JP4408291B2

JP4408291B2 - アデノシン受容体リガンドとしての２−イミダゾ−ベンゾチアゾール

Info

Publication number: JP4408291B2
Application number: JP2006529752A
Authority: JP
Inventors: フロール，アレキサンダー; ヤーコップ−レートネ，ローランド; ノークロス，ロジャー・ディヴィッド; リーメル，クラウス
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-05-13
Filing date: 2004-05-06
Publication date: 2010-02-03
Anticipated expiration: 2024-05-06
Also published as: AU2004238508B2; JP2006528215A; PL1636217T3; RU2005138546A; DE602004016328D1; KR20060009928A; EP1636217B1; CA2523959A1; ES2313001T3; AU2004238508A1; CN100372844C; KR100710453B1; ATE407133T1; BRPI0410315A; CN1780831A; MXPA05012120A; RU2340612C2; WO2004101558A1; US20040229862A1; EP1636217A1

Description

本発明は、一般式Ｉ

〔式中、
Ｒ¹は、フェニル又はＮ及び／若しくはＯ含有複素環であり、
Ｒ²は、

よりなる群から選ばれるイミダゾール又は環化イミダゾールであり、
Ｒ³は、水素、フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル又はチオフェン−２−イル−メチルであり、
Ｒ⁴は、水素、−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−ＮＲ′Ｒ″、ピペリジニル、（場合によりこれらはヒドロキシで置換されている）であるか又はピロリジン−１−イルであり、
Ｒ⁶は、水素、ベンジル又は−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキルであり、
Ｒ⁷は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジン−４−イル（該環は、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキルで又はピロール−１−イル−メチルで置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″であり、
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立に、水素、低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｘは、−ＣＨ₂−、−ＮＲ″′−又は−Ｏ−であり、
Ｒ″′は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃又はベンジルであり、
ｎは１又は２である〕
で示される化合物及びその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。

驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシン受容体リガンドであることが見出された。

アデノシンは、特異的細胞表面受容体と相互作用することにより広範囲の生理学的機能をモジュレートする（modulate）。薬物標的としてのアデノシン受容体の潜在力は、最初に１９８２年に概説された。アデノシンは、生物活性ヌクレオチドアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及びサイクリツクアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）；生化学的メチル化剤Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に構造的及び代謝的に関係しており、そして補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａ並びにＲＮＡに構造的に関係している。アデノシン及びこれらの関連した化合物は、一緒になって、細胞代謝の多くの面の調節（regulation）及び種々の中枢神経系活性のモジュレーションにおいて重要である。

アデノシンに対する受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属するＡ₁、Ａ_2A、Ａ_2B及びＡ₃受容体として分類されている。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達機構を開始する。これらの機構は、受容体会合Ｇタンパク質（recepter associated G protein）に依存している。アデノシン受容体サブタイプの各々は、第２メッセンジャーとしてｃＡＭＰを利用するアデニル酸シクラーゼエフェクターシステムにより古典的に特徴付けられている。Ｇｉタンパク質と共役した（coupled）Ａ₁及びＡ₃受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰレベルを減少させるが、Ａ_2A及びＡ_2B受容体は、Ｇｓタンパク質に共役しそしてアデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞ｃＡＭＰレベルを増加させる。Ａ₁受容体システムは、ホスホリパーゼＣの活性化並びにカリウム及びカルシウムイオンチャンネルの両方のモジュレーションを含むことは知られている。Ａ₃サブタイプは、アデニル酸シクラーゼとのその会合に加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、それ故カルシウムイオンチャンネルを活性化する。

Ａ₁受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、哺乳動物種の中でも９０〜９５%配列同一性を有する種々の種（イヌ（canine）、ヒト、ラット、ドッグ（dog）、ニワトリのヒナ（chick）、ウシ、モルモット）からクローニングされた。Ａ_2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローニングされた。Ａ_2B受容体（３３２アミノ酸）はヒト及びマウスからクローニングされ、その際ヒトＡ_2B受容体のヒトＡ₁及びＡ₂受容体との相同性は４５%である。Ａ₃受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、ドッグ、ウサギ及びヒツジからクローニングされた。

Ａ₁及びＡ_2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの調節における相補的役割を演じることが提唱された。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散しそして局所的に作用してアデノシン受容体を活性化して酸素要求を減少させるか（Ａ₁）又は酸素供給を増加させ（Ａ_2A）、それ故組織内でのエネルギー供給：要求のバランスを復元する。両サブタイプの作用は、組織にとって利用可能な酸素の量を増加させそして酸素の短期間不均衡により引起された損傷に対して細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、外傷、例えば、低酸素症、虚血、低血圧及び発作（seizure）活性の期間中の損傷を防止することである。

更に、ラットＡ₃受容体を発現する肥満細胞に対するアデノシン受容体アゴニストの結合は、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度を増加させ、これは炎症性メディエイタの抗原誘発分泌（antigen induced secretion）を助長することは知られている。故に、Ａ₃受容体は、喘息発作及び他のアレルギー応答の媒介における役割を演じる。

アデノシンは、中枢抑制作用を媒介することによって、生理学的脳機能の多くの面の基礎にある分子機構のモジュレーションにおいて全体的重要性を有するニューロモジュレーター（neuromodulator）でもある。神経伝達物質放出の増加に続いて、外傷、例えば、低酸素症、虚血及び発作が起こる。これらの神経伝達物質は、最終的に神経変性及び神経死に関与し、これらは脳の損傷又は個体の死を引起す。故に、アデノシンの中枢抑制作用をまねるアデノシンＡ₁アゴニストは、神経保護剤として有用でありうる。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタメート放出を抑制しそしてニューロン炎症（neuronal firing）を抑制する内因性抗痙攣薬として提唱された。故に、アデノシンアゴニストは、抗てんかん薬として使用することができる。アデノシンアンタゴニストは、ＣＮＳの活性を刺激しそして認知強化剤として有効であることが証明された。選択的Ａ_2ａアンタゴニストは、種々の形態の痴呆、例えば、アルツハイマー病の処置において治療的潜在力を有しておりそして神経保護薬として有用である。アデノシンＡ_2ａ受容体アンタゴニストは、中枢シナプス末端からのドーパミンの放出を抑制しそして運動活性を刺激し、その結果としてパーキンソン症候群を改善する。アデノシンの中枢活性は、鎮静、催眠、統合失調症、不安、苦痛、呼吸、うつ及び物質乱用の基礎になる分子機構にも関与している。故に、アデノシン受容体に作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、不安解消剤、鎮痛薬、呼吸機能亢進剤（respiratory stimulants）及び抗うつ薬としての治療的潜在力を有し、そしてそれらはＡＤＨＤ（注意不足活動亢進症）の処置に使用することができる。

心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤（cardioprotective agent）としての役割である。内因性アデノシンのレベルは、虚血及び低酸素症に応答して増加し、そして外傷期間中及び外傷後の心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。かくしてアデノシンアゴニストは心臓保護剤としての潜在力を有する。

アデノシンは、レニン放出、糸球体ろ過速度及び腎血流量を含む腎機能の多くの面をモジュレートする。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎臓保護剤（renal protective agents）としての潜在力を有する。更に、アデノシンＡ₃及び／又はＡ_2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー応答の処置及び糖尿病（diabetes mellitus）及び肥満症の処置において有用でありうる。

多数の文献、例えば、下記の刊行物、

がアデノシン受容体に関する最近の知見を記載している。

本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、アデノシンＡ₂受容体に関係した疾患を処置するための医薬の製造のための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩の使用、それらの製造、本発明に従う化合物に基づく医薬及びそれらの製造並びにアデノシン系のモジュレーションに基づく病気、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、苦痛、呼吸不足（respiration deficits）、うつ、薬物嗜癖、例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド嗜癖、の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用、あるいは喘息、アレルギー応答、低酸素症、虚血、発作及び物質乱用に対する式Ｉの化合物の使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠状動脈疾患及び心不全の如き疾患のための心臓保護剤として有用でありうる。本発明に従う最も好ましい適応症は、Ａ_2A受容体アンタゴニスト活性に基づく適応症並びに、中枢神経系の疾患を含む適応症、例えば、アルツハイマー病、ある種のうつ病、薬物乱用、神経保護及びパーキンソン病並びにＡＤＨＤの処置又は予防である。

本明細書で使用した「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和カルボキシル基を示す。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピルである。

「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フツ素及び臭素を示す。

「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記したとおりでありそして酸素原子を介して結合している基を示す。

「Ｎ及び／又はＯ含有複素環」という用語は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピラン−２，３又は４−イルからなる基を示す。

「環化イミダゾール」という用語は、１つの環がイミダゾール環であり、環化基がヘテロ原子、例えば、Ｎを場合により含有する芳香族６員環であるか又はヘテロ原子、例えばＯ若しくはＮを場合により含有する非芳香族６員環又は７員環である二環複素環を示す。下記の環化イミダゾール：ベンゾイミダゾール−２−イル、２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イル）、２−（３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール又は４，５，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イルが好ましい。

「薬学的に許容されうる酸付加塩」という用語は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。

下記

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁷及びＸは上記した定義を有する）
の化合物は本発明の式Ｉにより包含される。

本願の好ましい化合物は、Ｒ¹がモルホリニルである式Ｉの化合物である。

式Ｉａの化合物、例えば、下記の化合物、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール、
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール、
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール、
２−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾールは更に好ましい。

式Ｉｂの化合物、例えば、下記の化合物、２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール又は
４−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾールは好ましい。

式Ｉｃの化合物、例えば、下記の化合物、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ジメチル−アミン、
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オール又は
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミンは更に好ましい。

式Ｉｄの化合物、例えば、下記の化合物、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；ヒドロクロリド、
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ｏ−トリル−メタノン、
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン又は
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルは更に好ましい。

式Ｉｅの化合物、例えば下記の化合物、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロクロリド、
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン、
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン、
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−ｏ−トリル−メタノン、
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
シクロプロピル−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ジメチルアミド、
２−メトキシ−１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル、
６−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン又は
６−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピンは更に好ましい。

式Ｉの本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、当該技術分野で知られた方法、例えば、下記の方法であって、
ａ）式

で示される化合物を、Ｋ₃ＦｅＣＮ₆／ＫＯＨと反応させて、式

（式中、Ｒ¹及びＲ³は上で定義したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｂ）式

で示される化合物を環化して、式

（式中、Ｒ¹及びＲ³は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｃ）式

（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は上で定義したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｄ）式

で示される化合物をメチル化して、式

（式中、Ｒ¹は上で定義したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｅ）式

で示される化合物を反応させて、式

（式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｆ）式

で示される化合物を、式ＮＨＲ′Ｒ″で示される化合物と反応させて、式

（式中、Ｒ¹及びＲ′／Ｒ″は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｇ）式

で示される化合物を、ＭＯＭＣｌ／ＮａＨと反応させて、式

（式中、Ｒ¹は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｈ）式

で示される化合物を、式ＨＲ⁵で示される化合物と反応させて、式

（式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｉ）式

で示される化合物を、ＨＣｌと反応させて、式

（式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｊ）式

で示される化合物を、ＨＣｌと反応させて、式

（式中、Ｒ¹は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｋ）式

で示される化合物を、ＤＭＦ／ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏと反応させて、式

（式中、Ｒ¹は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｌ）式

で示される化合物を、ＨＣｌと反応させて、式

（式中、Ｒ¹は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｍ）式

で示される化合物を、ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄と反応させて、式

（式中、Ｒ¹は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｎ）式

で示される化合物を、ＨＣｌと反応させて、式

（式中、Ｒ¹は上で記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む方法により製造することができる。

式Ｉの化合物は、方法態様ａ）〜ｎ）に従い、そして下記のスキーム１〜１０により製造することができる。４２の特定の実施例の製造を更により詳細に説明する。

（式中、Ｒ¹及びＲ³は上記したとおりでありそしてＣＤＩは１，１′−カルボニル−ジイミダゾールである）

スキーム１に従えば、イミダゾール−２−カルボン酸（Ｘ）の懸濁液に、ＣＤＩ（１，１′−カルボニル−ジイミダゾール）を加えそして周囲の温度で約１時間攪拌する。次いで混合物を還流しそして周囲の温度に冷却する。２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Ｒ¹＝モルホリニルである、IX）を加えそして反応混合物を約１６時間加熱還流する。仕上げの後、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（XI）を得、次いでこれをLawesson試薬で処理する。次いで、反応混合物を約２２時間加熱還流する。得られた１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（II）を水中に取りそしてＫＯＨ及びヘキサシアノ鉄酸カリウムで処理して、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール（Ｒ¹＝モルホリニルであるＩａ）を得る。

（式中、Ｒ¹及びＲ³は上記したとおりである）

スキーム２に従えば、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（Ｒ¹＝モルホリニルである、XII）及びＣＤＩ（１，１′−カルボニル−ジイミダゾール）を室温で約１．５時間攪拌する。次いで、例えば、２−アミノ−１−（２−チエニル）エタノン塩酸塩（Ｒ³＝チエニル）及びトリエチルアミンを加えそして室温で一夜攪拌を続ける。次いで、得られる４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド（III）及びトリフルオロ酢酸アンモニウムの混合物を約１６５℃で６０分間溶融して４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフォン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール（Ｒ¹＝モルホリニルでありそしてＲ³＝チエニルである、Ｉａ１）を得る。

（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は上記したとおりである。）

スキーム３に従えば、対応するベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（XIII）の懸濁液に、ＣＤＩを加えそして周囲の温度で約１時間攪拌する。次いで混合物を約３０分間還流する。周囲の温度に冷却した後、２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Ｒ¹＝モルホリニルである、IX）を加え、反応混合物を約１６時間加熱還流する。仕上げの後、対応する１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（XIV）を得、次いでこれをトルエン中に取りそしてLawesson試薬で処理する。反応混合物を約２時間加熱還流し、そして仕上げの後、対応する１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（IV）を得、次いでこれを水中に取り、そしてＫＯＨ及びヘキサシアノ鉄酸カリウムにより還流で約２４時間処理して、対応する２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール（Ｉｂ）を得る。

（式中、Ｒ¹は上記したとおりである）

Ｒ³が水素である場合には、慣用の方法でＮａＨの存在下にＭｅＩでメチル化することにより、Ｒ³がメチルである対応する化合物を得ることができる。

（式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上記したとおりである）

スキーム4に従えば、対応する２，３−ジアミノ−６−メチルピリジン（Ｒ⁵＝メチル、XV）及びグリコール酸を１５０℃で約１時間加熱する。残留物をクロロホルム中に懸濁させそして塩化チオニルにより約４時間処理する。仕上げの後、２−クロロメチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（XVII）を得る。

次いで、トリエチルアミン、硫黄及び２−クロロメチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩をＤＭＦに溶解しそして周囲の温度で約２時間攪拌する。０℃に冷却した後、ＭｅＩを加えそして周囲の温度での攪拌を１時間続ける。仕上げの後、得られた生成物をエタノールに溶解しそして２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Ｒ¹＝モルホリニル）により還流で１６時間処理する。周囲の温度に冷却すると、沈殿が生成し、これを単離しそして真空中で乾燥して対応する５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（Ｖ）を得、これを酢酸エチルに溶解し、加熱還流しそしてＡｃＯＨ中のＨＢｒ及びＤＭＳＯで処理する。還流での攪拌を２時間続ける。冷却すると、沈殿が生成し、これを単離しそして仕上げて、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｒ¹＝モルホリニルでありそしてＲ⁵＝メチルである、Ｉｃ１）を得る。

（式中、Ｒ¹、Ｒ⁵及びＲ′及びＲ″は上記したとおりでありそしてＭＯＭＣｌはメトキシメチルクロリドである）

スキーム５に従えば、５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｒ¹＝モルホリニルである、Ｉｃ２）をオートクレーブ中の対応するアミンに溶解しそして約２００℃に１６時間加熱する。残留物を水中で摩砕し、それから沈殿を単離しそして仕上げて、例えば、［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ジメチル−アミン（Ｒ′、Ｒ″＝メチルである、Ｉｃ３）を得る。

更に、５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｒ¹＝モルホリニルである、Ｉｃ２）を乾燥ＤＭＦに溶解しそして０℃でＮａＨにより処理する。周囲の温度で１時間攪拌した後、ＭＯＭＣｌ及びヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えそして反応混合物を約１６時間攪拌する。懸濁液を仕上げて、対応する５−クロロ−３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｉｃ４）を得、これをオートクレーブ中のモルホリンに溶解し（Ｒ⁵＝モルホリンの場合）そして約１５０℃に１６時間加熱する。残留物を水中で摩砕し、それから沈殿を仕上げて、対応する３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｉｃ５）を得る。ＨＣｌで約１．５時間処理することにより、対応する２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｉｃ１）を得ることができる。

（式中、Ｒ¹は上記したとおりである）

スキーム６に従えば、ピリジン中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（Ｒ¹＝モルホリニルである、XII）及びイミダゾールの溶液に、オキシ塩化リンを０℃で加える。約５時間後、冷たい溶液を酢酸エチルで希釈しそして慣用の方法で仕上げて、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル（IXX）を得、これをトリエチルアミンに溶解しそしてピリジンに溶解し、次いで硫化水素と共に室温で4時間攪拌する。溶媒及び過剰の硫化水素を除去する。得られた４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボチオ酸アミド（XX）をテトラヒドロフランに溶解しそして５０℃で約４時間ヨウ化メチルと反応させる。すべての揮発性成分を真空下に留去し、残留物をテトラヒドロフラン中の４，４−ジエトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミンの溶液に溶解した。混合物を５０℃で一夜攪拌し、溶媒を留去し、残留物を塩酸に懸濁させそして室温で約３時間攪拌する。（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾールＩｄ１）を得る。

スキーム７に従って慣用の方法で４，４−ジエトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミンを製造することができる。

（式中、Ｒ¹は上記したとおりである）

スキーム８に従えば、テトラヒドロフラン中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボチオ酸アミド（XX）及びヨウ化メタンを室温で３日間攪拌する。得られる沈殿をろ過して、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩を得る。テトラヒドロフラン中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩の溶液に、３−アミノ−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（XXVI）を加えそして混合物を室温で２日間攪拌する。次いで、三フツ化ホウ素エーテラートを加えそして溶媒を真空下に留去する。再び三フツ化ホウ素エーテラートを加えそして混合物をジメチルホルムアミドに溶解しそして１２５℃で１０分間加熱する。２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｉｄ２）を得る。

３−アミノ−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを慣用の方法でスキーム９に従って製造することができる。

（式中、Ｒ¹は上記したとおりである）

スキーム１０に従えば、ジクロロメタン中の２，３，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（XXX）の攪拌した溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を−６０゜で加える。混合物を、一夜室温にゆっくりと加温しそして８−オキサ−４−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（XXXI）を得る。エタノール中の８−オキサ−４−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、水、塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムを加える。混合物を一夜７５℃で攪拌して、４−アジド−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（XXXIＩ）を得る。メタノールml中の４−アジド−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをパラジウム担持炭（１０％）の存在下に水素化して４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（XXXIII）を得る。ジメチルホルムアミド中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾールを室温で約１６時間攪拌する。４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを加えそして攪拌を室温で１６時間続ける。４−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（XXXIV）を得る。ジメチルスルホキシド中の４−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、トリエチルアミン、ジクロロメタン、及びジメチルスルホキシド中の三酸化硫黄ピリジン錯体の溶液を加える。混合物を室温で１８時間攪拌する。精製後、４−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（VIII）を得る。

４−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び酢酸アンモニウムの混合物（VIII）を１２０℃で３時間溶融しそして室温に冷却する。２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｉｅ１）を得る。

化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、いかなる適当な分離又は精製方法によっても行うことができ、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの方法の組み合わせにより行うことができる。適当な分離及び単離方法の特定の説明は、下記する製造及び実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等な分離又は単離方法も勿論使用することができる。

式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、残基Ｒが、例えば、塩基性基、例えば脂肪族若しくは芳香族アミン部分を含有する場合には塩基性であることができる。このような場合には、式Ｉの化合物を対応する酸付加塩に転換することができる。

転換は、少なくとも化学量論的量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等による処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解し、そして酸を同様な溶媒に加える。温度を０℃〜５０℃に維持する。得られる塩は、自然に沈殿するか又はより少ない極性の溶媒により溶液から生じさせることができる。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的当量の適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等による処理によって対応する遊離塩基に転換することができる。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。特に、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドでありそしてアデノシンＡ_2A受容体に対する高いアフィニティーを有しそしてＡ₁及びＡ₃受容体に対する良好な選択性を有する。

化合物を後記する試験に従って調べた。
ヒトアデノシンＡ ₁ 受容体
セムリキ森林熱ウイルス発現系を使用してチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてヒトアデノシンＡ₁受容体を組換え発現させた。細胞を回収し、遠心により２回洗浄し、ホモジナイズしそして再び遠心により洗浄した。最後の洗浄した膜ペレットを１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ₂及び１０mM ＭｇＣｌ₂を含有するトリス（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）中に懸濁させた。緩衝液Ａ２００μlの最終容積において膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リシンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下に、９６ウエルプレートにおいて［³Ｈ］−ＤＰＣＰＸ（（［プロピル−³Ｈ］８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン）；
０．６nM）結合アッセイを行った。キサンチンアミン同族体（congener）（ＸＡＣ；２μM）を使用して、非特異的結合を規定した。化合物を１０μM〜０．３nMの１０の濃度で試験した。すべてのアッセイを、２重で行いそして少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを遠心の前に室温で１時間インキュベーションし、次いで結合したリガンドをPackard Topcountシンチレーションカウンターを使用して測定した。非線形曲線適合プログラム（non-linear curve fitting program）を使用してＩＣ₅₀値を計算しそしてCheng-Prussoffの式を使用してＫｉ値を計算した。

ヒトアデノシンＡ _2A 受容体

セムリキ森林熱ウイルス発現系を使用してチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてヒトアデノシンＡ_2A受容体を組換え発現させた。細胞を回収し、遠心により２回洗浄し、ホモジナイズしそして再び遠心により洗浄した。最後の洗浄した膜ペレットを１２０mMＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、２mMＣａＣｌ₂及び１０mMＭｇＣｌ₂を含有するトリス（５０mM）緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）中に懸濁させた。緩衝液Ａ２００μlの最終容積において膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リシンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１Ｕの存在下に、９６ウエルプレートにおいて［³Ｈ］−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM）結合アッセイを行った。キサンチンアミン同族体（ＸＡＣ；２μM）を使用して、非特異的結合を規定した。化合物を１０μM〜０．３nMの１０の濃度で試験した。すべてのアッセイを、２重で行いそして少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを遠心の前に室温で１時間インキュベーションし、次いで結合したリガンドをPackard Topcountシンチレーションカウンターを使用して測定した。非線形曲線適合プログラムを使用してＩＣ₅₀値を計算しそしてCheng-Prussoffの式を使用してＫｉ値を計算した。

式Ｉの化合物は、Ａ_2A受容体に対する良好なアフィニティー及びＡ₁に対する高い選択性を有することが示された。本化合物はｐＫｉ＞７．０を示す。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で直腸内に行うこともでき、例えば注射剤の形態で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工して、医薬製剤を製造することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスクキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。医薬製剤は更に他の治療的に有用な物質を含有してもよい。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩及び治療的に不活性な担体を含有する医薬も本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩及び所望により１種以上の他の治療的に有用な物質を、１種以上の治療的に不活性な担体と一緒に製剤投与形態にすることを含む、このような医薬を製造する方法もまた本発明の目的である。

本発明に従えば、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、アデノシン受容体アンタゴニスト活性に基づく病気、例えば、アルツハイマー病、パーキンソ病、神経保護（neuroprotection）、統合失調症、不安、苦痛、呼吸不足（respiration deficits）、うつ、喘息、アレルギー応答、低酸素症、虚血、発作及び物質乱用の制御又は予防に有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、及び心臓保護剤として有用であり得、そして対応する医薬の製造に有用でありうる。

本発明に従う最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含む適応症、例えば、ある種のうつ病、神経保護及びパーキンソン病の処置又は予防である。

投与量は、広い範囲内で変わることができ、もちろん各特定の症例において個々の要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人のための投与量は、一般式Ｉの化合物約０．０１mg〜約１０００mg/日又はその薬学的に許容されうる塩の対応する量の範囲で変わることができる。日量を、単回投与又は分割投与において投与することができ、更に上限を超えることが必要な場合には、上限を超えてもよい。

製造方法
１．項目１、２、３及び４を混合しそして純水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．適当な粉砕装置に顆粒を通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適当なプレスで圧縮する。

製造方法
１．項目１，２及び３を適当なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適当なカプセルに充填する。

下記の製造及び実施例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ１５ml中のイミダゾール−２−カルボン酸１．０ｇ（８．９ミリモル）の懸濁液に、ＣＤＩ１．６ｇ（９．８ミリモル）を加え、周囲の温度で１時間攪拌した。次いで混合物を３０分間還流した。周囲の温度に冷却した後、２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン２．０ｇ（９．８ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残留物を水（４０ml）中に取りそして酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン２：１）にかけた。１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．２５ｇ（９％）を、白色固体、融点２２７〜２３０℃、として得た。

１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．２ｇ（０．６６ミリモル）を、トルエン（８．０ml）中に取りそしてLawesson試薬０．８ｇ（２．０ミリモル）で処理した。反応混合物を、２２時間加熱還流した。周囲の温度に冷却した後、水（２５ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）にかけた。１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．１２５ｇ（５９％）を、黄色発泡体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．０８ｇ（０．２５ミリモル）を水（２．０ml）中に取り、そしてＫＯＨ０．０５６ｇ（１．０ミリモル）及びヘキサシアノ鉄酸カリウム０．３３１ｇ（１．０ミリモル）により還流で１時間処理した。周囲の温度に冷却した後、水（１０ml）を加えそして混合物をろ過した。ろ過器上の残留物を真空中４０℃で乾燥した。２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール０．０３７ｇ（４７％）を、黄色固体、融点２２８〜２３０℃、として得た。

実施例２
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ４ml中のベンゾイミダゾール−２−カルボン酸０．１９ｇ（１．０ミリモル）の懸濁液に、ＣＤＩ０．２１ｇ（１．３ミリモル）を加え、周囲の温度で１時間攪拌した。次いで混合物を３０分間還流した。周囲の温度に冷却した後、２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン０．２５ｇ（１．２ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残留物を水（４０ml）中に取りそして塩化メチレンで３回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物を熱酢酸エチル中で攪拌した。ろ過及び乾燥の後、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．２７ｇ（６３％）を、黄色固体、融点２３６〜２３７℃、として得た。

１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．２ｇ（０．７１ミリモル）を、トルエン（１５．０ml）中に取りそしてLawesson試薬０．２８ｇ（０．７１ミリモル）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流した。周囲の温度に冷却した後、水（２５ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：２、次いで酢酸エチル）にかけた。１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．２２ｇ（８６％）を、黄色固体、融点２４０〜２４１℃、として得た。

１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．１９ｇ（０．５２ミリモル）を水（５．０ml）中に取り、そしてＫＯＨ０．１１６ｇ（２．０ミリモル）及びヘキサシアノ鉄酸カリウム０．６８ｇ（２．０ミリモル）により還流で２４時間処理した。周囲の温度に冷却した後、水（１０ml）を加えそして混合物をろ過した。ろ過器上の残留物をメタノールに溶解し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９９：１）にかけた。２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール０．０８９ｇ（３９％）を、黄色固体、融点２８４〜２８６℃、として得た。

実施例３
４−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール０．０５ｇ（０．１４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２．０ml）に溶解しそしてＮａＨ０．００５ｇ（油中６５%、０．１４ミリモル）により０℃で処理した。周囲の温度で１時間攪拌した後、ＭｅＩ２５μl（０．４ミリモル）を加えそして反応混合物を１６時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ過器上の残留物を真空乾燥した。４−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール０．０４２ｇ（８１％）を、黄色固体、融点２８３〜２８５℃、として得た。

実施例４
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ１４ml中のイミダゾール−２−カルボン酸０．３１ｇ（２．７６ミリモル）の懸濁液に、ＣＤＩ０．４４８ｇ（２．７６ミリモル）、トリエチルアミン０．３８ml（２．７６ミリモル）を加え、周囲の温度で１時間攪拌した。次いで混合物を３０分間還流した。周囲の温度に冷却した後、５−フェニル−ｏ−アニシジン０．５ｇ（２．５ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残留物を水（４０ml）中に取りそして塩化メチレンで３回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物を熱酢酸エチル中で攪拌した。ろ過及び乾燥の後、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド０．１１ｇ（１４％）を、淡黄色固体、融点２７６℃、として得た。

１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド０．１ｇ（０．３６ミリモル）を、トルエン（５．０ml）中に取りそしてLawesson試薬０．４３５ｇ（１．０ミリモル）で処理した。反応混合物を１６時間加熱還流した。周囲の温度に冷却した後、水（２５ml）を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物をメタノール中で摩砕した。１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド０．０８ｇ（７３％）を、融点２２３〜２２６℃の黄色固体として得た。

１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド０．０４９ｇ（０．１６ミリモル）をクロロホルム中に取り、そしてＢｒ₂８．１μl（０．１６ミリモル）により還流で４時間処理した。次いで反応をチオ硫酸ナトリウム（３８％）により停止しそしてクロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール４０：１）にかけて、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール０．０１６ｇ（３３％）を、無色の固体、融点２０５〜２０６℃、として得た。

実施例５
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２，３−ジアミノ−６−メチルピリジン０．５ｇ（４．０ミリモル）及びグリコール酸０．３７ｇを１５０℃で１時間加熱した。残留物をクロロホルム（７．０ml）中に懸濁させ、塩化チオニル１．５ml（２０ミリモル）により還流で４時間処理した。混合物を蒸発させそして残留物をメタノールで摩砕した。濃縮した後、残留物をエーテル中で一夜攪拌し、次いで懸濁液をろ過した。ろ過器上の残留物を乾燥して、２−クロロメチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩０．６７ｇを、暗褐色固体、融点２２５〜２３０℃（分解）、として得た。

トリエチルアミン１．７ml（１２．０ミリモル）、硫黄０．１９ｇ（６．０ミリモル）及び２−クロロメチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩０．６５ｇ（３．０ミリモル）をＤＭＦ（２ml）に溶解しそして周囲の温度で２時間攪拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＩ０．１８ml（３．０ミリモル）を加え、周囲の温度での攪拌を１時間続けた。次いで水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ml）で３回抽出した。一緒にした有機相をジカリット（登録商標）（dicalit^R）でろ過しそして濃縮した。残留物をエタノール（７ml）に溶解しそして２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン０．３ｇ（１．４５ミリモル）により還流で１６時間処理した。周囲の温度に冷却すると、沈殿が生成し、これを単離しそして真空中で乾燥した。５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．１４ｇ（２５％）を、淡赤色固体、融点１８９〜１９１℃、として得た。

５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド０．３ｇ（０．８ミリモル）を酢酸エチル（３ml）に溶解し、加熱還流し、そしてＡｃＯＨ中のＨＢｒ０．２７ml（５．７M、１．６ミリモル）及びＤＭＳＯ０．０６７ml（０．９４ミリモル）で処理した。還流での攪拌を２時間続けた。冷却すると、沈殿が生成し、これを単離しそして水（２ml）に溶解した。ｐＨを水中の２５%水酸化アンモニウムにより１０に調節した。再び沈殿が生成すると、これをろ過した。ろ過器上の残留物を水で洗浄しそして真空中で乾燥した。２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．１２５ｇ（４２％）を、黄色固体、融点２００〜２１０℃、として得た。

実施例６
５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−ヒドロキシメチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．０ｇ（５．４５ミリモル）をクロロホルム（１０．０ml）に懸濁させ、塩化チオニル３．３ml（４５ミリモル）により還流で４時間処理した。混合物を蒸発させそして残留物をメタノールで摩砕した。濃縮した後、残留物をエーテル中で一夜攪拌し、次いで懸濁液をろ過した。ろ過器上の残留物を乾燥して、５−クロロ−２−クロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩０．６７ｇを、褐色固体、融点２１８〜２２０℃（分解）、として得た。

トリエチルアミン１４．５ml（１０４．０ミリモル）、硫黄１．６７ｇ（５２．０ミリモル）及び５−クロロ−２−クロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩０．６５ｇ（２６．０ミリモル）をＤＭＦ（１５ml）に溶解しそして周囲の温度で２時間攪拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＩ１．６ml（２６．０ミリモル）を加え、周囲の温度での攪拌を１時間続けた。次いで水（１００ml）を加え、混合物を酢酸エチル（１５０ml）で３回抽出した。一緒にした有機相をジカリット（登録商標）（dicalit^R）でろ過しそして濃縮した。残留物をエタノール（１００ml）に溶解しそして２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン５．４ｇ（２６ミリモル）により還流で１６時間処理した。周囲の温度に冷却すると、沈殿が生成し、これを単離しそして真空中で乾燥した。５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド２ｇ（１９％）を、赤色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボチオ酸（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド１．０ｇ（２．５ミリモル）を酢酸エチル（７ml）に溶解し、加熱還流し、そしてＡｃＯＨ中のＨＢｒ０．８７ml（５．７M、５．０ミリモル）及びＤＭＳＯ０．２ml（３．０ミリモル）で処理した。還流での攪拌を２時間続けた。冷却すると、沈殿が生成し、これを単離しそして水（２ml）に溶解した。ｐＨを水中の２５%水酸化アンモニウムにより１０に調節した。再び沈殿が生成すると、これをろ過した。ろ過器上の残留物を水で洗浄しそして真空中で乾燥した。５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．９１ｇ（９２％）を、黄色固体、融点＞３００℃（分解）、として得た。

実施例７
５−クロロ−３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．３ｇ（０．７４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０．０ml）に溶解しそしてＮａＨ０．０３３ｇ（油中６５%、０．９ミリモル）により０℃で処理した。周囲の温度で１時間攪拌した後、ＭＯＭＣｌ、６８μl（０．９ミリモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム０．０１１ｇ（０．０３ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。懸濁液をろ過しそして残留物をエーテル中で摩砕した。真空中で乾燥すると、５−クロロ−３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．２９ｇ（８７％）を、黄色固体、融点１６７〜１７０℃、として得た。

実施例８
３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−クロロ−３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．１ｇ（０．２２ミリモル）を、オートクレーブ中のモルホリン（５ml）に溶解しそして１５０℃に１６時間加熱した。残留物を水中で摩砕し、そうすると沈殿が生成し、これを単離しそして真空中で乾燥した。３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．０７４ｇ（６６％）を、黄色固体、融点１２６〜１２８℃、として得た。

実施例９
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．０６５ｇ（０．１３ミリモル）を、５ＮＨＣｌ（２ml）により９０℃で１．５時間処理した。反応混合物を濃縮し、水（３ml）中に取り、そして水酸化アンモニウム（２５％）によりｐＨ１０に調節し、そうすると沈殿が生成した。沈殿をろ過しそして結晶を熱エタノール中で摩砕した。真空中で乾燥した後、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン００３６ｇ（６１％）を、黄色固体、融点２６０〜２６２℃、として得た。

実施例１０
３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−クロロ−３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．１ｇ（０．２２ミリモル）を、オートクレーブ中のピロリジン（５ml）に溶解しそして１３０℃に１６時間加熱した。残留物を水中で摩砕し、そうすると沈殿が生成し、これを単離しそして真空中で乾燥した。３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピロリジン−4−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．０８ｇ（７４％）を、融点１２０〜１３０℃の黄色固体として得た。

実施例１１
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−4−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．０７ｇ（０．１５ミリモル）を、５ＮＨＣｌ（２ml）により９０℃で１．５時間処理した。反応混合物を濃縮し、水（３ml）中に取りそして水酸化アンモニウム（２５％）によりｐＨ１０に調節し、それにより沈殿が生成した。沈殿をろ過しそして結晶を熱エタノール中で摩砕した。真空中で乾燥した後、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピロリジン−4−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．０２５ｇ（３９％）を、黄色固体、融点２６４〜２６８℃、として得た。

実施例１２
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ジメチル−アミン
５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．０３ｇ（０．０７ミリモル）をオートクレーブ中のジメチルアミン（５ml）に溶解しそして２００℃に１６時間加熱した。残留物を水中で摩砕し、それにより沈殿が生成し、これを単離しそして真空中で乾燥した。［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ジメチル−アミン０．０８ｇ（２９％）を、褐色固体、融点１２０〜１３０℃、として得た。

実施例１３
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オール
５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０５ｇ）（０．１１ミリモル）、４−ヒドロキシピペリジン０．０３４ｇ（０．３４ミリモル）、ＤＭＡＰ１mg及びヒューニッヒ塩基（Huenigs base）０．４ml（２．２ミリモル）をＮＭＰ（１ml）に溶解した。１２０℃で７２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮しそして残留物を水中に取り込んだ。沈殿が生成し、これをろ過しそして真空中で乾燥して、１−［３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オール０．０４ｇ（７０％）を、淡褐色固体、融点１２０〜１３０℃、として得た。

１−［３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オール０．０３５ｇ（０．０７ミリモル）を、５ＮＨＣｌ（１ml）により９０℃で０．５時間処理した。反応混合物を濃縮し、水（１ml）中に取りそして水酸化アンモニウム（２５％）によりｐＨ１０に調節し、それにより沈殿が生成した。沈殿をろ過しそして結晶を熱エタノール中で摩砕した。真空中で乾燥した後、１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オール０．０１８ｇ（５６％）を、黄色固体、融点２２８〜２３０℃、として得た。

実施例１４
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン
５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０８ｇ）（０．１８ミリモル）、４−（メチルアミノ）−メチル−テトラヒドロ−ピラン０．１８０ｇ（１．０８ミリモル）、ＤＭＡＰ１mg及びHeuniggs塩基１．２４ml（７．２ミリモル）をＮＭＰ（１ml）に溶解した。１５０℃で４２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮しそして残留物を水中に取り込んだ。沈殿が生成し、これをろ過しそして熱エタノールから結晶化させた。真空中で乾燥した後、［３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン０．０３５ｇ（３６％）を、褐色油、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋Ｈ^＋）として得た。

［３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン０．０３ｇ（０．０５６ミリモル）を、５ＮＨＣｌ（１ml）により９０℃で０．５時間処理した。反応混合物を濃縮し、水（１ml）中に取りそして水酸化アンモニウム（２５％）によりｐＨ１０に調節し、それにより沈殿が生成した。沈殿をろ過しそして結晶を水で洗浄した。真空中で乾燥した後、［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン０．０１５ｇ（５５％）を、黄色固体、融点１９０〜１９５℃、として得た。

実施例１５
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ１ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸０．２０ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール０．１２５ｇを室温で１時間攪拌した。２−アミノアセトフェノン塩酸塩０．１３ｇ及びトリエチルアミン０．０８ｇを加えそして攪拌を室温で２日間続けた。水２００mlを加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン４：６によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド０．１８９ｇ（６４％）を、黄色固体、融点１９７〜２００℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド０．１８ｇ及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．５７ｇの混合物を１６５℃で４０分間溶融し、そして室温に冷却した後、水に懸濁させた。ジクロロメタンによる抽出及び酢酸エチル／ヘキサン１：２によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール０．０７ｇ（４１％）を、黄色固体、融点２２６〜２３３℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋Ｈ^＋）として得た。

実施例１６
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ６ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸０．３５ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール０．２２ｇを室温で４時間攪拌した。２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノン塩酸塩０．３０ｇ及びトリエチルアミン０．１８ｇを加えそして攪拌を室温で一夜続けた。水１００mlを加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸［２−（２，３−−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド０．２８ｇ（５０％）を、黄色固体、融点２０６〜２０８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド０．１９ｇ及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．５４ｇの混合物を１７５℃で４５分間溶融し、そして室温に冷却した後、水に懸濁させた。ジクロロメタンによる抽出及び酢酸エチル／ヘキサン６：４によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール０．１３ｇ（７１％）を、黄色固体、融点２３５〜２３７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例１７
２−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ６ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸０．３０ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール０．１９ｇを室温で４時間攪拌した。２−アミノ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノン塩酸塩０．２６ｇ及びトリエチルアミン０．１６mlを加えそして攪拌を室温で２日間続けた。水１００mlを加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。沈殿をろ過して、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル）−アミド０．２１ｇ（４４％）を、黄色固体、融点２５６〜２５８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−オキソ−エチル）−アミド０．１５ｇ及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．４３ｇの混合物を２１０℃で３０分間溶融し、そして室温に冷却した後、水に懸濁させた。ジクロロメタンによる抽出及び酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、２−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール０．１０ｇ（６９％）を、黄色固体、融点１６１〜１６２℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例１８
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ４０ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸０．４０ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール０．２５ｇを室温で１．５時間攪拌した。２−アミノ−１−（２−チエニル）エタノン塩酸塩０．２７ｇ及びトリエチルアミン０．１５ｇを加えそして攪拌を室温で一夜続けた。水３５０mlを加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン４：６によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド０．２５ｇ（４３％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド０．１０ｇ及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．３２ｇの混合物を１６５℃で６０分間溶融し、そして室温に冷却した後、水に懸濁させた。ジクロロメタンによる抽出及び酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール０．０２ｇ（２５％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例１９
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ４０ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸０．４０ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール０．２５ｇを室温で１．５時間攪拌した。２−アミノ−１−（２−チエニル）エタノン塩酸塩０．２７ｇ及びトリエチルアミン０．１５ｇを加えそして攪拌を室温で一夜続けた。水３５０mlを加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン４：６によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド０．２０ｇ（３５％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エチル）−アミド０．１０ｇ及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．３２ｇの混合物を１７０℃で５０分間溶融し、そして室温に冷却した後、水に懸濁させた。ジクロロメタンによる抽出及び酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール０．０６ｇ（５９％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例２０
４−メトキシ−２−［５−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール
トリクロロメタン２０ml中の２−ブロモアセチル−３−メチル−ベンゾチオフェン１．１１ｇ及びヘキサメチレンテトラミン０．５６ｇを室温で１６時間攪拌した。ジエチルエーテル１５mlを加えた後、混合物をろ過した。固体残留物をメタノール１５ml及び濃塩酸１．９mlの混合物中で室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去しそして残留物を水から再結晶させて、２−アミノ−１−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エタノン塩酸塩０．９０ｇ（９３％）を、オフホワイトな固体、ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２０５（Ｍ^＋，４０％）、１７５（Ｍ−ＣＨ₂ＮＨ₂，１００％）。１４７（Ｍ−ＣＯＣＨ₂ＮＨ₂、２０％）、として得た。

ＤＭＦ１８ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸０．３０ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール０．１９ｇを室温で４時間攪拌した。２−アミノ−１−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エタノン塩酸塩０．２７ｇ及びトリエチルアミン０．１６mlを加え、そして攪拌を室温で２日間続けた。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン４：６によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド０．１２ｇ（２３％）を、黄色固体、融点１８６〜１８７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド０．１６ｇ及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．４４ｇの混合物を１８０℃で４５分間溶融し、そして室温に冷却した後、水に懸濁させた。ジクロロメタンによる抽出及び酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、４−メトキシ−２−［５−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール０．０８ｇ（５１％）を、黄色固体、融点２１３〜２１５℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例２１
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ１５０ml中の２−チオフェン酢酸１９．６ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール２４．８ｇを０〜４℃で４時間攪拌した。イソシアノ酢酸メチル１４．２mlを加え、攪拌を室温で一夜続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル／ヘキサン４：６によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５−チオフェン−２−イルメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル２．０１ｇ（７％）を、黄色固体、ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２２３（Ｍ^＋１６％）、１９１（Ｍ−ＣＨ₂ＯＨ，１００％）、１６３（１０％）、１３６（２０%、として得た。

５−チオフェン−２−イルメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル２．２３ｇを６Ｎ塩酸８０ml中に懸濁させ、９５℃で5時間攪拌した。溶媒を真空下に３０℃で除去し、残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、ろ過し、乾燥して、１−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン塩酸塩１．５２ｇ（７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１５６（Ｍ＋Ｈ^＋）、を得た。

ＤＭＦ１１ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸０．４１ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール０．１４ｇを室温で１６時間攪拌した。１−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン塩酸塩０．１６ｇ及びトリエチルアミン０．２３mlを加え、攪拌を室温で２日間続けた。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン３：７〜７：３によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）−アミド０．０６ｇ（１８％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロピル）−アミド０．０４ｇ及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．１３ｇの混合物を、１６５℃で６０分間溶融し、そして室温に冷却した後、水に懸濁させた。ジクロロメタンによる抽出及び酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール０．００５ｇ（１３％）を黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例２２
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール
ジメチルホルムアミド３６０ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸６．００ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール３．７５ｇを室温で１６時間攪拌した。２−アミノ−シクロヘキサノン塩酸塩３．３６ｇ及びトリエチルアミン３．１４mlを加え、攪拌を室温で一夜続けた。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−シクロヘキシル）−アミド０．１６ｇ（２％）を、黄色固体、融点１９５〜１９７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（２−オキソ−シクロヘキシル）−アミド０．１０ｇ及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．３４ｇの混合物を、１６５℃で５０分間溶融し、そして室温に冷却した後、水に懸濁させた。ジクロロメタンによる抽出及び酢酸エチル／ヘキサン６：４によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール０．０４ｇ（３９％）を、淡褐色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例２３
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル（３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール
シュウ酸ジエチル１３９ml（１０１５ミリモル）を１２０℃に加熱した。２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン３０．３ｇ（１４５ミリモル）を少量ずつ非常に注意深く加え、混合物を１８０℃で９０分間加熱した。室温に冷却しそしてろ過した後、ｎ−ヘキサン１．５ｌを加えた。得られる沈殿をろ過により集めた。ヘキサンにより洗浄しそして乾燥した後、Ｎ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサミン酸エチルエステル３４．４ｇ（７７％）を、緑色がかった結晶、融点９５〜９７℃、ＭＳｍ／ｅ（％）：３０９（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）、として得た。

沸騰キシレン６５２ml中のＮ−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−オキサラミック酸エチルエステル３３．９ｇ（１１０ミリモル）に、五硫化リン８．８０ｇ（４０ミリモル）を３０分間にわたり少量ずつ加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却しそしてろ過した。溶液を１ＮＮａＯＨ１００mlで７回抽出した。水性相をトルエン１００mlで２回洗浄し、ろ過し、そしてｐＨ１に達するまで濃塩酸で０〜５℃で処理した。沈殿をろ過して、（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チオキソ酢酸２０．２ｇ（６２％）を、黄色結晶、融点１５６〜１５８℃、ＭＳｍ／ｅ（％）：２９７（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）として得た。

１ＮＮａＯＨ２４８ml（２４８ミリモル）中の（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チオキソ酢酸１０．５ｇ（３５．４ミリモル）の溶液を、水１１９ml中のフェリシアン化カリウム４０．１ｇ（１１９ミリモル）の溶液に、温度が１０℃を超えないような速度で、１滴ずつ加えた。混合物を１０℃で３時間攪拌し、そしてｐＨ１に達するまで濃塩酸を加えた。沈殿をろ過しそして乾燥して、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸８．８０ｇ（８４％）を、黄色結晶、融点９９〜１００℃、ＭＳｍ／ｅ（％）：２９５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）、として得た。

ＤＭＦ３０ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸３．５１ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール１．７８ｇの懸濁液を室温で１８時間攪拌した。水酸化アンモニウム（水中２５％）０．８mlを加え、攪拌を５時間続けた。水／酢酸エチルにより抽出しそしてジクロロメタンから結晶化させて、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸アミド１．１７ｇ（４０％）を、黄色固体、融点２２８〜２３１℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

ピリジン９５ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸アミド４．６７ｇ及びイミダゾール２．１８ｇの溶液に、オキシ塩化リン５．９５mlを０℃で加えた。５時間後、冷たい溶液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル３．９４ｇを、黄色固体、融点１４５〜１４７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２７６（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

ピリジン１３ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニトリル０．５０ｇ及びトリエチルアミン５．４６mlを、硫化水素約５mlと共に室温で４時間攪拌した。溶媒及び過剰の硫化水素を除去しそして残留物を酢酸エチル／ヘプタン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボチオ酸アミド０．４９ｇ（８７％）、融点２３８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１０（Ｍ＋Ｈ^＋）、を得た。

テトラヒドロフラン５６ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボチオ酸アミド０．５６ｇを、ヨウ化メタン１１．３mlと５０℃で４時間反応させた。すべての揮発性成分を真空下に留去し、そして残留物をテトラヒドロフラン６０ml中の４，４−ジエトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン１．０３ｇの溶液に溶解した。混合物を５０℃で一夜攪拌し、溶媒を留去しそして残留物を塩酸９８ml中に懸濁させ（〜２０％）、室温で３時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出しそしてｐＨ＝８にｐＨを調節した後第２抽出を行い、次いでジクロロメタン／メタノール９５：５を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィー、次いでジクロロメタン／メタノール９８：２を使用する酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーによって、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール０．０６ｇ（９％）、融点２０３〜２０４℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７３（Ｍ＋Ｈ^＋）、を得た。

実施例２４
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン４２０ml中の２，３，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．４ｇの攪拌された溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸３５．８ｇ（７０%純度）を−６０℃で加えた。混合物を一夜室温にゆっくりと加温し、酢酸エチル１ｌを加え、溶液を水性炭酸水素ナトリウム、１Ｎ水性水酸化ナトリウム及びブラインにより抽出した。溶媒を蒸発させそしてクロマトグラフィーにより、８−オキサ−４−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．５ｇ（８２％）を、無色の液体、ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２１３（Ｍ^＋、５％）、１５８（２２％）、１４０（１２％）、５７（１００％）、として得た。

エタノール７５０ml中の８−オキサ−４−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．３ｇの溶液に、水１５０ml、塩化アンモニウム３５．８ｇ及びアジ化ナトリウム４３．６ｇを加えた。混合物を７５℃で一夜攪拌し、溶媒を真空下に蒸留により多量に除去し、残留物をエタノール中に懸濁させそしてろ過した。エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルに懸濁させそしてろ過した。溶媒を除去しそして酢酸エチル／ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、４−アジド−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１３．５ｇ（７９％）を、粘性油、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

メタノール５１ml中の４−アジド−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６．５４ｇをパラジウム担持炭（１０％）０．６ｇの存在下に水素化して、４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５．８５ｇ（定量）を粘性油、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２３１（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

ジメチルホルムアミド２５ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸０．５０ｇ及び１，１′−カルボニル−ジイミダゾール０．３１ｇを室温で１６時間攪拌した。４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４３ｇを加え、攪拌を室温で１６時間続けた。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン／メタノール９８：２によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．６８ｇ（７９％）を、黄色固体、融点７１〜７３℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

ジメチルスルホキシド１０ml中の４−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５６ｇの溶液に、トリエチルアミン０．９３ml、ジクロロメタン１０ml、及びジメチルスルホキシド８ml中の三酸化硫黄ピリジン錯体０．５８ｇの溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。水／酢酸エチルにより抽出しそしてジクロロメタン／メタノール９７：３によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、４−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４９ｇ（８７％）を、黄色固体、融点９５〜９７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

４−［（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ及び酢酸アンモニウム０．４６ｇの混合物を１２０℃で３時間溶融し、そして室温に冷却した後、水と飽和水性炭酸水素ナトリウムの１：１混合物中に懸濁させた。ジクロロメタンで抽出しそしてジクロロメタン／メタノール９８：２によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１０ｇ（７２％）を、黄色固体、融点１４２〜１４４℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例２５
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル１．７０ｇをメタノール中の塩化水素の７．７モル溶液１３０ml中に溶解した。室温で攪拌した後、溶媒を留去しそして残留物をエタノールから再結晶して、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩１．０１ｇ（６８％）を、黄色固体、融点２６７〜２６９℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例２６
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン
テトラヒドロフラン３ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０３７ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０６ml及び４−フルオロベンゾイルクロリド０．０１μlを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、（４−フルオロ−フェニル）−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン０．０２２ｇ（４９％）を、黄色固体、融点２０５〜２０７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０６（Ｍ−Ｈ^＋）、として得た。

実施例２７
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン
テトラヒドロフラン３ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０３７ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０６ml及び塩化アセチル０．００７mlを０〜4℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移し、そしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン０．０２８ｇ（７４％）を、黄色固体、融点１９５〜１９７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例２８
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−ｏ−トリル−メタノン
テトラヒドロフラン３．４ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ml及びｏ−トルオイルクロリド０．０１７ｇを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−ｏ−トリル−メタノン０．０４７ｇ（９４％）を、黄色固体、融点１９４〜１９６℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例２９
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン３．４ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ml及び塩化ピバロイル０．０１４ｇを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．０４７ｇ（８８％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３０
シクロプロピル−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン
テトラヒドロフラン３．４ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ml及びシクロプロパンカルボニルクロリド０．０１２ｇを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、シクロプロピル−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン０．０４ｇ（９０％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３１
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ジメチルアミド
テトラヒドロフラン３．４ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ml及びジメチルカルバモイルクロリド０．０１２ｇを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ジメチルアミド０．０４ｇ（９２％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３２
２−メトキシ−１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン
テトラヒドロフラン１０ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．１３ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．２１ml及びメトキシアセチルクロリド０．０３７ｇを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、２−メトキシ−１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン０．１２６ｇ（９１％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３３
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン３．４ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ml及びエチルクロロホルメート０．０１１ｇを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル０．０２８ｇ（６２％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３４
６−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン
テトラヒドロフラン３．４ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０７ml及びメタンスルホニルクロリド０．００９mlを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、６−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン０．０１５ｇ（３２％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３５
６−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン
テトラヒドロフラン５ml中の２−メトキシ−１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン０．０９ｇを、水素化リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１M）０．２mlと室温で一夜反応させた。酢酸エチル５mlを加え、続いて水５mlを０〜５℃で加えた。酢酸エチルにより抽出しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、６−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン０．０４７ｇ（５３％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３６
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン１００ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボチオ酸アミド１．００ｇ及びヨウ化メタン２０．３mlを、室温で３日間攪拌した。得られる沈殿をろ過して４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩０．７４ｇ（５１％）、融点１６９〜１７１℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）、を得た。

テトラヒドロフラン３３ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩０．５０ｇの懸濁液に、３−アミノ−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．３４ｇを加え、混合物を室温で２日間攪拌した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート０．２mlを加え、そして溶媒を真空下に留去した。再び、三フッ化ホウ素エーテラート０．２mlを加えそして混合物をジメチルホルムアミド３０mlに溶解しそして１２５℃で１０分間加熱した。溶媒を留去しそして残留物をジクロロメタン中に溶解しそして水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン１：１によるシリカゲルでのクロマトグラフィー、次いで酢酸エチル：ヘキサン１：１による酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーにより、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１８ｇ（３５％）を、無定形固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３７
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０８ｇをメタノール中の塩化水素の７．７モル溶液１３mlに溶解した。室温で２日間攪拌した後、溶媒を留去し、トルエンを加え、留去し、そして残留物をエタノール中に懸濁させそしてろ過して、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩０．０５６ｇ（８１％）を、黄色固体、融点２６８〜２７１℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３８
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ｏ−トリル−メタノン
テトラヒドロフラン０．８ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩０．０１ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０２ml及びｏ−トルオイルクロリド０．００４mlを０〜４℃で加えた。混合物を一夜還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそして酢酸エチル／メタノール９８：２を使用してクロマトグラフィーにかけて、［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ｏ−トリル−メタノン０．００６ｇ（５０％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例３９
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
テトラヒドロフラン０．８ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩０．０１ｇの懸濁液に、テトラヒドロフラン０．２５ml中のＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０２ml及び塩化アセチル０．００２mlを０〜４℃で加えた。混合物を一夜還流し、シリカゲルを加えそして溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそして酢酸エチル／メタノール９５：５を使用してクロマトグラフィーにかけて、１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン０．００９ｇ（８９％）を、黄色固体、融点１５５〜１５７℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例４０
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン０．８ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩０．０１ｇの懸濁液に、テトラヒドロフラン０．２６ml中のＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０６ml及びクロロギ酸エチル０．００３mlを０〜４℃で加えた。混合物を一夜還流し、追加のＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０６ml及びクロロギ酸エチル０．０５mlを加えそして加熱を４時間続けた。ベンジルアミン０．０１５mlを加えそして混合物を８０℃で１時間保った。シリカゲルを加え、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそして酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーにかけた。最初に酢酸エチル／ヘキサン１：１を使用し、次いで酢酸エチル／メタノール９：１を使用して第２クロマトグラフィーにかけて、２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル０．００３ｇ（２５％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例４１
（２−クロロメチル−ピリジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン
テトラヒドロフラン３．４ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．０９ml及び２−クロロメチル−イソニコチノイルクロリド塩酸塩０．０１７ｇを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加え、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９６：４を使用してクロマトグラフィーにかけて、（２−クロロメチル−ピリジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン０．０３７ｇ（６８％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例４２
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
ピロリジン１ml中の（２−クロロメチル−ピリジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン０．０３ｇの溶液を４０℃で１８時間攪拌した。ピロリジンを留去しそして残留物をジクロロメタン／メタノール９５：５を使用してクロマトグラフィーにかけて、［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−４−イル）−メタノン０．０１８ｇ（６１％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５７４（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例４３
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−（２−
メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
テトラヒドロフラン３．５ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．３７ml及び２−メチル−イソニコチノイルクロリド塩酸塩０．１９mgを０〜４℃で加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加え、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそして酢酸エチル／メタノール９：１を使用してクロマトグラフィーにかけて、［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン０．０２５ｇ（５０％）を、黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例４４
５−ベンジル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
テトラヒドロフラン１．８ml中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩０．０４ｇの懸濁液に、テトラヒドロフラン１．８ml中の１−ベンジル−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−３−イルアミン０．１ｇを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、三フッ化ホウ素エーテラート０．０１５mlを加え、溶媒を真空下に留去した。再び、三フッ化ホウ素エーテラート０．０１５mlを加え、混合物をジメチルホルムアミド１．５mlに溶解しそして１２５℃で１５分間加熱した。溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンに溶解しそして水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン１：１〜２：１を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、５−ベンジル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン０．４mg（１％）を、無定形固体、ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

実施例４５
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール
トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル２．０ｇ（８．６ミリモル）及び２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン［Tetrahedron 2001,57,5233］２．８９ｇ（１０．３ミリモル）をトルエン（２０ml）及びエタノール（５０ml）の混合物に溶解した。ジクロロ（１，１′ビス−（ジフェニルホスフィン）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン０．３５ｇ（０．４３ミリモル）を加え、８５℃に加熱した。次いで水性炭酸ナトリウム（２Ｍ）（１０ml）を加え、反応を８５℃で４５分間保った。周囲の温度に冷却した後、反応を酢酸エチル／水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４：１）により、４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６６％）を、黄色固体、融点１１７〜１２０℃、として得た。

４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１．３ｇ（５．５ミリモル）を、エタノール（１００ml）に溶解し、水素の雰囲気下にＰｄ／Ｃ１０%（０．０６５ｇ）で１６時間処理した。ろ過し、蒸発させそして残留物を乾燥した後、２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン０．８２ｇ（７１％）を、オフホワイトな固体、融点１０２〜１０３℃、として得た。

ＤＭＦ１５ml中のイミダゾール−２−カルボン酸０．３５１ｇ（３．１３ミリモル）の懸濁液に、ＣＤＩ０．５０８ｇ（３．１３ミリモル）、トリエチルアミン０．４３ml（３．１３ミリモル）を加え、そして周囲の温度で１時間攪拌した。次いで混合物を３０分間還流した。周囲の温度に冷却した後、２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン０．５ｇ（２．４ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残留物を水（４０ml）中に取り、塩化メチレンで3回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物を熱酢酸エチル中で攪拌した。ろ過しそして乾燥した後、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−アミド０．４２ｇ（５７％）を、黄色固体、融点２２７〜２２８℃、として得た。

１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−フェニル］−アミド０．４１ｇ（１．３６ミリモル）をトルエン（２５．０ml）中に取り、Lawesson試薬１．６５ｇ（４．０８ミリモル）で処理した。反応混合物を１６時間加熱還流した。周囲の温度に冷却した後、水（２５．０ml）を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。一緒にした有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させ、残留物を高真空下に乾燥して、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−フェニル］−アミド０．１７９ｇ（４１％）を、黄色固体、融点１８９〜１９０℃、として得た。

１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−フェニル］−アミド０．０８５ｇ（０．２７ミリモル）を水（６．０ml）中に取り、ＫＯＨ０．０６ｇ（１．０７ミリモル）及びヘキサシアノ鉄酸カリウム０．３３１ｇ（１．０ミリモル）により還流で１６時間処理した。周囲の温度に冷却した後、水（１０ml）を加え、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。残留物を真空中４０℃で乾燥した。２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール０．０３５ｇ（４１％）を、淡褐色固体、融点２２０〜２２４℃、として得た。

実施例４６
２−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−アセトアミド
アセトニトリル５ml中の２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩０．０４ｇの懸濁液に、２−ブロモアセトアミド０．０１７mg、炭酸ナトリウム０．０２６mg及びヨウ化ナトリウム０．０１８mgを加えた。混合物を１７時間還流し、シリカゲルを加え、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルを予め充填したカラムに移しそしてジクロロメタン／メタノール９５：５を使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を、ジクロロメタン／メタノール９５：５〜４：１を使用する酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーにより更に精製して、２−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−アセトアミド０．０１５ｇ（３４％）を、黄色固体、融点２９９〜３０２℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋Ｈ^＋）、として得た。

Claims

一般式

〔式中、
Ｒ¹は、フェニル又はＮ及び／若しくはＯ含有複素環であり、
Ｒ²は、

よりなる群から選ばれるイミダゾール又は環化イミダゾールであり、
Ｒ³は、水素、フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル又はチオフェン−２−イル−メチルであり、
Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−ＮＲ′Ｒ″、ピペリジニル、（場合によりこれらはヒドロキシで置換されている）であるか又はピロール−１−イルであり、
Ｒ⁶は、水素、ベンジル又は−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキルであり、
Ｒ⁷は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジン−４−イル（該環は、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキルで又はピロール−１−イル−メチルで置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″であり、
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立に、水素、低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n −テトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｘは、−ＣＨ₂−、−ＮＲ″′−又は−Ｏ−であり、
Ｒ″′は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃又はベンジルであり、
ｎは、１又は２である〕
で示される化合物又はその薬学的に許容されうる酸付加塩。
式Ｉａ

（式中、
Ｒ¹は、フェニル又はＮ及び／若しくはＯ含有複素環であり、そして
Ｒ³は、水素、フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル又はチオフェン−２−イル−メチルである）
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる酸付加塩。
式Ｉｂ

（式中、
Ｒ¹は、フェニル又はＮ及び／若しくはＯ含有複素環であり、そして
Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルである）
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる酸付加塩。
式Ｉｃ

（式中、
Ｒ¹は、フェニル又はＮ及び／若しくはＯ含有複素環であり、
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、ハロゲン、モルホリニル、−ＮＲ′Ｒ″、ピペリジニル、（これらはヒドロキシで場合により置換されている）であるか又はピロール−１−イルであり、
Ｒ⁶は、水素、ベンジル又は−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキルである）
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる酸付加塩。
式Ｉｄ

（式中、
Ｒ¹は、フェニル又はＮ及び／若しくはＯ含有複素環であり、
Ｘは、−ＣＨ₂−、−ＮＲ″′−又は−Ｏ−であり、
Ｒ″′は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃又はベンジルである）
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる酸付加塩。
式Ｉｅ

（式中、
Ｒ¹は、フェニル又はＮ及び／若しくはＯ含有複素環であり、
Ｒ⁷は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₄−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジン−４−イル（該環は、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキルで又はピロール−１−イル−メチルで置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″であり、
Ｒ′／Ｒ″は、互いに独立に、水素、低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n −テトラヒドロピラン−４−イルである）
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる酸付加塩。
Ｒ¹がモルホリニルである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール、
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール、
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール、
２−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール、
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール又は
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール
である、請求項２に記載の式Ｉａで示される化合物。
化合物が、
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール、又は４−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール、
である、請求項３に記載の式Ｉｂで示される化合物。
化合物が２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−メトキシメチル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ジメチル−アミン、
１−［２−４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オール又は
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン
である、請求項４に記載の式Ｉｃで示される化合物。
化合物が４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾチアゾール、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；ヒドロクロリド、
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−ｏ−トリル−メタノン、
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン又は
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
である、請求項５に記載の式Ｉｄで示される化合物。
化合物が２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロクロリド、
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン、
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン、
［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−ｏ−トリル−メタノン、
１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
シクロプロピル−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−メタノン、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ジメチルアミド、
２−メトキシ−１−［２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−エタノン、
２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸エチルエステル、
６−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン又は
６−（２−メトキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン
である、請求項６に記載の式Ｉｅで示される化合物。
ａ）式II

で示される化合物を、Ｋ ₃ ＦｅＣＮ ₆ ／ＫＯＨと反応させて、式Ｉａ

（式中、Ｒ ¹ 及びＲ ³ は請求項１で定義したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｃ）式IV

で示される化合物を、Ｋ ₃ ＦｅＣＮ ₆ ／ＫＯＨと反応させて、式Ｉｂ

（式中、Ｒ ¹ 及びＲ ⁴ は請求項１で定義したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｅ）式Ｖ

で示される化合物を反応させて、式Ｉｃ１

（式中、Ｒ ¹ 及びＲ ⁵ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とし、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃで示される化合物を製造する方法。
ｂ）式III

で示される化合物を環化して、式Ｉａ１

（式中、Ｒ ¹ 及びＲ ³ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とし、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉａで示される化合物を製造する方法。
ｄ）式Ｉｂ２

で示される化合物をメチル化して、式Ｉｂ１

（式中、Ｒ ¹ は請求項１で定義したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｇ）式Ｉｃ２

で示される化合物を、ＭＯＭＣｌ／ＮａＨと反応させて、式Ｉｃ４

（式中、Ｒ ¹ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とし、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉｂ又はＩｃで示される化合物を製造する方法。
ｆ）式Ｉｃ２

で示される化合物を、式ＮＨＲ′Ｒ″で示される化合物と反応させて、式Ｉｃ３

（式中、Ｒ ¹ 及びＲ′／Ｒ″は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｈ）式Ｉｃ４

で示される化合物を、式ＨＲ ⁵ で示される化合物と反応させて、式Ｉｃ５

（式中、Ｒ ¹ 及びＲ ⁵ は請求項に記載したとおりである）
で示される化合物とし、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉｃで示される化合物を製造する方法。
ｉ）式Ｉｃ５

で示される化合物を、ＨＣｌと反応させて、式Ｉｃ１

（式中、Ｒ ¹ 及びＲ ⁵ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とし、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉｃで示される化合物を製造する方法。
ｊ）式VI

で示される化合物を、ＨＣｌと反応させて、式Ｉｄ１

（式中、Ｒ ¹ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｋ）式VII

で示される化合物を、ＤＭＦ／ＢＦ ₃ ・Ｅｔ ₂ Ｏと反応させて、式Ｉｄ２

（式中、Ｒ ¹ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とし、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉｄで示される化合物を製造する方法。
ｌ）式Ｉｄ２

で示される化合物を、ＨＣｌと反応させて、式Ｉｄ３

（式中、Ｒ ¹ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とするか、又は
ｎ）式Ｉｅ１

で示される化合物を、ＨＣｌと反応させて、式Ｉｅ２

（式中、Ｒ ¹ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とし、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉｄ又はＩｅで示される化合物を製造する方法。
ｍ）式VIII

で示される化合物を、ＣＨ ₃ ＣＯＯＮＨ ₄ と反応させて、式Ｉｅ１

（式中、Ｒ ¹ は請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物とし、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する、
ことを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉｅで示される化合物を製造する方法。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
アデノシン受容体に関係した疾患の処置のための請求項２１に記載の医薬。
アデノシンＡ_2A受容体に関係した疾患の処置のための対応する医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。