重量％硫酸４０．８７ｇを２０℃を超えない温度で滴下し加水分解した。反応混合物が中性であることを確かめたうえで徐々に加熱し、内温が１０５℃になるまで濃縮した。冷却後有機層を分取し、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^１＝ｎ−ブチル基）を１−ブタノール溶液２８．０４ｇ（α−ケトエステル化合物の含有量１９．５９ｇ（０．０９５ｍｏｌ））として得た。分析の結果、目的とするα−ケトエステル化合物の収率は９５％であった。
このα−ケトエステル化合物の１−ブタノール溶液に、さらに１−ブタノール１４．３８ｇ（０．２００ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、４０重量％メチルアミン水溶液２３．３０ｇ（０．３００ｍｏｌ）を２０〜２５℃で滴下した。滴下終了後、２０〜２５℃で１時間撹拌し、６０重量％硫酸１６．３５ｇを５０℃を超えないように滴下した。このまま、４０〜５０℃で１時間撹拌し、有機層を分取し、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１−ブタノール溶液２８．５１ｇ（α−ケトアミド化合物の含有量１４．８５ｇ（０．０９１ｍｏｌ））として得た。分析の結果、目的とするα−ケトアミド化合物の収率は９１％であった。
このα−ケトアミド化合物の１−ブタノール溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を添加し、徐々に加熱して昇温し、６５〜７０℃で７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を濾液が中性になるまで水洗したのち、７．００ｇのアセトンで洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥し、目的とする（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１４．２６ｇ（収率８０％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。なお、純度、（Ｚ）体の含有量は高速液体クロマトグラフィーで測定した（以下同様）。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（５Ｈ，ｍ）
実施例２
４０重量％メチルアミン水溶液の代わりに５０重量％ジメチルアミン水溶液２７．０６ｇ（０．３００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝Ｒ^３＝メチル基）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^１＝ｎ−ブチル基）を収率９４％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝Ｒ^３＝メチル基）を収率９０％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝Ｒ^３＝メチル基）を１４．６１ｇ（収率７６％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｓ）、２．９（３Ｈ，ｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（５Ｈ，ｍ）
実施例３
シュウ酸ジ−ｎ−ブチルの代わりにシュウ酸ジ−ｎ−オクチル３１．４５ｇ（０．１００ｍｏｌ）、１−ブタノールの代わりに１−オクタノール２６．０５ｇ（０．２００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^１＝ｎ−オクチル基）を収率９３％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１３．１９ｇ（収率７４％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（５Ｈ，ｍ）
実施例４
クロロベンゼンの代わりに１，２−ジクロロベンゼン１４．７０ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−クロロフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−クロロフェニル基、Ｒ^１＝ｎ−ブチル基）を収率９４％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−クロロフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−クロロフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１５．３１ｇ（収率７２％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９６％で、（Ｚ）−体を４％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）
実施例５
クロロベンゼンの代わりに２−クロロトルエン１２．５９ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−メチルフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−メチルフェニル基、Ｒ^１＝ｎ−ブチル基）を収率９５％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−メチルフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を収率９０％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−メチルフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１４．４２ｇ（収率８０％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．３（３Ｈ，ｓ）、２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）
実施例６
クロロベンゼンの代わりに４−クロロアニソール１４．２６ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝４−メトキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝４−メトキシフェニル基、Ｒ^１＝ｎ−ブチル基）を収率９５％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝４−メトキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝４−メトキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１６．０３ｇ（収率７７％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、４．０（３Ｈ，ｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）
実施例７
フラスコにシュウ酸ジ−ｎ−ブチル２０．２３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）を仕込み、窒素雰囲気下で、２−クロロジフェニルエーテル２０．４７ｇ（０．１００ｍｏｌ）とマグネシウム金属２．４３ｇ（０．１００ｍｏｌ）より別途調製した２−フェノキシフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液５８．９６ｇを０〜１０℃で滴下した。滴下後、０〜１０℃で１時間撹拌した後、１２重量％硫酸４０．８７ｇを２０℃を超えない温度で滴下し加水分解した。反応混合物が中性であることを確かめた上で徐々に加熱し、内温が１０５℃になるまで濃縮した。冷却後、有機層を分取し、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^１＝ｎ−ブチル基）を１−ブタノール溶液３５．３９ｇ（α−ケトエステル化合物の含有量２８．３４ｇ（０．０９５ｍｏｌ））として得た。分析の結果、目的とするα−ケトエステル化合物の収率は９５％であった。
このα−ケトエステル化合物の１−ブタノール溶液にさらに、１−ブタノール１４．３８ｇ（０．２００ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、４０重量％メチルアミン水溶液２３．３０ｇ（０．３００ｍｏｌ）を２０〜２５℃で滴下した。滴下終了後、２０〜２５℃で１時間撹拌し、６０重量％硫酸水溶液１６．３５ｇを５０℃を超えないように滴下した。このまま、４０〜５０℃で１時間撹拌し、有機層を分取し、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１−ブタノール溶液（α−ケトアミド化合物の含有量２２．９８ｇ（０．０９０ｍｏｌ））として得た。分析の結果、目的とするα−ケトアミド化合物の収率は９０％であった。
このα−ケトアミド化合物の１−ブタノール溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を添加し、徐々に加熱して昇温したのち、６５〜７０℃で７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を濾液が中性になるまで水洗した後、７．００ｇのアセトンで洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥した結果、目的とする（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を２０．９０ｇ（収率７５％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物は融点８３〜８５℃、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．６（１Ｈ，ｂｓ）、６．７〜７．４（９Ｈ，ｍ）
なお、α−ケトアミド化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応で得られた反応液中の組成は、固形分全量に対して、（Ｅ）−オキシム化合物９５重量％、（Ｚ）−オキシム体２重量％、α−ケトアミド化合物２重量％、その他１重量％であった。
実施例８
シュウ酸ジ−ｎ−ブチルの代わりにシュウ酸ジ−ｎ−オクチル３１．４５ｇ（０．１００ｍｏｌ）、１−ブタノールの代わりに１−オクタノール２６．０５ｇ（０．２００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例７と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^１＝ｎ−オクチル基）を収率９４％α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を２０．６２ｇ（収率７４％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物は融点８３〜８５℃、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．６（１Ｈ，ｂｓ）、６．７〜７．４（９Ｈ，ｍ）
実施例９
４０重量％メチルアミン水溶液の代わりに５０重量％ジメチルアミン水溶液２７．０６％（０．３００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例７と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝Ｒ^３＝メチル基）を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^１＝ｎ−ブチル基）を収率９３％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝Ｒ^３＝メチル基）を収率８８％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝Ｒ^３＝メチル基）を２１．６９ｇ（収率７４％）得た。分析の結果、得られた（Ｅ）−オキシム化合物は、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｓ）、２．９（３Ｈ，ｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．７〜７．４（９Ｈ，ｍ）
実施例１０
２−クロロジフェニルエーテルの代わりに、２−クロロ−４′−メチルジフェニルエーテル２１．８７ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例７と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−（４−メチルフェノキシ）フェニル基、Ｒ^１＝ブチル基）を収率９４％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−（４−メチルフェノキシ）フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を収率９１％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−（４−メチルフェノキシ）フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を２１．４０ｇ（収率７３％）得た。得られた（Ｅ）−オキシム化合物を分析したところ、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．３（３Ｈ，ｓ）、２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．４（８Ｈ，ｍ）
実施例１１
２−クロロジフェニルエーテルの代わりに、２−クロロ−４′−メトキシジフェニルエーテル２３．４７ｇ（０．１００ｍｏｌ）を用いた以外は実施例７と同じ方法で（Ｅ）−オキシム化合物を製造した。
その結果、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル基、Ｒ^１＝ブチル基）を収率９５％、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を収率８９％、最終の（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を２２．９１ｇ（収率７４％）得た。得られた（Ｅ）−オキシム化合物を分析したところ、純度９７％で、（Ｚ）−体を３％含有していた。
また、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより（Ｅ）−オキシム化合物を同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．９（１Ｈ，ｂｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、６．４（１Ｈ，ｂｓ）、６．８〜７．３（８Ｈ，ｍ）
比較例１
フラスコにシュウ酸ジエチル２９．２３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）を仕込み、窒素ガス雰囲気下で、クロロベンゼン１１．２６ｇ（０．１００ｍｏｌ）、マグネシウム２．４３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６（０．５００ｍｏｌ）から常法により別途調製したフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液を−１０〜−５℃で滴下した。滴下後、−１０〜−５℃で２時間撹拌し、１０重量％硫酸で加水分解した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮残渣を蒸留により精製し、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^１＝エチル基）を１２．４７ｇ（収率７０％）得た。
このα−ケトエステル化合物を２００ｍｌのメタノールに溶解し、４０重量％メチルアミン水溶液１６．３０ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を室温で滴下し、一夜撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル３００ｍｌで抽出し、水１００ｍｌで水洗したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１０．２８ｇ（収率６３％）得た。
このα−ケトアミド化合物をメタノール１００ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．１０ｍｏｌ）を添加し、還流温度で４時間反応した。反応混合物に水５００ｍｌを添加しジエチルエーテル１０００ｍｌで２回抽出した。有機層を水５００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝フェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１０．１６ｇ（収率５７％）得た。得られた（Ｅ）−オキシム化合物の純度は９６％で、（Ｚ）−体を４％含有していた。
比較例２
フラスコにシュウ酸ジエチル２９．２３ｇ（０．１００ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）を仕込み、窒素ガス雰囲気下で、２−クロロジフェニルエーテル２０．４７ｇ（０．１００ｍｏｌ）マグネシウム２．４３ｇ、テトラヒドロフラン３６．０６ｇ（０．５００ｍｏｌ）から常法により別途調製した２−フェノキシフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液を−１０〜−５℃で滴下した。滴下後、−１０〜−５℃で２時間撹拌し、１０重量％硫酸で加水分解した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮残渣を蒸留により精製し、α−ケトエステル化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^１＝エチル基）を１２．４７ｇ（収率７０％）得た。
このα−ケトエステル化合物を２００ｍｌのメタノールに溶解し、４０重量％メチルアミン水溶液１６．３０ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を室温で滴下し、一夜撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル３００ｍｌで抽出し、水１００ｍｌで水洗したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、α−ケトアミド化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１０．２８ｇ（収率６３％）得た。
このα−ケトアミド化合物をメタノール１００ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩６．９５ｇ（０．１００ｍｏｌ）を添加し、還流温度で４時間反応した。反応混合物に水５００ｍｌを添加し、ジエチルエーテル５００ｍｌで２回抽出した。有機層を水５００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールから再結晶し、（Ｅ）−オキシム化合物（Ａｒ＝２−フェノキシフェニル基、Ｒ^２＝メチル基、Ｒ^３＝水素原子）を１０．１６ｇ（収率５７％）得た。得られた（Ｅ）−オキシム化合物は融点８３〜８６℃、純度９５％で、（Ｚ）−体を５％含有していた。
以上の結果を表１に示す。

実施例からも明らかなように、本発明によれば、シュウ酸ジアルキルエステルと有機マグネシウムハライドから出発して一連の工程を経て（Ｅ）−オキシム化合物を製造するに際して、α−ケトエステル化合物を収率よく製造し、ついでα−ケトエステル化合物からα−ケトアミド化合物を繁雑な分離操作を必要とすることなく収率よく製造し、ついでα−ケトアミド化合物から（Ｅ）−オキシム化合物を選択的に繁雑な分離操作を必要とすることなく収率よく製造することができる。Technical field
The present invention relates to a method for producing an oxime compound.
Background art
The oxime compound is useful as an intermediate material for agricultural chemicals.
For example, Japanese Patent Laid-Open No. 3-246268 uses a 2-hydroxyimino-2-arylacetamide compound as a synthetic intermediate for agricultural fungicides, and an alkoxyme compound derived from the oxime compound is sterilized. It is described to show an action. This alkoxyme compound has two types of geometric isomers, E-form and Z-form, and most of them show bactericidal action.
Since it is known that an oxime compound is easily alkylated with an alkylating agent such as dimethyl sulfate or diethyl sulfate while maintaining its configuration, if the (E) -oxime compound can be selectively obtained, , (E) -alkoxyme compounds can be produced.
(E) The oxime compound is produced by reacting an α-ketoester compound with an amine compound in a methanol solvent to form an α-ketoamide compound, and further reacting with hydroxylamine hydrochloride to form an oxime compound. Examples in which the (E) -oxime body is produced by separating and purifying the body are described in the above-mentioned literature.
Moreover, about the manufacturing method of (alpha) -ketoester compound, Synthetic Communications, 11 (12), 943 (1981) describes a method of reacting an organomagnesium halide with diethyl oxalate.
However, according to the above-described method, when an α-ketoester compound is obtained, ethanol soluble in water is produced as a by-product, and a large amount of solvent must be used to extract the target product during post-treatment. The rate is low.
Further, when obtaining an α-ketoamide compound, methanol is similarly used as a solvent. Therefore, the solvent must be replaced during separation and purification, and the operation is complicated and the yield is low.
Furthermore, when obtaining an oxime compound, since it takes out as a mixture of 2 types of isomers, the isolation | separation operation in a next process is needed and the yield is also low.
In view of the above points, the present invention produces an α-ketoester compound in a high yield when producing an (E) -oxime compound through a series of steps starting from an oxalic acid dialkyl ester and an organic magnesium halide. Next, the α-ketoamide compound is produced from the α-ketoester compound in a high yield without requiring a complicated separation operation, and then the (E) -oxime compound is selectively separated from the α-ketoamide compound. It is an object of the present invention to provide a method for producing with good yield without performing.
Disclosure of the invention
As a result of intensive studies from the above viewpoint, the present inventor obtained an α-ketoester compound in a high yield when producing an (E) -oxime compound through a series of steps starting from a dialkyl oxalate ester and an organic magnesium halide. And then producing an α-ketoamide compound from the α-ketoester compound in a high yield without requiring a complicated separation operation, and then selectively separating the (E) -oxime compound from the α-ketoamide compound. The present inventors have found a method for producing with good yield without the need for the present invention, and have completed the present invention.
That is, this invention relates to the manufacturing method of the (E) -oxime compound characterized by including the following (a)-(c) process.
(A) Process:
General formula (1):
ArMgX (1)
(Wherein Ar represents an aryl group or a substituted aryl group, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and the general formula (2):
(CO ₂ R ¹ ) ₂ (2)
(Wherein R ¹ Represents a linear or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms), and is reacted with a dialkyl ester of oxalic acid represented by the general formula (3):

(Wherein Ar and R ¹ Is the same as described above).
(B) Process:
The α-ketoester compound obtained in the step (a) and the general formula (4):
R ² R ³ NH (4)
(Wherein R ² , R ³ Each independently represents an amine compound represented by a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, or a hydrogen atom. The reaction is carried out using a chain or branched alcohol as a solvent, and the general formula (5):

(Wherein Ar, R ² And R ³ Is the same as described above).
(C) Process:
(B) The α-ketoamide compound obtained in the step and hydroxylamine hydrochloride are reacted using a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms as a solvent, and the general formula (6):

(Wherein Ar, R ² And R ³ Is the same as described above), and a step of obtaining an (E) -oxime compound.
The outline of the method for producing the (E) -oxime compound of the present invention is as follows.
(A) Process

(B) Process

(C) Process

First, step (a) will be described.
In this step, an organomagnesium halide (1) prepared separately in a solution of the oxalic acid dialkyl ester (2) is dropped to obtain an α-ketoester compound (3).
Here, Ar in the general formula (1) represents an aryl group or a substituted aryl group, and X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
Specific examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, pyridyl, and furyl groups. The number of substituents of the substituted aryl group is arbitrarily selected within the range of 1 to 5, and the types may be the same or different. Specific examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom and chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, Unsubstituted or substituted alkyl group such as s-butyl group and t-butyl group, benzyl group, 2-fluorobenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group, 4- (t-butyl) benzyl group , Aralkyl groups such as 3-methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, alkoxy groups such as i-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, benzyloxy group, 2-fluorobenzyloxy group, 3-fluorobenzen Oxy group, 4-fluorobenzyloxy group, 2-trifluoromethylbenzyloxy group, 3-trifluoromethylbenzyloxy group, 4-trifluoromethylbenzyloxy group, 2-methylbenzyloxy group, 3-methylbenzyloxy group 4-methylbenzyloxy group, 4-ethylbenzyloxy group, 4- (n-butyl) benzyloxy group, 4- (t-butyl) benzyloxy group, 2-methoxybenzyloxy group, 2-ethoxybenzyloxy group 4-ethoxybenzyloxy group, 4- (n-butoxy) benzyloxy group, 2- (2-fluorophenyl) ethoxy group, 2- (3-fluorophenyl) ethoxy group, 2- (4-fluorophenyl) ethoxy Group, 2- (2-trifluoromethylphenyl) ethoxy group, 2- (3-trifluoro Tilphenyl) ethoxy group, 2- (2-methylphenyl) ethoxy group, 2- (3-methylphenyl) ethoxy group, 2- (2-methoxyphenyl) ethoxy group, 2- (3-methoxyphenyl) ethoxy group, 2 -(4-methoxyphenyl) ethoxy group, 2-phenylethoxy group, 1-phenylethoxy group, 1- (4-fluorophenyl) ethoxy group, 1- (2-trifluoromethylphenyl) ethoxy group, 1- (3 -Trifluoromethylphenyl) ethoxy group, 1- (4-trifluoromethylphenyl) ethoxy group, 1- (2-methoxyphenyl) ethoxy group, 1- (4-methoxyphenyl) ethoxy group and other aralkyloxy groups, phenoxy Group, 2-fluorophenoxy group, 3-fluorophenoxy group, 4-fluorophenoxy group, 2-trif Fluoromethylphenoxy group, 3-trifluoromethylphenoxy group, 4-trifluoromethylphenoxy group, 2-methylphenoxy group, 3-methylphenoxy group, 4-methylphenoxy group, 2-ethylphenoxy group, 3-ethylphenoxy group Group, 4-ethylphenoxy group, 2- (1-propyl) phenoxy group, 3- (1-propyl) phenoxy group, 4- (i-propyl) phenoxy group, 2- (s-butyl) phenoxy group, 4- (S-butyl) phenoxy group, 2- (t-butyl) phenoxy group, 3- (t-butyl) phenoxy group, 4- (t-butyl) phenoxy group, 2-methoxyphenoxy group, 3-methoxyphenoxy group, 4-methoxyphenoxy group, 2-ethoxyphenoxy group, 4-ethoxyphenoxy group, 2- (i-propoxy) phenoxy , An aryloxy group such as 4-butoxyphenoxy group.
The organic magnesium halide (1) is usually produced from a corresponding organic halide and metallic magnesium by a conventional method.
Specific examples of the organic magnesium halide (1) include phenylmagnesium chloride, phenylmagnesium bromide, 2-pyridylmagnesium chloride, 1-naphthylmagnesium bromide, 2-naphthylmagnesium chloride, 2-fluorophenylmagnesium chloride, 2-chlorophenylmagnesium. Chloride, 3-trifluoromethylphenylmagnesium bromide, 2-methylphenylmagnesium chloride, 4-methylphenylmagnesium chloride, 4- (t-butyl) phenylmagnesium bromide, 2-methoxyphenylmagnesium chloride, 4-methoxyphenylmagnesium chloride, 2-benzylphenylmagnesium chloride, 3- (2-fluorobenzyl) phenylmagnesium chloride, 4 (4- (t-butyl) benzyl) phenylmagnesium chloride, 2- (3-medoxybenzyl) phenylmagnesium chloride, 3- (1-phenylethyl) phenylmagnesium chloride, 4- (2-phenylethyl) magnesium chloride, 2-methoxyphenylmagnesium chloride, 2-benzyloxyphenylmagnesium chloride, 3- (2-fluorobenzyloxy) phenylmagnesium chloride, 4- (4-trifluoromethylbenzyloxy) phenylmagnesium chloride, 2- (2-methylbenzyl) Oxy) phenylmagnesium chloride, 3- [4- (t-butyl) benzyloxy] magnesium chloride, 4- (2-methoxybenzyloxy) phenylmagnesium chloride, 2-phenoxyphenylmag Cium chloride, 3- (2-fluorophenoxy) phenylmagnesium chloride, 4- (2-trifluoromethylphenoxy) phenylmagnesium chloride, 2- (2-methylphenoxy) phenylmagnesium chloride, 2- (4-methylphenoxy) phenyl Examples thereof include magnesium chloride, 3- [4- (t-butyl) phenoxy] phenylmagnesium chloride, 4- (2-methoxyphenoxy) phenylmagnesium chloride and the like.
R in the general formula (2) ¹ Represents a linear or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms. Specific examples include 1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl-1- Butyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2,3-dimethyl-1-butyl group, 3,3-dimethyl-1-butyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2 -Methyl-2-pentyl group, 2-methyl-3-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-2-pentyl group, 3-methyl-3-pentyl group, 4-methyl-1- Pentyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 1-heptyl group, 2-heptyl group, 3-heptyl group, 2,2-dimethyl-3-pentyl group, 2,3-dimethyl-3-pentyl group, 2 , 4-Dimethyl-3-pentyl group, 4,4-dimethyl-3-pen Group, 3-ethyl-3-pentyl group, 2-methyl-2-hexyl group, 2-methyl-3-hexyl group, 5-methyl-2-hexyl group, 1-octyl group, 2-octyl group, 3 -Octyl, 2-ethyl-1-hexyl, 4-methyl-3-heptyl, 6-methyl-2-heptyl, 2-propyl-1-pentyl, 2,2,4-trimethyl-1- Examples thereof include a pentyl group.
The amount of oxalic acid dialkyl ester (2) used is arbitrarily selected within the range of 1 to 2 equivalents of the organic magnesium halide (1) used.
The solvent used in the reaction is an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or 1,2-dimethoxyethane, and if necessary, saturated aliphatic carbonization such as n-hexane, n-heptane, or n-octane. An aromatic hydrocarbon compound such as a hydrogen compound, benzene, toluene, or xylene is used as a cosolvent in the range of 1 to 50% by weight of the ether solvent. In general, it is preferable to use the solvent used in producing the organomagnesium halide (1). The amount of the solvent used is arbitrarily selected within the range of 1 to 50 times the weight of the oxalic acid dialkyl ester (2).
The dropping temperature of the organomagnesium halide (1) is arbitrarily selected in the range of -30 to 30 ° C, and the reaction mixture after dropping may be aged if necessary, and the aging temperature is in the range of -30 to 30 ° C. The aging time is arbitrarily selected within the range of 1 to 10 hours. The reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas.
The post-treatment of the reaction is usually performed by acid hydrolysis, and the acid used in this case is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or an aqueous solution of an organic acid such as acetic acid. The concentration of the acid in the acid aqueous solution is arbitrarily selected within the range of 1 to 80% by weight. The temperature at the time of acid hydrolysis is arbitrarily selected in the range of 0 to 80 ° C.
After the acid hydrolysis, the solvent is distilled off from the reaction mixture under normal pressure or reduced pressure, the concentrated residue is separated, and the organic layer containing the desired α-ketoester compound (3) is collected.
In the present invention, when the solvent is distilled off from the reaction mixture, the operation is stopped at the stage of distilling off the charged solvent (an ether solvent and a co-solvent used as necessary), and a by-product alcohol (R ¹ (Alcohol having 4 to 8 carbon atoms represented by OH) is not distilled off, and then liquid separation is performed to separate the organic layer, and the target α-ketoester compound (3) is alcohol having 4 to 8 carbon atoms. It is preferably obtained as a solution and used as it is in the next step. Of course, if necessary, the organic layer obtained by the liquid separation operation is purified by distillation, silica gel column chromatography, etc. to obtain a purified product of the desired α-ketoester compound, which is used in the next step. May be.
Next, step (b) will be described.
In this step, the α-ketoester compound (3) and the amine compound (4) are reacted in a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms to obtain the α-ketoamide compound (5).
In the present invention, the α-ketoester compound (3) is usually used as a solution dissolved in a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. This alcohol solution was obtained by a liquid separation operation in the step (a). The organic layer is preferably used as it is, and a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms is added as necessary. Of course, when a purified product of α-ketoester compound (3) is used, an alcohol solution may be prepared in this step.
Where R ² , R ³ Each independently represents an aralkyl group such as a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a benzyl group, a 2-phenylethyl group, or a 1-phenylethyl group, or a substituted aralkyl group, or a hydrogen atom. Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2- Propyl group, 1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 1-hexyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-heptyl group, 1-octyl group, 2 -Octyl group, 1-methyl-1-heptyl group, 1,5-dimethylhexyl group, 1,1,3,3-tetramethylbutyl group, 2-ethylhexyl group and the like. Specific examples of the substituent of the aralkyl group include a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 1-butyl group, Unsubstituted or substituted alkyl group such as butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 1-butoxy Group, 2-butoxy group, 2-methyl-1-propoxy group, alkoxy group such as 2-methyl-2-propoxy group and the like. The number of substituents is arbitrarily selected within the range of 1 to 5, and the types may be the same or different.
Specific examples of the amine compound (4) include, for example, methylamine, ethylamine, n-propylamine, i-propylamine, n-butylamine, s-butylamine, t-butylamine, n-pentylamine, i-amylamine, t- Amylamine, n-hexylamine, n-heptylamine, n-octylamine, t-octylamine, dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, di-i-propylamine, di-n-butylamine, di-i -Butylamine, di-s-butylamine, di-n-pentylamine, di-n-hexylamine, bis- (2-ethylhexyl) amine, di-n-octylamine, N-ethylhexylamine, N-methyl-i- Propylamine, N-methyl-n-propylamine, N-ethyl-i-pro Ruamine, N-methyl-n-butylamine, N-ethyl-n-butylamine, N-methyl-n-hexylamine, 2-fluorobenzylamine, 3-fluorobenzylamine, 4-fluorobenzylamine, 2- (trifluoro Methyl) benzylamine, 3- (trifluoromethyl) benzylamine, 4- (trifluoromethyl) benzylamine, 2-methylbenzylamine, 3-methylbenzylamine, 4-methylbenzylamine, 2-methoxybenzylamine, 4 -Methoxybenzylamine, 2-ethoxybenzylamine, 1-phenylethylamine, 2-phenylethylamine, N-benzylmethylamine, N-ethylbenzylamine, N- (i-propyl) benzylamine, N-butylbenzylamine and the like can give.
As the solvent used in the reaction, a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms is used. Specific examples include 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-methyl-1-butanol, 3-methyl-1 -Butanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 2,3-dimethyl-2-butanol, 3,3-dimethyl-1-butanol, 2-til-1-butanol, 2-methyl-1-pen Tanol, 2-methyl-2-pentanol, 2-methyl-3-pentanol, 3-methyl-1-pentanol, 3-methyl-2-pentanol, 3-methyl-3-pentanol, 4-methyl -1-pentanol, 4-methyl-2-pentanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 2,2-dimethyl-3-pentanol, 2 3-dimethyl-3-pentanol, 2,4-dimethyl-3-pentanol, 4,4-dimethyl-3-pentanol, 3-ethyl-3-pentanol, 2-methyl-2-hexanol, 2- Methyl-3-hexanol, 5-methyl-2-hexanol, 1-octanol, 2-octanol, 3-octanol, 2-ethyl-1-hexanol, 4-methyl-3-heptanol, 6-methyl-2-heptanol, Examples include 2-propyl-1-pentanol and 2,2,4-trimethyl-1-pentanol. It is preferable to use the same alcohol as the alcohol produced as a by-product when the α-ketoester compound is produced. The amount of the alcohol used is arbitrarily selected within the range of 1 to 50 times the weight of the α-ketoester compound.
The amine compound (4) is dropped into the alcohol solution of the α-ketoester compound (3), and the dropping temperature at this time is arbitrarily selected within the range of 0 to 50 ° C.
After the dropwise addition of the amine compound (4), it may be aged as necessary. The temperature is arbitrarily selected in the range of 0 to 50 ° C., and the time is arbitrarily selected in the range of 1 to 10 hours.
After completion of the reaction, an acid is added to the reaction mixture, the pH is adjusted to 3 or less and the mixture is stirred for a while. As the acid used at this time, an aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or the like is used, and the concentration thereof is arbitrarily selected within the range of 1 to 80% by weight. Moreover, the temperature at the time of stirring is arbitrarily selected in the range of 0 to 80 ° C., and the stirring time is in the range of 1 to 10 hours.
After this acid treatment, the reaction mixture is separated, and the organic layer containing the target α-ketoamide compound (5) is collected.
In the present invention, it is preferable to use the organic layer obtained by separating the reaction mixture, that is, the alcohol solution having 4 to 8 carbon atoms of the target α-ketoamide compound (5) as it is in the next step. Of course, if necessary, the organic layer obtained by the liquid separation operation is purified by distillation, silica gel column chromatography, etc. to obtain a purified product of the desired α-ketoamide compound (5). You may use for a process.
Next, step (c) will be described.
In this step, the (E) -oxime compound (6) is obtained by reacting the α-ketoamide compound (5) with hydroxylamine hydrochloride in a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms.
In the present invention, the α-ketoamide compound (5) is usually used as a solution dissolved in a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. This alcohol solution is obtained by a liquid separation operation in the step (b). The organic layer is preferably used as it is, and a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms is added as necessary. Of course, when a purified product of α-ketoamide compound (5) is used, an alcohol solution may be prepared in this step.
The solvent used is a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof are the same as those listed when the production of the α-ketoamide compound (5) in the step (b) is described. It is. It is preferable to use the same alcohol used when the α-ketoamide compound (5) is produced. The amount used is arbitrarily selected within the range of 1 to 50 times the weight of the α-ketoamide compound (5).
The amount of hydroxylamine hydrochloride used is arbitrarily selected within the range of 1 to 5 equivalents of the α-ketoamide compound (5).
The reaction temperature is arbitrarily selected in the range of 40 to 100 ° C., and the reaction time is arbitrarily selected in the range of 1 to 10 hours. (E)-From the point of increasing the production rate of isomers, the reaction temperature is preferably 65 to 100 ° C.
After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled and the precipitated crystals are filtered, washed with water, washed with a suitable solvent, and dried to obtain the desired (E) -oxime compound (6).
The temperature at the time of cooling is arbitrarily selected in the range of 0 to 30 ° C., and the cooling time is arbitrarily selected in the range of 1 to 5 hours.
Washing with water is performed until the washing solution becomes neutral. Solvents used for washing following water washing are alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and ethyl methyl ketone, and the amount used is 1 to 10 times the weight of the crystal to be washed. Arbitrarily selected within a range.
The product is dried at a temperature arbitrarily selected in the range of 30 to 100 ° C. under normal pressure or reduced pressure until there is no weight loss.
In step (c), an alcohol having 4 to 8 carbon atoms having a boiling point higher than that of methanol in the conventional example is used as a solvent. Therefore, the reaction temperature can be increased, and the formation of (E) -isomer compared to (Z) -isomer. (E) The production rate of the body is increased.
Thus, a highly pure (E) -oxime compound (6) containing almost no (Z) -form is obtained.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described with reference to specific examples.
Example 1
A flask was charged with 20.23 g (0.100 mol) of di-n-butyl oxalate and 36.06 g (0.500 mol) of tetrahydrofuran, and under a nitrogen atmosphere, 11.26 g (0.100 mol) of chlorobenzene and 2.43 g of magnesium metal. 49.75 g of a phenylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution separately prepared from (0.100 mol) was added dropwise at 0 to 10 ° C. After dropping, the mixture was stirred at 0 to 10 ° C. for 1 hour, and then hydrolyzed by adding 40.87 g of 12 wt% sulfuric acid at a temperature not exceeding 20 ° C. After confirming that the reaction mixture was neutral, it was gradually heated and concentrated until the internal temperature reached 105 ° C. After cooling, the organic layer was collected and α-ketoester compound (Ar = phenyl group, R ¹ = N-butyl group) was obtained as 28.04 g of 1-butanol solution (α-ketoester compound content 19.59 g (0.095 mol)). As a result of analysis, the yield of the target α-ketoester compound was 95%.
To this 1-butanol solution of α-ketoester compound, 14.38 g (0.200 mol) of 1-butanol was further added, and 23.30 g (0.300 mol) of a 40 wt% aqueous methylamine solution was added to 20-25 under a nitrogen atmosphere. It was dripped at ° C. After completion of dropping, the mixture was stirred at 20 to 25 ° C. for 1 hour, and 16.35 g of 60 wt% sulfuric acid was added dropwise so as not to exceed 50 ° C. The mixture was stirred at 40 to 50 ° C. for 1 hour, the organic layer was separated, and the α-ketoamide compound (Ar = phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained as 28.51 g of 1-butanol solution (α-ketoamide compound content of 14.85 g (0.091 mol)). As a result of analysis, the yield of the target α-ketoamide compound was 91%.
Hydroxylamine hydrochloride (6.95 g, 0.100 mol) was added to the 1-butanol solution of the α-ketoamide compound, and the mixture was gradually heated to increase the temperature and reacted at 65 to 70 ° C. for 7 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water until the filtrate became neutral, and then washed with 7.00 g of acetone. The obtained crystals are dried at 50 ° C. under reduced pressure, and the desired (E) -oxime compound (Ar = phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) 14.26g (yield 80%) was obtained. As a result of analysis, the purity of the obtained (E) -oxime compound was 97% and contained 3% of the (Z) -form. The purity and the content of the (Z) isomer were measured by high performance liquid chromatography (hereinafter the same).
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (5H, m)
Example 2
The (E) -oxime compound (Ar = phenyl group, R) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 27.06 g (0.300 mol) of a 50 wt% dimethylamine aqueous solution was used instead of the 40 wt% methylamine aqueous solution. ² = R ³ = Methyl group).
As a result, α-ketoester compound (Ar = phenyl group, R ¹ = N-butyl group) yield 94%, α-ketoamide compound (Ar = phenyl group, R ² = R ³ = Methyl group) yield 90%, final (E) -oxime compound (Ar = phenyl group, R ² = R ³ = Methyl group) was obtained in an amount of 14.61 g (yield 76%). As a result of analysis, the purity of the obtained (E) -oxime compound was 97% and contained 3% of the (Z) -form.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, s), 2.9 (3H, s), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (5H, m)
Example 3
Example except that 31.45 g (0.100 mol) of di-n-octyl oxalate was used instead of di-n-butyl oxalate, and 26.05 g (0.200 mol) of 1-octanol was used instead of 1-butanol (E) -oxime compound (Ar = phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom).
As a result, α-ketoester compound (Ar = phenyl group, R ¹ = N-octyl group) in a yield of 93%, α-ketoamide compound (Ar = phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) yield 89%, final (E) -oxime compound (Ar = phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained in an amount of 13.19 g (yield 74%). As a result of analysis, the obtained (E) -oxime compound had a purity of 97% and contained 3% of the (Z) -isomer.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (5H, m)
Example 4
The (E) -oxime compound (Ar = 2-chlorophenyl group, R) was prepared in the same manner as in Example 1, except that 14.70 g (0.100 mol) of 1,2-dichlorobenzene was used instead of chlorobenzene. ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom).
As a result, α-ketoester compound (Ar = 2-chlorophenyl group, R ¹ = N-butyl group) yield 94%, α-ketoamide compound (Ar = 2-chlorophenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) yield 89%, final (E) -oxime compound (Ar = 2-chlorophenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) 15.31 g (yield 72%) was obtained. As a result of analysis, the purity of the obtained (E) -oxime compound was 96% and contained 4% of the (Z) -isomer.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (4H, m)
Example 5
The (E) -oxime compound (Ar = 2-methylphenyl group, R) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 12.59 g (0.100 mol) of 2-chlorotoluene was used instead of chlorobenzene. ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom).
As a result, α-ketoester compound (Ar = 2-methylphenyl group, R ¹ = N-butyl group) yield 95%, α-ketoamide compound (Ar = 2-methylphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) in 90% yield, final (E) -oxime compound (Ar = 2-methylphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained 14.42 g (yield 80%). As a result of analysis, the purity of the obtained (E) -oxime compound was 97% and contained 3% of the (Z) -form.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.3 (3H, s), 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (4H, m)
Example 6
The (E) -oxime compound (Ar = 4-methoxyphenyl group, R) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 14.26 g (0.100 mol) of 4-chloroanisole was used instead of chlorobenzene. ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom).
As a result, α-ketoester compound (Ar = 4-methoxyphenyl group, R ¹ = N-butyl group) in a yield of 95%, α-ketoamide compound (Ar = 4-methoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) yield 89%, final (E) -oxime compound (Ar = 4-methoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained in an amount of 16.03 g (yield 77%). As a result of analysis, the purity of the obtained (E) -oxime compound was 97% and contained 3% of the (Z) -form.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 4.0 (3H, s), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (4H, m)
Example 7
A flask was charged with 20.23 g (0.100 mol) of di-n-butyl oxalate and 36.06 g (0.500 mol) of tetrahydrofuran, and 20.47 g (0.100 mol) of 2-chlorodiphenyl ether and magnesium metal under a nitrogen atmosphere. 58.96 g of a tetrahydrofuran solution of 2-phenoxyphenyl magnesium chloride separately prepared from 2.43 g (0.100 mol) was added dropwise at 0 to 10 ° C. After dropping, the mixture was stirred at 0 to 10 ° C. for 1 hour, and then hydrolyzed by adding 40.87 g of 12% by weight sulfuric acid at a temperature not exceeding 20 ° C. After confirming that the reaction mixture was neutral, it was gradually heated and concentrated until the internal temperature reached 105 ° C. After cooling, the organic layer was separated and α-ketoester compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ¹ = N-butyl group) was obtained as 35.39 g of 1-butanol solution (α-ketoester compound content 28.34 g (0.095 mol)). As a result of analysis, the yield of the target α-ketoester compound was 95%.
Further, 14.38 g (0.200 mol) of 1-butanol was added to the 1-butanol solution of the α-ketoester compound, and 23.30 g (0.300 mol) of a 40 wt% aqueous methylamine solution was added to 20 to 25 in a nitrogen atmosphere. It was dripped at ° C. After completion of the dropping, the mixture was stirred at 20 to 25 ° C. for 1 hour, and 16.35 g of a 60 wt% sulfuric acid aqueous solution was added dropwise so as not to exceed 50 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at 40 to 50 ° C., and the organic layer was separated, and α-ketoamide compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained as a 1-butanol solution (α-ketoamide compound content 22.98 g (0.090 mol)). As a result of the analysis, the yield of the target α-ketoamide compound was 90%.
Hydroxylamine hydrochloride (6.95 g, 0.100 mol) was added to the 1-butanol solution of the α-ketoamide compound, and the mixture was gradually heated to raise the temperature, and then reacted at 65 to 70 ° C. for 7 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water until the filtrate became neutral, and then washed with 7.00 g of acetone. The obtained crystals were dried at 50 ° C. under reduced pressure. As a result, the desired (E) -oxime compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained in an amount of 20.90 g (yield 75%). As a result of the analysis, the obtained (E) -oxime compound had a melting point of 83 to 85 ° C. and a purity of 97%, and contained 3% of the (Z) -form.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.6 (1H, bs), 6.7 to 7.4 (9H, m) )
The composition in the reaction solution obtained by the reaction of the α-ketoamide compound and hydroxylamine hydrochloride was 95% by weight of the (E) -oxime compound and 2% by weight of the (Z) -oxime compound, based on the total amount of the solid content. %, Α-ketoamide compound 2% by weight, and other 1% by weight.
Example 8
Example except that 31.45 g (0.100 mol) of di-n-octyl oxalate was used instead of di-n-butyl oxalate, and 26.05 g (0.200 mol) of 1-octanol was used instead of 1-butanol (E) -oxime compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom).
As a result, α-ketoester compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ¹ = N-octyl group) with a yield of 94% α-ketoamide compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) yield 89%, final (E) -oxime compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained in an amount of 20.62 g (yield 74%). As a result of the analysis, the obtained (E) -oxime compound had a melting point of 83 to 85 ° C. and a purity of 97%, and contained 3% of the (Z) -form.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.6 (1H, bs), 6.7 to 7.4 (9H, m) )
Example 9
The (E) -oxime compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group) was prepared in the same manner as in Example 7 except that 27.06% (0.300 mol) of 50% by weight dimethylamine aqueous solution was used instead of 40% by weight methylamine aqueous solution. , R ² = R ³ = Methyl group).
As a result, α-ketoester compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ¹ = N-butyl group) in a yield of 93%, α-ketoamide compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = R ³ = Methyl group) yield 88%, final (E) -oxime compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = R ³ = Methyl group) was obtained (21.69 g, yield 74%). As a result of analysis, the obtained (E) -oxime compound had a purity of 97% and contained 3% of the (Z) -form.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, s), 2.9 (3H, s), 6.5 (1H, bs), 6.7 to 7.4 (9H, m)
Example 10
The (E) -oxime compound was produced in the same manner as in Example 7, except that 21.87 g (0.100 mol) of 2-chloro-4′-methyldiphenyl ether was used instead of 2-chlorodiphenyl ether.
As a result, the α-ketoester compound (Ar = 2- (4-methylphenoxy) phenyl group, R ¹ = Butyl group) yield 94%, α-ketoamide compound (Ar = 2- (4-methylphenoxy) phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) yield 91%, final (E) -oxime compound (Ar = 2- (4-methylphenoxy) phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) 21.40 g (yield 73%) was obtained. When the obtained (E) -oxime compound was analyzed, it was 97% pure and contained 3% of the (Z) -isomer.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.3 (3H, s), 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (8H, m)
Example 11
The (E) -oxime compound was produced in the same manner as in Example 7, except that 23.47 g (0.100 mol) of 2-chloro-4′-methoxydiphenyl ether was used instead of 2-chlorodiphenyl ether.
As a result, α-ketoester compound (Ar = 2- (4-methoxyphenoxy) phenyl group, R ¹ = Butyl group), yield 95%, α-ketoamide compound (Ar = 2- (4-methoxyphenoxy) phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) yield 89%, final (E) -oxime compound (Ar = 2- (4-methoxyphenoxy) phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained 22.91 g (yield 74%). When the obtained (E) -oxime compound was analyzed, it was 97% pure and contained 3% of the (Z) -isomer.
Also, ¹ The (E) -oxime compound was identified by 1 H-NMR spectral data.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 3.8 (3H, s), 6.4 (1H, bs), 6.8- 7.3 (8H, m)
Comparative Example 1
A flask was charged with 29.23 g (0.100 mol) of diethyl oxalate and 36.06 g (0.500 mol) of tetrahydrofuran, and under a nitrogen gas atmosphere, 11.26 g (0.100 mol) of chlorobenzene and 2.43 g (0.100 mol) of magnesium. ), A tetrahydrofuran solution of phenylmagnesium chloride separately prepared from tetrahydrofuran 36.06 (0.500 mol) by a conventional method was added dropwise at −10 to −5 ° C. After dropping, the mixture was stirred at −10 to −5 ° C. for 2 hours and hydrolyzed with 10% by weight sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, the concentrated residue was purified by distillation, and α-ketoester compound (Ar = phenyl group, R ¹ = Ethyl group) 12.47 g (70% yield) was obtained.
This α-ketoester compound was dissolved in 200 ml of methanol, and 16.30 g (0.210 mol) of a 40 wt% methylamine aqueous solution was added dropwise at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with 300 ml of diethyl ether, washed with 100 ml of water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography, and α-ketoamide compound (Ar = phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained (10.28 g, yield 63%).
This α-ketoamide compound was dissolved in 100 ml of methanol, 6.95 g (0.10 mol) of hydroxylamine hydrochloride was added, and the mixture was reacted at reflux temperature for 4 hours. To the reaction mixture, 500 ml of water was added and extracted twice with 1000 ml of diethyl ether. The organic layer was washed with 500 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography, and (E) -oxime compound (Ar = phenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained 10.16 g (57% yield). The purity of the obtained (E) -oxime compound was 96% and contained 4% of the (Z) -isomer.
Comparative Example 2
A flask was charged with 29.23 g (0.100 mol) of diethyl oxalate and 36.06 g (0.500 mol) of tetrahydrofuran. Under a nitrogen gas atmosphere, 20.43 g (0.100 mol) of magnesium 2.43 g of tetrahydrofuran A tetrahydrofuran solution of 2-phenoxyphenylmagnesium chloride separately prepared by a conventional method from 36.06 g (0.500 mol) was added dropwise at −10 to −5 ° C. After dropping, the mixture was stirred at −10 to −5 ° C. for 2 hours and hydrolyzed with 10% by weight sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, the concentrated residue was purified by distillation, and α-ketoester compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ¹ = Ethyl group) 12.47 g (70% yield) was obtained.
This α-ketoester compound was dissolved in 200 ml of methanol, and 16.30 g (0.210 mol) of a 40 wt% aqueous methylamine solution was added dropwise at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with 300 ml of diethyl ether, washed with 100 ml of water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain an α-ketoamide compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained (10.28 g, yield 63%).
This α-ketoamide compound was dissolved in 100 ml of methanol, 6.95 g (0.100 mol) of hydroxylamine hydrochloride was added, and the mixture was reacted at reflux temperature for 4 hours. 500 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with 500 ml of diethyl ether. The organic layer was washed with 500 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was recrystallized from methanol, and (E) -oxime compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R ² = Methyl group, R ³ = Hydrogen atom) was obtained 10.16 g (57% yield). The obtained (E) -oxime compound had a melting point of 83 to 86 ° C. and a purity of 95%, and contained 5% of the (Z) -isomer.
The results are shown in Table 1.

As is apparent from the examples, according to the present invention, when the (E) -oxime compound is produced through a series of steps starting from a dialkyl oxalate ester and an organic magnesium halide, the α-keto ester compound is obtained in a yield. Then, the α-ketoamide compound is produced from the α-ketoester compound in a high yield without requiring a complicated separation operation, and then the (E) -oxime compound is selectively separated from the α-ketoamide compound selectively. It can be produced with good yield without requiring operation.

Claims (1)

The manufacturing method of the (E) -oxime compound characterized by including the following (a)-(c) process.
(A) Process:
General formula (1):
ArMgX (1)
(Wherein Ar represents an aryl group or a substituted aryl group, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and the general formula (2):
(CO ₂ R ¹ ) ₂ (2)
(Wherein R ¹ represents a linear or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms), and is reacted with a dialkyl ester of oxalic acid, and represented by the general formula (3):

A step of obtaining an α-ketoester compound represented by the formula (wherein Ar and R ¹ are as defined above).
(B) Process:
The α-ketoester compound obtained in the step (a) and the general formula (4):
R ² R ³ NH (4)
(Wherein R ² and R ³ each independently represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, or a hydrogen atom) Is reacted with a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms as a solvent, and the general formula (5):

(Wherein Ar, R ² and R ³ are the same as above), a step of obtaining an α-ketoamide compound.
(C) Process:
(B) The α-ketoamide compound obtained in the step and hydroxylamine hydrochloride are reacted using a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms as a solvent, and the general formula (6):

(Wherein Ar, R ² and R ³ are the same as above), and a step of obtaining an (E) -oxime compound.