JP4371653B2

JP4371653B2 - Implantable medical device

Info

Publication number: JP4371653B2
Application number: JP2002341014A
Authority: JP
Inventors: 裕晶名倉; 秀幸外川
Original assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Current assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Priority date: 2002-11-25
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2009-11-25
Anticipated expiration: 2022-11-25
Also published as: JP2004173770A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、腸管、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部の改善に使用される体内埋込医療器具に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生体内の管腔に生じた狭窄部を改善するためにステントが多く使用されている。ステントは、血管あるいはその他の生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張させた状態に維持するための管状の器具であり、例えば心臓の冠状動脈においては、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄防止に用いられている。そして、ＰＴＣＡにより狭窄部を拡張させた後、金属製のメッシュ構造からなるステントを留置することによって再狭窄率を低下させることに成功したが、ステント留置後も、２０％前後の割合で再狭窄が認められ、再狭窄の問題は依然として解決していない。
【０００３】
再狭窄が起こる原因は、これまで様々な説が考えられているが、現在はステントを留置することによりステント周囲の平滑筋細胞のフェノタイプが収縮型から合成型へと変化し、ステント内腔側へ遊走・増殖することにより内膜肥厚が起こり、その結果再狭窄現象が起こるという考え方が主流になっている。
【０００４】
そこでこの平滑筋細胞の遊走・増殖を抑制し得る薬剤をステントに担持することにより、再狭窄を予防する検討が種々なされている。このような薬剤の具体的な例としては、タキソール（特許文献１参照）、マイトマシンＣ、アドリアマイシン、ゲニステイン、チルフォスチン（特許文献２参照）、サイトカラシン（特許文献３参照）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（特許文献４参照）などが挙げられている。
【０００５】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、従来、肝臓でのコレステロール合成をブロックすることから、高脂血症治療薬として使用されているが、最近、血管壁に直接適用することによって、血管内膜の肥厚抑制に関係する効果がある事が報告されている。具体的には、ＬＤＬの酸化抑制（非特許文献１参照）、炎症反応の抑制（非特許文献２参照）、平滑筋細胞・マクロファジーの泡沫化抑制（非特許文献３参照）等の効果が、それぞれ報告されている。
【０００６】
そして、最近ではＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のＮＯ産性作用が注目されている（非特許文献４参照）。血管内皮細胞においてＮＯ産生が促進することにより、内皮細胞の機能が改善し、血管の内皮化が促進すると考えられている。そして、血管の内皮化促進により、平滑筋細胞の内膜側への遊走が抑制されると考えられている。
【０００７】
これらの薬剤をステントに担持させるには、一般にそれぞれの溶媒に薬剤を溶解し、単独もしくは高分子材料などとともに噴霧もしくは浸漬などの方法によりステントの表面にコーティングされるが、その際、溶媒または薬剤単体により当初の血漿状態が損なわれ、一部もしくはほとんどが非晶質の状態となるのが現状である。そして、この非晶質状態部分は化学的に不安定であり、経時的に分解・劣化が起こりやすく、その薬剤が本来持っている効果が損なわれる傾向にある。
【０００８】
したがって、これらの薬剤をコートしたステントを生体内に留置した際に、薬剤が分解を起して、その薬剤が本来持っている効果が低下することになる。この傾向は、これらの薬剤全てにあり、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、とりわけシンバスタチンはその可能性が高い。
【０００９】
【特許文献１】
特表平９−５０３４８８号公報
【特許文献２】
特開平９−５６８０７号公報
【特許文献３】
特表平１１−５００６３５号公報
【特許文献４】
特願２００２−２００７１２
【非特許文献１】
ＭａｓｓｙＺｉａｄＡ．，ｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ２６７５３６−５４０（２０００）
【非特許文献２】
ＳａｋａｉＭ．，ｅｔａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１３３５１−５９（１９９７）
【非特許文献３】
ＢｅｌｌｏｓｔａＳ．，ｅｔａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ１３７Ｓｕｐｐｌ．Ｓ１０１−１０９（１９９８）
【非特許文献４】
ＬａｕｆｓＵｅｔａｌ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（９７）１１２９−１１３５（１９９８）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、生物学的生理活性物質の経時的な分解・劣化が防止され、生物学的生理活性物質を安定的に保持することが可能な体内埋込医療器具を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
このような目的は、下記（１）〜（３）の本発明により達成される。
【００１２】
（１）医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された再結晶化された生物学的生理活性物質から構成されていることを特徴とする生体内の管腔に留置するための体内埋込医療器具であって、
前記生物学的生理活性物質が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり、
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、シンバスタチンであることを特徴とする体内埋込医療用具。
【００１３】
（２）前記シンバスタチンが、４０〜６０℃の温度範囲で再結晶化されたことを特徴とする（１）に記載の体内埋込医療用具。
【００１４】
（３）前記医療器具本体が、ステントであることを特徴とする（１）ないし（２）に記載の体内埋込医療器具。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の体内埋込医療器具について詳細に説明する。
【００２０】
本発明の体内埋込医療器具は、医療器具本体と、医療器具本体に搭載された再結晶化された生物学的生理活性物質で構成されている。
【００２１】
再結晶化された生物学的生理活性物質の医療器具本体への搭載の形態は、特に限定されず、例えば医療器具本体の表面に再結晶化された生物学的生理活性物質をコートしても良く、また医療器具本体の内側に再結晶化された生物学的生理活性物質を含有させても良い。
【００２２】
医療器具本体は、例えばステント、カテーテル、バルーン、血管補綴材、人工血管等が挙げられ、中でも生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、その拡張された内腔を確保するためにそこに長期間留置することが可能であるステントが好ましい様態である。以下、医療器具本体がステントである場合について添付図面に示す好適な実施の形態に基づいてより詳細に説明する。
【００２３】
図１はステントの一様態を示す側面図、図２は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図、図３は図２と同様の図であって、再結晶化された生物学的生理活性物質のコートの形態が異なる様態を示す。
【００２４】
ステントは、血管、胆管、気管、食道、腸管、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、かつそこに留置することができれば、その材料、形状、大きさ等は特に限定されない。
【００２５】
ステントを形成する材料は、適用箇所に応じて適宜選択すれば良く、例えば金属材料、高分子材料、セラミックス等が挙げられる。ステントを金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを狭窄部に確実に留置することが可能である。また、ステントを高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの狭窄部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
【００２６】
金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、チタン、金、プラチナ、インコネル、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そしてステンレス鋼の中では、耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
【００２７】
高分子材料としては、例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。
【００２８】
ステントの形状は、生体内の管腔に生じた狭窄部に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されず、例えば、金属材料のワイヤーや高分子材料の繊維をネット状にすることにより構成される円筒体等の任意の形状体や、図１に示すような金属材料や高分子材料で構成される円筒体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。
【００２９】
ステントは、バルーンエクスパンダブルタイプ、セルフエクスパンダブルタイプのいずれであってもよい。また、ステントの大きさは適用箇所に応じて適宜選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
【００３０】
ステントの表面には再結晶化された生物学的生理活性物質がコートされている。生物学的生理活性物質は再結晶化されているため、経時的な分解・劣化が防止され、安定的な状態でステントの表面に保持される。この再結晶化された生物学的生理活性物質は、ステントを生体内の管腔の狭窄部に留置した際に、ステントの留置部位およびその周辺組織内に放出される。
【００３１】
生物学的生理活性物質は、予め再結晶化処理を施したものをステントの表面にコートしても良く、またステントの表面にコートした後に再結晶化処理を施しても良い。
【００３２】
生物学的生理活性物質は、再結晶化されたものであれば特に限定されないが、例えばＮＯ産生作用を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が挙げられ、さらにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の中では、入手が比較的容易であるシンバスタチンが特に好ましい。
【００３３】
ステントの表面にコートされる生物学的生理活性物質の量は、その生物学的生理活性物質が本来持っている効果を発揮し得る量、すなわち血管内の再狭窄を抑制できる量であれば特に限定されない。
【００３４】
生物学的生理活性物質のステントへのコートの形態は特に限定されず、例えば図２に示すように生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層中に生物学的生理活性物質を含有（混合）させた形態にしてステントにコートしても良く、また図３に示すようにステントの表面に生物学的生理活性物質を直接コートして生物学的生理活性物質単独の層を設け、さらにその外側を、生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層で覆っても良い。
【００３５】
生物学的生理活性物質が生分解性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、あるいは生物学的生理活性物質の外側が生分解性ポリマーからなるポリマー層で覆われている場合は、生分解性ポリマーが分解することによって、生物学的生理活性物質がステントの留置部位およびその周辺組織内に直接放出される。
【００３６】
生分解性ポリマーは、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、生物学的生理活性物質の放出が可能なものであれば特に限定されず、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、キトサンセルロース、セルロースアセテートなどが挙げられ、中でも長期間にわたって生物学的生理活性物質を放出することが可能であるポリ乳酸が特に好ましい。
【００３７】
生物学的生理活性物質が生体適合性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、あるいは生物学的生理活性物質の外側が生体適合性ポリマーからなるポリマー層で覆われている場合は、生物学的生理活性物質が生体適合性ポリマーの外表面に浸出することによって、生物学的生理活性物質がステントの留置部位およびその周辺組織に直接放出される。
【００３８】
生体適合性ポリマーは、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、生物学的生理活性物質の浸出が可能なものであれば特に限定されず、例えば、ポリエチレンブチルアセテート共重合体（ＰＥＶＡ）、ポリブチルメチルアクリレート（ＰＢＭＡ）などのアクリレート類、ポリアクリルアミド（ＰＡ）などのアクリルアミド類、シリコーン、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコーンのブレンドもしくはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネートなどのポリカーボネート等、各種合成ポリマーが挙げられる。
【００３９】
生物学的生理活性物質が生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、含有の様態は特に限定されず、生物学的生理活性物質がポリマー層中に均一または不均一に存在していてもよく、また局所的に存在していても良い。
【００４０】
本発明の体内埋込医療器具を製造する方法は特に限定されず。例えば、医療器具本体としてステントを、生物学的生理活性物質としてシンバスタチンを、生体適合性ポリマーとしてポリエチレンブチルアセテート共重合体（ＰＥＶＡ）を、それぞれ用いた場合、シンバスタチンとＰＥＶＡをテトラヒドロフランに溶解した溶液をステントにスプレーして、図２に示すようなシンバスタチンを含有させたＰＥＶＡ層（ポリマー層）をステント表面に設けたものを作製し、さらにこのＰＥＶＡ層を設けたステントを密閉空間内に設置して、好適な温度・圧力を加えることによってシンバスタチンを再結晶化する方法や、シンバスタチンをテトラヒドロフランに溶解した溶液をステントにスプレーして、ステント表面にシンバスタチンの層を設けた後、そのシンバスタチン層の表面にＰＥＶＡをテトラヒドロフランに溶解した溶液をスプレーして、図３に示すようなシンバスタチン層の外側にＰＥＶＡ層（ポリマー層）を設けたものを作製し、さらにこのＰＥＶＡ層を設けたものを密閉空間内に設置して、好適な温度・圧力を加えることによってシンバスタチンを再結晶化する方法等が挙げられる。
【００４１】
シンバスタチンを再結晶化する際の温度は、４０〜６０℃が好ましい。温度が４０℃未満であると、シンバスタチンの分解を防止することができなくなる。また温度が６０℃を超えると、図３に示すようなコートの形態にした場合に、シンバスタチン層の膜厚が厚くなる。
【００４２】
シンバスタチンを再結晶化する際の圧力は、特に限定されないが、真空度１０００パスカル以下が好ましく、１００パスカル以下が特に好ましい。圧力を１００パスカル以下にすることにより、より容易に再結晶化が促進される。
【００４３】
このようにして得られた本発明の体内埋込医療器具は、生体内の管腔に直接、留置して用いることができる。そして、再結晶化された生物学的生理活性物質がステントの留置部位およびその周辺組織内に放出される。このような生物学的生理活性物質は経時的な分解・劣化が防止されているため、その生物学的生理活性物質が本来持っている効果を発揮することができ、その結果、血管等の再狭窄を確実に抑制することが可能である。
【００４４】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００４５】
（実施例１）
シンバスタチン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーして、ステント表面にシンバスタチンの層を設けた。そして、このシンバスタチン層を設けたステントを加熱真空乾燥装置に入れて不活性ガスであるアルゴン（Ａｒ）で３回置換した後、真空ポンプで真空度１００パスカル（Ｐａ）以下になるまで吸引し、６０℃で７２時間加熱してシンバスタチンを再結晶化させて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。
次に、本発明の体内埋込医療器具を加速試験（８０℃、１時間、大気圧）で処理して、アセトニトリル１ｍｌに溶解して、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いてシンバスタチンの分解率（％）を測定した。測定の結果、シンバスタチンは２％のみの分解であった。
【００４６】
（比較例１）
シンバスタチン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーして、ステント表面にシンバスタチンの層を設けて、体内埋込医療器具を作製した。
次に、この体内埋込医療器具について実施例１と同様の方法でシンバスタチンの分解率（％）を測定した。測定の結果、シンバスタチンは３０％分解されていた。
【００４７】
（実施例２）
シンバスタチン１００ｍｇとポリエチレンブチルアセテート共重合体（ＰＥＶＡ）２００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーして、シンバスタチンを含有させたＰＥＶＡ層（ポリマー層）をステント表面に設けた。そして、このＰＥＶＡ層を設けたステントを加熱真空乾燥装置に入れて不活性ガスであるアルゴン（Ａｒ）で３回置換した後、真空ポンプで真空度１００パスカル（Ｐａ）以下になるまで吸引し、６０℃で７２時間加熱してシンバスタチンを再結晶化させて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。
次に、この体内埋込医療器具について実施例１と同様の方法でシンバスタチンの分解率（％）を測定した。測定の結果、シンバスタチンは２％のみの分解であった。
【００４８】
（比較例２）
シンバスタチン１００ｍｇとポリエチレンブチルアセテート共重合体（ＰＥＶＡ）２００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーして、シンバスタチンを含有させたＰＥＶＡ層（ポリマー層）をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。
次に、この体内埋込医療器具について実施例１と同様の方法でシンバスタチンの分解率（％）を測定した。測定の結果、シンバスタチンは３０％分解されていた。
【００４９】
（実施例３）
シンバスタチン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーして、ステント表面にシンバスタチンの層を設けた後、そのシンバスタチン層の表面にポリエチレンブチルアセテート共重合体（ＰＥＶＡ）２００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液をスプレーして、ＰＥＶＡ層（ポリマー層）を設けた。そして、このＰＥＶＡ層を設けたステントを加熱真空乾燥装置に入れて不活性ガスであるアルゴン（Ａｒ）で３回置換した後、真空ポンプで真空度１００パスカル（Ｐａ）以下になるまで吸引し、６０℃で７２時間加熱してシンバスタチンを再結晶化させて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。
次に、この体内埋込医療器具について実施例１と同様の方法でシンバスタチンの分解率（％）を測定した。測定の結果、シンバスタチンは２％のみの分解であった。
【００５０】
（比較例３）
シンバスタチン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーして、ステント表面にシンバスタチンの層を設けた後、そのシンバスタチンの表面にポリエチレンブチルアセテート共重合体（ＰＥＶＡ）２００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液をスプレーして、ＰＥＶＡ層（ポリマー層）を設けて、体内埋込医療器具を作製した。
次に、この体内埋込医療器具について実施例１と同様の方法でシンバスタチンの分解率（％）を測定した。測定の結果、シンバスタチンは３０％分解されていた。
【００５１】
実施例１〜３より、シンバスタチンのステントへのコートの形態に関らず、シンバスタチンが再結晶化されて分解が防止されることが確認された。
【００５２】
（実施例４）
シンバスタチン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーすることにより、ステント表面にシンバスタチンの層を設けた。そして、このシンバスタチン層を設けたステントを加熱真空乾燥装置に入れて不活性ガスであるアルゴン（Ａｒ）で３回置換した後、真空ポンプで真空度１００パスカル（Ｐａ）以下になるまで吸引し、６０℃で７２時間加熱してシンバスタチンを再結晶化させて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。
次に、本発明の体内埋込医療器具を室温（２５℃、大気圧）に放置して、１日後、５日後、１０日後、２０日後、３０日後のシンバスタチンの分解率（％）を、それぞれ高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。結果を表１に示す。
【００５３】
（比較例４）
シンバスタチン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーすることにより、ステント表面にシンバスタチンの層を設けて、体内埋込医療器具を作製した。
次に、体内埋込医療器具を室温（２５℃、大気圧）に放置して、１日後、５日後、１０日後、２０日後、３０日後のシンバスタチンの分解率（％）を、それぞれ高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。結果を表１に示す。
【００５４】
【表１】

【００５５】
表１より、シンバスタチンを再結晶化させない場合、１日あたり平均１％ずつシンバスタチンが分解することが確認された。また、シンバスタチンを再結晶化させた場合、３０日経過後もシンバスタチンの分解が抑制されていることが確認された。
【００５６】
（実施例５）
シンバスタチン１００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーして、ステント表面にシンバスタチンの層を設けた後、そのシンバスタチン層の外側にポリエチレンブチルアセテート共重合体（ＰＥＶＡ）２００ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した溶液をスプレーして、ＰＥＶＡ層（ポリマー層）を設けた。そして、このＰＥＶＡ層を設けたステントを加熱真空乾燥装置に入れて不活性ガスであるアルゴン（Ａｒ）で３回置換した後、真空ポンプで真空度１００パスカル（Ｐａ）以下になるまで吸引し、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃でそれぞれ７２時間加熱してシンバスタチンを再結晶化させて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。そして、これらの体内埋込医療器具について、シンバスタチン層の膜厚を測定した。結果を表２に示す。
【００５７】
（実施例６）
実施例５で作製した体内埋込医療器具について、実施例１と同様の方法でシンバスタチンの分解率（％）を測定した。結果を表２に示す。
【００５８】
【表２】

【００５９】
表２より、再結晶化温度３０℃の時はシンバスタチンが５５％分解したため再結晶化条件として不適合であった。また、再結晶化温度７０℃の場合はシンバスタチンの分解率が３％と少ないが、シンバスタチン層の膜厚が１５μｍとかなり厚くなるため再結晶条件として不適合であった。したがって、良好な再結晶化温度は４０〜６０℃の範囲であった。
【００６０】
【発明の効果】
以上述べたように本発明は、生体内の管腔に留置するための体内埋込医療器具であって、医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された再結晶化された生物学的生理活性物質から構成されていることを特徴とするため、生物学的生理活性物質の経時的な分解・劣化が防止され、生物学的生理活性物質を安定的に保持することが可能である。
【００６１】
また、前記医療器具本体が、ステントであることを特徴とする場合、生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、その拡張された内腔を確保するためにそこに長期間留置することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ステントの一様態を示す側面図である。
【図２】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図２と同様の図であって、生物学的生理活性物質のコートの形態が異なる様態を示す。
【符号の説明】
１ステント
２ポリマー層（ＰＥＶＡ層）
３生物学的生理活性物質（シンバスタチン）
４ポリマー層（ＰＥＶＡ層）
５生物学的生理活性物質（シンバスタチン）[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an in-vivo medical device used for improving a stenosis occurring in a body lumen such as a blood vessel, a bile duct, a trachea, an esophagus, an intestine, and a urethra.
[0002]
[Prior art]
In recent years, many stents have been used to improve stenosis in a lumen in a living body. A stent is a tubular instrument for maintaining an expanded state of a stenosis in a blood vessel or other in-vivo lumen. For example, in the coronary artery of the heart, percutaneous coronary angioplasty (PTCA). Used to prevent restenosis later. And after expanding the stenosis part with PTCA, we succeeded in reducing the restenosis rate by placing a stent made of a metal mesh structure. And the problem of restenosis remains unresolved.
[0003]
There are various theories for the cause of restenosis, but now the placement of the stent changes the phenotype of the smooth muscle cells around the stent from the contracted type to the synthetic type, and the stent lumen. The idea that intimal thickening occurs due to migration and proliferation to the side, resulting in restenosis, has become the mainstream.
[0004]
Therefore, various studies have been made to prevent restenosis by carrying a drug capable of suppressing smooth muscle cell migration / proliferation on a stent. Specific examples of such drugs include taxol (see Patent Document 1), mitomacin C, adriamycin, genistein, tyrphostin (see Patent Document 2), cytochalasin (see Patent Document 3), and HMG-CoA reductase. Inhibitors (see Patent Document 4) and the like are mentioned.
[0005]
In particular, HMG-CoA reductase inhibitors have been conventionally used as therapeutic drugs for hyperlipidemia because they block cholesterol synthesis in the liver. It has been reported that there is an effect related to suppression of membrane thickening. Specifically, there are effects such as inhibition of oxidation of LDL (see Non-Patent Document 1), suppression of inflammatory reaction (see Non-Patent Document 2), suppression of foaming of smooth muscle cells / macrophagy (see Non-Patent Document 3), and the like. , Each has been reported.
[0006]
And recently, NO-producing effects of HMG-CoA reductase inhibitors have attracted attention (see Non-Patent Document 4). By promoting NO production in vascular endothelial cells, it is considered that the function of endothelial cells is improved and the endothelialization of blood vessels is promoted. And, it is thought that migration of smooth muscle cells to the intima side is suppressed by promoting endothelialization of blood vessels.
[0007]
In order to carry these drugs on the stent, the drug is generally dissolved in each solvent and coated on the surface of the stent by a method such as spraying or dipping alone or together with a polymer material. The current state is that the initial plasma state is impaired by the simple substance, and a part or most of it becomes an amorphous state. And this amorphous state part is chemically unstable, it is easy to decompose | disassemble and degrade with time, and there exists a tendency for the effect which the chemical | medical agent has originally to be impaired.
[0008]
Therefore, when a stent coated with these drugs is placed in the living body, the drugs are decomposed, and the inherent effects of the drugs are reduced. This trend is present in all of these drugs, especially HMG-CoA reductase inhibitors, especially simvastatin.
[0009]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 9-503488 [Patent Document 2]
JP-A-9-56807 [Patent Document 3]
Japanese National Patent Publication No. 11-500355 [Patent Document 4]
Japanese Patent Application No. 2002-200712
[Non-Patent Document 1]
Massy Ziad A. , Et al. , Biochem Biophys Res Commun 267 536-540 (2000)
[Non-Patent Document 2]
Sakai M. et al. , Et al. , Atherosclerosis 133 51-59 (1997).
[Non-Patent Document 3]
Bellosta S.M. , Et al. , Atherosclerosis 137 Suppl. S101-109 (1998)
[Non-Patent Document 4]
Laufs U et al, Circulation (97) 1129-1135 (1998)
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide an implantable medical device that can prevent biological biologically active substance from being decomposed and deteriorated over time and can stably hold the biologically physiologically active substance. It is in.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
Such an object is achieved by the present inventions (1) to (3) below.
[0012]
(1) An in-vivo implant for indwelling in a body lumen characterized by comprising a medical device body and a recrystallized biological physiologically active substance mounted on the medical device body A medical device ,
The biologically physiologically active substance is an HMG-CoA reductase inhibitor;
The implantable medical device, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin.
[0013]
(2) The implantable medical device according to (1), wherein the simvastatin is recrystallized in a temperature range of 40 to 60 ° C.
[0014]
(3) The implantable medical device according to (1) or (2), wherein the medical device body is a stent.
[0019]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the implantable medical device of the present invention will be described in detail.
[0020]
The implantable medical device of the present invention includes a medical device body and a recrystallized biological and physiologically active substance mounted on the medical device body.
[0021]
The form of mounting the recrystallized biological physiologically active substance on the medical device body is not particularly limited. For example, the surface of the medical device body may be coated with the recrystallized biological physiologically active substance. Alternatively, the biologically physiologically active substance recrystallized may be contained inside the medical device body.
[0022]
Examples of the medical device main body include a stent, a catheter, a balloon, a vascular prosthesis material, and an artificial blood vessel. Among them, there is a portion for expanding a stenosis portion generated in a lumen in a living body and securing the expanded lumen. A stent that can be indwelled for a long period of time is a preferred embodiment. Hereinafter, the case where the medical device body is a stent will be described in more detail based on a preferred embodiment shown in the accompanying drawings.
[0023]
FIG. 1 is a side view showing an embodiment of a stent, FIG. 2 is an enlarged cross-sectional view taken along line AA of FIG. 1, and FIG. 3 is a view similar to FIG. The form of the coat of the biological physiologically active substance is different.
[0024]
Stents are not particularly limited in material, shape, size, etc., as long as they can expand and place stenosis in living body lumens such as blood vessels, bile ducts, trachea, esophagus, intestinal tract, and urethra. Not.
[0025]
The material for forming the stent may be appropriately selected depending on the application location, and examples thereof include metal materials, polymer materials, ceramics, and the like. When the stent is formed of a metal material, the metal material is excellent in strength, so that the stent can be reliably placed in the stenosis. In addition, when the stent is formed of a polymer material, the polymer material is excellent in flexibility, and thus exhibits an excellent effect in terms of reachability (delivery property) to the narrowed portion of the stent.
[0026]
Examples of the metal material include stainless steel, Ni—Ti alloy, tantalum, titanium, gold, platinum, inconel, iridium, tungsten, cobalt-based alloy, and the like. And among stainless steel, SUS316L with favorable corrosion resistance is suitable.
[0027]
Examples of the polymer material include polytetrafluoroethylene, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, cellulose acetate, and cellulose nitrate.
[0028]
The shape of the stent is not particularly limited as long as it has sufficient strength to be stably placed in a stenosis portion formed in a lumen in a living body. For example, a wire of a metal material or a fiber of a polymer material is formed in a net shape. Preferred examples include any shape body such as a cylindrical body constituted by the above, or a cylindrical body made of a metal material or a polymer material as shown in FIG.
[0029]
The stent may be either a balloon expandable type or a self-expandable type. Further, the size of the stent may be appropriately selected according to the application location. For example, when used for the coronary artery of the heart, the outer diameter before expansion is usually 1.0 to 3.0 mm, and the length is preferably 5 to 50 mm.
[0030]
The surface of the stent is coated with a recrystallized biological physiologically active substance. Since the biological physiologically active substance is recrystallized, it is prevented from being decomposed / deteriorated over time and is held on the surface of the stent in a stable state. The recrystallized biological physiologically active substance is released into the placement site of the stent and its surrounding tissue when the stent is placed in the stenosis portion of the lumen in the living body.
[0031]
The biologically physiologically active substance may be coated on the surface of the stent that has been recrystallized in advance, or may be recrystallized after coating on the surface of the stent.
[0032]
The biologically physiologically active substance is not particularly limited as long as it is recrystallized, and examples thereof include HMG-CoA reductase inhibitors having NO production action, and among the HMG-CoA reductase inhibitors, Simvastatin, which is relatively easy to obtain, is particularly preferred.
[0033]
The amount of the biological physiologically active substance coated on the surface of the stent is particularly an amount that can exert the inherent effect of the biological physiologically active substance, that is, an amount that can suppress restenosis in the blood vessel. It is not limited.
[0034]
The form of the coating of the biological physiologically active substance on the stent is not particularly limited. For example, as shown in FIG. 2, the biologically physiologically active substance is contained in a polymer layer composed of a biodegradable polymer or a biocompatible polymer ( The stent may be coated in a mixed state, or as shown in FIG. 3, the biological bioactive substance is directly coated on the surface of the stent to provide a layer of the biological bioactive substance alone. The outside may be covered with a polymer layer made of biodegradable polymer or biocompatible polymer.
[0035]
If the biological bioactive substance is contained in a polymer layer made of a biodegradable polymer, or if the outside of the biological bioactive substance is covered with a polymer layer made of a biodegradable polymer, As the degradable polymer degrades, the biological bioactive substance is released directly into the stent placement site and surrounding tissue.
[0036]
The biodegradable polymer is not particularly limited as long as it is enzymatically or non-enzymatically degraded in the living body, the degradation product does not exhibit toxicity, and can release biologically bioactive substances. Lactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly α-amino acid, collagen, laminin, heparan sulfate, fibronectin, vitronectin, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, chitosan cellulose, cellulose acetate Among them, polylactic acid capable of releasing a biological physiologically active substance over a long period of time is particularly preferable.
[0037]
When the biological bioactive substance is contained in a polymer layer made of a biocompatible polymer, or when the outside of the biological bioactive substance is covered with a polymer layer made of a biocompatible polymer, The biological bioactive substance is released directly to the stent placement site and the surrounding tissue by leaching the biological bioactive substance to the outer surface of the biocompatible polymer.
[0038]
The biocompatible polymer is not particularly limited as long as it does not inherently adhere to platelets, exhibits no irritation to tissues, and can leach biologically bioactive substances. For example, polyethylene butyl Acetate copolymer (PEVA), acrylates such as polybutylmethyl acrylate (PBMA), acrylamides such as polyacrylamide (PA), silicone, blends or block copolymers of polyether type polyurethane and dimethyl silicone, segmented polyurethane And various synthetic polymers such as polyurethane such as polyethylene oxide, polycarbonate such as polyethylene carbonate and polypropylene carbonate.
[0039]
When the biological physiologically active substance is contained in a polymer layer composed of a biodegradable polymer or a biocompatible polymer, the manner of inclusion is not particularly limited, and the biological physiologically active substance is homogeneous in the polymer layer or It may exist nonuniformly or may exist locally.
[0040]
The method for producing the implantable medical device of the present invention is not particularly limited. For example, when a stent is used as the medical device body, simvastatin is used as the biological physiologically active substance, and a polyethylene butyl acetate copolymer (PEVA) is used as the biocompatible polymer, a solution of simvastatin and PEVA dissolved in tetrahydrofuran is used. A stent is sprayed to prepare a PEVA layer (polymer layer) containing simvastatin as shown in FIG. 2 on the stent surface, and the stent provided with this PEVA layer is placed in a sealed space. A method of recrystallizing simvastatin by applying a suitable temperature and pressure, or spraying a solution of simvastatin in tetrahydrofuran on a stent to form a simvastatin layer on the stent surface, PEVA to tetrahydrof A solution in which the PEVA layer (polymer layer) is provided on the outside of the simvastatin layer as shown in FIG. 3 is prepared, and the PEVA layer is further provided in a sealed space. And a method of recrystallizing simvastatin by applying a suitable temperature and pressure.
[0041]
The temperature at which simvastatin is recrystallized is preferably 40 to 60 ° C. If the temperature is lower than 40 ° C., simvastatin cannot be prevented from being decomposed. On the other hand, if the temperature exceeds 60 ° C., the simvastatin layer becomes thicker when the coating is formed as shown in FIG.
[0042]
The pressure at which simvastatin is recrystallized is not particularly limited, but the degree of vacuum is preferably 1000 Pascals or less, particularly preferably 100 Pascals or less. By making the pressure 100 Pascal or less, recrystallization is promoted more easily.
[0043]
The implantable medical device of the present invention thus obtained can be used by being directly placed in a lumen in a living body. Then, the recrystallized biological physiologically active substance is released into the indwelling site of the stent and the surrounding tissue. Since such biological physiologically active substances are prevented from being decomposed and deteriorated over time, the biological physiologically active substances can exert their original effects. It is possible to reliably suppress stenosis.
[0044]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. In addition, this invention is not limited to the following Example.
[0045]
Example 1
A solution prepared by dissolving 100 mg of simvastatin in 1 ml of tetrahydrofuran was sprayed onto a stent having a length of 15 mm prepared by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm to provide a simvastatin layer on the surface of the stent. And after putting the stent provided with this simvastatin layer into a heating vacuum drying device and replacing it with argon (Ar) which is an inert gas three times, it is sucked with a vacuum pump until the degree of vacuum becomes 100 Pascal (Pa) or less, Simvastatin was recrystallized by heating at 60 ° C. for 72 hours to produce the implantable medical device of the present invention.
Next, the implantable medical device of the present invention is treated in an accelerated test (80 ° C., 1 hour, atmospheric pressure), dissolved in 1 ml of acetonitrile, and the decomposition rate of simvastatin using high performance liquid chromatograph (HPLC). (%) Was measured. As a result of the measurement, simvastatin was decomposed only by 2%.
[0046]
(Comparative Example 1)
A solution prepared by dissolving 100 mg of simvastatin in 1 ml of tetrahydrofuran was sprayed onto a stent having a length of 15 mm prepared by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm, and a simvastatin layer was provided on the surface of the stent to prepare an implantable medical device. .
Next, the degradation rate (%) of simvastatin was measured for this implantable medical device in the same manner as in Example 1. As a result of the measurement, simvastatin was degraded by 30%.
[0047]
(Example 2)
A PEVA layer containing simvastatin was sprayed on a 15 mm long stent prepared by processing a 2 mm diameter stainless steel pipe with a solution of 100 mg of simvastatin and 200 mg of polyethylene butyl acetate copolymer (PEVA) in 1 ml of tetrahydrofuran. (Polymer layer) was provided on the stent surface. And after putting the stent provided with this PEVA layer into a heating vacuum drying device and replacing it with argon (Ar) which is an inert gas three times, it is sucked with a vacuum pump until the degree of vacuum becomes 100 Pascals (Pa) or less, Simvastatin was recrystallized by heating at 60 ° C. for 72 hours to produce the implantable medical device of the present invention.
Next, the degradation rate (%) of simvastatin was measured for this implantable medical device in the same manner as in Example 1. As a result of the measurement, simvastatin was decomposed only by 2%.
[0048]
(Comparative Example 2)
A PEVA layer containing simvastatin was sprayed on a 15 mm long stent prepared by processing a 2 mm diameter stainless steel pipe with a solution of 100 mg simvastatin and 200 mg polyethylene butyl acetate copolymer (PEVA) in 1 ml tetrahydrofuran. (Polymer layer) was provided on the stent surface to produce an implantable medical device.
Next, the degradation rate (%) of simvastatin was measured for this implantable medical device in the same manner as in Example 1. As a result of the measurement, simvastatin was degraded by 30%.
[0049]
(Example 3)
A solution of 100 mg of simvastatin dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran is sprayed onto a 15 mm long stent made by processing a stainless steel pipe with a diameter of 2 mm. After a simvastatin layer is provided on the stent surface, polyethylene is applied to the surface of the simvastatin layer. A solution of 200 mg of butyl acetate copolymer (PEVA) dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran was sprayed to provide a PEVA layer (polymer layer). And after putting the stent provided with this PEVA layer into a heating vacuum drying device and replacing it with argon (Ar) which is an inert gas three times, it is sucked with a vacuum pump until the degree of vacuum becomes 100 Pascals (Pa) or less, Simvastatin was recrystallized by heating at 60 ° C. for 72 hours to produce the implantable medical device of the present invention.
Next, the degradation rate (%) of simvastatin was measured for this implantable medical device in the same manner as in Example 1. As a result of the measurement, simvastatin was decomposed only by 2%.
[0050]
(Comparative Example 3)
A solution of 100 mg of simvastatin dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran is sprayed onto a 15 mm long stent made by processing a stainless steel pipe with a diameter of 2 mm. After a simvastatin layer is provided on the stent surface, polyethylene butyl is applied to the simvastatin surface. A solution in which 200 mg of acetate copolymer (PEVA) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran was sprayed to provide a PEVA layer (polymer layer) to produce an implantable medical device.
Next, the degradation rate (%) of simvastatin was measured for this implantable medical device in the same manner as in Example 1. As a result of the measurement, simvastatin was degraded by 30%.
[0051]
From Examples 1 to 3, it was confirmed that simvastatin was recrystallized to prevent degradation regardless of the form of the simvastatin coating on the stent.
[0052]
(Example 4)
A solution of 100 mg of simvastatin dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran was sprayed onto a stent having a length of 15 mm prepared by processing a stainless steel pipe having a diameter of 2 mm, thereby providing a simvastatin layer on the stent surface. And after putting the stent provided with this simvastatin layer into a heating vacuum drying device and replacing it with argon (Ar) which is an inert gas three times, it is sucked with a vacuum pump until the degree of vacuum becomes 100 Pascal (Pa) or less, Simvastatin was recrystallized by heating at 60 ° C. for 72 hours to produce the implantable medical device of the present invention.
Next, the implantable medical device of the present invention was allowed to stand at room temperature (25 ° C., atmospheric pressure), and the degradation rate (%) of simvastatin after 1 day, 5 days, 10 days, 20 days, and 30 days, respectively. It measured using the high performance liquid chromatograph (HPLC). The results are shown in Table 1.
[0053]
(Comparative Example 4)
A solution of 100 mg of simvastatin dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran is sprayed onto a 15 mm long stent made by processing a stainless steel pipe with a diameter of 2 mm, thereby providing a simvastatin layer on the stent surface to produce an implantable medical device. did.
Next, the implantable medical device was allowed to stand at room temperature (25 ° C., atmospheric pressure), and the decomposition rate (%) of simvastatin after 1 day, 5 days, 10 days, 20 days, and 30 days was measured by high performance liquid chromatography. It measured using the graph (HPLC). The results are shown in Table 1.
[0054]
[Table 1]

[0055]
From Table 1, it was confirmed that when simvastatin was not recrystallized, simvastatin was degraded by an average of 1% per day. In addition, when simvastatin was recrystallized, it was confirmed that degradation of simvastatin was suppressed even after 30 days.
[0056]
(Example 5)
A solution of 100 mg of simvastatin dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran is sprayed on a 15 mm long stent produced by processing a stainless steel pipe with a diameter of 2 mm, and a simvastatin layer is provided on the stent surface. A solution of 200 mg of butyl acetate copolymer (PEVA) dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran was sprayed to provide a PEVA layer (polymer layer). And after putting the stent provided with this PEVA layer into a heating vacuum drying device and replacing it with argon (Ar) which is an inert gas three times, it is sucked with a vacuum pump until the degree of vacuum becomes 100 Pascals (Pa) or less, Simvastatin was recrystallized by heating at 30 ° C., 40 ° C., 50 ° C., 60 ° C., and 70 ° C. for 72 hours, respectively, thereby producing the implantable medical device of the present invention. And about these implantable medical devices, the film thickness of the simvastatin layer was measured. The results are shown in Table 2.
[0057]
(Example 6)
About the implantable medical device produced in Example 5, the degradation rate (%) of simvastatin was measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 2.
[0058]
[Table 2]

[0059]
From Table 2, when the recrystallization temperature was 30 ° C., simvastatin was decomposed by 55%, which was incompatible with the recrystallization conditions. In addition, when the recrystallization temperature was 70 ° C., the decomposition rate of simvastatin was as low as 3%, but the simvastatin layer was considerably thick as 15 μm, which was incompatible with the recrystallization conditions. Therefore, a good recrystallization temperature was in the range of 40-60 ° C.
[0060]
【The invention's effect】
As described above, the present invention relates to an implantable medical device for placement in a lumen in a living body, the medical device main body, and the recrystallized biological physiology mounted on the medical device main body. Since it is composed of an active substance, it is possible to prevent the biological physiologically active substance from being decomposed and deteriorated over time, and to stably hold the biologically physiologically active substance.
[0061]
Further, in the case where the medical device body is a stent, the narrowed portion generated in the lumen in the living body is expanded, and in order to secure the expanded lumen, the medical device body is placed therein for a long period of time. Is possible.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a side view showing an aspect of a stent.
FIG. 2 is an enlarged cross-sectional view taken along line AA in FIG.
FIG. 3 is a view similar to FIG. 2, showing a mode in which the form of the biologically physiologically active substance coat is different.
[Explanation of symbols]
1 Stent 2 Polymer layer (PEVA layer)
3 Biologically bioactive substance (simvastatin)
4 Polymer layer (PEVA layer)
5 Biologically bioactive substance (simvastatin)

Claims

In Implantable medical device for placement and the medical device body, the lumen of a living body, characterized in that the is composed of the medical device body biologically physiologically active substance which is recrystallized mounted on There,
The biologically physiologically active substance is an HMG-CoA reductase inhibitor;
The implantable medical device, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin.

The implantable medical device according to claim 1, wherein the simvastatin is recrystallized in a temperature range of 40 to 60 ° C.

The implantable medical device according to claim 1, wherein the medical device body is a stent.