WO1999050231A1 - Process for producing oxime compound - Google Patents

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WO1999050231A1
WO1999050231A1 PCT/JP1999/001522 JP9901522W WO9950231A1 WO 1999050231 A1 WO1999050231 A1 WO 1999050231A1 JP 9901522 W JP9901522 W JP 9901522W WO 9950231 A1 WO9950231 A1 WO 9950231A1
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WO
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group
compound
methyl
general formula
ketoester
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Application number
PCT/JP1999/001522
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hiroshi Shimojitosho
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an oxic compound. Background technology
  • Oxim compounds are useful as intermediates in pesticides.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 3 — 2464268 discloses that 2-hydroxyminino 1-2-aryl acetate amide compound is used for agricultural purposes. It is used as an intermediate for synthesizing fungicides, and an alkoxy compound derived from the oxam compound exhibits a bactericidal action. This is stated.
  • This alkoxy compound has two kinds of isomers, E-form and Z-isomer, and almost all of them show a bactericidal action.
  • the oxime compound is easily retained in its steric configuration by an alkylating agent such as dimethyl sulfate or dimethyl sulfate.
  • an alkylating agent such as dimethyl sulfate or dimethyl sulfate.
  • the present invention has been developed from a dialkylester oxalate and an organic magnesium noride, and has undergone a series of processes.
  • the ⁇ -keto amide compound is produced from the compound at a high yield without the need for complicated separation operations, and the ⁇ -keto amide compound is then produced.
  • Kazura (() — Providing a method for producing a compound of high yield without the need for a complicated separation operation in a selective manner. Is an issue. Disclosure of the invention
  • the present inventors have made intensive studies from the viewpoint described above, and as a result, have found out from dialkyl ester oxalate and organic magnesium noride.
  • ⁇ dialkyl ester oxalate and organic magnesium noride.
  • the ⁇ -ketoester compound can be manufactured and then the ⁇ -ketoamide compound can be easily separated from the ⁇ -ketoamide compound without the need for complicated separation operations. , And then require a complicated separation operation to selectively select ⁇ -keto amide compounds from ( ⁇ ) -year-old kissm compounds.
  • the present invention is characterized by including the following steps (a) to (c): (ii) a method for producing an oxic compound; .
  • R 1 represents a straight-chain or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms
  • a dialkyl oxalate ester represented by the following formula:
  • R 2 and R 3 are each independently a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group or a substituted alkyl group.
  • a substituted arylalkyl group or a hydrogen atom represented by a hydrogen atom is substituted with a straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. Is reacted as a solvent to obtain a compound represented by the general formula (5):
  • a straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms is obtained by mixing the peak amide compound obtained in the step and hydroxylamine hydrochloride.
  • the reaction is carried out by using the solvent as a solvent, and the general formula (6):
  • Ar in the general formula (1) represents an aryl group or a substituted aryl group
  • X represents a chlorine atom, a bromine atom or Represents an iodine atom.
  • aryl group examples include phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, and furyl group.
  • the number of substituents of the substituted aryl group is arbitrarily selected in the range of 1 to 5. However, the types may be the same or different.
  • Specific examples of the substituent include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, and the like, a methyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, and an n-butyl group.
  • organic magnesium halides (1) include, for example, phenylmagnesium chloride and phenylmagnesium chloride. ⁇ ⁇ 2 — ⁇ 2 — 2-— — — — ⁇ ⁇ 1 1 1 1 ⁇ — — ⁇ — Simum chloride, 2—Front opening magnesium chloride, 2—Cloom opening magnesium chloride, 3 — Trifluorene romyl phenyl magnesium bromide, 2 — methyl phenyl magnesium chloride, 4 milfinyl Enilele Magnesium chloride, 41 (t-butyl) phenyl Magnesium bromide, 2-methyxenil magnesium ⁇ M-chloride, 4-methoxyphenyl magnesium chloride, 2 — benzylylmagnesium chloride, 3 — ( 2 — Fluorobenzene) phenylmagnesium chloride, 4 — (41 (t-butylylene) benzylylene) phenylmagnet Sym
  • R 1 in the general formula (2) represents a straight-chain or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms. Specific examples are as follows: 1-butyl group, 2—methyl-12-butyl group, 1—pentyl group, 2—pentyl group, 3—pentyl group, 2—methyl-11-butyl group, 3—methyl-11-butyl group, 1—hexylyl group, 2—hexyl group, 3—hexyl group, 2, 3 — dimethyl 1-butyl group, 3, 3 — dimethyl 1-butyl group, 2 — ethyl 1-butyryl group, 2 — methyl 1-2-pentyl group, 2-methyl-1-3-pentylyl group, 3-methyl 1-1-pentyl group, 3-methylyl 2-pentylyl group, 3 — Methyl 3 — Pentyl group, 4 — Methyl — 1 1 Pentyl group, 4 1 Methyl 1 2 — Penty
  • dialkyl oxalate (2) used is in the range of 1 to 2 equivalents of the organic magnesium halide (1) used. Can be selected arbitrarily.
  • Solvents used for the reaction include ether systems such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxethane.
  • a solvent is used, and if necessary, a saturated aliphatic hydrocarbon compound such as n-hexane, n-heptane, n-octane, etc.
  • Aromatic hydrocarbon compounds such as benzene, toluene, and xylene are used as co-solvents in the range of 1 to 50% by weight of the ether-based solvent. used .
  • the amount of the solvent used can be arbitrarily selected within a range of 1 to 50 times the weight of the dialkyl oxalate ester (2).
  • the dripping temperature of the organic magnesium hydroxide (1) is arbitrarily selected within the range of 130 to 30 ° C, and if necessary, the reaction and mixing after the dripping
  • the product may be aged, its aging temperature is arbitrarily selected within the range of ⁇ 30 to 30 ° C, and the aging time is arbitrarily selected within the range of 1 to 10 hours.
  • the reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, such as nitrogen gas.
  • the post-treatment of the reaction is usually carried out by hydrolysis with normal acid, and the acid used in this case is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or acetic acid.
  • Aqueous solutions of organic acids are used.
  • the concentration of the acid in the acid aqueous solution is arbitrarily selected in the range of 1 to 80% by weight.
  • the temperature during acid hydrolysis can be arbitrarily selected within the range of 0 to 80 ° C. I can.
  • the solvent is distilled off from the reaction mixture under normal or reduced pressure, and the concentrated residue is separated to obtain the desired ⁇ -ketoester.
  • the organic layer containing the compound (3) is separated.
  • the solvent used in the reaction (the ether-based solvent and, if necessary, the solvent used) is used.
  • the operation was stopped at the stage where the co-solvent was distilled off, and the alcohol by-product (alcohol having 4 to 8 carbon atoms represented by RioH) was distilled off.
  • the organic layer is separated and the organic layer is separated.
  • the ⁇ -ketoester compound (3), which is the target, is carbon number 4 to 8 It is preferable to obtain an alcohol solution of the above, and to use it as it is in the next step.
  • the organic layer obtained by the above-mentioned liquid separation operation may be subjected to distillation, silica gel chromatography, or the like, if necessary. Then, a purified product of the desired ⁇ -ketoester compound may be obtained, and the purified product may be used in the next step.
  • the ⁇ -ketoester compound (3) and the amide compound (4) are combined in a straight chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. By reacting, the ketoamide compound (5) is obtained.
  • the ⁇ -ketoester compound (3) is usually dissolved in a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms as a solution.
  • the alcohol solution it is preferable to use the organic layer obtained by the liquid separation operation in the step (a) as it is as the alcohol solution. If necessary, add a straight chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms.
  • An alcohol solution may be prepared.
  • R 2 and R 3 are each independently a carbon number:! Straight-chain or branched alkyl, benzyl, 2-phenylene, 11-phenylene, etc. Represents a alkyl group or a substituted alkyl group or a hydrogen atom. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group,
  • substituent of the alkyl group include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, Ethyl group, 1—propyl group, 2—propyl group, 1-butyl group, 2—butyl group, 2—methyl group, 1-propyl group, 2— Methyl 2 — unsubstituted or substituted alkyl, methoxy, ethoxy, and propyloxy groups such as propyl , 2 — Propoxy group, 1 — Butoxy group,
  • amide compound (4) include, for example, methylamine, ethylamine, n-propylamine, and i-propylamine.
  • a straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms is used as the solvent used for the reaction. Specific examples are 1-butanol, 2—butanol, 2—methyl, 1—pentanol, 1—pentanol, and 2—pentol.
  • the amine compound (4) is dropped into an alcohol solution of the ⁇ -ketoester compound (3), and the dropping temperature at this time is 0. It can be arbitrarily selected within the range of ⁇ 50 ° C.
  • the temperature is arbitrarily selected in the range of 0 to 50 ° C and the time is arbitrarily selected in the range of 1 to 10 hours.
  • the reaction mixture After completion of the reaction, add acid to the reaction mixture, adjust the pH to 3 or less, and stir for a while.
  • an aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or the like is used, and its concentration is in a range of 1 to 80% by weight. It can be chosen arbitrarily.
  • the temperature during the stirring is arbitrarily selected within a range of 0 to 80 ° C, and the stirring time is within a range of 1 to 10 hours.
  • reaction mixture is separated, and the organic layer containing the desired ⁇ -ketoamide compound (5) is separated.
  • the organic layer obtained by separating the reaction mixture described above, that is, the ⁇ -ketoamide compound (5), which is the target It is preferable to use an alcohol solution having 4 to 8 carbon atoms as it is in the next step. If necessary, the organic layer obtained by the above-mentioned liquid separation operation may be subjected to distillation, silica gel caramuku mouth matography, etc., if necessary.
  • the purified ⁇ -keto amide compound (5) is obtained by subjecting it to a refined product which can be used in the next step.
  • the ⁇ -keto amide compound (5) is usually used as a solution obtained by dissolving the ⁇ -keto amide compound (5) in a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms.
  • the alcohol solution it is preferable to use the organic layer obtained by the liquid separation operation in the step (b) as it is, and it is necessary to use the alcohol layer as it is. Straight or branched, if necessary, with 4 to 8 carbon atoms Add a call.
  • an alcohol solution may be prepared in this step. .
  • the solvent used is a straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms, and a specific example thereof is (b) a step-wise ketamide. This is the same as that listed when manufacturing the compound (5).
  • a specific example thereof is (b) a step-wise ketamide. This is the same as that listed when manufacturing the compound (5).
  • the amount of the hydroxyalumine hydrochloride to be used can be arbitrarily selected within a range of 1 to 5 equivalents of the ⁇ -ketoamide compound 5).
  • the reaction temperature is arbitrarily selected in the range of 40 to 100 ° C, and the reaction time is arbitrarily selected in the range of 1 to 10 hours.
  • the reaction temperature is preferably set to 65 to 100 ° C from the viewpoint of increasing the production rate of the whole.
  • the temperature during cooling can be arbitrarily selected in the range of 0 to 30 ° C, and the cooling time can be arbitrarily selected in the range of 1 to 5 hours.
  • Solvents used for washing subsequent to washing with water include aryl alcohols such as methanol, ethanol, and disc mouth panels, and alcohol. Ketones such as tones and methyl ketones are used, and the used amount is washed and used. Arbitrarily selected within the range of 110 times
  • the drying of the product can be carried out arbitrarily within the range of 30 to 100 ° C. At the specified temperature, the process is performed under normal pressure or reduced pressure until the weight is no longer reduced.
  • Di-n-butyl oxalate was added to the flask at 20.23 g (0.100 mol) and tetrahydrofuran at 360 g (0.50 mol). 0 mo 1), and in a nitrogen atmosphere, 1. 26 g (0.1 mol of OOmol) and 2.43 g of magnesium metal were obtained under a nitrogen atmosphere. (0. 100 mol), a solution of phenylmagnesium chloride in tetrahydrofuran, 49.75 g, prepared from 0. It dropped at 10 ° C. After dropping, the mixture was stirred at 0 to 10 ° C for 1 hour, and then 40.87 g of 12% by weight sulfuric acid was dropped at a temperature not exceeding 20 ° C to hydrolyze. did .
  • the (E) -oxo compound was identified by iH-NMR spectrum data.
  • the purity of the obtained (E) -oxo compound was 96%, and it contained 4% of the (Z) -isomer.
  • the (E) -oxo compound was identified by overnight ⁇ H-NMR spectrum analysis.
  • the (E) -oxo compound was identified by iH-NMR spectrum data.
  • Example 1 was repeated except that chlorobenzene was used instead of chlorobenzen ⁇ 4 2 6 (0100m ⁇ 1).
  • the (E) -oxo compound was identified from the NMR Sektorille de overnight.
  • Di-n-butyrate oxalate is added to the flask in the amount of 0.23 g (0.10 Omol), and the tetrahydrofuran in the form of 3.66 g (0.
  • composition of the reaction solution obtained by the reaction of the ⁇ -keto amide compound with hydroxylamin hydrochloride is in proportion to the solid content. Then, (E)-95% by weight of a simulated compound, (Z)-2% by weight of an oxime body, a-2% by weight of a ketoamide compound, And 1% by weight.
  • di-n-octyl oxalate 31.45 g (0.1 OO mol)
  • the (E) -oxo compound was identified by iH-NMR spectrum data.
  • Example 1 2-Instead of chlorodiphenyl badly, 2-kuroguchi 4 '-methyl diphenyl territol 21.887 g (0. Except that 100 m 0 1) was used, (E) a one-year-old kissm compound was produced in the same manner as in Example 7.
  • This ⁇ -ketoester compound is dissolved in 200 ml of methanol, and a 40 wt% aqueous solution of methylamine is obtained. g (0.210mo1) was added dropwise at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with 300 ml of methyl ether, washed with 100 ml of water, and then washed with an organic layer. Was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel chromatography, and the ⁇ -ketoamide compound (8) was purified.
  • the ⁇ -ketoamide compound was dissolved in 100 ml of methanol, and 6.95 g of hydroxylaminate hydrochloride (0.1 Omo 1 ) And reacted for 4 hours at the reflux temperature. 500 ml of water was added to the reaction mixture, and extraction was carried out twice with 100 ml of ethyl ether. The organic layer was washed with 500 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • This ⁇ -ketoester compound was dissolved in 200 ml of methanol, and a 40 wt% aqueous solution of methylamine was dissolved in 16.30 g ( 0.2 1 O mo 1) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred overnight.
  • This ⁇ -keto amide compound is dissolved in 100 ml of methanol, and 6.95 g (0.1 OO mol) of hydroxylene amine hydrochloride is added. Added and reacted at reflux temperature for 4 hours. 500 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with 500 ml of ethyl ether. The organic layer was washed with 500 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol.
  • the obtained (E) -year-old kimchi compound had a melting point of 83-86 ° C, a purity of 95%, and contained 5% of the (Z) -isomer.
  • Table 1 shows the above results.
  • dialkyl oxalate ester and organic magnesium eight-lead force are used. After departure, it went through a series of processes.
  • ⁇ -ketoester compounds can be produced at a high yield without the need for complicated separation operations for rachiketamido compounds.
  • the ⁇ -ketoamide compound can be used to increase the yield without the need for a complicated and selective separation of the oxime compound. It can be manufactured.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A process for efficiently producing an (E)-oxime compound from a dialkyl oxalate and an organomagnesium halide without the need of a complicated separation operation, characterized by: (a) reacting an organomagnesium halide represented by the general formula (1) ArMgX with a dialkyl oxalate represented by the general formula (2) (CO2R1)2 (wherein R1 is C¿4-8? alkyl) to obtain a α-ketoester compound represented by general formula (3); (b) reacting the resultant α-ketoester compound with an amine compound represented by the general formula (4) R?2R3¿NH in a C¿4-8? alcohol as a solvent to obtain an α-ketoamide compound represented by general formula (5); and (c) reacting the resultant α-ketoamide compound with hydroxylamine hydrochloride in a C4-8 alcohol as a solvent to obtain the target (E)-oxime compound represented by general formula (6).

Description

明 糸田 ォ キ シ ム 化 合物 の 製造 法 技術 分 野  Aki Itoda Manufacturing technology for compound production
本 発 明 は ォ キ シ ム 化 合物 の 製 造 方 法 関 す る 。 背 景 技術  The present invention relates to a method for producing an oxic compound. Background technology
ォ キ シ ム 化 合物 は 、 農 薬 中 間 原 料 と し て 有用 で あ る 。 た と え ば 、 特 開 平 3 — 2 4 6 2 6 8 号 公報 に は 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ 一 2 — ァ リ ー ル酢酸 ア ミ ド ィ匕 合物 が農 業用 殺菌剤 の 合 成 中 間 体 と し て 用 い ら れ て お り 、 該 ォ キ シ ム 化 合物 か ら 誘 導 さ れ た ア ル コ キ シ ム 化 合 物 が殺 菌作 用 を 示す こ と が記載 さ れ て い る 。 こ の ア ル コ キ シ ム 化 合 物 に は E 体 、 Z 体 の 2 種類 の 幾 何 異性体 が あ り 、 殺菌 作 用 を 示す も の は ほ と ん ど 力 S E 体 で あ る 。  Oxim compounds are useful as intermediates in pesticides. For example, Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 3 — 2464268 discloses that 2-hydroxyminino 1-2-aryl acetate amide compound is used for agricultural purposes. It is used as an intermediate for synthesizing fungicides, and an alkoxy compound derived from the oxam compound exhibits a bactericidal action. This is stated. This alkoxy compound has two kinds of isomers, E-form and Z-isomer, and almost all of them show a bactericidal action.
ォ キ シ ム 化 合物 は 、 た と え ば硫酸 ジ メ チ ル 、 硫酸 ジ ェ チ ル な ど の ア ル キ ル化 剤 で 容 易 に そ の 立体配置 を 保持 し た ま ま ア ル キ ル化 さ れ る こ と が ゎ カゝ つ て い る の で 、 （ E ) 一 才 キ シ ム 化 合物 を 選 択 的 に 得 る こ と が で き れ ば、 （ E ) 一 ア ル コ キ シ ム 化 合 物 を 製 造す る こ と が で き る 。  The oxime compound is easily retained in its steric configuration by an alkylating agent such as dimethyl sulfate or dimethyl sulfate. (E) One-year-old kimchi compound can be selectively obtained because (E) one It is possible to manufacture the compound.
( E ) 一 才 キ シ ム 化 合物 の 製 造 法 と し て は 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 を メ タ ノ ー ル溶 媒 中 で ア ミ ン 化 合 物 と 反 応 さ せ て α — ケ ト ア ミ ド ィ匕 合物 と し 、 さ ら に ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン塩酸塩 と 反 応 さ せて ォ キ シ ム 化 合物 と し た の ち 、 両 異性体 を 分 離精 製す る こ と に よ り （ Ε ) — 才 キ シ ム 体 を 製造 し て い る 例 が 前 記 の 文献 に 記 載 さ れて い る 。  (E) One-year-old kissim compound is produced by reacting an α-ketoester compound with an amine compound in a methanol solvent. Then, the α-ketoamide compound was formed, and further reacted with hydroxylamine hydrochloride to form an oxamide compound. The above-mentioned literature describes an example in which both isomers are separated and purified to produce a simulated body.
ま た 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 の 製造 法 に つ い て は 、 Synthetic Communications, 1 1 ( 1 2 ) 、 9 4 3 ( 1 9 8 1 ) に 有 機 マ グ ネ シ ウ ム ハ ラ ィ ド と シ ユ ウ 酸 ジ ェ チ ル を 反 応 さ せ る 方 法 が 記載 さ れ て い る 。 In addition, the method for producing an α-ketoester compound is as follows. Synthetic Communications, 1 1 (1 2), 943 (1 918 1) have a method for reacting organic magnesium halide and dimethyl oxalate. Has been described .
し カゝ し な 力 S ら 、 前 記 の 方 法 に よ れ ば 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合物 を 得 る 際 、 水 に 可 溶 な エ タ ノ ー ル が副 生 し 、 後 処 理 の と き 目 的 物 を 抽 出 す る た め に 大 量 の 溶 媒 を 使 用 し な け れ ばな ら ず収 率 が低 い 。  According to the above-mentioned method, when obtaining the α-ketoester compound, water-soluble ethanol is produced as a by-product, according to the above method. During post-processing, a large amount of solvent must be used to extract the target object, and the yield is low.
ま た 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 を 得 る 際 に は 同 様 に メ タ ノ ー ル を 溶 媒 と し て 用 い て い る た め に 分 離精製 の 際 に 溶 媒置換 し な け れ ばな ら ず 、操作 が 煩雑 な う え 収 率 が低 い 。  In addition, when obtaining α-keto amide compounds, since methanol is used as a solvent in the same manner, solvent replacement is required during separation and purification. The operation must be complicated, and the yield is low.
さ ら に 、 ォ キ シ ム 化 合物 を 得 る 際 に は 2 種 の 異性体 の 混 合物 と し て 取 り 出 す た め 、 次 工 程 で の 分離操 作 が必 要 と な る ばカゝ り か 収 率 も 低 レ 。  In addition, when obtaining an oxic compound, since it is extracted as a mixture of two isomers, a separation operation is required in the next step The yield rate is low.
本発 明 は 、 前 記 の 点 に 鑑 み て 、 シ ユ ウ 酸 ジ ア ル キ ル ェ ス テ ル と 有機 マ グ ネ シ ウ ム ノ ラ イ ド か ら 出 発 し て 一連 の 工程 を 経 て （ Ε ) — 才 キ シ ム 化 合 物 を 製造 す る に 際 し て 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 を 収 率 よ く 製造 し 、 つ い で α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 か ら α — ケ ト ア ミ ド 化合 物 を 繁雑 な 分 離操作 を 必要 と す る こ と な く 収 率 よ く 製造 し 、 つ い で α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 カゝ ら （ Ε ) — 才 キ シ ム 化 合物 を 選 択 的 に 繁雑 な 分 離 操作 を 必 要 と す る こ と な く 収 率 よ く 製 造す る 方法 を 提 供 す る こ と を 課題 と す る 。 発 明 の 開 示  In view of the above points, the present invention has been developed from a dialkylester oxalate and an organic magnesium noride, and has undergone a series of processes. （(—) When producing a kissm compound, an α-ketoester compound is produced at a good yield, and then an α-ketoester compound is produced. The α-keto amide compound is produced from the compound at a high yield without the need for complicated separation operations, and the α-keto amide compound is then produced. Kazura (（) — Providing a method for producing a compound of high yield without the need for a complicated separation operation in a selective manner. Is an issue. Disclosure of the invention
本 発 明 者 は 、 前 記 の 観点 か ら 鋭 意研究 の 結果 、 シ ユ ウ 酸 ジ ア ル キ ル エ ス テ ル と 有 機 マ グ ネ シ ウ ム ノ ラ イ ド か ら 出 発 し て 一連 の 工 程 を 経 て （ Ε ) — 才 キ シ ム 化 合物 を 製 造 す る に 際 し て 、 α — ケ ト エ ス テ ル化合 物 を 収 率 よ く 製 造 し 、 つ い で α — ケ ト エ ス テ ル 化 合 物 カゝ ら α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 を 繁 雑 な 分 離 操作 を 必 要 と す る こ と な く 収 率 よ く 製造 し 、 つ い で α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 か ら （ Ε ) — 才 キ シ ム 化 合 物 を 選 択 的 に 繁 雑 な 分 離 操 作 を 必 要 と す る こ と な く 収率 よ く 製 造 す る 方 法 を 見 出 し 、 本発 明 を 完 成す る に 至 っ た 。 The present inventors have made intensive studies from the viewpoint described above, and as a result, have found out from dialkyl ester oxalate and organic magnesium noride. Through a series of processes (Ε)-When producing a kimchi compound, an α-ketoester compound is produced with good yield. The α-ketoester compound can be manufactured and then the α-ketoamide compound can be easily separated from the α-ketoamide compound without the need for complicated separation operations. , And then require a complicated separation operation to selectively select α-keto amide compounds from (Ε) -year-old kissm compounds. We have found a method for producing it with a high yield, and have completed the present invention.
す な わ ち 、 本 発 明 は 、 下 記 （ a ) 〜 （ c ) 工 程 を 含 む こ と を 特徴 と す る （ Ε ) — ォ キ シ ム 化 合物 の 製造方 法 に 関 す る 。  That is, the present invention is characterized by including the following steps (a) to (c): (ii) a method for producing an oxic compound; .
( a ) 工 程 ：  (a) Process:
一般式 （ 1 ) ：  General formula (1):
A r M g X ( 1 ) ( 式 中 、 A r は ァ リ ー ル基 ま た は 置換 さ れ た ァ リ ー ル基 を 、 X は塩 素 原子 、 臭 素原子 ま た は ヨ ウ 素原子 を 表 す） で 表 さ れ る 有 機 マ グ ネ シ ウ ム ハ ラ イ ド と 、 一般 式 （ 2 ) :  A r M g X (1) (wherein, Ar is an aryl group or a substituted aryl group, and X is a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. And the organic magnesium halide represented by the general formula (2):
( C 〇 2 R リ 2 ( 2 ) (C 〇 2 R ri 2 (2)
( 式 中 、 R 1 は 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は 分枝 ア ル キ ル 基 を 表 す） で 表 さ れ る シ ユ ウ 酸 ジ ア ル キ ル エ ス テ ル と を 反 応 さ せ 、 一般 式 （ 3 ) ： (Wherein, R 1 represents a straight-chain or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms) and a dialkyl oxalate ester represented by the following formula: The reaction was performed using the general formula (3):
0  0
(3)
Figure imgf000005_0001
(3)
Figure imgf000005_0001
( 式 中 、 A r お よ び R 1 は 前 記 と 同 じ で あ る ） で 表 さ れ る α — ケ 卜 エ ス テ ル化 合物 を 得 る 工 程 。 (Wherein, Ar and R 1 are the same as those described above). A process for obtaining an α-ketoester compound represented by the formula:
( b ) 工程 ：  (b) Process:
( a ) 工 程 で 得 ら れ た ひ ー ケ ト エ ス テ ル化 合 物 と 、 一 般式 （ 4 ) ：  (a) The peak-esterified compound obtained in the process and a general formula (4):
R 2 R 3 N H ( 4 ) ( 式 中 、 R 2 、 R 3 は そ れぞれ独 立 に 、 炭 素 数 1 〜 8 の 直 鎖 も し く は分枝 ア ル キ ル基 、 ァ ラ ル キ ル 基 も し く は 置 換 さ れ た ァ ラ ル キ ル基 、 ま た は水 素 原子 を 表す ） で 表 さ れ る ァ ミ ン 化合 物 と を 、 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は分枝 ァ ル コ ー ル を 溶媒 と し て 反 応さ せ 、 一般式 （ 5 ) ： R 2 R 3 NH (4) (Wherein, R 2 and R 3 are each independently a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group or a substituted alkyl group. A substituted arylalkyl group or a hydrogen atom represented by a hydrogen atom) is substituted with a straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. Is reacted as a solvent to obtain a compound represented by the general formula (5):
0  0
II  II
C (5)  C (5)
A r CONR2R3 A r CONR 2 R3
( 式 中 、 A r 、 R 2 お よ び R 3 は前 記 と 同 じ で あ る ） で 表 さ れ る α — ケ 卜 ア ミ ド 化 合 物 を 得 る 工 程 。 (Wherein, Ar, R 2 and R 3 are the same as those described above). A process for obtaining an α-keto amide compound represented by the formula:
( c ) 工程 ：  (c) Process:
( ) 工 程 で 得 ら れ た ひ ー ケ ト ア ミ ド 化 合物 と ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン 塩酸塩 と を 炭 素 数 4 〜 8 の 直鎖 ま た は 分枝 ア ル コ ー ル を 溶 媒 と し て 反 応 さ せ 、 一般式 （ 6 ) ：  (4) A straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms is obtained by mixing the peak amide compound obtained in the step and hydroxylamine hydrochloride. The reaction is carried out by using the solvent as a solvent, and the general formula (6):
HO  HO
\  \
N N
II (6) II (6)
C  C
A r CONR2R3 A r CONR 2 R 3
( 式 中 、 A r 、 R 2 お よ び R 3 は 前 記 と 同 じ で あ る ） で 表 さ れ る （ E ) — 才 キ シ ム 化 合物 を 得 る 工程 。 (Wherein, Ar, R 2 and R 3 are the same as those described above). (E) —Step of obtaining a compound of the formula
本 発 明 の （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 の 製造 方 法 の 概略 を 示す と つ ぎ の と お り で あ る 。 (a) 工程 (E) The present invention provides a summary of the method for producing the compound of the present invention. (a) Process
0  0
II II
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
(3)  (3)
(b) 工程 (b) Process
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
(3) (5)  (3) (5)
(c) 工程  (c) Process
Figure imgf000007_0003
ま ず （ a ) 工 程 に つ い て 説 明 す る 。
Figure imgf000007_0003
First, (a) the process will be explained.
本 工 程 で は 、 シ ユ ウ 酸 ジ ア ル キ ル エ ス テ ル （ 2 ) の 溶 液 に 別 途調 製 し た 有機 マ グ ネ シ ウ ム ハ ラ イ ド （ 1 ) を 滴 下 反 応 さ せ て 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合物 （ 3 ) を 得 る 。  In this process, a separately prepared organic magnesium halide (1) was added dropwise to a solution of dialkyl ester oxalate (2). In response, the α-ketoester compound (3) is obtained.
こ こ で 、 一般 式 （ 1 ) に お け る A r は ァ リ ー ル基 ま た は置換 さ れ た ァ リ ー ル 基 を 表 わ し 、 X は 塩 素 原子 、 臭 素 原子 ま た は ヨ ウ 素 原子 を 表 わ す 。  Here, Ar in the general formula (1) represents an aryl group or a substituted aryl group, and X represents a chlorine atom, a bromine atom or Represents an iodine atom.
ァ リ ー ル基 の 具 体例 を 示 す と 、 フ エ ニ ル基 、 ナ フ チ ル 基 、 ピ リ ジ ル基 、 フ リ ル 基 な ど が あ げ ら れ る 。 置換 さ れ た ァ リ ー ル基 の 置 換基 の 数 は 1 〜 5 の 範 囲 で 任 意 に 選 ば れ 、 種類 は 同 じ で あ っ て も 異 な っ て い て も よ い 。 置換基 の 具体例 を 示す と 、 フ ッ 素 原子 、 塩 素 原子 な ど の ハ ロ ゲ ン 原子 、 メ チ ル基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 、 ェ チ ル 基 、 n — プ ロ ピ ル基 、 i — プ ロ ピ ル基 、 n — ブ チ ル 基 、 i 一 ブ チ ル 基 、 s — ブ チ ル基 、 t 一 ブ チ ル基 な ど の 未置 換 も し く は置換 さ れ た ア ル キ ル 基 、 ベ ン ジ ル 基 、 2 — フ ル ォ 口 べ ン ジ ル基 、 3 — フ ル ォ ロ ベ ン ジ リレ基 、 4 — フ ル ォ ロ ベ ン ジ ル基 、 4 一 （ t 一 プ チ ル ） ベ ン ジ ル 基 、 3 — メ ト キ シ ベ ン ジ ル基 、 4 — メ ト キ シ ベ ン ジ ル 基 、 1 _ フ エ 二 ル ェ チ ル基 、 2 — フ エ ニ ル ェ チ ル基 な ど の ァ ラ ル キ ル基 、 メ ト キ シ 基 、 エ ト キ シ 基 、 n — プ ロ ボ キ シ 基 、 i — プ ロ ポ キ シ 基 、 n — ブ ト キ シ 基 、 i 一 ブ ト キ シ 基 、 s — ブ ト キ シ 基 、 t — ブ ト キ シ 基 な ど の ア ル コ キ シ 基 、 ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 2 — フ リレ オ 口 べ ン ジ リレ オ キ シ 基 、 3 — フ ル ォ 口 べ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 4 — フ リレ オ 口 べ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 2 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 3 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ベ ン ジ ル ォ キ シ基 、 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ペ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 2 — メ チ リレ ベ ン ジ ル ォ キ シ基 、 3 一 メ チ ル ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 4 一 メ チ ル ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 4 — ェ チ ル ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 4 — ( n — ブチ リレ ） ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 4 — ( t 一 プ チ ル ） ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 2 — メ ト キ シ ベ ン ジ リレ オ キ シ 基 、 2 — エ ト キ シ ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 4 ー ェ ト キ シ ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 4 一 （ n 一 ブ ト キ シ ） ベ ン ジ ル ォ キ シ 基 、 2 — ( 2 — フ リレ オ ロ フ ェ ニ ル ） エ ト キ シ 基 、 2 — （ 3 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） ェ ト キ シ 基 、 2 — （ 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ リレ ） エ ト キ シ 基 、 2 - ( 2 — ト リ フ リレ オ ロ メ チ ル フ エ ニ ル ） エ ト キ シ 基 、 2 — ( 3 — ト リ フ リレ オ ロ メ チ ル フ エ ニ ル ） エ ト キ シ 基 、 2 — （ 2 — メ チ ル フ エ ニ ル ） エ ト キ シ 基 、 2 — ( 3 — メ チ リレ フ ェ ニ ル ） エ ト キ シ 基 、 2 — ( 2 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） エ ト キ シ 基 、 2 - ( 3 — メ ト キ シ フ エ 二 リレ ） ェ ト キ シ 基 、 2 - ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 リレ ） エ ト キ シ 基 、 2 — フ エ ニ ル エ ト キ シ 基 、 1 — フ エ ニ リレ エ ト キ シ 基 、 1 一 （ 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ リレ ） エ ト キ シ 基 、 1 — ( 2 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ ニ ル ） エ ト キ シ 基 、 1 一 （ 3 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ ニ ル） エ ト キ シ 基 、 1 — ( 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ ニ ル） エ ト キ シ 基 、 1 一 （ 2 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ） エ ト キ シ基 、 1 — ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ル ） エ ト キ シ 基 な ど の ァ ラ ル キ ル ォ キ シ 基 、 フ エ ノ キ シ 基 、 2 — フ ル オ ロ フ エ ノ キ シ 基 、 3 — フ ル オ ロ フ エ ノ キ シ 基 、 4 — フ ル オ ロ フ エ ノ キ シ 基 、 2 ― ト リ フ ル ォ ロ メ チ リレ フ エ ノ キ シ基 、 3 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ ノ キ シ 基 、 4 — ト リ フ ル ォ ロ メ チリレ フ エ ノ キ シ 基 、 2 — メ チ ル フ エ ノ キ シ 基 、 3 — メ チ ル フ エ ノ キ シ 基 、 4 一 メ チ ル フ エ ノ キ シ 基 、 2 — ェ チ ル フ エ ノ キ シ 基 、 3 — ェ チ ル フ エ ノ キ シ 基 、 4 一 ェ チ ル フ エ ノ キ シ 基 、 2 — ( i — プ ロ ピ ル ） フ エ ノ キ シ 基 、 3 — （ i — プ ロ ピ ル ） フ エ ノ キ シ 基 、 4 一 ( i — プ ロ ピ ル ） フ エ ノ キ シ 基 、 2 — （ s — プ チ ル ） フ エ ノ キ シ 基 、 4 一 （ s — プチ ル ） フ エ ノ キ シ 基 、 2 — ( t 一 プチ ル ） フ エ ノ キ シ 基 、 3 — ( t — ブチ ル） フ エ ノ キ シ 基 、 4 一 （ t 一 プチ ル） フ エ ノ キ シ 基 、 2 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ 基 、 3 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ 基 、 4 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ 基 、 2 — エ ト キ シ フ エ ノ キ シ 基 、 4 一 エ ト キ シ フ エ ノ キ シ 基 、 2 — （ i 一 プ ロ ボ キ シ ） フ エ ノ キ シ 基 、 4 一 ブ ト キ シ フ エ ノ キ シ 基 な ど の ァ リ ー ル ォ キ シ 基 な ど が あ げ ら れ る 。 有 機 マ グ ネ シ ウ ム ハ ラ イ ド （ 1 ) は通 常相 当 す る 有機 ハ ラ ィ ド と 金 属 マ グ ネ シ ウ ム と か ら 常 法 に よ り 製造 さ れ る 。 Specific examples of the aryl group include phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, and furyl group. The number of substituents of the substituted aryl group is arbitrarily selected in the range of 1 to 5. However, the types may be the same or different. Specific examples of the substituent include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, and the like, a methyl group, a trifluoromethyl group, an ethyl group, and an n-butyl group. Unsubstituted or substituted propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, etc. Substituted alkyl, benzyl, 2—fluorobenzoyl, 3—fluorobenzylyl, 4—fluorobenzyl Group, 4- (t-butyl) benzyl group, 3—methoxy benzyl group, 4—methoxy benzyl group, 1_phenylethyl Groups, 2 — phenyl groups such as phenyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, n — proxy groups, i — propyloxy groups Group, n—butoki Group, i-butoxy group, s—butoxy group, t—butoxy group, etc., alkoxy group, benzyloxy group, 2—free mouth Benzyloxy group, 3 — Fluoro-benzoxy group, 4 — Tri-fluoro benzene group, 2 — Trifluoromethyl Benzyloxy group, 3—trifluoromethyl benzyloxy group, 41 trifluoromethyl benzene group, 2 — Methylylene benzyl group, 31-methylbenzene group, 41-methylbenzene group, 4 — Methylene group 4-(n-butylyl) benzyloxy, 4-(t-butyl) benzyloxy, 2-methoxy benzyl Oxy group, 2 — ethoxy benzene oxy group, 4-ethoxy benzene oxy group, 4- (n-butoxy) benzyl oxy group, 2 — (2 — furophenyl) ethoxy group, 2 — (3 — furophenyl) ethoxy group, 2 — (4 — furophenyl) Nirile) ethoxy, 2-(2-trifluorene olefin) ethoxy, 2-(3-trifrole) Nil) Ethoxy group, 2 — (2 — methylphenyl) ethoxy group, 2 — (3 — methylylphenyl) ethoxy group, 2 — (2 — methoxy phenyl) Le) ethoxy group, 2- (3—methoxy phenyl) ethoxy group, 2- (4 methoxy phenyl) ethoxy group, 2— Phenyl ethoxy group, 1—phenyl ethoxy group, 1- (4—fluoro phenyl) ethoxy group, 1— (2—tri-f Fluoromethyl phenyl) ethoxy group, 1- (3—trifluoromethyl) ethoxy group, 1— (4 1-trif Fluoromethyl phenyl) ethoxy group, 1-1 (2 methoxy phenyl) ethoxy group, 1 — (4 methoxy phenyl) ) E-mails such as ethoxy groups Oxy group, Fenoxy group, 2—Fluoroenoxy group, 3—Fluoroenoxy group, 4—Fluoroenoxy group , 2-Trifluoromethylenoxy group, 3-Trifluoromethylenoxy group, 4-Trifluoromethylenile group Xyl group, 2—methylenoxy group, 3—methylenoxy group, 41 methylenoxy group, 2—ethylenoxy group Group, 3—ethylenoxy group, 4ethylenoxy group, 2— (i-propyl) enoxy group, 3— (i—pro Pill) phenoxy group, 4- (i-propyl) phenoxy group, 2— (s-butyl) phenoxy group, 4- (s-butyl) ) Fenoxy group, 2 (t-butyl) phenoxy group, 3 — (t-butyl) phenoxy group, 41- (t-butyl) phenoxy group, 2 — methoxy Enoxy group, 3—Methoxy oxy group, 4—Methoxy oxy group, 2—Ethoxy oxy group, 41 ethoxy A free radical group such as a siphonoxy group, 2— (i-probox), a fenoxy group, or a 41-butoxy fenoxy group What are you going to do? The organic magnesium halide (1) is usually produced from the corresponding organic halide and metal magnesium by a conventional method.
有 機 マ グ ネ シ ウ ム ハ ラ イ ド （ 1 ) の 具体例 と し て は 、 た と え ば フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 フ エ 二 ル マ グ ネ シ ゥ ム ブ ロ ミ ド 、 2 — ピ リ ジ リレ マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 1 一 ナ フ チ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ ミ ド 、 2 一 ナ フ チ ル マ グ ネ シ ゥ ム ク ロ リ ド 、 2 — フ レ オ 口 フ エ ニ レ マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 2 — ク ロ 口 フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 · 3 — ト リ フ リレ オ ロ メ チル フ エ ニ ル マ グネ シ ウ ム ブ ロ ミ ド 、 2 — メ チ ル フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 4 一 メ チ ル フ エ ニ リレ マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 4 一 （ t ー ブチ ル ） フ ェ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ ミ ド 、 2 ー メ 卜 キ シ フ エ ニ ル マ グ ネ シ ゥ ム ク ロ リ ド 、 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ル マ グネ シ ゥ ム ク ロ リ ド 、 2 — ベ ン ジ ル フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 3 — （ 2 — フ ル ォ ロ ベ ン ジ ル ） フ エ ニ ル マ グ ネ シ ゥ ム ク ロ リ ド 、 4 — ( 4 一 （ t ー ブ チ リレ ） ベ ン ジ リレ） フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 2 — （ 3 — メ 卜 キ シ ベ ン ジ ル ） フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 3 — （ 1 一 フ エ 二 ル ェ チ リレ） フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 4 — ( 2 — フ エ ニ ル ェ チ ル ） マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 2 — メ ト キ シ フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 2 — ベ ン ジ ル ォ キ シ フ ェ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 3 — ( 2 — フ リレ オ 口 ベ ン ジ リレ オ キ シ ） フ エ ニ リレ マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 4 — ( 4 - ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ベ ン ジ ル ォ キ シ ） フ エ ニ ル マ グ ネ シ ゥ ム ク ロ リ ド 、 2 - ( 2 — メ チ リレ ベ ン ジ リレ オ キ シ ） フ ェ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 3 — [ 4 — ( t — プ チ ル ） ベ ン ジ ル ォ キ シ ] マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 4 一 （ 2 — メ ト キ シ ベ ン ジ リレ オ キ シ ）フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク 口 リ ド 、Specific examples of organic magnesium halides (1) include, for example, phenylmagnesium chloride and phenylmagnesium chloride.ブ ブ 2 — ジ 2 — 2-— — — — ク ク 1 1 1 1 一 — — 一 — Simum chloride, 2—Front opening magnesium chloride, 2—Cloom opening magnesium chloride, 3 — Trifluorene romyl phenyl magnesium bromide, 2 — methyl phenyl magnesium chloride, 4 milfinyl Enilele Magnesium chloride, 41 (t-butyl) phenyl Magnesium bromide, 2-methyxenil magnesiumゥM-chloride, 4-methoxyphenyl magnesium chloride, 2 — benzylylmagnesium chloride, 3 — ( 2 — Fluorobenzene) phenylmagnesium chloride, 4 — (41 (t-butylylene) benzylylene) phenylmagnet Symum chloride, 2 — (3 — methoxybenzene) phenylmagnesium chloride, 3 — (1 1 二 2) Phenylmagnesium chloride, 4 — (2 — phenylethyl) Magnesium chloride, 2 — methoxyphenyl chloride Magnesium chloride, 2 — benzyl chloride magnesium chloride, 3 — (2 — ) Hueniriré Magnesium chloride, 4 — (4-trifluoromethyl benzene) phenyl Magnesium chloride, 2- (2-methyl benzyl oxide) phenyl magnesium chloride, 3-[4-(t-butyl) benzyl oxide] Gunsium chloride, 4-1 (2- Toki zenjirireokishi) phenylmagnesium mouth lid,
2 一 フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 3 — ( 2 一 フ ル オ ロ フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ リレ マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 4 — ( 2 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ リレ フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ ル マ グ ネ シ ゥ ム ク ロ リ ド 、 2 — ( 2 — メ チ ル フ エ ノ キ シ ） フ ェ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 2 — （ 4 ー メ チ リレ フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 3 — 〔 4 — ( t ー ブチ ル ） フ エ ノ キ シ 〕 フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド 、 4 一 （ 2 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド な ど 力 あ げ ら れ る 。 2 (1) Fluorine Magnesium Chloride, 3 — ((2) Fluorine Magnesium Chloride) , 4 — (2 — trifluoromethyl) phenylmagnesium chloride, 2 — (2 — methyl phenol ) Phenylmagnesium chloride, 2 — (4-methyl phenyl) phenylmagnesium chloride, 3 — [4 — (t-butyl) phenoxy) phenylmagnesium chloride, 4-1 (2-methoxy fenoxy) phenylmagnesium Um chloride etc. can be used.
一般 式 （ 2 ) に お け る R 1 は炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は 分枝 ア ル キ ル基 を 示 す 。 具体例 を 示す と 、 1 一 ブ チ ル 基 、 2 — メ チ ル 一 2 — ブ チ ル基 、 1 — ペ ン チ ル 基 、 2 — ペ ン チ ル基 、 3 — ペ ン チ ル基 、 2 — メ チ ル 一 1 一 ブ チ ル 基 、 3 — メ チ ル 一 1 一 ブ チ ル基 、 1 — へ キ シ リレ 基 、 2 — へ キ シ ル基 、 3 — へ キ シ ル基 、 2 ， 3 — ジ メ チ ル 一 1 一 ブ チ ル基 、 3 , 3 — ジ メ チ ル ー 1 一 ブ チ ル基 、 2 — ェ チ ル ー 1 ー ブ チ リレ基 、 2 — メ チ ル 一 2 — ペ ン チル基 、 2 - メ チ ル 一 3 — ペ ン チ リレ 基 、 3 — メ チ ル ー 1 一 ペ ン チ ル基 、 3 — メ チ リレ ー 2 — ペ ン チ リレ基 、 3 — メ チ ル ー 3 — ペ ン チ ル基 、 4 — メ チ ル _ 1 一 ペ ン チ ル基 、 4 一 メ チ ル 一 2 — ペ ン チ ル基 、 1 — ヘ プチ ル基 、 2 — へ プ チ ル基 、 3 — へ プチ ル基 、 2 , 2 — ジ メ チ ル 一 3 — ペ ン チ ル基 、 2 , 3 — ジ メ チ ル 一 3 — ペ ン チ ル基 、 2 ， 4 — ジ メ チ ル ー 3 — ペ ン チ ル基 、 4 , 4 — ジ メ チ ル 一 3 — ペ ン チ ル基 、 3 — ェ チ ル 一 3 — ペ ン チ ル 基 、 2 — メ チ ル 一 2 — へ キ シ ル基 、 2 — メ チ ル 一 3 — へ キ シ ル 基 、 5 — メ チ ル 一 2 — へ キ シ ル基 、 1 — ォ ク チ ル基 、 2 — ォ ク チ リレ基 、 3 — ォ ク チ ル 基 、 2 — ェ チ ル ー 1 一 へ キ シ ル 基 、 4 ー メ チ ル ー 3 — へ プチ ル基 、 6 — メ チ ル ー 2 — へ プチ ル基 、 2 — プ ロ ピ ル 一 1 一 ペ ン チ リレ 基 、 2 , 2 ， 4 — ト リ メ チ ル 一 1 — ペ ン チ ル基 な ど が あ げ ら れ る 。 R 1 in the general formula (2) represents a straight-chain or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms. Specific examples are as follows: 1-butyl group, 2—methyl-12-butyl group, 1—pentyl group, 2—pentyl group, 3—pentyl group, 2—methyl-11-butyl group, 3—methyl-11-butyl group, 1—hexylyl group, 2—hexyl group, 3—hexyl group, 2, 3 — dimethyl 1-butyl group, 3, 3 — dimethyl 1-butyl group, 2 — ethyl 1-butyryl group, 2 — methyl 1-2-pentyl group, 2-methyl-1-3-pentylyl group, 3-methyl 1-1-pentyl group, 3-methylyl 2-pentylyl group, 3 — Methyl 3 — Pentyl group, 4 — Methyl — 1 1 Pentyl group, 4 1 Methyl 1 2 — Pentyl group, 1 — Heptyl group, 2 — Heptyl group, 3 — Heptyl group, 2, 2 — Di 1-3-pentyl group, 2, 3-dimethyl-1-pentyl group, 2, 4-dimethyl-3-pentyl group, 4, 4-di Methyl 1 3—pentyl group, 3—ethyl 1 3—pentyl group, 2—methyl 1 2—hexyl group, 2—methyl 1 3—hexyl Silyl group, 5—methyl 1 2—hexyl group, 1—octyl group, 2—octylyl group, 3—octyl Group, 2—methyl 1-hexyl group, 4-methyl 3—heptyl group, 6—methyl 2—heptyl group, 2—propyl 11 One pentyl group, 2, 2, 4—trimethyl-1 1-pentyl group, etc. are exposed.
シ ユ ウ 酸 ジ ア ル キ ル エ ス テ ル （ 2 ) の 使 用 量 は用 い ら れ る 有 機 マ グ ネ シ ウ ム ハ ラ イ ド （ 1 ) の 1 〜 2 当 量 の 範 囲 で 任意 に 選 ばれ る 。  The amount of dialkyl oxalate (2) used is in the range of 1 to 2 equivalents of the organic magnesium halide (1) used. Can be selected arbitrarily.
反 応 に 使用 さ れ る 溶 媒 は 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 1 ， 2 — ジ メ ト キ シ ェ タ ン な ど の ェ 一 テ ル 系 溶 媒が用 い ら れ 、 必 要 に 応 じ て 、 n — へ キ サ ン 、 n 一 ヘ プ タ ン 、 n — オ ク タ ン な ど の 飽和 脂 肪族炭化 水 素 化 合物 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 キ シ レ ン な ど の 芳香族 炭化 水 素 化 合物 が共 溶 媒 と し て エ ー テ ル 系 溶 媒 の 1 〜 5 0 重 量 ％ の 範 囲 で 使用 さ れ る 。 一 般 的 に は有機 マ グ ネ シ ウ ム ハ ラ イ ド （ 1 ) を 製造 す る 際 に 用 い た 溶媒 を 用 い る こ と が好 ま し い 。 溶 媒 の 使 用 量 は シ ユ ウ 酸 ジ ア ル キ ル エ ス テ ル （ 2 ) の 1 〜 5 0 倍 重 量 の 範 囲 で任意 に 選 ばれ る 。  Solvents used for the reaction include ether systems such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxethane. A solvent is used, and if necessary, a saturated aliphatic hydrocarbon compound such as n-hexane, n-heptane, n-octane, etc. Aromatic hydrocarbon compounds such as benzene, toluene, and xylene are used as co-solvents in the range of 1 to 50% by weight of the ether-based solvent. used . In general, it is preferable to use the solvent used in producing the organic magnesium halide (1). The amount of the solvent used can be arbitrarily selected within a range of 1 to 50 times the weight of the dialkyl oxalate ester (2).
有機 マ グ ネ シ ウ ム ノヽ ラ イ ド （ 1 ) の 滴 下温度 は 一 3 0 〜 3 0 °C の 範 囲 で 任意 に 選 ばれ 、 必 要 に 応 じ て 滴 下後 の 反 応混 合物 を 熟成 し て も よ く 、 そ の 熟成温度 は — 3 0 〜 3 0 °C の 範 囲 で任 意 に 選 ばれ 、 熟成 時 間 は 1 〜 1 0 時 間 の 範 囲 で任意 に 選 ばれ る 。 反 応 は チ ッ 素 ガ ス な ど の 不活 性 ガ ス 雰 囲 気下 で 行 な う の が好 ま し い 。  The dripping temperature of the organic magnesium hydroxide (1) is arbitrarily selected within the range of 130 to 30 ° C, and if necessary, the reaction and mixing after the dripping The product may be aged, its aging temperature is arbitrarily selected within the range of −30 to 30 ° C, and the aging time is arbitrarily selected within the range of 1 to 10 hours. . The reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere, such as nitrogen gas.
反 応 の 後処 理 は 、 通 常酸 加 水 分解 に よ る が 、 そ の 際 に 使用 す る 酸 は塩酸 、 硫酸 、 硝 酸 、 リ ン 酸 な ど の 無機 酸 、 ま た は酢酸 な ど の 有 機酸 の 水溶 液 が使 用 さ れ る 。 酸 水 溶 液 中 の 酸 の 濃度 は 1 〜 8 0 重 量 ％ の 範 囲 で任 意 に 選 ばれ る 。 酸加水 分解 時 の 温度 は 0 〜 8 0 °C の 範 囲 で 任意 に 選 ばれ る 。 The post-treatment of the reaction is usually carried out by hydrolysis with normal acid, and the acid used in this case is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or acetic acid. Aqueous solutions of organic acids are used. The concentration of the acid in the acid aqueous solution is arbitrarily selected in the range of 1 to 80% by weight. The temperature during acid hydrolysis can be arbitrarily selected within the range of 0 to 80 ° C. I can.
酸 加 水 分解後 、 通 常 反 応 混 合 物 か ら 常 圧 ま た は減圧下 に 溶 媒 を 留去 し 、 濃縮 残 渣 を 分 液 し 、 目 的 と す る α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 （ 3 ) を 含 む 有 機 層 を 分 取す る 。  After acid-hydrolysis, the solvent is distilled off from the reaction mixture under normal or reduced pressure, and the concentrated residue is separated to obtain the desired α-ketoester. The organic layer containing the compound (3) is separated.
本 発 明 に お い て は 、 前 記 反 応 混 合 物 か ら 溶媒 を 留 去 す る 際 に 、 仕込 み溶 媒 （ エ ー テ ル 系 溶媒 お よ び必 要 に 応 じ て 使用 さ れ る 共 溶媒） を 留去 し た 段 階 で 操作 を や め 、 副 生 し た ア ル コ ー ル （ R i O H で 表 さ れ る 炭 素 数 4 〜 8 の ア ル コ ー ル） が 留去 し な い よ う に し 、 そ の 後分液 し て 有 機 層 を 分取 し 、 目 的 と す る α — ケ ト エ ス テ ル化 合物 （ 3 ) を 炭 素 数 4 〜 8 の ア ル コ ー ル 溶 液 と し て 得 、 こ れ を そ の ま ま 次 工程 に 用 い る の が好 ま し い 。 も と よ り 、 必要 に 応 じ て 、 前 記 分液操 作 に よ り 得 ら れ た 有機 層 に 蒸 留 、 シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー な ど を 施 し て 精製 し 、 目 的 と す る α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 の 精 製 品 を 得 、 こ れ を 次工 程 に 用 い て も よ い 。  In the present invention, when distilling the solvent from the reaction mixture described above, the solvent used in the reaction (the ether-based solvent and, if necessary, the solvent used) is used. The operation was stopped at the stage where the co-solvent was distilled off, and the alcohol by-product (alcohol having 4 to 8 carbon atoms represented by RioH) was distilled off. Then, the organic layer is separated and the organic layer is separated. The α-ketoester compound (3), which is the target, is carbon number 4 to 8 It is preferable to obtain an alcohol solution of the above, and to use it as it is in the next step. If necessary, the organic layer obtained by the above-mentioned liquid separation operation may be subjected to distillation, silica gel chromatography, or the like, if necessary. Then, a purified product of the desired α-ketoester compound may be obtained, and the purified product may be used in the next step.
つ ぎ に （ b ) 工 程 に つ い て 説 明 す る 。  Next, (b) the process will be explained.
本 工程 で は 、 α — ケ ト エ ス テ ル 化 合 物 （ 3 ) と ァ ミ ン 化合物 （ 4 ) と を 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は分枝 ア ル コ ー ル 中 で 反 応 さ せ て 、 ひ — ケ ト ア ミ ド ィヒ 合物 （ 5 ) を 得 る 。  In this step, the α-ketoester compound (3) and the amide compound (4) are combined in a straight chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. By reacting, the ketoamide compound (5) is obtained.
本発 明 で は 、 通 常 α - ケ ト エ ス テ ル化 合物 （ 3 ) を 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は 分枝 ア ル コ ー ル に 溶解 し た 溶液 と し て 用 い る が 、 こ の ア ル コ ー ル 溶 液 と し て 前記 （ a ) 工程 に お い て 分 液操作 で 得 ら れ た 有機 層 を そ の ま ま 用 い る の が好 ま し く 、 必要 に 応 じ て 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は分枝 ア ル コ ー ル を 追 加す る 。 も と よ り 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合物 （ 3 ) の 精 製 品 を 用 い る ば あ い は 、 本工 程 で ア ル コ ー ル 溶液 を 調 製 し て も よ い 。 In the present invention, the α-ketoester compound (3) is usually dissolved in a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms as a solution. As the alcohol solution, it is preferable to use the organic layer obtained by the liquid separation operation in the step (a) as it is as the alcohol solution. If necessary, add a straight chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. Originally, when using a purified product of α-ketoester compound (3), An alcohol solution may be prepared.
こ こ で 、 R 2 、 R 3 はそ れ ぞ れ独立 に 、 炭 素 数 ：！ 〜 8 の 直鎖 も し く は 分枝 ア ル キ ル 基 、 ベ ン ジ ル 基 、 2 — フ エ 二 ル ェ チ ル基 、 1 一 フ エ ニ ル ェ チ ル 基 な ど の ァ ラ ル キ ル基 も し く は置換 さ れ た ァ ラ ル キ ル 基 ま た は 水 素原子 を 表 わ す 。 ア ル キ ル基 の 具体例 を 示す と 、 メ チ ル基 、 ェ チ ル 基 、Here, R 2 and R 3 are each independently a carbon number:! Straight-chain or branched alkyl, benzyl, 2-phenylene, 11-phenylene, etc. Represents a alkyl group or a substituted alkyl group or a hydrogen atom. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group,
1 — プ ロ ピ ル基 、 2 — プ ロ ピ ル基 、 1 一 ブチ ル基 、 2 - ブチ ル基 、 2 — メ チル 一 1 一 プ ロ ピ ル基 、 2 — メ チ ル ー 2 — プ ロ ピ ル基 、 1 一 ペ ン チ リレ基 、 3 — メ チ ル ー 1 ー ぺ ン チ ル基 、 1 — へ キ シ ル基 、 4 — メ チ ル 一 2 — ペ ン チ ル 基 、 3 , 3 — ジ メ チ ル ブチ ル基 、 1 一 へ プチ ル基 、 1 一 ォ ク チ ル基 、 2 — 才 ク チ ル基 、 1 — メ チ ル 一 1 一 へ プチ ル基 、 1 ， 5 — ジ メ チ ル へ キ シ ル基 、 1 , 1 ， 3 ， 3 — テ ト ラ メ チ ル ブチ ル基 、 2 — ェ チ ル へ キ シ ル基 な ど で あ る 。 ァ ラ ル キ ル基 の 置換基 の 具体例 を 示す と 、 フ ッ 素 原 子 、 塩 素 原子 な ど の ハ ロ ゲ ン 原子 、 メ チ ル基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル基 、 ェ チ ル基 、 1 — プ ロ ピ ル 基 、 2 — プ ロ ピ ル基 、 1 一 ブチ ル基 、 2 — ブ チ ル基 、 2 — メ チ ル ー 1 一 プ ロ ピ ル基 、 2 — メ チ ル ー 2 — プ ロ ピ ル基 な ど の 未 置換 ま た は置 換 さ れ た ア ル キ ル基 、 メ ト キ シ 基 、 ェ ト キ シ 基 、 1 一 プ ロ ポ キ シ 基 、 2 — プ ロ ポ キ シ 基 、 1 — ブ ト キ シ基 、1 — propyl group, 2 — propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, 2 — methyl- 1-propyl group, 2 — methyl group 2 — Propyl group, 1-pentylyl group, 3—methyl 1-pentyl group, 1—hexyl group, 4—methyl 12-pentyl group, 3 , 3 — dimethyl butyl group, 1 phenyl group, 1 octyl group, 2 — year old butyl group, 1 — methyl 11 1 butyl group, 1, 5 — Dimethylhexyl group, 1, 1, 3, 3 — tetramethylbutyl group, 2—ethylhexyl group. Specific examples of the substituent of the alkyl group include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, Ethyl group, 1—propyl group, 2—propyl group, 1-butyl group, 2—butyl group, 2—methyl group, 1-propyl group, 2— Methyl 2 — unsubstituted or substituted alkyl, methoxy, ethoxy, and propyloxy groups such as propyl , 2 — Propoxy group, 1 — Butoxy group,
2 — ブ ト キ シ基 、 2 — メ チ リレ — 1 一 プ ロ ボ キ シ基 、 2 — メ チ リレ ー 2 — プ ロ ボ キ シ 基 な ど の ア ル コ キ シ 基 な ど が あ げ ら れ る 。 置換基 の 数 は 1 〜 5 の 範 囲 で 任意 に 選 ばれ 、 種類 は 同 じ で あ っ て も 異 な っ て い て も よ い 。 2 — Butoxy group, 2 — Methylyl — 1 Proboxyl group, 2 — Methylyl 2 — Alkoxy group such as Proboxyl group It is terrible. The number of substituents is arbitrarily selected in the range of 1 to 5, and the types may be the same or different.
ァ ミ ン 化 合物 （ 4 ) の 具 体例 と し て は 、 た と え ば メ チ ル ァ ミ ン 、 ェ チ ル ァ ミ ン 、 n — プ ロ ピ ル ア ミ ン 、 i — プ 口 ピ ル ァ ミ ン 、 n — ブチ リレ ア ミ ン 、 s — ブチ リレ ア ミ ン 、 t — ブ チ ル ァ ミ ン 、 n — ペ ン チ ル ァ ミ ン 、 i ー ァ ミ リレ ア ミ ン 、 t ー ァ ミ リレ ア ミ ン 、 n — へ キ シ ル ァ ミ ン 、 n — へ プチ リレ ア ミ ン 、 n — 才 ク チ ル ァ ミ ン 、 t ー ォ ク チ ル ア ミ ン 、 ジ メ チ リレ ア ミ ン 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ジ 一 n — プ ロ ピ ル ァ ミ ン 、 ジ _ i — プ ロ ピ ル ァ ミ ン 、 ジ 一 n — ブチ ル ァ ミ ン 、 ジ 一 i 一 プ チ ル ァ ミ ン 、 ジ ー s — プチ ル ァ ミ ン 、 ジ 一 n — ペ ン チ ル ァ ミ ン 、 ジ ー n — へ キ シ ル ァ ミ ン 、 ビ ス 一 （ 2 — ェ チ ル へ キ シ ル ） ァ ミ ン 、 ジ ー n — ォ ク チ ル ァ ミ ン 、 N — ェ チ ル へ キ シ ル ァ ミ ン 、 N — メ チ ル 一 i _ プ ロ ピ リレ ア ミ ン 、 N — メ チ ル ー n — プ ロ ピ リレ ア ミ ン 、 N ー ェ チ ル ー i 一 プ ロ ピ リレ ア ミ ン 、 N — メ チ ル 一 n — ブチ ル ァ ミ ン 、 N — ェ チ リレ ー n — ブ チ リレ ア ミ ン 、 N — メ チ ル 一 n — へ キ シ リレ ア ミ ン 、 2 — フ リレ オ 口 べ ン ジ リレ ア ミ ン 、 3 — フ リレ オ 口 べ ン ジ リレ ア ミ ン 、 4 — フ リレ オ 口 べ ン ジ リレ ア ミ ン 、 2 — ( ト リ フ ル ォ ロ メ チ リレ ） ベ ン ジ リレ ア ミ ン 、 3 一 （ ト リ フ リレ オ ロ メ チ ル ） ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 4 — ( ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ） ベ ン ジ リレ ア ミ ン 、 2 — メ チリレ ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 3 — メ チ ル ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 4 — メ チ リレ ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 2 — メ ト キ シ ベ ン ジ リレ ア ミ ン 、 4 — メ ト キ シ ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 2 — エ ト キ シ ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 1 ー フ ェ ニ ル ェ チ ル ァ ミ ン 、 2 — フ エ ニ ル ェ チ ル ァ ミ ン 、 N — ベ ン ジ ル メ チル ァ ミ ン 、 N — ェ チ ル ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 N 一 （ i — プ ロ ピ ル ） ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 N _ ブチ ル ベ ン ジ ル ァ ミ ン な ど が あ げ ら れ る 。 Specific examples of the amide compound (4) include, for example, methylamine, ethylamine, n-propylamine, and i-propylamine. Lumin, n—butyrylene, s—butyramine, t — butylamine, n — pentylamine, i-amilyleamine, t-amilyleamine, n — to xylamine, n — Petit lilyamine, n—year-old tylamine, t-octylamine, dimethylylamine, dimethylamine, di-n—propyl Amin, di_i—propylamine, di-n—butylamine, di-i-primylamine, di-s—petitamine, di-n — Pentylamine, Jeann — Hexilamine, bis (2 — ethylhexyl) amine, Jn — Occultamine , N — methylhexylamine, N — methyl i-propylamine, N — methyl n — propylairamine, N-ethyl Roo i pro N-methylamine n—butylamine, N—ethylamine n—butylamine, N—methylamine n—hexylamine 2 — free-hole benzylamine, 3 — free-hole benzene, 4 — free-hole benzylamine, 2 — (tri-free (Romemethylylene) Benzyleamine, 31 (Trirefleolomethyl) Benzylamine, 4 — (Trifluorenemethyl) Benge Realeamine, 2 — methylbenzylamine, 3 — methylbenzylamine, 4 — methylbenzylamine, 2 — methylamine Benzylylamine, 4—methoxybenzylamine, 2—ethoxybenzylamine, 1-phenylethylamine , 2 — phenylamine, N — benzylmethylamine, N — ethylbenzylamine, N- (i-propyl) Benzylamin, N_butylbenzylamin, etc. are specified.
反 応 に 使 用 さ れ る 溶 媒 と し て は 、 炭 素 数 が 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は 分枝 ア ル コ ー ル が用 い ら れ る 。具体例 を 示す と 、 1 ー ブ タ ノ 一 ル 、 2 — ブ 夕 ノ ー ル 、 2 — メ チ ル 一 2 — ブ 夕 ノ ー ル 、 1 — ペ ン タ ノ 一 ル 、 2 — ペ ン タ ノ 一 リレ 、 3 — ペ ン タ ノ 一 リレ 、 2 — メ チ ル ー 1 — ブ 夕 ノ ー リレ 、 3 — メ チ ル ー 1 一 ブ タ ノ ー ル 、 1 一 へ キ サ ノ — ル 、 2 — へ キ サ ノ ー ル 、 3 一 へ キ サ ノ — リレ 、 2 , 3 - ジ メ チ ル ー 2 — ブ 夕 ノ 一 ル 、 3 ， 3 _ ジ メ チ リレ ー 1 — ブ タ ノ 一 リレ 、 2 — チ ル — 1 ー ブ タ ノ 一 リレ 、 2 — メ チ ル ー 1 一 ペ ン タ ノ — ル 、 2 一 メ チ ル 一 2 — ペ ン 夕 ノ ー ル 、 2 - メ チ ル ー 3 一 ペ ン 夕 ノ ー ル 、 3 — メ チ ル 一 1 一 ペ ン 夕 ノ — ル 、 3 — メ チ ル ーAs the solvent used for the reaction, a straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms is used. Specific examples are 1-butanol, 2—butanol, 2—methyl, 1—pentanol, 1—pentanol, and 2—pentol. Noichi Rire, 3 — Pentano 1, 2-Methyl 1-Butanol No 3, 3-Methyl 1 Butanol, 1 1-Nox, 2-Nox , 3,3-dimethyl, 2,3-dimethyl-2,3,3 dimethyl 2-, butanol 1-butanol — 1-butanol, 2 — methyl 1-pentanol — 2, 2-methyl 1 — pen-to-knoll, 2-methyl to 3-pent-yl Knoll, 3 — Methyl 1 1 1 Penn, Knoll, 3 — Methyl
2 — ペ ン 夕 ノ ー ル 、 3 ー メ チ ル ー 3 一 ペ ン タ ノ ー ル 、 4 一 メ チ ル 一 1 一 ペ ン 夕 ノ ー リレ 、 4 一 メ チ ル 一 2 — ペ ン 夕 ノ ー ル 、 1 一 へ プ タ ノ ー ル 、 2 — へ プ 夕 ノ ー ル 、 3 — へ プ タ ノ 一 ル 、 2 ， 2 — ジ メ チ リレ ー 3 — ペ ン タ ノ -ー ル 、 2 ,2-Pen evening, 3-methyl-31 Penta-nor, 41-methyl 1-11 Pen-nor, 4-methyl-1-Pen-evening Knoll, 1 to 1 pt, 2 to pt, 3 to pt, 2 and 2 dimethyl relay 3 to pentanol, 2,
3 — ジ メ チ ル ー 3 — ペ ン 夕 ノ ー ル 、 2 , 4 一 ジ メ チ ル ー 3 — ペ ン 夕 ノ ー ル 、 4 ， 4 一 ジ メ チ ル ー 3 — ぺ ン タ ノ 一 ル 、 3 - ェ チ ル ー 3 — ペ ン タ ノ 一 ル 、 2 — メ チ ル — 2 — へ キ サ ノ ー ル 、 2 — メ チ ル 一 3 — へ キ サ ノ ー ル 、 5 — メ チ ル ー 2 一 へ キ サ ノ 一 リレ 、 1 — ォ ク タ ノ 一 ル 、 2 — ォ ク 夕 ノ ー ル 、 3 - ォ ク 夕 ノ ー ル 、 2 — ェ チ ル ー 1 一 へ キ サ ノ ー ル 、 4 一 メ チ ル — 3 — ヘ プ タ ノ ー ル 、 6 — メ チ ル ー3-dimethyl 3-pen-noise, 2, 4 1 dimethyl 3-pen-no-noise, 4, 4-1 dimethyl 3-pentano 1 3-pentanol, 2-methyl-2-hexanol, 2-methyl-3-hexanol, 5-methyl Cylinder 21, 1-octanol, 2-ok evening, 3-ok evening, 2-ethyl 1 to 1 Knol, 41-methyl — 3—Heptanol, 6—Methyl
2 — ヘ プ タ ノ 一 リレ 、 2 一 プ ロ ピ ル 一 1 一 ペ ン 夕 ノ ー ル 、 2 , 2 , 4 一 卜 リ メ チ ル 一 1 一 ペ ン 夕 ノ ー ル な ど が あ げ ら れ る 。 好 ま し く は a — ケ 卜 ェ ス テ ル化 合 物 を 製造 し た と き に 副 生 す る ア ル コ ー ル と 同 じ ァ ル コ ー ル を 使 用 し た ほ う が よ い 。 こ の ァ ル コ ー ル の 使 用 量 は α — ケ 卜 エ ス テ ル化 合物 の ：！ 〜 5 0 倍 重 量 の 範 囲 内 で 任 意 に 選 ばれ る 。 2 — Heptano-Iryl, 21-Prop-Il-Pen-Nol, 2,2,4-Trimethyl-Il-Il-Pen-Nol, etc. It is. Preferably, use the same alcohol as the by-product when producing the a-ketoester compound. . The usage of this caller is α-ketoester compound :! It is arbitrarily selected within the range of up to 50 times the weight.
ァ ミ ン 化 合物 （ 4 ) は α — ケ 卜 ェ ス テ ル化 合 物 （ 3 ) の ア ル コ ー ル 溶 液 に 滴 下 さ れ る が 、 こ の と き の 滴 下 温度 は 0 〜 5 0 °C の 範 囲 で 任意 に 選 ばれ る 。  The amine compound (4) is dropped into an alcohol solution of the α-ketoester compound (3), and the dropping temperature at this time is 0. It can be arbitrarily selected within the range of ~ 50 ° C.
ァ ミ ン 化 合物 （ 4 ) の 滴 下後 、 必要 に 応 じ て 熟成 し て も よ く 、 そ の 温度 は 0 〜 5 0 °C の 範 囲 で 任 意 に 選 ば れ 、 そ の 時 間 は 1 〜 1 0 時 間 の 範 囲 で 任 意 に 選 ばれ る 。 After dripping the amide compound (4), ripen if necessary Most likely, the temperature is arbitrarily selected in the range of 0 to 50 ° C and the time is arbitrarily selected in the range of 1 to 10 hours.
反 応終 了 後 、 反 応 混 合 物 に 酸 を 加 え p H を 3 以下 に し て し ば ら く 撹拌す る 。 こ の と き 用 い る 酸 と し て は 、 塩酸 、 硫酸 、 リ ン 酸 、 硝 酸 な ど の 水 溶 液 が使 用 さ れ 、 そ の 濃度 は 1 〜 8 0 重 量 ％ の 範 囲 で 任 意 に 選 ばれ る 。 ま た 、 撹拌 時 の 温度 は 0 〜 8 0 °C 、 撹拌時 間 は 1 〜 ： 1 0 時 間 の 範 囲 で任 意 に 選 ばれ る 。  After completion of the reaction, add acid to the reaction mixture, adjust the pH to 3 or less, and stir for a while. As the acid used in this case, an aqueous solution of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or the like is used, and its concentration is in a range of 1 to 80% by weight. It can be chosen arbitrarily. In addition, the temperature during the stirring is arbitrarily selected within a range of 0 to 80 ° C, and the stirring time is within a range of 1 to 10 hours.
こ の 酸処 理 後 、 反 応混合物 を 分液 し 、 目 的 と す る α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 （ 5 ) を 含 む 有 機 層 を 分 取す る 。  After this acid treatment, the reaction mixture is separated, and the organic layer containing the desired α-ketoamide compound (5) is separated.
本 発 明 に お い て は 、 前 記 反 応 混 合 物 を 分 液 し て 得 た 有 機 層 、 す な わ ち 目 的 と す る α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 （ 5 ) の 炭 素 数 4 〜 8 の ア ル コ ー ル溶 液 を そ の ま ま 次 工程 に 用 い る の が好 ま し い 。 も と よ り 、 必 要 に 応 じ て 、 前 記 分液 操作 に よ り 得 ら れ た 有機 層 に 蒸 留 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 一 な ど を 施 し て 精 製 し 、 目 的 と す る α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 （ 5 ) の 精 製 品 を 得 、 こ れ を 次 工 程 に 用 い て も よ レ 。  In the present invention, the organic layer obtained by separating the reaction mixture described above, that is, the α-ketoamide compound (5), which is the target, It is preferable to use an alcohol solution having 4 to 8 carbon atoms as it is in the next step. If necessary, the organic layer obtained by the above-mentioned liquid separation operation may be subjected to distillation, silica gel caramuku mouth matography, etc., if necessary. The purified α-keto amide compound (5) is obtained by subjecting it to a refined product which can be used in the next step.
つ ぎ に （ c ) 工 程 に つ い て 説 明 す る 。  Next, (c) the process will be explained.
本 工 程 で は 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 （ 5 ) と ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン 塩酸 塩 と を 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は 分枝 ァ ル コ ー ル 中 で 反 応 さ せ て 、 （ Ε ) — 才 キ シ ム 化 合物 （ 6 ) を 得 る 。  In this step, the α-keto amide compound (5) and the hydroxylamine hydrochloride are combined with a straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. In the reaction, a (Ε) -year-old kimchi compound (6) is obtained.
本 発 明 で は 、 通 常 α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 （ 5 ) を 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は 分枝 ア ル コ ー ル に 溶解 し た 溶 液 と し て 用 い る が 、 こ の ア ル コ ー ル 溶 液 と し て 、 前記 （ b ) 工程 で 分 液操作 で 得 ら れ た 有機 層 を そ の ま ま 用 い る の が 好 ま し く 、 必 要 に 応 じ て 炭 素 数 4 〜 8 の 直鎖 ま た は分枝 ァ ル コ ー ル を 追 加 す る 。 も と よ り 、 ひ ー ケ ト ア ミ ド 化 合 物 （ 5 ) の 精 製 品 を 用 レ る ば あ い は 、 本 工 程 で ア ル コ 一 ル溶 液 を 調 製 し て も よ い 。 In the present invention, the α-keto amide compound (5) is usually used as a solution obtained by dissolving the α-keto amide compound (5) in a linear or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms. As the alcohol solution, it is preferable to use the organic layer obtained by the liquid separation operation in the step (b) as it is, and it is necessary to use the alcohol layer as it is. Straight or branched, if necessary, with 4 to 8 carbon atoms Add a call. Originally, if a purified product of the peak amide compound (5) is to be used, an alcohol solution may be prepared in this step. .
使用 さ れ る 溶 媒 は 、 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は分枝 ァ ル コ ー ル で あ る カ 、 そ の 具体 例 は （ b ) 工 程 の ひ — ケ ト ァ ミ ド 化 合 物 （ 5 ) の 製造 に つ い て 述 ベ た と き に 列 記 し た も の と 同 じ で あ る 。 好 ま し く は α — ケ 卜 ア ミ ド 化 合物 The solvent used is a straight-chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms, and a specific example thereof is (b) a step-wise ketamide. This is the same as that listed when manufacturing the compound (5). Preferably an α-keto amide compound
( 5 ) を 製造 し た と き に 使 用 し た の と 同 じ ア ル コ ー ル を 使用 す る ほ う が よ い ,使用 量 は α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物（ 5 ) の 1 〜 5 0 倍 重 量 の 範 囲 で 任意 に 選 ばれ る 。 It is better to use the same alcohol that was used when (5) was manufactured, and the amount used should be the same as that of α-ketoamide compound (5). It can be arbitrarily selected within the range of 1 to 50 times the weight.
ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン 塩酸塩 の 使 用 量 は α - ケ ト ア ミ ド 化 合物 5 ) の 1 〜 5 当 量 の 範 囲 で 任意 に 選 ばれ る 。  The amount of the hydroxyalumine hydrochloride to be used can be arbitrarily selected within a range of 1 to 5 equivalents of the α-ketoamide compound 5).
反 応 温度 は 、 4 0 〜 1 0 0 °C の 範 囲 で 任 意 に 選 ばれ 、 反 応 時 間 は 1 〜 1 0 時 間 の 範 囲 で 任意 に 選 ばれ る 。 （ Ε ) 一 体 の 生成 率 を 高 く す る 点 か ら は 、 反 応 温度 を 6 5 〜 1 0 0 °C と す る の が好 ま し い 。  The reaction temperature is arbitrarily selected in the range of 40 to 100 ° C, and the reaction time is arbitrarily selected in the range of 1 to 10 hours. (Ii) The reaction temperature is preferably set to 65 to 100 ° C from the viewpoint of increasing the production rate of the whole.
反 応 終 了 後 、 反 応混 合物 を 冷却 し 析 出 し た 結 晶 を 濾 過 し 、 水 洗 し た の ち 適 当 な 溶媒 で 洗浄 し 、 乾燥す る こ と に よ り 目 的 と す る （ E ) 一 才 キ シ ム 化 合 物 （ 6 ) を 得 る 。  After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled, and the precipitated crystals are filtered, washed with water, washed with a suitable solvent, and dried. (E) A one-year-old kissm compound (6) is obtained.
冷却 時 の 温度 は 0 〜 3 0 °C の 範 囲 で任 意 に 選 ばれ 、 冷 却 時 間 は 1 〜 5 時 間 の 範 囲 で 任 意 に 選 ばれ る 。  The temperature during cooling can be arbitrarily selected in the range of 0 to 30 ° C, and the cooling time can be arbitrarily selected in the range of 1 to 5 hours.
水洗 は洗浄液 が 中 性 に な る ま で 行 な わ れ る 。 水 洗 に 続 い て 洗浄 に 使 用 さ れ る 溶 媒 は 、 メ タ ノ -ー ル 、 ェ タ ノ 一 リレ 、 ィ ソ プ 口 パ ノ ー ル な ど の ァ リレ コ ー ル類 、 ア セ ト ン 、 ェ チ ル メ チ ル ケ ト ン な ど の ケ ト ン 類 な ど が使 用 さ れ 、 使用 量 は 洗浄 さ れ ■0
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の 1 1 0 倍 の 範 囲 で任 意 に 選 ば れ る Rinsing is performed until the cleaning solution becomes neutral. Solvents used for washing subsequent to washing with water include aryl alcohols such as methanol, ethanol, and disc mouth panels, and alcohol. Ketones such as tones and methyl ketones are used, and the used amount is washed and used.
Figure imgf000018_0001
Arbitrarily selected within the range of 110 times
生 成 物 の 乾燥 は 、 3 0 〜 1 0 0 °C の 範 囲 で任意 に 選 ば れ た 温度 で 、 常 圧 ま た は 減圧 下 、 重 量減 少 が な く な る ま で 行 な わ れ る 。 The drying of the product can be carried out arbitrarily within the range of 30 to 100 ° C. At the specified temperature, the process is performed under normal pressure or reduced pressure until the weight is no longer reduced.
( C ) 工 程 で は 、 溶 媒 と し て 、 従 来例 に お け る メ タ ノ ー ル ょ り 沸 点 の 高 い 炭 素 数 4 〜 8 の ア ル コ ー ル を 使 用 す る の で 、 反 応温度 を 高 く で き 、 （ Z ) — 体 に く ら ベ て （ E ) — 体 の 生 成 に 有 禾 ij と な り 、 （ E ) 体 の 生 成率 が 高 く な る 。  (C) In the process, as the solvent, a conventional alcohol having a high boiling point, such as alcohol having 4 to 8 carbon atoms, is used. Therefore, the reaction temperature can be increased, and (Z)-the formation of the body becomes (E)-the formation of the body becomes ye ij, and the production rate of the (E) body increases. .
か く し て 、 （ Z ) — 体 を ほ と ん ど 含 ま な い 高 純度 の （ E ) 一 才 キ シ ム 化 合 物 （ 6 ) が得 ら れ る 。 発 明 を 実施す る た め の 最 良 の 形 態 以下 に 具体例 を 例 示 し 本 発 明 を 説 明 す る  Thus, a highly pure (E) one-year-old kimchi compound (6) containing almost no (Z) -body is obtained. Best mode for carrying out the invention The invention is described below with specific examples.
実施例 1 Example 1
フ ラ ス コ に シ ユ ウ 酸 ジ 一 n — ブ チ ル 2 0 . 2 3 g ( 0 . 1 0 0 m o l ) 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 6 0 6 g ( 0 . 5 0 0 m o 1 ) を 仕込 み 、 窒 素 雰 囲 気下 で 、 ク ロ 口 ベ ン ゼ ン 1 1 . 2 6 g ( 0 . l O O m o l ) と マ グ ネ シ ウ ム 金 属 2 . 4 3 g ( 0 . l O O m o l ) よ り 別 途 調 製 し た フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶 液 4 9 . 7 5 g を 0 〜 1 0 °C で 滴 下 し た 。 滴 下 後 、 0 〜 1 0 °C で 1 時 間 撹拌 し た の ち 、 1 2 重 量 ％ 硫酸 4 0 . 8 7 g を 2 0 °C を 超 え な い 温度 で 滴 下 し 加 水 分解 し た 。 反 応混 合 物 が 中 性 で あ る こ と を 確 か め た う え で 徐 々 に 加 熱 し 、 内 温 が 1 0 5 °C に な る ま で 濃 縮 し た 。 冷却後有 機 層 を 分取 し 、 a — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 （ A r =二 フ エ ニ リレ基 、 R 1 = n 一 ブ チ ル 基 ） を 1 ー ブ 夕 ノ ー ル 溶 液 2 8 . 0 4 g ( α - ケ 卜 エ ス テ ル化 合 物 の 含 有 量 1 9 • 5 9 g ( 0 . 0 9 5 m 0 1 ) ) と し て 得 た 。 分 析 の 結 果 、 目 的 と す る a — ケ 卜 エ ス テ ル 化 合 物 の 収 率 は 9 5 % で あ っ た 。 の α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 の 1 ー ブ 夕 ノ ー ル溶 液 に 、 さ ら に 1 ー ブ タ ノ ー ル 1 4 . 3 8 g ( 0 . 2 0 0 m o 1 ) を 添 加 し 、 窒 素 雰 囲 気 下 、 4 0 重 量 ％ メ チ ル ァ ミ ン 水溶 液 2 3 . 3 0 g ( 0 . 3 0 0 m o 1 ) を 2 0 〜 2 5 °C で 滴 下 し た 。 滴 下 終 了 後 、 2 0 〜 2 5 °C で 1 時 間 撹拌 し 、Di-n-butyl oxalate was added to the flask at 20.23 g (0.100 mol) and tetrahydrofuran at 360 g (0.50 mol). 0 mo 1), and in a nitrogen atmosphere, 1. 26 g (0.1 mol of OOmol) and 2.43 g of magnesium metal were obtained under a nitrogen atmosphere. (0. 100 mol), a solution of phenylmagnesium chloride in tetrahydrofuran, 49.75 g, prepared from 0. It dropped at 10 ° C. After dropping, the mixture was stirred at 0 to 10 ° C for 1 hour, and then 40.87 g of 12% by weight sulfuric acid was dropped at a temperature not exceeding 20 ° C to hydrolyze. did . The reaction mixture was heated gradually to make sure that the reaction mixture was neutral, and concentrated until the internal temperature reached 105 ° C. After cooling, the organic layer is separated, and a — ketoester compound (A r = 2-phenylene group, R 1 = n 1 -butyl group) is added to a 1 -k The solution was obtained as 28.04 g (content of α-ketoester compound: 19 • 59 g (0.095 m 01)). As a result of the analysis, the yield of the aimed a-ketoester compound was 95%. Add 1-butanol 14.38 g (0.200 mo 1) to 1-butanol solution of α-ketoester compound of α-ketoester compound. Under nitrogen atmosphere, add 23.30 g (0.300 mo1) of a 40% by weight aqueous solution of methylamine at 20 to 25 ° C under a nitrogen atmosphere. did . After dropping, stir at 20 to 25 ° C for 1 hour.
6 0 重 量 ％ 硫酸 1 6 . 3 5 g を 5 0 °C を 超 え な い よ う に 滴下 し た 。 こ の ま ま 、 4 0 〜 5 0 で 1 時 間 撹拌 し 、 有 機 層 を 分取 し 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 （ A r = フ エ ニ ル 基 、 R 2 = メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原子） を 1 ー ブ 夕 ノ ー ル 溶 液 2 8 . 5 1 g ( α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 の 含有 量 1 4 .166.35 g of 60% by weight sulfuric acid was added dropwise so as not to exceed 50 ° C. The mixture was stirred at 40 to 50 for 1 hour, the organic layer was separated, and the α-ketoamide compound (Ar = phenyl group, R 2 = methyl group) A hydrogen group (R 3 = hydrogen atom) in 1-butanol solution 28.5 1 g (content of α-keto amide compound 14.
8 5 g ( 0 . 0 9 1 m o 1 ) ) と し て 得 た 。 分析 の 結果 、 目 的 と す る α — ケ ト ア ミ ド ィ匕 合 物 の 収 率 は 9 1 % で あ つ た 。 85 g (0.091 mO 1)). As a result of analysis, the yield of the target α-ketoamide conjugate was 91%.
( _ の α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 の 1 ー ブ タ ノ 一 ル溶液 に ヒ ド d キ シ ル ァ ミ ン 塩酸塩 6 . 9 5 g ( 0 . l O O m o l ) ¾r 添加 し 、 徐 々 に カ卩 熱 し て 昇温 し 、 6 5 〜 7 0 °C で 7 時 間 反 応 さ せ た 。 反 応終 了 後 、 室 温 ま で 冷 却 し 、 析 出 し た 結 晶 を 濾取 し た 。 こ の 結 晶 を 濾 液 が 中 性 に な る ま で 水洗 し た の ち 、 7 . 0 0 g の ア セ ト ン で 洗浄 し た 。 得 ら れ た 結 晶 を 減圧下 5 0 °C で 乾燥 し 、 目 的 と す る （ E ) — ォ キ シ ム 化 合物 （ A r = フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ) を 1 4 . 2 6 g ( 収 率 8 0 % ) 得 た 。 分析 の 結果 、 得 ら れ た （ E ) — 才 キ シ ム 化 合物 の 純度 は 9 7 % で 、 ( Ζ ) — 体 を 3 % 含 有 し て い た 。 な お 、 純 度 、 （ Z ) 体 の含 有 量 は高 速 液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で測 定 し た（ 以 下 同 様 ） (6.9 g (0.1 L OO mol) ¾r of d-xylamin hydrochloride was added to a 1-butanol solution of the α-keto amide compound of _, The mixture was heated gradually and heated for 7 hours at 65 to 70 ° C. After the completion of the reaction, the crystals were cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected. The crystals were washed with water until the filtrate became neutral, and then washed with 7.0 g of acetate, and the crystals were obtained under reduced pressure. After drying at 50 ° C, the desired (E) -oxo compound (A r = phenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) As a result of the analysis, the purity of the obtained compound (E) —year-old kissim compound was 97%, and the amount of (Ζ) —isomer was 3%. However, the purity and the content of the (Z) body were high-speed liquid crystals. Was measured at Ma door grayed La off I chromatography (hereinafter the same way)
た 、 — N M R ス ぺ ク ト ル デ ー タ よ り （ E ) ォ キ シ ム 化 合物 を 同 定 し た 。 1 H - N M R ( C D C 1 , ) δ ( p p m ) ： 2 . 8 ( 3 H ， d ， J = 3 H z ) 2 . 9 ( 1 H , b s ) 、 6 . 5 ( 1 H ， b s ) 、 6 . 〜 7 . 4 ( 5 H , m ) Also, the (E) oxo compound was identified from the NMR spectrum data. 1 H-NMR (CDC 1) δ (ppm): 2.8 (3 H, d, J = 3 Hz) 2.9 (1 H, bs), 6.5 (1 H, bs), 6 〜 7.4 (5 H, m)
実施例 2 Example 2
4 0 重 量 ％ メ チ ル ァ ミ ン 水 溶 液 の 代 わ り に 5 0 重 量 ％ ジ メ チ ル ァ ミ ン 水 溶 液 2 7 . 0 6 g ( 0 . 3 0 0 m 0 1 ) を 用 い た 以外 は 実 施例 1 と 同 じ 方 法 で （ E ) — 才 キ シ ム 化 合物 （ A r = フ エ 二 ル基 、 R 2 = R 3 = メ チ ル基） を 製 造 し た 。 40 weight% aqueous dimethylammine solution instead of 50 weight% aqueous dimethylamine solution 27.06 g (0.300 m 0 1) in the same how except that had use the actual Example 1 of the (E) - old key shim of compound (a r = full et two Le group, R 2 = R 3 = main switch le group) manufacturing a I made it.
そ の 結果 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 （ A r = フ エ ニ ル 基 、 R 1 ： = n — ブ チ ル 基 ） を 収 率 9 4 % 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 ( A r = フ エ ニ リレ基 、 R 2 = R 3 = メ チ リレ 基 ） を 収 率 9 0 % 、 最 終 の （ E ) — 才 キ シ ム 化 合物 （ A r フ ェ 二 ル基 、 R 2 = R 3 = メ チ ル基 ） を 1 4 . 6 1 g ( 収 率 7 6 % ) 得 た 。 分析 の 結果 、 得 ら れ た （ E ) — 才 キ シ ム 化合 物 の 純度 は 9 7 % で 、 （ Z ) — 体 を 3 % 含有 し て い た 。 As a result, alpha - keto et scan Te le of compound (A r = full et two Le group, R 1: = n - Bed Chi le group) to yield 9 4%, α - keto A mi de Compound (A r = phenylyl group, R 2 = R 3 = methylyl group) with a yield of 90%, and the final (E) -year-old compound (Ar phenyl) Thus, 14.61 g (yield: 76%) was obtained in the form of a hydroxyl group, R 2 = R 3 = methyl group. As a result of the analysis, the purity of the obtained (E)-kimchi compound was 97% and contained 3% of the (Z)-isomer.
ま た 、 — N M R ス ぺ ク ト リレ デ 一 夕 に よ り （ E ) ― ォ キ シ ム 化 合 物 を 同 定 し た 。  In addition, the (E) -oxo compound was identified from the NMR Sektorire de overnight.
1 H - - N M R ( C D C 1 3 ) <5 ( p p m ) ： 2 . 8 ( 3 H ， s ) 、 2 . 9 ( 3 H , s ) 、 6 . 5 ( 1 H , b s ) 、 6 . 8 〜 7 . 4 ( 5 H , m ) 1H-NMR (CDC13) <5 (ppm): 2.8 (3H, s), 2.9 (3H, s), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (5H, m)
実施例 3 Example 3
ン ユ ウ 酸 ジ — n — プ チ ル の 代 わ り に シ ユ ウ 酸 ジ — n — 才 ク チ ル 3 1 . 4 5 g ( 0 . l O O m o l ) 、 1 ー ブ 夕 ノ 一 ル の 代 わ り に 1 — ォ ク 夕 ノ ー ル 2 6 . 0 5 g ( 0 . 2 0 0 m o 1 )を 用 い た以外 は実 施例 1 と 同 じ 方 法 で（ E ) 一 ォ キ シ ム 化合物 （ A r = フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 製造 し た 。 Di-n-oxalate instead of di-n-oxalate Di-n-oxalate 31.45 g (0.10 mol) Instead of using 1-octanol 26.5 g (0.20 mo 1) instead, use the same method as in Example 1 (E) Compound (A r = phenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom).
そ の 結果 、 ひ — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 （ A r = フ エ ル As a result, the ketoester compound (A r =
R 1 —— n ォ ク チ ル 基 ） を 収 率 9 3 % 、 ケ 卜 ァ ミ ド 化 合物 （ A r 二 フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原 子） を 収 率 8 9 % 、 最 終 の （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原子） を 1 3 . 1 9 g ( 収 率 7 4 % ) 得 た 。 分 析 の 結 果 、 得 ら れ た （ E ) — ォ キ シ ム 化 合物 の 純 度 9 7 % で 、 （ Z ) ― 体 を 3 % 含有 し て い た 。 R 1 ——n-octyl group) at a yield of 93%, ketoamide compound (Ar diphenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) Yield of 89%, and the final (E) —one compound (Ar = phenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) 3.19 g (a yield of 74%) was obtained. As a result of the analysis, the purity of the obtained (E) -oxo compound was 97%, and it contained 3% of the (Z) -isomer.
ま た 、 i H — N M R ス ペ ク ト ル デ ー タ に よ り （ E ) — ォ キ シ ム 化 合 物 を 同 定 し た 。  The (E) -oxo compound was identified by iH-NMR spectrum data.
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ( p p m ) : 2 . 8 ( 3 H , d ， J = 3 H z ) 、 2 . 9 ( 1 H , b s ) 、 6 . 5 1 H-NMR (CDC 13) 6 (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.5
( 1 H , b s ) 、 6 . 8 〜 7 . 4 ( 5 H , m ) (1H, bs), 6.8 to 7.4 (5H, m)
実施例 4 Example 4
ク ロ 口 ベ ン ゼ ン の 代 わ り に 1 ， 2 — ジ ク ロ ロ ベ ン ゼ ン 1 4 . 7 0 g ( 0 . l O O m o l ) を 用 い た 以 外 は 実 施 例 1 と 同 じ 方 法 で （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = 2 — ク ロ 口 フ エ 二 ル 基 、 R 2 二 メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 製造 し た 。  Same as in Example 1 except that 1,2-dichlorobenzene 14.70 g (0.10 OO mol) was used in place of the mouth benzene. The (E) -year-old kimchi compound (A r = 2-black mouth radical, R 22 methyl group, R 3 = hydrogen atom) was produced by the same method.
そ の 結果 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 （ A r = 2 — ク ロ 口 フ エ ニ ル 基 、 R i ^ n — ブ チ ル 基 ） を 収 率 9 4 % 、 — ケ ト ア ミ ド 化合物 （ A r = 2 — ク ロ 口 フ エ ニ リレ基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 収 率 8 9 % 、 最 終 の （ E ) 一 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = 2 — ク ロ 口 フ エ ニ リレ 基 、 R 2 = メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原 子 ） を 1 5 . 3 1 g ( 収 率 7 2 % ) 得 た 。 分 析 の 結 果 、 得 ら れ た （ E ) — ォ キ シ ム 化 合 物 の 純度 は 9 6 % で 、 （ Z ) — 体 を 4 % 含有 し て い た 。 ま た 、 〗 H — N M R ス ペ ク ト ル デ 一 夕 に よ り （ E ) — ォ キ シ ム 化 合 物 を 同 定 し た 。 As a result, the α-ketoester compound (Ar = 2—cloth phenyl group, Ri ^ n—butyl group) was found to have a yield of 94% and —keto The amide compound (A r = 2 — macrophenylene group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) has a yield of 89%, and the last (E) is one year old. 155.31 g (yield: 72%) of a shim compound (A r = 2 — phenylene phenyl group at the mouth, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) Obtained . As a result of the analysis, the purity of the obtained (E) -oxo compound was 96%, and it contained 4% of the (Z) -isomer. In addition, the (E) -oxo compound was identified by overnight〗 H-NMR spectrum analysis.
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 ( p p m ) ： 2 . 8 ( 3 H , d , J = 3 H z ) 、 2 . 9 ( 1 H , b s ) 、 6 . 5 1 H-NMR (CDC 13) (5 (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.5
( 1 H b s ) 6 . 8 7 . 4 ( 4 H , m ) (1 Hbs) 6.8.7.4 (4 H, m)
実施例 5 Example 5
ク ロ 口 ベ ン ゼ ン の 代 わ り に 2 — ク ロ 口 ト リレ エ ン 1 2 . 5 9 g ( 0 . l O O m o l ) を 用 い た 以 外 は実施例 1 と 同 じ 方 法 で （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = 2 — メ チ ル フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子） を 製造 し た 。 In the same manner as in Example 1 except that 2—9,59 g (0.1 mol of mol) was used instead of 2—9-triolene. (E) — An old compound (Ar = 2 —methyl phenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) was produced.
そ の 結 果 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 （ A r = 2 — メ チ ル フ エ 二 ル基 、 R i ^ n — ブ チ ル 基 ） を 収 率 9 5 %  As a result, the yield of α-ketoester compound (Ar = 2—methylphenyl group, Ri ^ n—butyl group) was 95%.
ー ケ ト ア ミ ド 化合物 （ A r = 2 — メ チ ル フ エ ニル基、 R 2 メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 収 率 9 0 % 、 最 終 の （ E ) 一 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = 2 — メ チ ル フ エ ニ ル 基 、 R 2 - メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原 子 ） を 1 4 . 4 2 g ( 収 率 8 0 % ) 得 た 。 分 析 の 結 果 、 得 ら れ た （ E ) — ォ キ シ ム ィ匕 合物 の 純度 は 9 7 % で 、 （ Z ) — 体 を 3 % 含有 し て い た 。 The yield of the ketone amide compound (A r = 2 — methyl phenyl group, R 2 methyl group, R 3 = hydrogen atom) is 90%, and the last (E) is one year old. 14.42 g (yield: 80%) of the oxime compound (A r = 2 —methyl phenyl group, R 2 -methyl group, R 3 = hydrogen atom) ) Obtained . As a result of the analysis, the purity of the obtained (E) -oxomide conjugate was 97% and contained 3% of the (Z) -isomer.
ま た 、 i H — N M R ス ペ ク ト ル デ ー タ に よ り （ E ) — ォ キ シ ム 化 合物 を 同 定 し た 。  The (E) -oxo compound was identified by iH-NMR spectrum data.
1 H - N M R ( C D C 1 q ) δ ( p m ) ： 2 . 3 ( 3 H , s ) 2 . 8 ( 3 H , d J = 3 H z ) 、 2 . 9 ( 1 H b s ) 6 . 5 ( 1 H , b s ) 、 6 . 8 7 . 4 ( 4 H m ) 1 H-NMR (CDC 1 q ) δ (pm): 2.3 (3H, s) 2.8 (3H, dJ = 3Hz), 2.9 (1Hbs) 6.5 ( 1 H, bs), 6.8 7.4 (4 H m)
実施例 6 Example 6
ク ロ ロ ベ ン ゼ ン の代 わ り ί 4 一 ク ロ ロ ア ソ ル 1 4 2 6 ( 0 1 0 0 m ο 1 ) を 用 い た 以外 は 実施例 1 と 同 じ 方 法 で （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = 4 — メ ト キ シ フ ェ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル基 、 - 水 素 原子 ） を 製 造 し た Example 1 was repeated except that chlorobenzene was used instead of chlorobenzen ί 4 2 6 (0100mο1). The (E) -year-old simulated compound (A r = 4-methoxyphenyl group, R 2 = methyl group, -hydrogen atom) was produced by the same method.
そ の 結果 、 α — ケ ト エ ス テ ルイ匕 合 物 （ A r = 4 — メ ト キ シ フ エ ニ ル 基 、 R ' n — ブ チ ル 基 ） を 収 率 9 5 % 、 ― ケ ト ア ミ ド 化 合 物（ A r = 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル基 、 As a result, the α-ketoester conjugate (Ar = 4—methoxyphenyl group, R'n—butyl group) yielded 95% yield and —keto Amido compounds (A r = 4 — methoxyphenyl group,
R 2 -- = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 収 率 8 9 % 、 最 終 の ( E ) — ォ キ シ ム 化 合 物 （ A r = 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル 基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 1 6 . 0 3 g ( 収 率 7 7 % ) 得 た 。 分析 の 結 果 、 得 ら れ た （ E ) — ォ キ シ ム 化 合 物 の 純度 は 9 7 % で 、 （ Z ) — 体 を 3 % 含有 し て い た R 2- = methyl group, R 3 = hydrogen atom) with a yield of 89%, and the final (E)-oxime compound (Ar = 4 -methoxy) As a result, 16.3 g (yield: 77%) of benzyl group, R 2 = methyl group, and R 3 = hydrogen atom) were obtained. As a result of the analysis, the purity of the obtained (E)-oxime compound was 97% and contained 3% of the (Z)-form.
た 、 — N M R ス ぺ ク ト リレ デ 一 夕 に よ り （ E ) ― ォ キ シ ム 化 合物 を 同 定 し た 。  The (E) -oxo compound was identified from the NMR Sektorille de overnight.
1 H - - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) : 2 . 8 ( 31 H--N M R (C D C 13) δ (p p m): 2.8 (3
H , d , J = 3 H z ) 、 2 . 9 ( 1 H , b s ) 、 4 . 0 ( 3 H , s ) 、 6 . 5 ( 1 H , b s ) 、 6 . 8 〜 7 . 4 ( 4 H , m ) H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1H, bs), 4.0 (3H, s), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (4 H, m)
実 施例 7 Example 7
フ ラ ス コ に シ ユ ウ 酸 ジ 一 n — ブ チ ル 2 0 2 3 g ( 0 . 1 0 O m o l ) 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 6 0 6 g ( 0 . Di-n-butyrate oxalate is added to the flask in the amount of 0.23 g (0.10 Omol), and the tetrahydrofuran in the form of 3.66 g (0.
5 0 0 m o 1 ) を 仕込 み 、 窒 素 雰 囲 気 下 で 2 — ク □ □ ジ フ ェ ニ ル ェ 一 テ リレ 2 0 . 4 7 g ( 0 . l O O m o l ) と マ グ ネ シ ゥ ム 金 属 2 . 4 3 g ( 0 . l O O m o l ) よ り 別 途 調製 し た 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク5 0 mo 1), and in a nitrogen atmosphere, add 2-4.7 g (0.10 OO mol) of magnesium and 2. Prepared separately from 2.4 3 g (0.1 mol of OO mol) of metal
P U ド の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶 液 5 8 . 9 6 g を 0 〜 1A solution of PU tetrahydrofuran solution (5.88.96 g) was added to 0-1.
0 °C で滴下 し た 。 滴 下後 、 0 〜 1 0 °C で 1 時 間 撹拌 し た 後 、 1 2 重 量 ％ 硫酸 4 0 . 8 7 g を 2 0 °C を 超 え な い 温 度 で滴 下 し 加 水 分解 し た 。 反 応 混 合 物 が 中 性 で あ る こ と を 確 か め た 上 で 徐 々 に 加 熱 し 、 内 温 力 S 1 0 5 °C に な る ま で 濃縮 し た 。 冷却 後 、 有 機 層 を 分 取 し 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 (A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル基 、 R ' = n — ブ チ ル基 ) を 1 ー ブ 夕 ノ ー リレ溶 液 3 5 . 3 9 g ( α — ケ 卜 エ ス テ ル化 合 物 の 含 有 量 2 8 . 3 4 g ( 0 . 0 9 5 m o 1 ) ) と し て 得 た 。 分析 の 結 果 、 目 的 と す る α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 の 収率 は 9 5 % で あ っ た 。 It was dropped at 0 ° C. After dropping, the mixture was stirred at 0 to 10 ° C for 1 hour, and then 40.87 g of 12% by weight sulfuric acid was heated to a temperature not exceeding 20 ° C. It was dropped at a temperature and hydrolyzed. After confirming that the reaction mixture was neutral, the mixture was gradually heated, and concentrated until the internal temperature reached S105 ° C. After cooling, the organic layer is separated and α-ketoester compound (Ar = 2-phenoxyphenyl group, R '= n-butyl group) is removed. 35 g of the solution in 1-5 g of the norile solution (content of α-ketoester compound 28.34 g (0.095 mol 1)) Obtained . As a result of analysis, the yield of the target α-ketoester compound was found to be 95%.
こ の α ー ケ ト エ ス テ ル化 合 物 の 1 ー ブ 夕 ノ ー ル溶 液 に さ ら に 、 1 — ブ タ ノ 一 ル 1 4 . 3 8 g ( 0 . 2 0 0 m o 1 ) を 添加 し 、 窒 素 雰 囲 気下 、 4 0 重 量 ％ メ チ リレ ア ミ ン 水溶 液 2 3 . 3 0 g ( 0 . 3 0 0 m o l ) を 2 0 〜 2 5 °C で滴 下 し た 。 滴 下 終 了 後 、 2 0 〜 2 5 °C で 1 時 間 撹拌 し 、 6 0 重 量 % 硫酸 水 溶 液 1 6 . 3 5 g を 5 0 °C を 超 え な い よ う に 滴 下 し た 。 こ の ま ま 、 4 0 〜 5 0 °〇 で 1 時 間 撹拌 し 、 有 機 層 を 分取 し 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 （ A r = 2 ー フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原 子） を 1 ー ブ 夕 ノ ー ル 溶 液 （ α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 の 含 有 量 2 2 . 9 8 g ( 0 . 0 9 0 m o 1 ) ) と し て 得 た 。 分析 の 結果 、 目 的 と す る α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 の 収 率 は 9 0 % で め っ た 。 A 1-butanol solution of the α-ketoester compound in addition to 1-butanol solution was added to 1-butanol 14.38 g (0.200 mo 1) Was added, and under nitrogen atmosphere, 23.30 g (0.3000 mol) of a 40% by weight aqueous solution of methylireamine was dropped at 20 to 25 ° C. Was After dropping, stir at 20 to 25 ° C for 1 hour, and drop 60.35% by weight of 16.6.35g aqueous sulfuric acid solution so that the temperature does not exceed 50 ° C. did . The mixture was stirred at 40 to 50 ° 〇 for 1 hour, the organic layer was separated, and the α-keto amide compound (A r = 2- Niobyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) were converted to 1-butanol solution (α-keto amide compound content 22.998) g (0.090mo1)). As a result of the analysis, the yield of the target α-ketoamide compound was found to be 90%.
こ の ひ ー ケ ト ア ミ ド 化 合 物 の 1 — ブ 夕 ノ ー ル 溶液 に ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 塩酸 塩 6 . 9 5 g ( 0 . 1 0 0 m o 1 ) を 添加 し 、 徐 々 に カ卩 熱 し て 昇温 し た の ち 、 6 5 〜 7 0 °C で 7 時 間 反 応 さ せ た 。 反 応終 了 後 、 室温 ま で 冷 却 し 、 析 出 し た 結 晶 を 濾 取 し た 。 こ の 結 晶 を 濾 液 が 中 性 に な る ま で 水洗 し た 後 、 7 . 0 0 g の ア セ ト ン で 洗浄 し た 。 得 ら れた結 晶 を減圧 下 5 0 °C で乾燥 し た結 果 、 目 的 と す る（ E ) 一 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル 基 、 R 2 = メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原 子 ） を 2 0 . 9 0 g ( 収 率 7 5 % ) 得 た 。 分析 の 結果 、 得 ら れ た （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 は融点 8 3 〜 8 5 ° (： 、 純 度 9 7 % で 、 （ Z ) — 体 を 3 % 含有 し て い た 。 6.95 g (0.100 mo 1) of hydroxylamin hydrochloride was added to 1-butanol solution of this peak amide compound. The mixture was heated gradually and heated at 65-70 ° C for 7 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water until the filtrate became neutral, and then washed with 7.0 g of acetate. The obtained crystals were dried at 50 ° C under reduced pressure, which is the target (E) 20.90 g of 1-year-old kimchi compound (A r = 2 — phenoxy phenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) was collected. Rate of 75%). As a result of the analysis, the obtained (E)-compound was found to have a melting point of 83 to 85 ° (:, purity of 97%, and contained 3% of (Z)-form). .
ま た 、 — N M R ス ペ ク ト ル デ ー タ に よ り （ E ) — ォ キ シ ム 化 合物 を 同 定 し た 。  Also, the (O) compound was identified from (N) spectrum data.
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) ： 2 . 8 ( 3 H , d , J = 3 . 0 H z ) 、 2 . 9 ( 1 H ， b s ) 、 6 . 6 ( 1 H , b s ) 、 6 . 7 〜 7 . 4 ( 9 H , m ) 1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.9 (1H, bs), 6.6 (1H, bs) ), 6.7 to 7.4 (9H, m)
な お 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 と ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 塩 酸塩 と の 反 応 で 得 ら れ た 反 応 液 中 の 組成 は 、 固 形 分全 量 に 対 し て 、 （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 9 5 重 量 ％ 、 ( Z ) — ォ キ シ ム 体 2 重 量 ％ 、 a — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 2 重 量 ％ 、 そ の 他 1 重 量 ％ で あ っ た 。  The composition of the reaction solution obtained by the reaction of the α-keto amide compound with hydroxylamin hydrochloride is in proportion to the solid content. Then, (E)-95% by weight of a simulated compound, (Z)-2% by weight of an oxime body, a-2% by weight of a ketoamide compound, And 1% by weight.
実施例 8 Example 8
シ ュ ゥ 酸 ジ — n — ブ チ ル の 代 わ り に シ ュ ゥ 酸 ジ 一 n — ォ ク チ ル 3 1 . 4 5 g ( 0 . l O O m o l ) 、 1 — ブ タ ノ 一 リレ の 代 わ り に 1 — ォ ク 夕 ノ ー ル 2 6 . 0 5 g ( 0 . 2 0 0 m o 1 )を用 い た 以外 は実 施例 7 と 同 じ 方 法 で（ E ) 一 才 キ シ ム 化合 物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 製 造 し た 。 Instead of di-n-butyric acid, di-n-octyl oxalate 31.45 g (0.1 OO mol), 1-butanol In the same manner as in Example 7, except that 1-octanol 26.5 g (0.20 mo 1) was used instead of (E) 1-year-old arm compound (a r = 2 - full et Bruno key sheet full et two Le group, R 2 = main switch le group, R 3 = hydrogen atom) was manufacturing a.
そ の 結果 、 a — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ リレ基 、 R 1 : !! — 才 ク チ ル基 ） を 収 率 9 4 % a — ケ ト ア ミ ド 化 合物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル 基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 収 率 8 9 % 、 最 終 の （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ ェ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 2 0 . 6 2 g ( 収率 7 4 % ) 得 た 。 分析 の 結 果 、 得 ら れ た （ E ) — ォ キ シ ム 化 合 物 は融 点 8 3 〜 8 5 °C 、 純 度 9 7 % で 、 ( Z ) 一 体 を 3 % 含 有 し て い た 。 As a result, the yield of a — ketoester compound (A r = 2 — phenoxy phenylene group, R 1 : !! — old octyl group) was 94%. a — A keto amide compound (A r = 2 — phenoxyphenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) yield of 89%, The final (E) — year old simulated compound (A r = 2 — phenoxyphenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) is 20.6. 2 g (74% yield) was obtained. As a result of the analysis, the obtained (E)-oxime compound had a melting point of 83 to 85 ° C, a purity of 97%, and contained 3% of (Z). Was.
ま た 、 i H — N M R ス ペ ク ト ル デ ー タ に よ り （ E ) — ォ キ シ ム 化 合 物 を 同 定 し た 。  The (E) -oxo compound was identified by iH-NMR spectrum data.
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) ： 2 . 8 ( 3 H , d , J = 3 . 0 H z ) 2 . 9 ( 1 H , b s ) 、 6 . 6 ( 1 H , b s ) 、 6 . 7 7 . 4 ( 9 H ， m ) 1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm): 2.8 (3H, d, J = 3.0 Hz) 2.9 (1H, bs), 6.6 (1H, bs) , 6.77.4 (9H, m)
実施例 9 Example 9
4 0 重 量 ％ メ チ ル ァ ミ ン 水溶 液 の 代 わ り に 5 0 重 量 ％ ジ メ チ ル ァ ミ ン 水 溶 液 2 7 . 0 6 % ( 0 . 3 0 0 m o 1 ) を 用 い た 以外 は 実 施例 7 と 同 じ 方 法 で （ E ) — 才 キ シ ム 化合 物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル基 、 R 2 = R 3 = メ チ ル基） を 製造 し た 。 Use 40.70% by weight of dimethylamine aqueous solution 27.06% (0.3000 mo1) in place of the 40% by weight aqueous solution of methylamine. In the same manner as in Example 7, except that it was used, (E) —a compound of the age (Ar = 2 —phenoxyphenyl group, R 2 = R 3 = methyl) Group) was manufactured.
そ の 結果 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ リレ基 、 R 1 ]! — ブ チ ル基 ） を 収 率 9 3 % 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル 基 、 R 2 = R 3 = メ チ ル 基 ） を 収 率 8 8 % 、 最 終 の （ E ) 一 才 キ シ ム 化 合物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル基 、 R 2 = R 3 = メ チ ル基 ） を 2 1 . 6 9 g ( 収 率 7 4 % ) 得 た 。 分析 の 結果 、 得 ら れた （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 は 、 純 度 9 7 % で 、 （ Z ) — 体 を 3 % 含有 し て い た 。 As a result, the α-ketoester compound (Ar = 2—phenoxyphenylylyl group, R 1 ]! — Butyl group) was found to have a yield of 93% and α — Keto amide compound (A r = 2 — phenoxyphenyl group, R 2 = R 3 = methyl group) with a yield of 88% and a final (E) 11.69 g (yield: 74%) of a one-year-old kimchi compound (A r = 2 — phenoxy phenyl group, R 2 = R 3 = methyl group) Obtained . As a result of the analysis, the obtained (E) -year-old kissim compound had a purity of 97% and contained 3% of (Z) -form.
ま た 、 ' Η — N M R ス ペ ク ト ル デ ー タ に よ り （ Ε ) ― ォ キ シ ム 化 合物 を 同 定 し た 。  In addition, ())-oxo compounds were identified by 'Η—NMR spectrum data.
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) ： 2 . 8 ( 3 H ， s ) 、 2 . 9 ( 3 H , s ) 6 . 5 ( 1 H , b s ) 、 6 . 7 〜 7 . 4 ( 9 H ， m ) 1-NMR (CDC 13) δ (ppm): 2.8 (3 H, s), 2.9 (3 H, s) 6.5 (1 H, bs), 6.7 to 7.4. (9 H, m)
実 施例 1 0 2 — ク ロ ロ ジ フ エ 二 ル ェ 一 テ リレ の 代 わ り に 、 2 — ク ロ 口 一 4 ' ー メ チ ル ジ フ エ 二 ル ェ 一 テ ル 2 1 . 8 7 g ( 0 . 1 0 0 m 0 1 )を 用 い た以 外 は実 施例 7 と 同 じ 方 法 で（ E ) 一 才 キ シ ム 化 合 物 を 製 造 し た 。 Example 1 0 2-Instead of chlorodiphenyl terrible, 2-kuroguchi 4 '-methyl diphenyl territol 21.887 g (0. Except that 100 m 0 1) was used, (E) a one-year-old kissm compound was produced in the same manner as in Example 7.
そ の 結果 、 α — ケ 卜 エ ス テ ル化 合 物 （ A r = 2 — ( 4 ー メ チ ル フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ ル 基 、 R 1 : ブ チ ル 基 ） を 収 率 9 4 % 、 α — ケ ト ア ミ ド ィ匕 合 物 （ A r = 2 — ( 4 — メ チ ル フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ リレ基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素原子） を 収 率 9 1 % 、 最終 の （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = 2 — （ 4 — メ チ ル フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ リレ 基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 2 1 . 4 0 g ( 収 率 7 3 % ) 得 た 。 得 ら れ た （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 を 分析 し た と こ ろ 、 純度 9 7 % で 、 （ Z ) — 体 を 3 % 含有 し て い た 。 As a result, the yield of α-ketoester compound (Ar = 2— (4-methylphenyl) phenyl group, R 1 : butyl group) was obtained. 9 4%, α - keto A mi de I spoon compound (A r = 2 - (4 - main Chi le full et Roh key sheet) off et two relay groups, R 2 = main switch le group, R 3 = The yield of hydrogen atoms is 91%, and the final (E) —a simulated compound (Ar = 2— (4—methylphenoxy) phenylene group, R 2 = Methyl group, R 3 = hydrogen atom) was obtained in an amount of 21.4 g (yield: 73%). When the obtained (E) -year-old kimchi compound was analyzed, it had a purity of 97% and contained 3% of the (Z) -isomer.
ま た 、 — N M R ス ぺ ク ト リレ デ 一 夕 に よ り （ E ) — ォ キ シ ム 化合物 を 同 定 し た 。  In addition, (E) —Oximide compounds were identified from the NMR spectrum storage overnight.
' H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) : 2 . 3 ( 3 H , s ) , 2 . 8 ( 3 H , d , J = 3 H z ) 、 2 . 9 ( 1 H , b s ) 、 6 . 5 ( 1 H , b s ) 、 6 . 8 〜 7 . 4 ( 8 H , m ) ... 'H - NMR ( CDC 1 3) δ (ppm): 2 3 (3 H, s), 2 8 (3 H, d, J = 3 H z), 2 9 (1 H, bs), 6.5 (1H, bs), 6.8 to 7.4 (8H, m)
実施例 1 1 Example 1 1
2 — ク ロ ロ ジ フ エ ニ ル エ ー テ ル の 代 わ り に 、 2 — ク ロ 口 一 4 ' ー メ ト キ シ ジ フ エ 二 ル ェ 一 テ ル 2 3 . 4 7 g ( 0 . 1 0 0 m 0 1 )を用 い た以外 は実 施例 7 と 同 じ 方 法 で（ E ) 一 才 キ シ ム 化 合 物 を 製 造 し た 。  2-Instead of chrome phenyl ether, 2-chrome mouth 4'-method stiffener 2 3.47 g (0 (E) A one-year-old kimchi compound was produced in the same manner as in Example 7 except that 100 m 0 1) was used.
そ の 結果 、 α — ケ ト エ ス テ ル 化 合物 （ A r = 2 — （ 4 ー メ ト キ シ フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ リレ 基 、 R 1 ^ ブ チ リレ 基 ） を 収 率 9 5 % 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 （ A r = 2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ リレ 基 、 R 2 = メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原 子 ） を 収 率 8 9 % 、 最 終 の （ E ) 一 ォ キ シ ム 化 合 物 （ A r = 2 — （ 4 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ ） フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子） を 2 2 . 9 1 g ( 収 率 7 4 % ) 得 た 。 得 ら れ た （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 を 分析 し た と こ ろ 、 純度 9 7 % で 、 （ Z ) — 体 を 3 % 含有 し て い た 。 As a result, alpha - keto et scan Te Le of compounds - the (A r = 2 (4 over main preparative key sheet full et Roh key sheet) off et two relay groups, R 1 ^ blanking switch relay group) Osamu Rate 95%, α-ketoamide compound (A r = 2-(4 — Methoxy phenyl), a phenylyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) with a yield of 89% and the final (E) 22.91 for the compound (Ar = 2— (4—methoxyphenoxy) phenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) g (yield 74%). When the obtained (E) -year-old kimchi compound was analyzed, it had a purity of 97% and contained 3% of the (Z) -isomer.
ま た 、 — N M R ス ペ ク ト ル デ 一 タ に よ り （ E ) ォ キ シ ム 化 合物 を 同 定 し た 。  Also, the (E) oxime compound was identified by the NMR spectrum data.
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) ： 2 8 ( 3 H , d , J = 3 H z ) 、 2 . 9 ( 1 H , b s 3 . 8 1 H-NMR (CDC 13) δ (ppm): 28 (3 H, d, J = 3 Hz), 2.9 (1 H, bs 3.8)
( 3 H , s ) 、 6 . 4 ( 1 H , b s ) 、 6 . 8 7 . 3(3H, s), 6.4 (1H, bs), 6.87.3
( 8 H , m ) (8 H, m)
比較例 1 Comparative Example 1
フ ラ ス コ に シ ユ ウ 酸 ジ ェ チ ル 2 9 . 2 3 g ( 0 . 1 0 O m o l ) 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 6 . 0 6 g ( 0 . 5 O O m o l ) を 仕込 み 、 窒 素 ガ ス 雰 囲 気 下 で 、 ク ロ 口 べ ン ゼ ン 1 1 . 2 6 g ( 0 . 1 0 0 m o l ) 、 マ グ ネ シ ゥ ム 2 . 4 3 g ( 0 . l O O m o l ) 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 6 . 0 6 ( 0 . 5 0 0 m o l ) 力 ら 常 法 に よ り 別 途 調 製 し た フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド の テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶液 を — 1 0 5 °C で 滴 下 し た 。 滴 下後 、 一 1 29.23 g (0.10 O mol) of dimethyl oxalate and 36.06 g (0.5 OO mol) of tetrahydrofuran were added to the flask. In a nitrogen gas atmosphere, 11.26 g (0.100 mol) of black benzene and 2.43 g of magnesium (0.40 g) were added. L OO mol), tetrahydrofuran 36.06 (0.5000 mol), a phenylmagnesium prepared separately by a conventional method. A solution of chloride in tetrahydrofuran was dropped at -105 ° C. After dripping, one 1
0 5 °C で 2 時 間撹拌 し 、 1 0 重 量 ％ 硫酸 で 加 水 分解 し た 。 溶媒 を 減圧下 で 留去 し 、 濃 縮残渣 を 蒸 留 に よ り 精 製 し 、 α — ケ ト エ ス テ ル化合物 （ A r = フ エ ニ ル基 、 R 1 = ェ チ ル基） を 1 2 . 4 7 g ( 収 率 7 0 % ) 得 た 。 The mixture was stirred at 05 ° C for 2 hours, and hydrolyzed with 10% by weight sulfuric acid. The solvent was distilled off under reduced pressure, and made Ri by concentrated Chijimizan渣the distillation rectification, alpha - keto et scan Te le compound (A r = full et two Le group, R 1 = E Chi le group) 12.47 g (yield 70%) was obtained.
こ の α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 を 2 0 0 m l の メ タ ノ ー ル に 溶解 し 、 4 0 重 量 ％ メ チ ル ァ ミ ン 水 溶液 1 6 . 3 0 g ( 0 . 2 1 0 m o 1 ) を 室 温 で 滴 下 し 、 一 夜 撹拌 し た 。 こ の 反 応 混 合物 を 減圧 下 濃 縮 し 、 残 渣 を ジ ェ チ ル ェ 一 テ ル 3 0 0 m 1 で 抽 出 し 、 水 1 0 0 m 1 で 水洗 し た の ち 、 有機 層 を 無 水硫酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し た 。 濾 過 後 、 濾液 を 減圧 下濃縮 し 、 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で 分離精 製 し 、 α — ケ ト ア ミ ド ィ匕 合 物 （ 八 = フ ェ ニ ル 基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 1 0 . 2 8 g ( 収率 6 3 % ) 得 た 。 This α-ketoester compound is dissolved in 200 ml of methanol, and a 40 wt% aqueous solution of methylamine is obtained. g (0.210mo1) was added dropwise at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with 300 ml of methyl ether, washed with 100 ml of water, and then washed with an organic layer. Was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was separated and purified by silica gel chromatography, and the α-ketoamide compound (8) was purified. = Phenyl group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) was obtained in an amount of 10.28 g (63% yield).
こ の α — ケ ト ア ミ ド ィ匕 合 物 を メ タ ノ ー ル 1 0 0 m l に 溶解 し 、 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 塩酸 塩 6 . 9 5 g ( 0 . 1 O m o 1 ) を 添 カロ し 、 還 流温度 で 4 時 間 反 応 し た 。 反 応 混合物 に 水 5 0 0 m 1 を 添加 し ジ ェ チ ル エ ー テ ル 1 0 0 0 m l で 2 回 抽 出 し た 。有 機 層 を 水 5 0 0 m l で洗浄 し 、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム で 乾燥 し た 。 濾過後 、 濾液 を 減圧下 濃縮 し 、 残渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 分離精 製 し 、 （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 （ A r = フ エ ニ ル 基 、 R 2 = メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原子 ） を 1 0 . 1 6 g ( 収 率 5 7 % ) 得 た 。 得 ら れ た （ E ) — 才 キ シ ム 化 合物 の 純 度 は 9 6 % で 、 （ Z ) — 体 を 4 % 含有 し て い た 。 The α-ketoamide compound was dissolved in 100 ml of methanol, and 6.95 g of hydroxylaminate hydrochloride (0.1 Omo 1 ) And reacted for 4 hours at the reflux temperature. 500 ml of water was added to the reaction mixture, and extraction was carried out twice with 100 ml of ethyl ether. The organic layer was washed with 500 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel chromatography to obtain a (E) -year-old compound (A r = 10.16 g (yield: 57%) of enyl group, R 2 = methyl group, and R 3 = hydrogen atom) were obtained. The purity of the obtained (E) -year-old kissim compound was 96%, and it contained 4% of the (Z) -form.
比 較例 2 Comparative Example 2
フ ラ ス コ に シ ユ ウ 酸 ジ ェ チ ル 2 9 . 2 3 g ( 0 . 1 0 O m o l ) 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 6 . 0 6 g ( 0 . 5 O O m o l ) を 仕 込 み 、 窒 素 ガ ス 雰 囲 気下 で 、 2 — ク ロ ロ ジ フ エ ニ ル エ ー テ ル 2 0 . 4 7 g ( 0 . 1 0 O m o 1 ) 、 マ グ ネ シ ウ ム 2 . 4 3 g 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 6 . 0 6 g ( 0 . 5 0 0 m o 1 ) 力ゝ ら 常 法 に よ り 別 途 調 製 し た 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ク ロ リ ド の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶 液 を — 1 0 5 °C で滴 下 し た 。滴 下後 、 一 1 0 〜 ― 5 °C で 2 時 間 撹拌 し 、 1 0 重 量 ％ 硫酸 で 加 水 分解 し た 。 溶 媒 を 減圧下 で 留去 し 、 濃 縮 残 渣 を 蒸 留 に よ り 精 製 し 、 α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル 基 、 ェ チ ル 基 ） を 1 2 . 4 7 g ( 収 率 7 0 % ) 得 た 。 29.23 g (0.10 O mol) of dimethyl oxalate and 36.06 g (0.5 OO mol) of tetrahydrofuran were added to the flask. , And in a nitrogen gas atmosphere, 2-chrome phenyl ether 20.47 g (0.10 Omo 1), magnesium oxide 2.43 g, Tetrahydrofuran 36.06 g (0.50 mo 1) 2 — pheno prepared separately by a conventional method A tetrahydrofuran solution of cis-phenylmagnesium chloride was dropped at -105 ° C. After dripping, The mixture was stirred at 110 to-5 ° C for 2 hours and hydrolyzed with 10% by weight sulfuric acid. The solvent is distilled off under reduced pressure, the concentrated residue is purified by distillation, and the α-ketoester compound (Ar = 2 — phenoxyphenyl) (Ethyl group) was obtained in an amount of 12.4.77 g (yield: 70%).
こ の α — ケ ト エ ス テ ル化 合物 を 2 0 0 m 1 の メ タ ノ ー ル に 溶解 し 、 4 0 重 量 ％ メ チ ル ァ ミ ン 水 溶 液 1 6 . 3 0 g ( 0 . 2 1 O m o 1 ) を 室温 で 滴 下 し 、 一夜 撹拌 し た 。 こ の 反 応混合物 を 減圧 下濃 縮 し 、 残渣 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル 3 0 0 m 1 で 抽 出 し 、 水 1 0 0 m 1 で 水 洗 し た の ち 、 有機 層 を 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥 し た 。 濾 過後 、 濾 液 を 減圧 下濃縮 し 、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で 分 離精 製 し 、 α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ リレ基 、 R 2 = メ チ ル基 、 R 3 = 水 素 原 子） を 1 0 . 2 8 g ( 収 率 6 3 % ) 得 た 。 This α-ketoester compound was dissolved in 200 ml of methanol, and a 40 wt% aqueous solution of methylamine was dissolved in 16.30 g ( 0.2 1 O mo 1) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is extracted with 300 ml of ethyl ether, washed with 100 ml of water, and the organic layer is dried. It was dried with sodium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel chromatography to produce an α-ketoamide compound (Ar = 2 -. full et Roh key sheet full et two relay groups, R 2 = main switch le group, R 3 = hydrogen atom) to 1 0 2 8 g (yield 6 3%) was obtained.
こ の α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 を メ タ ノ ー ル 1 0 0 m l に 溶解 し 、 ヒ ド ロ キ シ リレ ア ミ ン 塩酸 塩 6 . 9 5 g ( 0 . 1 O O m o l ) を 添 加 し 、 還 流温度 で 4 時 間 反 応 し た 。 反 応混合 物 に 水 5 0 0 m 1 を 添加 し 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル 5 0 0 m l で 2 回 抽 出 し た 。 有 機 層 を 水 5 0 0 m l で 洗浄 し 、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム で 乾燥 し た 。 濾過後 、 濾液 を 減 圧下 濃縮 し 、 残 渣 を メ タ ノ ー ル 力ゝ ら 再 結 晶 し 、 （ E ) — ォ キ シ ム 化合物 （ A r = 2 — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル基 、 R 2 = メ チ ル 基 、 R 3 = 水 素 原 子 ） を 1 0 . 1 6 g ( 収 率 5 7 % ) 得 た 。 得 ら れ た （ E ) — 才 キ シ ム 化 合物 は融点 8 3 〜 8 6 °C 、 純 度 9 5 % で 、 （ Z ) — 体 を 5 % 含有 し て い た 。 This α-keto amide compound is dissolved in 100 ml of methanol, and 6.95 g (0.1 OO mol) of hydroxylene amine hydrochloride is added. Added and reacted at reflux temperature for 4 hours. 500 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with 500 ml of ethyl ether. The organic layer was washed with 500 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol. The (E) -oxo compound (A r = 2-phenoxyphenyl) Group, R 2 = methyl group, R 3 = hydrogen atom) in an amount of 10.16 g (yield 57%). The obtained (E) -year-old kimchi compound had a melting point of 83-86 ° C, a purity of 95%, and contained 5% of the (Z) -isomer.
以 上 の 結 果 を 表 1 に 示す 。 表 1 Table 1 shows the above results. table 1
o o
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
実施例 カゝ ら も 明 ら か な よ う に 、 本 発 明 に よ れ ば、 シ ュ ゥ 酸 ジ ア ル キ ル エ ス テ ル と 有 機 マ グ ネ シ ウ ム 八 ラ イ ド 力 ら 出 発 し て 一連 の 工 程 を 経 て （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 を 製造 す る に 際 し て 、 ひ ー ケ ト エ ス テ ル化 合物 を 収 率 よ く 製造 し 、 つ い で α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 力、 ら ひ 一 ケ ト ァ ミ ド 化 合物 を 繁 雑 な 分 離操作 を 必 要 と す る こ と な く 収 率 よ く 製 造 し 、 っ レ で α — ケ ト ア ミ ド ィ匕 合物 力 ら （ Ε ) — ォ キ シ ム 化合物 を 選択 的 に 繁雑 な 分 離操作 を 必 要 と す る こ と な く 収 率 よ く 製造 す る こ と が で き る 。 Examples As is apparent from the present invention, according to the present invention, dialkyl oxalate ester and organic magnesium eight-lead force are used. After departure, it went through a series of processes. In addition, α-ketoester compounds can be produced at a high yield without the need for complicated separation operations for rachiketamido compounds. In addition, the α-ketoamide compound can be used to increase the yield without the need for a complicated and selective separation of the oxime compound. It can be manufactured.

Claims

言青 求 の 範 囲 下 記 （ a ) 〜 （ c ) 工 程 を 含 む こ と を 特 徴 と す る （ E ) 一 才 キ シ ム 化 合 物 の 製 造 方 法 。 (1) A method of manufacturing a one-year-old kimchi compound, which is characterized by including the following steps (a) to (c).
( a ) 工程 ：  (a) Process:
一般 式 （ 1 ) ：  General formula (1):
A r M g X ( 1 ) A r M g X (1)
( 式 中 、 A r は ァ リ ー ル基 ま た は 置 換 さ れ た ァ リ ー ル 基 を 、 X は塩 素 原子 、 臭素 原子 ま た は ヨ ウ 素 原子 を 表 す ） で 表 さ れ る 有 機 マ グ ネ シ ウ ム ノ、 ラ イ ド と 、 一般 式 ( 2 ) ： (In the formula, Ar represents an aryl group or a substituted aryl group, and X represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.) Organic magnets, rides, and general formula (2):
( C 0 2 R 1 ) 2 ( 2 )(C 0 2 R 1 ) 2 (2)
( 式 中 、 R 1 は 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は 分枝 ア ル キ ル 基 を 表す ） で 表 さ れ る シ ユ ウ 酸 ジ ア ル キ ル エ ス テ ル と を 反 応 さ せ 、 一 般 式 （ 3 ) ： (Wherein, R 1 represents a straight-chain or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms) and a dialkyl oxalate ester represented by the following formula: In response, the general formula (3):
0  0
(3)  (3)
A r COgR1 A r COgR 1
( 式 中 、 A r お よ び R 1 は 前 記 と 同 じ で あ る ） で 表 さ れ る α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 を 得 る 工程 。 (Wherein, Ar and R 1 are the same as those described above). A step of obtaining an α-ketoester compound represented by the formula:
( ) 工 程 ：  () Process:
( a ) 工程 で 得 ら れ た α — ケ ト エ ス テ ル化 合 物 と 、 一般式 （ 4 ) ：  (a) The α-ketoester compound obtained in the step is combined with the general formula (4):
R 2 R 3 Ν Η ( 4 )R 2 R 3 Ν Η (4)
( 式 中 、 R 2 、 R 3 は そ れぞれ独 立 に 、 炭 素 数 1 〜 8 の 直 鎖 も し く は 分枝 ア ル キ ル基 、 ァ ラ ル キ ル基 も し く は 置換 さ れ た ァ ラ ル キ ル 基 、 ま た は 水 素 原 子 を 表す ） で 表 さ れ る ァ ミ ン 化 合 物 と を 、 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は分枝 ア ル コ ー ル を 溶媒 と し て 反 応 さ せ 、一般 式（ 5 ) ：(Wherein, R 2 and R 3 are each independently a straight-chain or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms) (Representing a hydrogen atom or a hydrogen atom) represented by a straight chain having 4 to 8 carbon atoms. Reacts with a branched alcohol as a solvent, and has the general formula (5):
0 0
II II
\ (5) \ ( 5 )
A r CONR2R3  A r CONR2R3
( 式 中 、 A r 、 R 2お よ び R 3 は 前 記 と 同 じ で あ る ） で 表 さ れ る α — ケ ト ア ミ ド 化 合 物 を 得 る 工 程 。 (Wherein, Ar, R 2 and R 3 are the same as those described above). A process for obtaining an α-ketoamide compound represented by the formula:
( c ) 工程 ：  (c) Process:
( b ) 工程 で 得 ら れ た α — ケ ト ア ミ ド 化 合物 と ヒ ド 口 キ シ ル ア ミ ン 塩酸塩 と を 炭 素 数 4 〜 8 の 直 鎖 ま た は 分枝 ア ル コ ー ル を 溶媒 と し て 反 応 さ せ 、 一般 式 （ 6 ) ：  (b) the α-keto amide compound obtained in the step and the hydrated xylamin hydrochloride are converted into a straight chain or branched alcohol having 4 to 8 carbon atoms; Is reacted as a solvent to obtain a compound represented by the general formula (6):
ΗΟ  ΗΟ
(6) (6)
A r CONR2R3 A r CONR2R3
( 式 中 、 A r 、 R 2お よ び R 3 は 前 記 と 同 じ で あ る ） で 表 さ れ る （ E ) — 才 キ シ ム 化 合 物 を 得 る 工程 。 (Wherein, Ar, R 2 and R 3 are the same as those described above). (E) —Step of obtaining a compound of the formula
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