JPWO2007116646A1 - Vivo indwelling - Google Patents

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恵子 山下
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陽太郎 藤田
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Abstract

生分解性ポリマーを含む薬剤を放出する層を表面に有する生体内留置物であって、その生分解性ポリマーが、生体内における必要な強度を有し、また、バルーン等による拡張操作時に伸び易く、クラックが生じ難く、更に、生体内における分解速度を所望の速度に調整することが可能である、本体部の表面に薬剤放出層を有する生体内留置物であって、前記薬剤放出層が、D体ポリ乳酸とL体ポリ乳酸とが45:55〜55:45の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体と、生物学的生理活性物質とを含む生体内留置物。 An in-vivo indwelling having a layer of releasing agent comprising a biodegradable polymer on the surface, the biodegradable polymer having the required strength in the living body, also easily extend during expansion operation by balloons crack hardly occurs, further, the degradation rate in vivo can be adjusted to a desired rate, a-vivo indwelling having drug release layer on the surface of the body portion, the drug-releasing layer is, and D bodies polylactic acid and L-form polylactic acid 45: 55-55: 45 and polylactic acid complex to form a complex of the stereocomplex structure at a weight ratio of, in vivo including the biological physiologically active substance indwelling.

Description

本発明は生体内留置物に関する。 The present invention relates vivo indwelling. 更に詳しくは、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置するステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等の生体内留置物に関する。 More particularly, and inserted into the site for dilating strictures or occlusion occurs in a living body or the like, on an extension, stent placement at the site to hold that state, the catheter, artificial blood vessel, It relates vivo indwelling such stent grafts.

本発明の生体内留置物としては、ステント、カテーテル、人工血管、ステントグラフト等、様々なものが挙げられるが、以下においては例としてステントを挙げて説明する。 The in-vivo indwelling of the present invention, stents, catheters, artificial blood vessel, a stent graft or the like, but include various ones, it will be described by way of the stent as an example in the following.

まず、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。 First, a description will be given Angioplasty applied to an ischemic heart disease.
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞)の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術(PTCA)が施行され、飛躍的に普及してきている。 Response to the westernization of eating habits in Japan has rapidly increased the number of patients with ischemic heart disease (angina, myocardial infarction), percutaneous transvascular as a way to reduce the their coronary lesions transluminal coronary angioplasty (PTCA) was enacted, has been dramatically spread. 現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、PTCAが始まった当時の限局性(病変の長さが短いもの)で一枝病変(1つの部位にのみ狭窄がある病変)のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変(2つ以上の部位に狭窄がある病変)へとPTCAの適用が拡大されている。 Currently, technical development is increasing also applicable cases from those PTCA is began at the time localized (lesions with stenosis in only one site) Kazue lesions (the short length of the lesion), such as those eccentrically calcifications more distal section, and the application of PTCA is expanded to multivessel lesion (lesion with stenosis in more than one site).

PTCAとは、患者の脚又は腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース(導入器)を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをX線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で30〜60秒間、1回から複数回膨らませる手技である。 The PTCA, by performing small incision in an artery of the patient's leg or arm indwelling introducer sheath (introducer), through the lumen of the introducer sheath, while prior to the guide wire, a long hollow called guide catheter withdrawing the guide wire was placed at the entrance of the coronary arteries by inserting a tube into a blood vessel, a separate guide wire and a balloon catheter was inserted into the lumen of the guide catheter, X-rays balloon catheter while the prior guide wire contrast proceed to the lesion of the coronary artery of a patient under a balloon is positioned within the lesion, 30-60 seconds physician balloon at a predetermined pressure at that location, is a technique for inflating a plurality of times from one.
これにより、病変部の血管内腔は拡張され血管内腔を通る血流は増加する。 Thus, the blood vessel lumen lesion blood flow through the expanded vessel lumen is increased. しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり30〜40%程度の割合で再狭窄が報告されている。 However, vessel wall when or damaged at a rate of occurs 30 to 40% growth of intimal a healing response of the vessel wall have been reported restenosis by the catheter.

ステントは、このような再狭窄を予防する方法において用いるものとして検討され、ある程度の成果をあげている。 The stent is considered as being used in a method of preventing such restenosis, it has made some success. ここで言うステントとは、血管や他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。 The stent here, in order to treat a variety of diseases caused by blood vessels and other lumens are stenosis or occlusion, expands the stenosis or occlusion site, placed there in order to secure the lumen is a medical device tubular can be. そして、それらの多くは、金属材料又は高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。 And many of them, a medical device made of a metal material or a polymeric material, for example, those having a pore to the tubular body made of a metallic material or a polymeric material, the fibers of the wire or polymeric material of the metal material It has been proposed in various shapes such as those formed into a cylindrical shape by braided. ステント留置の目的は、PTCA等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防及びその低減化を狙ったものであるが、このようなステントの留置のみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。 The purpose of stenting, but is aimed at restenosis prevention and reduction that occurs after performing procedures of PTCA or the like, only placement of the stent is not able to significantly inhibit the constriction the was the actual situation.

そこで、近年、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る方法が提案されている。 In recent years, by supporting the drug immunosuppressive agents and anti-cancer agents such as the stent, locally the drug is released over time in placement site of the lumen, a method of achieving a reduction in restenosis rates have been proposed ing.
例えば、特許文献1には、ステント本体の表面に生体吸収性ポリマー又は生体安定性ポリマーと、治療のための物質との混合物をコーティングしたステントが記載されている。 For example, Patent Document 1, a bioabsorbable or biostable polymers to the surface of the stent body, the stent coated with a mixture of substances for the treatment have been described. そして、そのポリマーとして、ポリL乳酸、ポリカプロラクトンを用いることができることが記載されている。 Then, as the polymer, poly-L-lactic acid, it is described that can be used polycaprolactone.
また、特許文献2には、薬剤を生体適合性ポリマー等を用いて付着・コーティングしたステントが記載されている。 Further, Patent Document 2, the drug was deposited coating using a biocompatible polymer such as stents are described. そして、この生体適合性ポリマー等として、ポリDL乳酸(D体とL体との共重合体)、ポリグリコール酸、ポリ乳酸/ポリグリコール酸共重合体を用いることができることが記載されている。 And this as a biocompatible polymer such as poly DL-lactic acid (D-form and L-form, a copolymer), polyglycolic acid, it is described that can be used polylactic acid / polyglycolic acid copolymer.
特開平8−33718号公報 JP 8-33718 discloses 特開平9−56807号公報 JP 9-56807 discloses

しかしながら、特許文献1に記載されているポリL乳酸、及び特許文献2に記載されているポリDL乳酸(D体とL体との共重合体)、ポリグリコール酸、ポリ乳酸/ポリグリコール酸共重合体のポリマーは強度が低いため、これらを表面にコーティングしたステントを生体内に留置した場合、外力により破損する場合があった。 However, (a copolymer of D-form and L-form) poly-L-lactic acid and poly DL-lactic acid that is described in Patent Document 2 is described in Patent Document 1, polyglycolic acid, polylactic / polyglycolic acid copolymer for polymers of the polymer is low intensity, if these were coated to the surface stents were placed in the living body, there is a case to be broken by an external force. また、これらのポリマーは伸び難く、伸度が数%と低いため、バルーン等による生体内への留置時の拡張操作に追随できず、ステント本体から剥離する場合があった。 These polymers are difficult to stretch, since elongation and low number%, can not follow the expansion operation when placement into the body by a balloon or the like, there is a case where peeled off from the stent body. 更に、拡張操作によりクラックが生じる場合があった。 Furthermore, there is a crack by extension operation occurs.
このようにステント本体の表面のポリマーが破損した場合、その破片が生体内の管腔を閉塞する可能性があった。 When the polymer of the thus stent body surface is broken, the broken pieces were likely to occlude the lumen in a living body. 例えば血管に適用した場合であれば、末梢の血流を遮断する恐れがあった。 For example, in the case of application to a blood vessel, there is a risk of blocking the blood flow in the peripheral. また、クラックが生じた場合、その表面がささくれ状態となるので、例えば血管内で用いた場合であれば、血流に乱流が生じ、血栓症を引き起こす可能性があった。 Also, if a crack is caused, because the surface becomes frayed state, for example in the case of using in a blood vessel, turbulent blood flow occurs, there is a possibility of causing thrombosis. 更に、このポリマーに破損やクラックが生じた場合、薬剤の放出速度を一定に保つことが困難になる恐れがあった。 Further, if the damage or cracks in the polymer formed, there is a possibility that it becomes difficult to maintain the release rate of the drug constant.

また、特許文献1に記載されているポリカプロラクトンは、伸度は数百%と高いものの強度が低く、これを表面にコーティングしたステントを生体内に留置した場合、外力により破損する場合があった。 Moreover, polycaprolactone described in Patent Document 1, the elongation is low, the strength of several hundred percent and high, when was coated on the surface stents which were placed in the body, there is a case to be broken by an external force .
また、このポリカプロラクトンは生体内における分解速度が遅い。 Further, the polycaprolactone is slow degradation rate in vivo. このため、例えばこのポリマーを表面に有するステントを血管内で用いた場合、このポリマーの表面に血栓が付きやすくなるので、ポリカプロラクトンが消失するまでの長期間、抗血小板療法を適用することが余儀なくされる。 Thus, for example, when a stent with a polymer on the surface used in the vessel, since the thrombus on the surface of the polymer is easily attached, prolonged until polycaprolactone disappears, forcing it to apply the anti-platelet therapy It is.

このように、生分解性ポリマーを含む薬剤を放出する層を表面に有するステントであって、その生分解性ポリマーが、生体内における必要な強度を有し、また、バルーン等による拡張操作時に伸び易く、クラックが生じ難く、更に、生体内における分解速度を所望の速度に調整することが可能であるものが存在しなかった。 Thus, a layer of releasing agent comprising a biodegradable polymer comprising a stent having a surface, the biodegradable polymer having the required strength in the living body, also extends during expansion operation by balloons easily crack hardly occurs, further, those the degradation rate in vivo can be adjusted to a desired rate did not exist.

なお、上記ではステントを例に挙げたが、このような問題はステントに限らず、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する生体内留置物に共通する問題である。 Although in the above mentioned example a stent, such a problem is not limited to stents, was inserted into the site for dilating strictures or occlusion occurs in a living body or the like, on an extension, the a problems common to vivo indwelling for the indwelling at the site to hold the state.

したがって、本発明の目的は、生分解性ポリマーを含む薬剤を放出する層を表面に有する生体内留置物であって、その生分解性ポリマーが、生体内における必要な強度を有し、また、バルーン等による拡張操作時に伸び易く、クラックが生じ難く、更に、生体内における分解速度を所望の速度に調整することが可能である生体内留置物を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention, a layer of releasing agent comprising a biodegradable polymer An in-vivo indwelling having a surface, the biodegradable polymer having the required strength in the living body, also, easy elongation during expansion operation by balloons, cracking hardly occurs further to provide a vivo indwelling it is possible to adjust the degradation rate in vivo to the desired speed.

本発明者は上記の課題を解決することを目的に鋭意検討し、本体部の表面に、生物学的生理活性物質と、生分解性ポリマーであり特定の構造を具備するポリ乳酸複合体とを含む薬剤放出層を有する生体内留置物が、上記の課題を解決することを見出した。 The present inventors have conducted intensive studies for solving the above problems, the surface of the body portion, and the biological physiologically active substance, a biodegradable polymer and a polylactic acid complex having a specific structure vivo indwelling having drug release layer containing were found to solve the foregoing problems.

すなわち、本発明は次の(1)〜(18)である。 That is, the present invention is the following (1) to (18).
(1)本体部の表面に薬剤放出層を有する生体内留置物であって、前記薬剤放出層が、D体ポリ乳酸とL体ポリ乳酸とが45:55〜55:45の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体と、生物学的生理活性物質とを含む生体内留置物。 (1) An in-vivo indwelling having a drug-releasing layer on the surface of the body portion, the drug-releasing layer is, D body polylactic acid and L-form polylactic acid and 45: 55-55: stereo 45 weight ratio of polylactic acid complex to form a complex of the complex structure, in-vivo indwelling comprising a biological physiologically active substance.
(2)前記本体部が、金属材料及び/又は高分子材料からなる上記(1)に記載の生体内留置物。 (2) the body portion is a metallic material and / or vivo indwelling device according to the above (1) made of a polymeric material.
(3)前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が粉体であり、この粉体の生物学的生理活性物質が前記薬剤放出層中で分散している上記(1)又は(2)に記載の生体内留置物。 (3) at least a portion of the biological physiologically active substance is powder, the above (1) or (2) the biological physiologically active substance of the powder is dispersed in the drug-releasing layer vivo indwelling described.
(4)前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している上記(1)〜(3)のいずれかに記載の生体内留置物。 (4) vivo indwelling device according to any one of the biological physiologically active substance at least partially the polylactic acid complex chemically bonded to are (1) to (3).
(5)前記薬剤放出層が2以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層を含む上記(1)又は(2)に記載の生体内留置物。 (5) the drug-releasing layer consists of two or more layers, according to the the layers comprises a layer comprising a layer and the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance (1) or (2) vivo indwelling.

(6)前記ポリ乳酸複合体を形成するD体ポリ乳酸及び/又はL体ポリ乳酸の重量平均分子量が1,000〜1,000,000である上記(1)〜(5)のいずれかに記載の生体内留置物。 (6) to one of the weight average molecular weight of the D-polylactic acid and / or L-polylactic acid to form a polylactic acid complex is 1,000 to 1,000,000 above (1) to (5) vivo indwelling described.
(7)前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量が1,000〜1,000,000である上記(1)〜(6)のいずれかに記載の生体内留置物。 (7) the weight average molecular weight of the polylactic acid complex is 1,000 to 1,000,000 above (1) vivo indwelling device according to any one of the - (6).
(8)前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体である上記(1)〜(7)のいずれかに記載の生体内留置物。 (8) The polylactic acid complex-vivo indwelling device according to any one of the above is stretched polylactic acid complex (1) to (7).
(9)前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において65〜75℃の間に第1の融解ピークを有し、200〜250℃の間に第2の融解ピークを有するポリ乳酸複合体である上記(1)〜(8)のいずれかに記載の生体内留置物。 (9) The polylactic acid complex has a first melting peak between 65 to 75 ° C. in differential scanning calorimetry, polylactic acid complex having a second melting peak between 200 to 250 ° C. there above (1) vivo indwelling device according to any one of the - (8).
(10)前記ポリ乳酸複合体が、JIS K7113に規定される破断強度が70MPa以上であり、破断伸度が15%以上であり、ヤング率が100MPa以上であるポリ乳酸複合体である上記(1)〜(9)のいずれかに記載の生体内留置物。 (10) The polylactic acid complex is the breaking strength defined in JIS K7113 is 70MPa or more, elongation at break of 15% or more, the (1 a Young's modulus of the polylactic acid complex is at least 100MPa ) vivo indwelling device according to any one of the - (9).

(11)前記ポリ乳酸複合体が、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体である上記(1)〜(10)のいずれかに記載の生体内留置物。 (11) The polylactic acid complex-vivo indwelling device according to any one of the polylactic acid complex produced by the alternate lamination method described above (1) to (10).
(12)前記交互積層法が、マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜を形成して行う交互積層法である上記(11)に記載の生体内留置物。 (12) the alternate lamination method is, in-vivo indwelling device according to the above (11) is an alternating lamination method performed by forming a micro-order films and / or nano-order ultrathin film.
(13)前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の厚さが1nm〜50μmである上記(12)に記載の生体内留置物。 (13) the in-vivo indwelling device according to the micro-order films and / or nano-order ultrathin film thickness of a 1nm~50μm (12).
(14)前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜の間に、前記生物学的生理活性物質を含有する上記(12)又は(13)に記載の生体内留置物。 (14) the between the thin film micro-order films and / or nano-order ultra-thin-vivo indwelling device according to the above (12) or (13) containing the biological physiologically active substance.

(15)前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GPIIbIIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びNO産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも1つである上記(1)〜(14)のいずれかに記載の生体内留置物。 (15) wherein the biological bioactive agent, anticancer, immunosuppressants, antibiotics, antirheumatic, antithrombotic agents, HMG-CoA reductase inhibitors, ACE inhibitors, calcium antagonists, anti-hyperlipidemic medicine, integrin inhibitor, antiallergic agents, antioxidants, GPIIbIIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improver, DNA synthesis inhibitor, tyrosine kinase inhibitor, antiplatelet agents, anti-inflammatory agents, biological material, vivo indwelling device according to any one of the least is one above selected from the group consisting of interferon, and NO production accelerator substance (1) to (14).

(16)前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記D体ポリ乳酸又は前記L体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症薬と化学結合した前記L体ポリ乳酸又は前記D体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を含む薬剤放出層を有する上記(12)〜(15)のいずれかに記載の生体内留置物。 (16) wherein the biological physiologically active substance wherein the D-polylactic acid or the L-form polylactic acid bound stenosis or restenosis inhibitor chemical is, the biologically physiologically active substance wherein the anti-inflammatory agent and chemical bound above using the L-form polylactic acid or the D-form polylactic acid, the produced by the micro-order films and / or alternating lamination method performed by forming a thin film nano-order ultrathin film, wherein the biological bioactive vivo indwelling device according to any one of the above (12) to (15) having a drug-releasing layer comprising the polylactic acid complex comprising a substance.
(17)前記本体部の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状である上記(1)〜(16)のいずれかに記載の生体内留置物。 (17) the shape of the body portion is tubular, tubular, reticulated, fibrous, nonwoven fabric, woven fabric-like or filamentary a above (1) vivo indwelling device according to any one of the - (16).
(18)ステントである上記(1)〜(17)のいずれかに記載の生体内留置物。 (18) vivo indwelling device according to any one of the above a stent (1) to (17).

本発明によれば、生分解性ポリマーを含む薬剤を放出する層を表面に有する生体内留置物であって、その生分解性ポリマーが、生体内における必要な強度を有し、また、バルーン等による拡張操作時に伸び易く、クラックが生じ難く、更に、生体内における分解速度を所望の速度に調整することが可能である生体内留置物を提供することができる。 According to the present invention, a layer of releasing agent comprising a biodegradable polymer An in-vivo indwelling having a surface, the biodegradable polymer having the required strength in the living body, also, balloons easy elongation during expansion operation by, cracking hardly occurs, further, it is possible to provide a living body indwelling it is possible to adjust the degradation rate in vivo to the desired speed.

図1は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。 Figure 1 is a side view showing an embodiment of the stent of the present invention. 図2は、図1のA−A線に沿って切断した拡大横断面図である。 Figure 2 is an enlarged cross-sectional view taken along the line A-A of FIG. 図3は、図1のA−A線に沿って切断した他の拡大横断面図である。 Figure 3 is another enlarged cross-sectional view taken along the line A-A of FIG. 図4は、図1のB−B線に沿って切断した拡大横断面図である。 Figure 4 is an enlarged cross-sectional view taken along line B-B of FIG. 図5は、図1のB−B線に沿って切断した他の拡大横断面図である。 Figure 5 is another enlarged cross-sectional view taken along line B-B of FIG. 図6は、実施例5におけるステントの拡大後の拡大写真(800倍)である。 Figure 6 is an enlarged photograph after expansion of the stent in Example 5 (800-fold). 図7は、比較例8におけるステントの拡大後の拡大写真(800倍)である。 Figure 7 is an enlarged photograph after expansion of the stent in Comparative Example 8 (800-fold). 図8は、比較例9におけるステントの拡大後の拡大写真(800倍)である。 Figure 8 is an enlarged photograph after expansion of the stent in Comparative Example 9 (800-fold). 図9は、実施例7の生体内留置試験に係るうさぎの左右腸骨動脈の造影写真(等倍)である。 Figure 9 is a contrast photograph of the left and right iliac arteries of rabbits according to the indwelling test in Example 7 (magnification). 図10は、比較例10の生体内留置試験に係るうさぎの左右腸骨動脈の造影写真(等倍)である。 Figure 10 is a contrast photograph of the left and right iliac arteries of rabbits according to the indwelling test of Comparative Example 10 (magnification).

以下に本発明について詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
本発明は、本体部の表面に薬剤放出層を有する生体内留置物であって、前記薬剤放出層が、D体ポリ乳酸とL体ポリ乳酸とが45:55〜55:45の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体と、生物学的生理活性物質とを含む生体内留置物である。 The present invention is the biological indwelling having drug release layer on the surface of the body portion, the drug-releasing layer is, D body polylactic acid and L-form polylactic acid and 45: 55-55: 45 weight ratio of polylactic acid complex to form a complex of the stereocomplex structure, an in vivo indwelling comprising a biological physiologically active substance.

初めに、本発明の生体内留置物の薬剤放出層が含むポリ乳酸複合体について説明する。 First, it will be described polylactic acid complex drug release layer in-vivo indwelling of the present invention comprises.
本発明の生体内留置物の薬剤放出層が含むポリ乳酸複合体は、D体ポリ乳酸とL体ポリ乳酸との複合体である。 Polylactic acid complex drug release layer in-vivo indwelling of the present invention contains is a complex of D form polylactic acid and L-form polylactic acid. そして、この複合体において、これらのポリ乳酸はステレオコンプレックス構造を形成している。 Then, in the complex, these polylactic acid forms a stereocomplex structure.
ここでステレオコンプレックス構造とは、D体及びL体のような鏡像異性体の関係にある高分子同士がファンデルワールス力により相互に作用して、構造的フィッティングを生じてなる立体構造である。 Here, the stereocomplex structure can interact polymer with each other by van der Waals forces in a relationship of enantiomers such as D form and L-form, a three-dimensional structure composed occurring structural fitting.

ステレオコンプレックス構造は、アイソタクチックとシンジオタクチックとのような立体規則性を持つ高分子においても形成し得る。 Stereocomplex structure may also be formed in a polymer having a stereoregularity such as an isotactic and syndiotactic.
ステレオコンプレックスを形成する例としては、ポリ乳酸以外に、ポリ-γ-ベンジルグルタメート、ポリ-γ-メチルグルタメート、ポリ-tert-ブチレンオキサイド、ポリ-tert-ブチルエチレンサルフィド、ポリ-α-メチルベンジルメタクリレート、ポリ-α-メチル-α-エチル-β-プロピオラクトン、β-1、1-ジクロロプロピル-β-プロピオラクトンなどが知られている。 As an example of forming a stereocomplex, in addition to polylactic acid, -γ- benzyl glutamate, poly -γ- methyl glutamate, poly -tert- butylene oxide, poly -tert- butyl ethylene monkey Fi de, poly -α- methylbenzylamine methacrylate, poly -α- methyl -α- ethyl -β- propiolactone, etc. beta-1,1-dichloro propyl -β- propiolactone is known.

また、前記ポリ乳酸複合体において、D体ポリ乳酸とL体ポリ乳酸との質量比は45:55〜55:45である。 Further, in the polylactic acid complex, the mass ratio of the D-polylactic acid and L-form polylactic acid from 45:55 to 55:45. この質量比は50:50であることが好ましい。 It is preferred that the weight ratio is 50:50.
このような質量比であって、かつ、上記のようなステレオコンプレックス構造を有するポリ乳酸複合体は強度及び伸度が顕著に高く、拡張時にクラックが生じ難い。 A such weight ratio, and polylactic acid composite having a stereocomplex structure as described above strength and elongation significantly higher, cracks hardly occur during expansion.
なお、ここでいうD体ポリ乳酸とL体ポリ乳酸との質量比は、前記ポリ乳酸複合体を製造する際に用いた各々の質量比をいう。 The mass ratio of the D-polylactic acid and L-form polylactic acid as referred to herein means a weight ratio of each used in the manufacture of the polylactic acid complex.

また、前記ポリ乳酸複合体を形成するD体ポリ乳酸の重量平均分子量は1,000〜1,000,000であることが好ましく、2,000〜700,000であることがより好ましく、5,000〜400,000であることが更に好ましい。 Further, the polylactic acid complex D-polylactic weight average molecular weight of lactic acid forming a is preferably from 1,000 to 1,000,000, more preferably from 2,000~700,000, 5, further preferably 000~400,000.
また、前記ポリ乳酸複合体を形成するL体ポリ乳酸の重量平均分子量は1,000〜1,000,000であることが好ましく、2,000〜700,000であることがより好ましく、5,000〜400,000であることが更に好ましい。 Further, the polylactic acid complex L-form poly weight average molecular weight of lactic acid forming a is preferably from 1,000 to 1,000,000, more preferably from 2,000~700,000, 5, further preferably 000~400,000.
また、前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量は1,000〜1,000,000であることが好ましく、2,000〜700,000であることがより好ましく、5,000〜400,000であることが更に好ましい。 It is preferable that the weight average molecular weight of the polylactic acid complex is 1,000 to 1,000,000, more preferably from 2,000~700,000, it is 5,000~400,000 it is more preferable.
また、前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において65〜75℃の間に第1の融解ピーク(ガラス転移点)を有し、200〜250℃の間に第2の融解ピーク(融点)を有するものであることが好ましい。 Further, the polylactic acid complex is between 65 to 75 ° C. in differential scanning calorimetry has a first melting peak (glass transition point), a second melting peak between 200 to 250 ° C. (melting point) it preferably has a. ここで、示差走査熱量測定はN ガス気流下、5℃/minの昇温速度で測定するものとする。 Here, differential scanning calorimetry under N 2 gas flow shall be measured at a heating rate of 5 ° C. / min. 島津製作所社製DT−50を好ましく用いることができる。 It can be preferably used Shimadzu DT-50.
前記D体ポリ乳酸、前記L体ポリ乳酸及び前記ポリ乳酸複合体がこのような範囲の重量平均分子量である場合や、前記ポリ乳酸複合体がこのような融解ピークを有する場合は、このポリ乳酸複合体の強度及び伸度が更に高くなり、更に拡張時のクラックが更に生じ難くなる。 The D-polylactic acid, the or when L-form polylactic acid and the polylactic acid complex is the weight average molecular weight of such a range, when the polylactic acid complex having such melting peak, polylactic acid strength and elongation of the composite is further increased, further crack during expansion is less likely to further occur.

また、前記ポリ乳酸複合体が、JIS K7113に規定される1/5スケールの2号試験片を用いた場合の破断強度が70MPa以上であり、破断伸度が15%以上であり、ヤング率が100MPa以上であるポリ乳酸複合体であることが好ましい。 Further, the polylactic acid complex, breaking strength in the case of using the No. 2 test piece of 1/5 scale defined in JIS K7113 is at least 70 MPa, elongation at break is 15% or more, Young's modulus is preferably a polylactic acid complex is 100MPa or more.
ここで、破断強度は、75MPa以上であることがより好ましく、80MPa以上であることが更に好ましい。 Here, the breaking strength is more preferably not less than 75 MPa, and still more preferably not less than 80 MPa. 上限は特に限定されないが500MPa以下であることが好ましい。 It is preferred upper limit is not particularly limited at most 500 MPa.
また、破断伸びは、20%以上であることがより好ましく、30%以上であることが更に好ましい。 The elongation at break is more preferably 20% or more, more preferably 30% or more. 上限は特に限定されないが200%以下であることが好ましい。 It is preferable upper limit is not particularly limited but 200% or less.
また、ヤング率は、500MPa以上であることがより好ましく、1,000MPa以上であることが更に好ましい。 The Young's modulus is more preferably not less than 500 MPa, and still more preferably at least 1,000 MPa. 上限は特に限定されないが50,000MPa以下であることが好ましい。 It is preferred upper limit is not particularly limited at most 50,000 mPa.
これらの値がこのような範囲のポリ乳酸複合体を用いてなる生体内留置物は、生体内での強度及び伸度が高く、更に拡張時のクラックが生じ難いので好ましい。 Vivo indwelling these values ​​obtained by using the polylactic acid complex of this range, high strength and elongation in vivo, is preferable because more difficult crack during expansion occurs.
なお、以下において「破断強度」、「破断伸度」、「ヤング率」と記した場合、全てJIS K7113に規定された方法(1/5スケールの2号試験片を使用)で測定されたものを意味する。 Incidentally, "breaking strength" in the following, "elongation at break" as marked "Young's modulus", those measured by the method prescribed in all JIS K7113 (1/5 using No. 2 test piece of scale) It means.

また、前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体であることが好ましい。 Further, the polylactic acid complex is preferably a stretched polylactic acid complex.
これは、前記ポリ乳酸複合体をそのガラス転移温度以上、融点以下の温度で延伸すると、非晶部分の分子が延伸方向に引き伸ばされ結晶化度が増すとともに、分子が延伸方向に配向するので、延伸方向の引張強度や引張弾性率が大きくなるからである。 This is the polylactic acid complex its glass transition temperature or higher, when stretched at a temperature below the melting point, with molecules stretched in the stretching direction crystallinity increases the amorphous portion, because the molecule is oriented in the stretching direction, tensile strength and tensile modulus in the stretching direction is because increases.

また、前記ポリ乳酸複合体は、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体であることが好ましい。 Further, the polylactic acid complex is preferably a polylactic acid complex produced by the alternate lamination method. 更に、この交互積層法は、マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜を形成して行う交互積層法であることが好ましい。 In addition, the alternate lamination method is preferably alternating lamination method performed by forming a micro-order films and / or nano-order ultrathin film. 更に、前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の厚さは1nm〜50μmであることが好ましく、10nm〜30μmであることがより好ましく、100nm〜20μmであることが更に好ましい。 Further, the micro orders thin film and / or nano-order super thickness of the thin film is preferably from 1Nm~50myuemu, more preferably 10Nm~30myuemu, further preferably 100Nm~20myuemu.
この交互積層法により製造された前記ポリ乳酸複合体は、強度及び伸びが特に良好となるので、このポリ乳酸複合体を用いてなる生体内留置物は、生体内で更に破損し難くなる。 The polylactic acid complex produced by the alternate lamination method, the strength and elongation is particularly good, in-vivo indwelling made using the polylactic acid complex is further hardly damaged in vivo. また、拡張時のクラックが更に生じ難くなるので好ましい。 Further preferred because cracks during expansion is hardly more occur.

ここで交互積層法とは、基板をD体ポリ乳酸溶液及びL体ポリ乳酸溶液に交互に浸漬することによって薄膜を作製する方法である。 Here, the alternate lamination method is a method of making a thin film by alternately immersing the substrate in the D-polylactic acid solution and L-form polylactic acid solution. このような交互積層法を適用することにより、バルク(溶液)中よりも効率よくステレオコンプレックス構造のポリ乳酸複合体を形成できる。 By applying such alternate lamination method, it is possible to form the polylactic acid complex efficiently stereocomplex structure than in the bulk (solution).
具体的には、例えば、D体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、L体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液とを準備し、PFA(四フッ化エチレン・パーフルオロアルコキビニルエーテル共重合樹脂)等の基板を各溶液に交互に浸漬・乾燥を繰り返す方法が挙げられる。 Specifically, for example, a solution of D-form polylactic acid is dissolved in acetonitrile, the L-form of polylactic acid to prepare a solution obtained by dissolving in acetonitrile, PFA (tetrafluoroethylene-perfluoroalkoxy vinyl ether copolymer method of repeating the dipping and drying the substrate of resin) alternately to each solution and the like.
本発明において前記ポリ乳酸複合体は、従来法であるキャスト法等によって製造することもできる。 The polylactic acid complex in the present invention can also be produced by casting method or the like which is a conventional method. しかし、この場合、交互積層法と比較してステレオコンプレックス構造が形成される確率が低くなる。 However, in this case, the probability of stereocomplex structure is formed becomes lower than that of the alternate lamination method. キャスト法の場合はステレオコンプレックス構造ではない構造、例えば単独結晶が形成される確率が比較的高くなってしまうが、交互積層法で製造した場合であると、ステレオコンプレックス構造を通常90%以上程度の割合で形成することができる。 Structure is not a stereocomplex structure in the case of casting, for example, single probability of crystals are formed becomes relatively high, if there has manufactured by alternate lamination method, the degree of stereocomplex structure usually 90% or more it can be formed at a ratio.

また、前記ポリ乳酸複合体の製造方法は限定されず、例えば、このような交互積層法やキャスト法により製造することができる。 Further, the method for producing a polylactic acid complex is not limited, for example, it can be produced by such alternate lamination method or a casting method.

また、前記ポリ乳酸複合体は、生体内における分解速度を所望の速度に調整することができる。 Further, the polylactic acid complex can be adjusted the degradation rate in vivo to the desired speed. 具体的には、使用するD体ポリ乳酸又はL体ポリ乳酸の分子量を変更することがで調製することができる。 Specifically, it can be prepared in to change the molecular weight of D-polylactic acid or L-polylactic acid used.

本発明の生体内留置物の薬剤放出層は、このようなポリ乳酸複合体を含む。 Drug release layer in-vivo indwelling of the present invention, comprising such polylactic acid complex.

次に、薬剤放出層及びそれに含まれる生物学的生理活性物質について説明する。 Next, a description will be given biological physiologically active substances contained drug release layer and its.
本発明の生体内留置物は本体部の表面に薬剤放出層を有し、その薬剤放出層は、前記ポリ乳酸複合体と生物学的生理活性物質とを含む。 Vivo indwelling of the invention have drug release layer on the surface of the body portion, the drug release layer comprises said polylactic acid complex and a biological physiologically active substance.
ここで、生物学的生理活性物質の種類、性状等は特に限定されない。 Here, the type of biological physiologically active substance, properties and the like are not particularly limited. 本発明の生体内留置物を生体内に留置した後、その生体内で分解していく過程で薬剤放出層から放出され、所望の効果、例えば、狭窄、再狭窄を抑制する効果や、その薬剤放出層の生分解に伴う炎症反応を抑制する効果を奏するものであればよい。 After vivo indwelling of the present invention were placed in the body, released from the drug release layer in the process of decomposing in the organism, the desired effect, for example, stenosis, restenosis and inhibiting effect, the agent as long as it exhibits the effect of suppressing the inflammatory response associated with the biodegradation of the release layer.

この生物学的生理活性物質としては、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GPIIbIIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びNO産生促進物質を好ましく例示できる。 As the biological physiologically active substance, for example, anticancer agents, immunosuppressants, antibiotics, antirheumatic, antithrombotic agents, HMG-CoA reductase inhibitors, ACE inhibitors, calcium antagonists, anti-hyperlipidemic medicine, integrin inhibitor, antiallergic agents, antioxidants, GPIIbIIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improver, DNA synthesis inhibitor, tyrosine kinase inhibitor, antiplatelet agents, anti-inflammatory agents, biological material, interferon and NO production accelerator material can be preferably exemplified. 前記生物学的生理活性物質は、これらからなる群から選ばれる少なくとも1つであることがより好ましい。 Wherein the biological physiologically active substance is more preferably at least one selected from the group consisting.

ここで、抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。 Here, the anti-cancer agent, such as vincristine, vinblastine, vindesine, irinotecan, pirarubicin, paclitaxel, docetaxel, methotrexate or the like.
また、免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。 As the immunosuppressant, e.g., sirolimus, everolimus, biolimus, tacrolimus, azathioprine, cyclosporine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, gusperimus, mizoribine and the like are preferable.
また、抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。 As the antibiotics, for example, mitomycin, adriamycin, doxorubicin, actinomycin, daunorubicin, idarubicin, pirarubicin, aclarubicin, epirubicin, peplomycin, zinostatin Lamar like.

また、抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。 As the antirheumatic agent, for example, methotrexate, sodium thiomalate, penicillamine, lobenzarit, etc. are preferable.
また、抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。 As the antithrombotic agents, for example, heparin, aspirin, antithrombin preparation, ticlopidine, hirudin, etc. are preferable to.
また、HMG−CoA還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。 As the HMG-CoA reductase inhibitors, e.g., cerivastatin, cerivastatin sodium, atorvastatin, nisvastatin, itavastatin, fluvastatin, fluvastatin sodium, simvastatin, lovastatin, pravastatin and the like preferably.

また、ACE阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。 As the ACE inhibitors, e.g., quinapril, perindopril erbumine, trandolapril, cilazapril, temocapril, delapril, enalapril maleate, lisinopril, captopril, and the like are preferable.
また、カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。 As the calcium antagonist, for example, Hifejipin, nilvadipine, diltiazem, benidipine, nisoldipine, etc. are preferable.
また、抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。 As the anti-hyperlipidemia agents, for example, probucol is preferable.
また、抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。 As the antiallergic agents, for example, tranilast is preferable.

また、抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β-カロチン等が好ましい。 As the antioxidant, for example, catechins, anthocyanins, proanthocyanidins, lycopene, beta-carotene and the like are preferable. カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。 Among the catechins, epigallocatechin gallate is particularly preferred.
また、レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。 As the retinoid, for example, all-trans retinoic acid.
また、チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。 As the tyrosine kinase inhibitors, for example, genistein, Chirufosuchin, erbstatin, etc. are preferable.
また、抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。 As the antiinflammatory agents, for example, dexamethasone, steroids prednisolone or the like.

更に、生体由来材料としては、例えば、EGF(epidermal growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、HGF(hepatocyte growth factor)、PDGF(platelet derived growth factor)、BFGF(basic fibroblast growth factor)等が好ましい。 Further, as the biological material, for example, EGF (epidermal growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), HGF (hepatocyte growth factor), PDGF (platelet derived growth factor), is preferably such BFGF (basic fibroblast growth factor) .

本発明の生体内留置物において薬剤放出層は、このような生物学的生理活性物質と前記ポリ乳酸複合体とからなるものであってもよいが、更に、他の成分(以下、「残部成分」ともいう。)を含んでもよい。 Drug release layer in-vivo indwelling of the present invention, such may be those with biological physiologically active substance consisting of the polylactic acid complex but, further, other components (hereinafter, "balance component also referred to as ".) it may also include. この残部成分は生体に安全であり、かつ、生分解する成分であれば特に限定されない。 The remainder components are safe to the living body, and is not particularly limited as long as it is biodegradable components. 例えば生分解性高分子を用いることができる。 For example it is possible to use a biodegradable polymer.

このような生分解性高分子としては、例えば、前記ポリ乳酸複合体のようなステレオコンプレックス構造を有さないポリ乳酸(D体ポリ乳酸の単体、L体ポリ乳酸の単体、D体とL体との重合体(共重合体等)等)、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトン及びこれらの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも1つである混合物や化合物(共重合体等)が挙げられる。 As such biodegradable polymers, for example, the simple substance of polylactic acid (D body polylactic acid having no stereocomplex structures such as polylactic acid complex, a single L-form polylactic acid, D-form and L-form polymers of (copolymers) and the like), polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly -α- amino acid, collagen, laminin, heparan sulfate, fibronectin, vitronectin, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, polycaprolactone and mixtures and compound is at least one selected from the group consisting of copolymers (copolymers) can be mentioned. これらの中でもポリ乳酸及び/又はポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体を好ましく用いることができる。 It can be preferably used a copolymer of polylactic acid and / or polylactic acid and polyglycolic acid Among these. 理由は、所望の強度や分解速度を設定することが容易だからである。 Reason is because easy to set the desired strength and degradation rate.

このような成分からなる薬剤放出層が1層からなるものである場合、前記ポリ乳酸複合体と、前記生物学的生理活性物質との含有率の比は99:1〜1:99であることが好ましく、90:10〜10:90であることがより好ましく、80:20〜20:80であることが更に好ましい。 If the drug release layer made of such a component is made of one layer, and the polylactic acid complex, the ratio of the content of the said biological physiologically active substance 99: it is 99: 1 to 1 preferably, 90: 10 to 10: more preferably 90, 80: 20 to 20: it is more preferably 80. 理由は、所望の生物学的生理活性物質の放出速度を得ることが容易だからである。 Reason is because easy to obtain the rate of release of desired biological physiologically active substance.
更に、この薬剤放出層において、前記残部成分(前記生分解性高分子等)の含有率は特に限定されないが、前記ポリ乳酸複合体と前記生物学的生理活性物質との合計の質量に対して、40質量%以下であることが好ましい。 Further, in the drug-releasing layer, the remainder component content of (the biodegradable polymer and the like) is not particularly limited, the total mass of the polylactic acid complex and the biological physiologically active substance it is preferably not more than 40 wt%. 40質量%以下であると薬剤放出層の強度がより高くなるからである。 If it is 40 mass% or less because strength of the drug-releasing layer is further increased.

また、この薬剤放出層は上記のように1層からなるものであっても、あるいは2以上の層からなるものであってもよい。 Moreover, the drug release layer may be made of be one composed of one layer, or two or more layers as described above. また、2以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層を含むことが好ましい。 Further, consists of two or more layers, it is preferable that the layers contain a layer comprising a layer and the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance. つまり、前記薬剤放出層は、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層の2層及び他の層からなることが好ましい。 That is, the drug release layer is preferably composed of two layers and other layers of the layer containing layer and the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance.
更に、前記薬剤放出層は、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層の2層からなることが好ましい。 Moreover, the drug release layer is preferably made of two layers of a layer comprising a layer and the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance.
更に、前記薬剤放出層において、前記生物学的生理活性物質を含む層が本体部側に存在し、その上面に前記ポリ乳酸複合体を含む層が存在することが好ましい。 Further, in the drug-releasing layer, a layer containing the biological physiologically active substance is present in the body unit side, it is preferable that the layer containing the polylactic acid complex on the upper surface are present.
前記薬剤放出層が2以上の層からなる場合、本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内でこの薬剤放出層が分解していく過程で、前記生物学的生理活性物質が一定速度で放出されやすいからである。 If the drug release layer is composed of two or more layers, after vivo indwelling of the present invention is placed in the living body, in the course of its the drug release layer in vivo is gradually decomposed, the biological physiological This is because the active substance is likely to be released at a constant rate.

ここで前記生物学的生理活性物質を含む層は、前記生物学的生理活性物質と、前記残部成分(前記生分解性高分子等)とからなる層である。 Here the layer containing the biological physiologically active substance, and the biological physiologically active substance, a layer formed from said remainder component (the biodegradable polymer and the like). ここで前記生物学的生理活性物質と、前記残部成分との質量比は特に限定されないものの、10:90〜90:10であることが好ましい。 Wherein said biological physiologically active substance, the mass ratio of the balance component although not particularly limited, 10: 90 to 90: is preferably 10.
また、前記ポリ乳酸複合体を含む層は、前記ポリ乳酸複合体と前記残部成分とからなる層である。 Further, the layer containing the polylactic acid complex is a layer consisting of the polylactic acid complex and the balance components. ここで前記ポリ乳酸複合体と前記残部成分との質量比は特に限定されないものの、99:1〜70:30であることが好ましい。 Although here is not mass ratio particularly limited with the polylactic acid complex and the remainder components, 99: 1 to 70: is preferably 30.

また、この薬剤放出層は、前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層の2つの層以外の他の層を有する場合、他の層は、前記残部成分からなる層である。 Moreover, the drug release layer, if having a layer other than the two layers of a layer comprising a layer and the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance, the other layer consists of the remainder components it is a layer.

また、この薬剤放出層において、これらの層は、各々複数存在してもよい。 Further, in the drug-releasing layer, these layers may be each a plurality of presence. また、これらの層が積層される順番も限定されない。 Also, without limitation order in which these layers are laminated. 例えば、前記本体部の表面に前記残部成分からなる層を有し、その上面に前記生物学的生理活性物質を含む層や前記ポリ乳酸複合体を含む層を有してもよい。 For example, a layer consisting of the remainder components to the surface of the body portion may have a layer comprising a layer or the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance on the top surface thereof. このような場合であっても本発明の範囲内である。 In such a case it is also within the scope of the present invention.

また、このような薬剤放出層の厚さは特に限定されず、前記本体部の表面に保持させる必要がある前記生物学的生理活性物質の量や種類及び生体内留置物の種類等、更に生体外から生体内の病変部へのデリバリー性(到達容易性)やその他諸条件を考慮して適宜決めることができる。 The thickness of such a drug-releasing layer is not particularly limited, the kind of the amount and type and vivo indwelling of the biological physiologically active substance that needs to be held on the surface of the body portion and the like, further the biological delivery of the outer to the lesion in a living body can be appropriately determined in consideration of the (ultimate ease), and other conditions. この厚さは1〜100μmであることが好ましく、1〜50μmであることが更に好ましく、1〜20μmであることが最も好ましい。 Preferably this thickness is 1 to 100 [mu] m, more preferably from 1 to 50 [mu] m, and most preferably from 1 to 20 [mu] m.

また、前記薬剤放出層が2以上の層からなる場合は、それら全ての層の合計の厚さがこのような範囲であることが好ましい。 Furthermore, when the drug-releasing layer is composed of two or more layers, it is preferred that the total thickness of all the layers is in such a range. そして、前記生物学的生理活性物質を含む層の厚さは1〜100μmであることが好ましく、1〜15μmであることがより好ましく、3〜7μmであることが更に好ましい。 Then, it is preferable that the thickness of the layer containing the biological physiologically active substance is 1 to 100 [mu] m, more preferably from 1 to 15 m, and further preferably from 3 to 7 [mu] m. また、前記ポリ乳酸複合体を含む層の厚さは1〜75μmであることが好ましく、1〜25μmであることがより好ましく、1〜10μmであることが更に好ましい。 It is preferable that the thickness of the layer containing the polylactic acid complex is 1~75Myuemu, more preferably from 1 to 25 m, and further preferably from 1 to 10 [mu] m.

このような薬剤放出層において、前記生物学的生理活性物質は、少なくともその一部が粉体として含まれていることが好ましい。 In such a drug release layer, wherein the biological physiologically active substance, it is preferred that at least a portion of which is included as a powder. そして、この粉体の生物学的生理活性物質は前記薬剤放出層中で分散していることが好ましい。 The biological physiologically active substance of the powder is preferably dispersed in the drug-releasing layer. また、前記薬剤放出層が前記生物学的生理活性物質を含む層を有する場合であれば、この層中においてこの粉体の生物学的生理活性物質が分散していることが好ましい。 Further, in the case where the drug release layer has a layer containing the biological physiologically active substance, it is preferable that the biological physiologically active substance of the powder is dispersed in this layer. 本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、前記生物学的生理活性物質が一定の速度で放出され易いからである。 After vivo indwelling of the present invention is placed in the living body, in the course of decomposing in the organism, the biologically physiologically active substance because likely to be released at a constant rate.

また、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合していることが好ましい。 Further, it is preferable that at least a part of said biological physiologically active substance is chemically bonded to the polylactic acid complex. 本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、生物学的生理活性物質がポリ乳酸複合体の分解と同時に、より一定の速度で放出され易いからである。 After vivo indwelling of the present invention is placed in the living body, in the course of decomposing in the organism, biological physiologically active substance is at the same time as the decomposition of the polylactic acid complex, it is released in a more constant rate This is because easy. このことより炎症反応をより抑制することができる。 It is possible to suppress the inflammatory response than this.

また、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が、前記ポリ乳酸複合体における、前記交互積層法により形成した前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜(超薄膜を含む)の間に含有されていることが好ましい。 Further, at least part of the biological physiologically active substance, during which the in the polylactic acid complex (including ultra-thin film) the micro-order films and / or nano-order ultrathin film formed by the alternate lamination method it is preferably contained in. 本発明の生体内留置物が生体内に留置された後、その生体内で分解していく過程で、ポリ乳酸複合体の分解と同時に生物学的生理活性物質が、より一定の速度で放出され易いからである。 After vivo indwelling of the present invention is placed in the living body, in the course of its going degraded in vivo degradation and at the same time biologically physiologically active substance of the polylactic acid complex, it is released in a more constant rate This is because easy.

また、このような薬剤放出層が、前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記D体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症剤と化学結合した前記L体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を含むことが好ましい。 Moreover, such a drug release layer, and the D-polylactic acid bound stenosis or restenosis inhibitor chemically the biologically physiologically active substance, and said anti-inflammatory agent is a said biological physiologically active substance using said L-form polylactic acid chemically bonded, said manufactured by micro-order films and / or alternating lamination method performed by forming a thin film nano-order ultrathin film, wherein the poly comprising said biological physiologically active substance preferably contains lactic acid complex.
また、このような薬剤放出層が、前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記L体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症剤と化学結合した前記D体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を含むことが好ましい。 Moreover, such a drug release layer, and the L-form polylactic acid bound stenosis or restenosis inhibitor chemically the biologically physiologically active substance, and said anti-inflammatory agent is a said biological physiologically active substance using said D-polylactic acid chemically bonded, said manufactured by micro-order films and / or alternating lamination method performed by forming a thin film nano-order ultrathin film, wherein the poly comprising said biological physiologically active substance preferably contains lactic acid complex.
このようなポリ乳酸複合体は、それを形成する薄膜の積層構造において、前記狭窄又は再狭窄抑制剤と前記抗炎症剤とが交互に積層されることとなるので、これら抑制剤及び抗炎症剤の生体への放出速度がより一定となり好ましい。 Such polylactic acid complexes, in the laminated structure of the thin film from which it is formed, since the said stenosis or restenosis inhibitor and the anti-inflammatory agent is to be laminated alternately, these inhibitors and anti-inflammatory agents the release rate of the biological preferably becomes more constant.

本発明の生体内留置物は、このような薬剤放出層を本体部の表面に有する。 Vivo indwelling of the present invention has such a drug-releasing layer on the surface of the body portion.
次に、この本体部について説明する。 It will now be described the main body.
なお、本発明の生体内留置物は、前記薬剤放出層を次に説明する本体部の表面に有することが好ましいが、前記薬剤放出層と本体部との間に他の物質が存在していてもよい。 Note that vivo indwelling of the present invention, it is preferred to have the surface of the body portion to be next described the drug release layer, with other substances is present between the drug release layer and the body portion it may be. つまり、前記薬剤放出層が本体部の表面上に存在するだけでなく、本体部の表面の上に存在する場合であっても本発明の範囲内である。 That is, the drug-releasing layer is not only present on the surface of the body portion, which is also within the scope of the present invention even if present on the surface of the body portion.

本発明の生体内留置物において本体部は、その生体内留置物における主要部である。 Body part in vivo indwelling of the present invention is a main part of the in-vivo indwelling.
例えば、本発明の生体内留置物が、ステント本体の表面に前記薬剤放出層を有するステントである場合、ここでいうステント本体が、本発明でいう本体部に相当する。 For example, in-vivo indwelling of the present invention, when a stent with the drug-releasing layer on the surface of the stent body, the stent body is a feature that corresponds to the main body in the present invention.

この本体部の形状は、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることが好ましい。 The shape of the body portion, the tubular, tubular, reticulated, fibrous, nonwoven fabric is preferably a woven fabric-like or filamentary. 理由は、生体内の管腔に容易に留置することができるためである。 Reason is that it is possible to easily indwelled in a lumen in a living body.

また、この本体部を形成する材料は、本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができる強度等を有するものであれば特に限定されない。 Further, the material forming the main body portion has a vivo indwelling of the present invention a blood vessel, bile duct, trachea, esophagus, the strength or the like may retain the lesion generated in a lumen in vivo such as the urethra It not particularly limited as long as it is. 例えば、金属材料、高分子材料、セラミックス等を用いることが形成することができる。 For example, it can be formed using a metal material, a polymer material, ceramics or the like. これらの中でも、この本体部は、金属材料及び/又は高分子材料からなるものであることが好ましい。 Among these, the main body portion is preferably made of a metallic material and / or polymeric materials. 金属材料からなる場合は、強度に優れ、本発明の生体内留置物を病変部に確実に留置することが可能だからである。 If made of a metal material has excellent strength, it vivo indwelling of the present invention because it is possible to reliably indwelled in a lesion. また、高分子材料からなる場合は、柔軟性に優れ、拡張した際に生体(血管壁等)に過度の力が加わらないためである。 Further, when the polymer material is excellent in flexibility, because the excessive force to the living body (blood vessel wall, etc.) upon extension is not applied.

ここで、金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ni−Ti合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。 Here, as the metal material, such as stainless steel, Ni-Ti alloy, tantalum, nickel, chromium, iridium, tungsten, cobalt-based alloys. そして、これらの中でも、ステンレス鋼であることが好ましく、更にSUS316Lであることが最も好ましい。 And, among these, it is preferably stainless steel, and most preferably more SUS316L. 耐食性が高いからである。 Corrosion resistance is because high.

また、高分子材料は、生分解性を有するものであっても、生分解しないものであってもよい。 The polymer materials, even those having biodegradability may be one that does not biodegrade. 所望の一定期間(例えば数週間〜数ヶ月)以上、生体内で分解せず、形状を保ち、病変部等に留置できるものであればよい。 Desired fixed period (e.g., several weeks to several months) or more, do not decompose in the body, maintaining the shape, as long as it can indwelled in a lesion or the like.
このような高分子材料としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル類又はそれを構成単位とするポリエステル系エラストマー、ナイロン6、ナイロン12、ナイロン66、ナイロン610等のポリアミド類又はそれを構成単位とするポリアミド系エラストマー、ポリウレタン類、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン類、又はそれらを構成単位とするポリオレフィン系エラストマー、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。 Such polymeric materials, such as polyethylene terephthalate, polyester-based elastomers polyesters or the structural units such as polybutylene terephthalate, nylon 6, nylon 12, nylon 66, polyamides such as nylon 610, or it polyamide elastomers, polyurethanes and structural units, polyethylene, polyolefins such as polypropylene, or polyolefin elastomers thereof as a constituent unit, polycarbonate such as polyethylene carbonate, polypropylene carbonate, cellulose acetate, cellulose nitrate and the like. また、例えば、前記生分解性高分子を用いることもできる。 Further, for example, it can also be used the biodegradable polymer.

また、この本体部の形状、大きさ等も特に限定されない。 The shape of the main body is not particularly limited size, and the like. 本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置することができるものであればよい。 Vivo indwelling of the present invention a blood vessel, bile duct, trachea, esophagus, as long as it can be placed in the lesion produced in the tube 腔等 in vivo, such as the urethra.

本発明の生体内留置物は、このような本体部の表面に前記薬剤放出層を有する生体内留置物である。 Vivo indwelling of the invention are vivo indwelling having the drug releasing layer on the surface of such body portion.
本発明の生体内留置物は、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する生体内留置物であれば特に限定されない。 Vivo indwelling of the invention inserted into the site for dilating strictures occurred in vivo and occlusion or the like, on an extension, the body to be placed at the site in order to maintain their state It not particularly limited as long as it is indwelling.
例えば、ステント、カバードステント、ステントグラフト、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した体内埋め込み医療器などである。 For example, stents, covered stents, is a stent graft, vascular aneurysm treatment device, such as a holder implantable medical device using a stent.
また、例えば、中空器官及び/又は管系(尿管、胆管、尿道、子宮、食道、気管支)内の内腔支持機能を有するものである。 Further, for example, those having a hollow organ and / or tubing (ureter, bile duct, urethra, uterus, esophagus, bronchus) a lumen support functions within.
また、例えば、中空空間接続、管系のための閉鎖システムとしての閉鎖部材である。 Further, for example, a hollow space connected a closure member as the closure system for the tubing.
これらの大きさ等は適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。 These size and the like may be suitably be selected as depending on the application site.

これらの中でも本発明の生体内留置物はステントであることが好ましい。 Vivo indwelling of the invention Among these is preferably a stent. 理由は、病変部へのデリバリーや留置が容易に行えるためである。 Is because the delivery and placement of the lesion can be performed easily.

本発明の生体内留置物がステントである場合、その本体部であるステント本体は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。 If vivo indwelling of the invention is a stent, the stent body is a main body, a balloon expansion type, may be either a self-expanding type. このステント本体の材料が弾性体であれば、この弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。 Any material elastic body of the stent body, can be used a self-expanding means utilizing the elastic force.

また、このステントの大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。 Also, it may be suitably be selected as depending on the size application point of the stent. 例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、拡張前における外径は1.0〜3.0mm、長さは5〜50mmが好ましい。 For example, when used in the coronary arteries of the heart, the outer diameter before expansion 1.0 to 3.0 mm, length 5~50mm is preferred. また、ステントの肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、例えば血管内に用いる場合あれば血流を阻害しない程度であれば特に限定されないが、ステント本体の肉厚として1〜1000μmの範囲が好ましく、10〜500μmの範囲がより好ましく、40〜200μmの範囲が最も好ましい。 Also, the wall thickness of the stent has a radial force required to indwelled in a lesion, such as, but not limited as long as it does not inhibit the blood flow if when used in a blood vessel, the wall thickness of the stent body range 1~1000μm are preferred as, more preferably in the range of 10 to 500 [mu] m, the range of 40~200μm are most preferred.

また、そのステントの形状も限定されない。 Moreover, it is not limited the shape of the stent. 例えば、図1に示すものが挙げられる。 For example, those illustrated in FIG.
図1において、ステント本体1は、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。 In Figure 1, stent body 1, both ends are opened, a cylindrical body extending between the both ends in the longitudinal direction. 円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。 Side of the cylindrical body has a plurality of cutouts communicating with the outer surface and an inner surface, by which the cut-out portion is deformed, it has become a collapsible structure in a radial direction of the cylindrical body, the target site It is detained in, to maintain its shape.
図1に示す態様において、ステント本体1は、線状部材2からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素11を基本単位とする。 In the embodiment shown in FIG. 1, the stent body 1 is made of a linear member 2, the substantially rhombic elements 11 having notches therein a basic unit. 複数の略菱形の要素11が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット12をなしている。 Elements 11 of a plurality of substantially rhombus, the shape of the substantially rhombic has an annular unit 12 by combining disposed in succession in the minor axis direction. 環状ユニット12は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材13を介して接続されている。 Annular unit 12 is connected via the annular unit and the line-shaped connecting member 13 adjacent to each other. これにより複数の環状ユニット12が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。 Thus a plurality of annular units 12 are continuously arranged in the axial direction with some bound state. ステント本体(ステント)1は、このような構成により、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。 Stent body (stent) 1 is by this arrangement, both ends are opened, and a cylindrical body extending between the both ends in the longitudinal direction. ステント本体(ステント)1は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。 Stent body (stent) 1 has a notch portion of the substantially rhombic, by the notch portion is deformed, and is collapsible structure in a radial direction of the cylindrical body.

ステント本体1が線状部材2で構成される場合、ステント本体1を多数の切欠き部を有するように構成する線状部材2の幅方向の長さは、好ましくは0.01〜0.5mmであり、より好ましくは0.05〜0.2mmである。 If the stent body 1 is composed of linear members 2, the length in the width direction of the linear member 2 constituting the stent body 1 so as to have a plurality of cutout portions are preferably 0.01~0.5mm by weight, more preferably 0.05~0.2mm.

なお、上記に示したステント1は一態様に過ぎず、線状部材2からなり、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。 Incidentally, the stent 1 shown above is only one embodiment, consists of a linear member 2, both ends are opened, between the both ends and a cylindrical body extending in the longitudinal direction, the side surface above, it has a number of cutout portion communicating with the outer surface and an inner surface, by which the cut-out portion is deformed, broadly includes collapsible structure in a radial direction of the cylindrical body.

次に本発明の生体内留置物の製造方法について説明する。 Next will be described a manufacturing method of the in-vivo indwelling of the present invention.
本発明の生体内留置物は例えば次の方法で製造することできる。 Vivo indwelling of the invention can be prepared in for example, the following method.
例えば、上記のような交互積層法やキャスト法により製造した前記ポリ乳酸複合体と、前記生物学的生理活性物質と、所望により前記残部成分とを、例えば上記のような好ましい含有率となるように公知の方法、例えばミキサーを用いた混合方法や、各成分を溶融して混練する方法や、各成分をペースト状にして混練する方法等を適用して混合して混合物を調製し、更に、この混合物を前記本体部の表面に公知の方法、例えば、塗布、スプレー、はけを用いた方法、本体部を浸漬させる方法等により、前記薬剤放出層を形成することができる。 For example, said polylactic acid complex produced by alternately laminating method or casting method as described above, and the biological physiologically active substance, optionally with said balance components, for example so that the above-described preferred content mixing method and using a known method, for example mixer, or a method of kneading by melting the components, each component was prepared by mixing the mixture by applying the method in which kneading into a paste, further, known method the mixture on the surface of the body portion, for example, coating, spraying, a method using a brush, by a method such as immersing the main body portion, it is possible to form the drug release layer. 前記薬剤放出層の厚さは、溶液の濃度やスプレー等による塗布量を調整すること等、ここに示した公知の方法おいて適宜調製することできる。 The thickness of the drug-releasing layer, it for adjusting the coating amount of concentration and spraying such a solution can be appropriately prepared in advance known methods presented here.

また、例えば、前記薬剤放出層が前記粉体の生物学的生理活性物質を含有する場合であれば、例えば、上記のような交互積層法やキャスト法により製造した前記ポリ乳酸複合体と、前記粉体の生物学的生理活性物質と、所望により前記残部成分とを、例えば上記のような好ましい含有率となるように、上記と同様な公知の方法を適用して混合して混合物を調製し、更に、この混合物を用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。 Further, for example, in the case where the drug release layer contains a biologically physiologically active substance of the powder, for example, and the polylactic acid complex produced by alternately laminating method or casting method as described above, wherein said and biological physiologically active substance powder, and optionally the remainder components, for example so that the above-described preferred content, and mixed by applying the similar known method the mixture to prepare further, a method of forming a drug release layer by the same known methods are mentioned on the surface of the body portion with the mixture.

また、例えば、前記薬剤放出層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層からなる場合であれば、例えば、前記生物学的生理活性物質と前記残部成分とを、例えば上記のような好ましい含有率となるように、上記と同様な公知の方法を適用して混合して前記生物学的生理活性物質を含む層を形成するための混合物を調製し、更に、同様に、上記のような交互積層法やキャスト法により製造した前記ポリ乳酸複合体と前記残部成分とを、例えば上記のような好ましい含有率となるように、上記と同様な公知の方法を適用して混合して前記ポリ乳酸複合体を含む層を形成するための混合物を調製し、これらの混合物を順に前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法で塗布等して薬剤放出層を形成する方法が挙げられ Further, for example, in the case where the drug release layer is a layer comprising a layer and the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance, for example, with the biological physiologically active substance and the remainder component , for example, so that the above-described preferred content, to prepare a mixture for forming a layer containing the biological physiologically active substance is mixed by applying the similar known methods, further, Similarly, with the polylactic acid complex and the remainder component prepared by alternately laminating method or casting method as described above, for example, so that the above-described preferred content, applying the same known methods a mixture for forming a layer containing the polylactic acid complex was prepared by mixing the drug release layer by coating or the like mixtures thereof on the surface of the body portion in order in the same known methods It can be mentioned a method of forming .
前記薬剤放出層が、更に前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層以外の層を有する場合は、このような方法で形成したこれらの層の上面や下面や、これらの層の間に、同様な方法で、例えば前記生分解性高分子からなる層を形成することができる。 The drug release layer may further have a layer other than the layer containing the layer and the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance, and the upper surface and the lower surface of the layers formed in this way, between these layers, in a similar manner, it can be formed, for example, a layer composed of the biodegradable polymer.

また、例えば、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している場合であれば、例えば、予め末端に水酸基やカルボキシル基を持つD体及びL体ポリ乳酸から前記ステレオコンプレックス構造のポリ乳酸複合体を作成し、この末端の官能基をマイクロイニシエーターとして前記生物学的生理活性物質とエステル結合やアミド結合させる方法が挙げられる。 Further, for example, in the case where at least part of the biological physiologically active substance is bound the polylactic acid complex chemically, for example, D form and L-form polylactic acid having a hydroxyl group or carboxyl group previously terminated the create a polylactic acid complex of stereocomplex structure, wherein said to biological physiologically active substance and an ester bond or an amide bond functional group of the terminal as a micro initiator and the like from. 他にも、前記生物学的生理活性物質の特定の官能基を開始点としてラクチドを成長させ、前記ステレオコンプレックス構造を有するポリ乳酸複合体を形成する方法を適用して混合物を調製し、更に、この混合物を用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。 Additional lactide allowed to grow specific functional groups of the biological physiologically active substance as a starting point, by applying the method of forming the polylactic acid complex mixture was prepared having the stereocomplex structure, further, a method of forming a drug release layer by the same known methods are mentioned on the surface of the body portion with the mixture.

また、例えば、前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が、前記交互積層法により形成した前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜の間に含有されている場合であれば、例えば、D体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、L体ポリ乳酸をアセトニトリルに溶解させた溶液と、前記生物学的生理活性物質を溶解させた溶液とを準備し、PFA(四フッ化エチレン・パーフルオロアルコキビニルエーテル共重合樹脂)等の基板を各溶液に順に浸漬し、乾燥を繰り返す方法を適用して混合物を調整し、更に、この混合物を用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。 Further, for example, at least a portion of the biological physiologically active substance, in the case that is contained between the thin film of the micro-order films and / or nano-order ultrathin film formed by the alternate lamination method, for example, , D bodies polylactic acid was dissolved in acetonitrile solution, prepared a solution in which the L-form polylactic acid is dissolved in acetonitrile, and a solution prepared by dissolving the biological physiologically active substance, PFA (tetrafluoroethylene - a perfluoroalkoxy vinyl ether copolymer resin) substrate such as by immersion in sequence to each solution, by applying the method of repeating the drying and adjust the mixture, further, as described above on the surface of the body portion with the mixture and a method of forming a drug release layer by a known method such. ここで、例えば、この基板を、まず、D体ポリ乳酸を溶解させた溶液に浸漬し、乾燥させ、次に、前記生物学的生理活性物質を溶解させた溶液に浸漬し、乾燥させ、更に、L体ポリ乳酸を溶解させた溶液に浸漬し、乾燥させた後、再度、前記生物学的生理活性物質を溶解させた溶液に浸漬し、乾燥させる。 Here, for example, the substrate, first, dipped in a solution prepared by dissolving D-polylactic acid, dried, then dipped in a solution prepared by dissolving the biological physiologically active substance, and dried, further was immersed in a solution prepared by dissolving L-form polylactic acid, dried, again, the soaked in a solution prepared by dissolving a biologically physiologically active substance, and dried. この操作を繰り返し行うことで、前記ポリ乳酸複合体を形成する前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の、全ての薄膜の間に前記生物学的生理活性物質が含有されることとなる。 This operation is repeated to perform, of the micro-order films and / or nano-order ultrathin film to form said polylactic acid complex, and that the biological physiologically active substance during all thin film is contained. このような方法を適用して前記生物学的整理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を調製し、更に、これを用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。 Such methods to apply to prepare the polylactic acid complex comprising said biological organize active substances, further drug release layer by the similar methods known to a surface of the main body portion by using the A method of forming and the like.

また、例えば、前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記D体ポリ乳酸又は前記L体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症剤と化学結合した前記L体ポリ乳酸又は前記D体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を用いた場合であれば、例えば、D体ポリ乳酸と前記狭窄又は再狭窄抑制剤とをエステル結合又はアミド結合させたものをアセトニトリルに溶解させた溶液と、L体ポリ乳酸と前記抗炎症剤とをエステル結合又はアミド結合させたものをアセトニトリルに溶解させた溶液とを準備し、PFA(四ふっ化エチレン・パーフルオロアル Further, for example, the the D-polylactic acid or the L-form polylactic acid stenosis or restenosis inhibiting agent chemically bonds the biologically physiologically active substance, and said anti-inflammatory agent is a said biological physiologically active substance using said L-form polylactic acid or the D-polylactic acid chemically bonded, said manufactured by micro-order films and / or alternating lamination method performed by forming a thin film nano-order ultrathin film, wherein the biological physiological in the case of using the polylactic acid complex comprising an active substance, for example, a solution in which those were an ester bond or an amide bond and the D-polylactic the stenosis or restenosis inhibitor dissolved in acetonitrile, the L-form polylactic acid that said an anti-inflammatory agent is an ester bond or an amide bond is prepared with a solution obtained by dissolving in acetonitrile, PFA (tetrafluoroethylene-perfluoro al キビニルエーテル共重合樹脂)等の基板を各溶液に交互に浸漬し、乾燥させる操作を繰り返す方法を適用して混合物を調整し、更に、この混合物を用いて前記本体部の表面に上記と同様な公知の方法によって薬剤放出層を形成する方法が挙げられる。 A substrate such as a key vinyl ether copolymer resin) was dipped alternately in each solution, by applying the method of repeating an operation to dry and adjust the mixture, further, similar to the above on the surface of the body portion with the mixture and a method of forming a drug release layer by a known method.

なお、前記本体部を形成する方法は特に限定されず、公知の方法で形成することができる。 The method for forming the body portion is not particularly limited, and may be formed by a known method.
例えば、本発明の生体内留置物がステントである場合、上記のような材質のものを繊維状とした後、円筒状に編み上げる方法や、この材質のものを管状体に成形し、これに細孔を設ける方法が挙げられる。 For example, if the in-vivo indwelling of the present invention is a stent, after those materials described above as fibrous, a method of braiding a cylindrical shaped ones of the material to the tubular body, to which fine a method of providing a hole and the like.

このように、本発明は、前記本体部の表面に前記薬剤放出層を有する生体内留置物である。 Thus, the present invention is a vivo indwelling having the drug releasing layer on the surface of the body portion.
したがって、本発明の生体内留置物の断面を示すと、例えば次に示す図2〜6のようになる。 Therefore, when showing the cross section of the in-vivo indwelling of the present invention, it is shown in Figure 2-6 below, for example.

次に、本発明の生体内留置物が図1に示したステントである場合を例に挙げ、そのA−A線断面図及びB−B線断面図について、いくつかの態様を説明する。 Next, vivo indwelling of the present invention is an example in a stent illustrated in Figure 1, for the A-A line cross-sectional view and a sectional view taken along line B-B, illustrating several embodiments.
図2、3は、図1のA−A線に沿って切断した場合の拡大横断面図である。 Figure 2 is an enlarged cross-sectional view, cut along the line A-A of FIG.
図2は、図1に示したステント1が、ステント本体10の表面に、生物学的生理活性物質を含む層32とポリ乳酸複合体を含む層42とからなる薬剤放出層を有するステントである態様の場合の断面図である。 Figure 2 is a stent 1 shown in FIG. 1, the surface of the stent body 10, is a stent having a drug release layer comprising a layer 42 comprising layers 32 and polylactic acid complex comprising a biological physiologically active substance it is a sectional view of the embodiment.
また、図3は、図1に示したステント1が、ステント本体10を有し、この表面に、粉体の生物学的生理活性物質30が分散したポリ乳酸複合体40からなる薬剤放出層を有するステントである場合の断面図である。 Further, FIG. 3, the stent 1 shown in FIG. 1 has a stent body 10, on the surface, the drug release layer biologically physiologically active substance 30 of the powder consisting of polylactic acid composite 40 containing dispersed it is a sectional view of a stent having.

次に、図4、5は、図1のB−B線に沿って切断した場合の拡大横断面図である。 Next, FIGS. 4 and 5 is an enlarged cross-sectional view, cut along the line B-B of FIG.
図4は、図2で示したものと同様の態様の場合を示すものである。 Figure 4 shows the case of a manner similar to that shown in FIG. また、図5は、図3で示したものと同様の態様の場合を示すものである。 Further, FIG. 5 shows the case of a similar embodiment to that shown in FIG.

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Following illustratively describes the invention based on examples, the present invention is not limited thereto.
<実施例1> <Example 1>
重量平均分子量が約15万のL−ポリ乳酸(API社製、100L0105)ペレット(以下、「PLLA」ともいう)、及び発酵法により合成した重量平均分子量が約5万のD−ポリ乳酸(以下、「PLDA」ともいう)を、各々、予め50℃に調整したアセトニトリル溶液に溶解した(以下、各々の溶液を「PLLA溶液」及び「PLDA溶液」ともいう)。 Weight average molecular weight of about 150,000 L- polylactic acid (API Corporation, 100L0105) pellets (hereinafter, also referred to as "PLLA"), and the weight average molecular weight obtained by combining approximately 50,000 D- polylactic acid (hereinafter by fermentation , also referred to) and "PLDA", respectively, in advance 50 was dissolved in adjusting acetonitrile solution ° C. (hereinafter, referred to each of the solution to as "PLLA solution" and "PLDA solution"). ここで各々の濃度は、共に30mg/mlとなるようにした。 Wherein each concentration was as both the 30 mg / ml.
次に、PFA板をこの2つの溶液に交互に15分間ずつ浸漬し、乾燥させる操作を繰り返した。 Next, immersed by 15 minutes PFA plate alternately in the two solutions, it was repeated drying. 具体的にはPFA板をPLLA溶液に15分間浸漬し、純水で洗浄し、乾燥した後、PLDA溶液に15分間浸漬し、その後、同様に純水で洗浄し、乾燥する。 Specifically, it soaked 15 minutes PFA plate PLLA solution, washed with pure water, dried, and immersed for 15 minutes in PLDA solution, then similarly washed with deionized water and dried. このような一連の操作を1ステップとし、これを630ステップ繰り返した。 With such a series of operations one step, which was repeated 630 steps. そして、PFA板の表面に50μmの厚さのポリ乳酸複合体の薄膜状のフィルムを形成した。 Then, to form a thin film-like film of polylactic acid complex of a thickness of 50μm on the surface of the PFA sheet.
次にこのような交互積層法により形成したフィルムを120℃のオイルバス中に浸漬させ、その後オイルバスを150℃に昇温させてフィルムを一軸延伸させた。 Then is immersed film formed by such alternate lamination method in an oil bath at 120 ° C., after which the film is heated to an oil bath to 0.99 ° C. was uniaxially stretched. この時の延伸倍率は4倍とした。 Draw ratio at this time was 4 times. 延伸により得られたフィルムの厚さは40μmであった。 The thickness of the film obtained by stretching was 40 [mu] m. そして、この延伸させたフィルムをJIS K7113(プラスチックの引張試験方法)に基づく引張試験に供し破断強度、破断伸度を求めた。 The breaking strength subjected this was stretched film tensile test based on JIS K7113 (tensile test method of plastic), was determined breaking elongation. ここでフィルムは1/5スケールの2号形試験片に打ち抜いたものを用いた。 Here the film used was punched into a No. 2 form test pieces of 1/5 scale.
結果を第1表に示す。 The results are shown in Table 1.

<実施例2> <Example 2>
PLLAとPLDAとを、予め50℃に調整したアセトニトリル溶液中にそれぞれ別々に溶解させ、その後、PLLA:PLDA=50:50の割合になるように、それらを混合させた。 A PLLA and PLDA, were respectively dissolved separately in acetonitrile solution previously adjusted 50 ° C., then, PLLA: PLDA = 50: so that the 50 proportion of was them mixed. ここで、PLLAとPLDAとの合計濃度が20mg/mlとなるようにした。 Here, the total concentration of PLLA and PLDA was set to be 20 mg / ml.
次に、その溶液をPFAシャーレに入れ、厚さ150μmのキャストフィルムを作製した。 Next, place the solution PFA petri dish, to produce a cast film having a thickness of 150 [mu] m. その後、このフィルムを80℃の温浴中で一軸延伸させた。 It was then uniaxially stretched in a warm bath of the film 80 ° C.. この時の延伸倍率は4倍とした。 Draw ratio at this time was 4 times. 延伸により得られたフィルムの厚さは100μmであった。 The thickness of the film obtained by stretching was 100 [mu] m. そして、この延伸させたフィルムをJIS K7113(プラスチックの引張試験方法)に基づく引張試験に供し破断強度、破断伸度を求めた。 The breaking strength subjected this was stretched film tensile test based on JIS K7113 (tensile test method of plastic), was determined breaking elongation. ここでフィルムは1/5スケールの2号形試験片に打ち抜いたものを用いた。 Here the film used was punched into a No. 2 form test pieces of 1/5 scale.
結果を第1表に示す。 The results are shown in Table 1.

<実施例3、4> <Examples 3 and 4>
実施例3では、実施例2において50:50としたPLLA:PLDAの比を45:55とし、その他は全て同様とした操作及び測定を行った。 In Example 3, PLLA was 50:50 in Example 2: the ratio of PLDA and 45:55, other procedures were performed and measurements were the same for all.
実施例4では、実施例2において50:50としたPLLA:PLDAの比を55:45とし、その他は全て同様とした操作及び測定を行った。 In Example 4, PLLA was 50:50 in Example 2: the ratio of PLDA and 55:45, other procedures were performed and measurements were the same for all.
結果を第1表に示す。 The results are shown in Table 1.

<比較例1> <Comparative Example 1>
50質量%のL−ポリ乳酸と50質量%のD−ポリ乳酸との共重合体(API社製 100D065)ペレット(以下、「DL−PLA」ともいう)を、予め23℃に調整したアセトン中に溶解させた。 Copolymer of 50 wt% L-polylactic acid and 50 wt% D-polylactic acid (API Corporation 100D065) pellets (hereinafter, also referred to as "DL-PLA"), and acetone previously adjusted 23 ° C. It was dissolved in. ここで、アセトン中の共重合体濃度が5%となるようにした。 Here, and as a copolymer concentration in the acetone to 5%.
次に、その溶液をPFAシャーレに入れ、厚さ150μmのキャストフィルムを作製した。 Next, place the solution PFA petri dish, to produce a cast film having a thickness of 150 [mu] m. その後、このフィルムを80℃の温浴中で一軸延伸させた。 It was then uniaxially stretched in a warm bath of the film 80 ° C.. この時の延伸倍率は4倍とした。 Draw ratio at this time was 4 times. 延伸により得られたフィルムの厚さは100μmであった。 The thickness of the film obtained by stretching was 100 [mu] m. そして、この延伸させたフィルムをJIS K7113(プラスチックの引張試験方法)に基づく引張試験に供し破断強度、破断伸度を求めた。 The breaking strength subjected this was stretched film tensile test based on JIS K7113 (tensile test method of plastic), was determined breaking elongation. ここでフィルムは1/5スケールの2号形試験片に打ち抜いたものを用いた。 Here the film used was punched into a No. 2 form test pieces of 1/5 scale.
結果を第2表に示す。 The results are shown in Table 2.

<比較例2〜7> <Comparative Example 2-7>
比較例2〜7では、実施例1において50:50としたPLLA:PLDAの比を70:30(比較例2)、30:70(比較例3)、60:40(比較例4)、40:60(比較例5)、100:0(比較例6)、0:100(比較例7)とし、その他は全て同様とした操作及び測定を行った。 In Comparative Example 2 to 7, PLLA was 50:50 in Example 1: the ratio of PLDA 70:30 (Comparative Example 2), 30: 70 (Comparative Example 3), 60: 40 (Comparative Example 4), 40 : 60 (Comparative example 5), 100: 0 (Comparative example 6), 0: 100 and (Comparative example 7), other procedures were performed and measurements were the same for all.
結果を第2表に示す。 The results are shown in Table 2.

<実施例5> <Example 5>
PLLAとPLDAとを、予め50℃に調整したアセトニトリル溶液中にそれぞれ別々に溶解させ、その後PLLA:PLDA=50:50の割合になるように、それらを混合させた。 A PLLA and PLDA, were respectively dissolved separately in acetonitrile solution previously adjusted 50 ° C., followed PLLA: it was to be a 50 ratio, let them mixed: PLDA = 50. ここで、PLLAとPLDAとの合計濃度が20mg/mlとなるようにした。 Here, the total concentration of PLLA and PLDA was set to be 20 mg / ml.
次に、この溶液に抗癌剤であるラパマイシン(以下、「RM」ともいう)を混合させた。 Next, this solution rapamycin an anticancer agent (hereinafter, also referred to as "RM") were mixed. ここでRMの混合量は、PLLAとPLDAとの合計質量に対して、質量比で1:1となるようにした。 Mixing amount here RM, based on the total weight of the PLLA and PLDA, 1 mass ratio: was 1 become as. そして、これらPLLA、PLDA及びRMが溶解したアセトニトリル溶液に更にアセトニトリルを加え、PLLA、PLDA及びRMの合計濃度が1質量%になるように調整した。 And these PLLA, more acetonitrile acetonitrile solution PLDA and RM are added and dissolved, PLLA, the total concentration of PLDA and RM was adjusted to 1 mass%.
次に、このアセトニトリル溶液を、ステント本体(Tsunami(外径2.1mm、長さ10mm、厚さ80μm)、テルモ社製)の表面にスプレー(マイクロスプレーガン−II、NORDSON社製)を用いて噴霧した。 Next, the acetonitrile solution, the stent body (Tsunami (outer diameter 2.1 mm, length 10 mm, thickness 80 [mu] m), manufactured by Terumo Corporation) with the surface of the spray (micro spray gun -II, manufactured by NORDSON Co., Ltd.) It was sprayed. そして、乾燥後、約600μgのポリ乳酸複合体及びRMからなる薬剤放出層がステント本体の表面に形成されることを走査型電子顕微鏡(SEM)により確認した。 Then, after drying, it was confirmed by about 600μg of poly-lactic acid complex and a scanning electron microscope that the drug release layer composed of RM is formed on the surface of the stent body (SEM).
次に、このステントを外径3.0mmまでバルーンカテーテル(アラシ、テルモ社製)で拡張して、その表面の薬剤放出層の破壊度合いを顕微鏡観察した。 Next, the stent balloon catheter (Arashi, manufactured by Terumo Corporation) to an outer diameter 3.0mm extend in the destruction degree of drug release layer on the surface thereof was observed under a microscope.
この結果、薬剤放出層に剥離やクラックが認められず(図6)、バルーン拡張に良好に追随することを確認した。 As a result, not observed peeling or cracks in the drug release layer (Fig. 6), it was confirmed that better follow the balloon expansion.

<比較例8> <Comparative Example 8>
PLLAとRMとをテトラヒドロフラン(THF)に質量比で1:1となるように溶解した。 A PLLA and RM in a mass ratio of tetrahydrofuran (THF) 1: was dissolved to be 1. ここで、PLLAとRMとの合計濃度が1質量%となるようにした。 Here, the total concentration of PLLA and RM was 1 mass%.
次に、このTHFを、ステント本体(Tsunami(外径2.1mm、長さ10mm、厚さ80μm)、テルモ社製)の表面にスプレー(マイクロスプレーガン−II、NORDSON社製)を用いて噴霧した。 Then, the THF, the stent body (Tsunami (outer diameter 2.1 mm, length 10 mm, thickness 80 [mu] m), manufactured by Terumo Corporation) using a spray to the surface of the (micro spray gun -II, manufactured by NORDSON Co., Ltd.) spraying did. そして、乾燥後、約600μgのPLLA及びRMからなる薬剤放出層がステント本体の表面に形成されることを走査型電子顕微鏡(SEM)により確認した。 Then, after drying, it was confirmed by approximately 600μg of PLLA and a scanning electron microscope that the drug release layer composed of RM is formed on the surface of the stent body (SEM).
この結果、薬剤放出層に剥離やクラックが認められ(図7)、バルーン拡張に良好に追随できないことを確認した。 As a result, peeling and cracking was observed in the drug release layer (Fig. 7), it was confirmed satisfactorily to not follow the balloon expansion.

<比較例9> <Comparative Example 9>
比較例8で用いたPLLAの代わりにポリカプロラクトン(PCL)を用い、その他の条件は全て同じとし操作を行った。 Using polycaprolactone instead of PLLA used in Comparative Example 8 (PCL), other conditions were all subjected to the same city operation.
そして、比較例8と同様に、乾燥後、約600μgのPCL及びRMからなる薬剤放出層がステント本体の表面に形成されることを走査型電子顕微鏡(SEM)により確認した。 Then, in the same manner as in Comparative Example 8, after drying, it was confirmed by approximately 600μg of PCL and a scanning electron microscope that the drug release layer composed of RM is formed on the surface of the stent body (SEM).
この結果、薬剤放出層に剥離が認められなかったものの、クラックが認められ(図8)、バルーン拡張に良好に追随できないことを確認した。 As a result, although the peeling drug release layer was not observed, cracks were observed (FIG. 8), it was confirmed satisfactorily to not follow the balloon expansion.

<実施例6及び7> <Examples 6 and 7>
PLLAを30mg/mlとなるようにアセトニトリルに溶解したPLLA溶液をビーカーに用意した。 PLLA was the PLLA solution in acetonitrile so that 30 mg / ml is prepared in a beaker. また、同様に、PLDAを30mg/mlとなるようにアセトニトリルに溶解したPLDA溶液をビーカーに用意した。 Similarly, to prepare a PLDA solution in acetonitrile so that the PLDA and 30 mg / ml beaker. そして、これらのPLLA溶液を入れたビーカー及びPLDA溶液を入れたビーカーを50℃に調整した湯浴に漬け、PLLA溶液及びPLDA溶液を50℃に保持した。 Then, dipped beaker containing beaker and PLDA solution put these PLLA solutions in a water bath adjusted to 50 ° C., and held the PLLA solution and PLDA solution 50 ° C.. ここで、各溶液中でPLLA及びPLDAは完全に溶解した。 Here, PLLA and PLDA was completely dissolved in each solution.
また、別に、抗炎症剤であるアスピリン(以下、「AP」ともいう)を5質量%でTHFに溶解した溶液(以下、「AP溶液」ともいう)をビーカーに用意した。 Separately, Aspirin is an anti-inflammatory agent (hereinafter, also referred to as "AP") solution in THF at 5 wt% (hereinafter, also referred to as "AP solution") was prepared in a beaker.
また、別に、PLLA:PLDA:RM=1:1:0.5であり、これらの合計濃度が10mg/mlとなるように調整した塩化メチレン溶液を(以下、「RM溶液」ともいう)をビーカーに用意した。 Separately, PLLA: PLDA: RM = 1: 1: 0.5, the beaker methylene chloride solution these total concentration was adjusted to 10mg / ml (hereinafter, also referred to as "RM solution") I was prepared to.

次に、ステント(Tsunami(外径2.1mm、長さ10mm、厚さ80μm)、テルモ社製)を50℃に調整された上記のPLLA溶液に15分間浸漬した。 Next, the stent (Tsunami (outer diameter 2.1 mm, length 10 mm, thickness 80 [mu] m), produced by Terumo Corporation) was immersed for 15 minutes in the above PLLA solution adjusted to a 50 ° C.. そして、PLLA溶液から取り出した後、このステントに洗浄・乾燥操作を施し、ステント表面にPLLAの薄膜を形成した。 After removal from the PLLA solution, subjected to washing and drying operations in this stent, to form a thin film of PLLA stent surface. ここで、洗浄・乾燥操作は、具体的には、PLLA溶液から取り出したステントをアセトニトリルで約15秒間洗浄した後、超純水で約10秒洗浄し、更に窒素ガスで乾燥する操作である。 Here, the washing and drying operations, specifically, after the stent was removed from the PLLA solution was washed for about 15 seconds with acetonitrile, washed about 10 seconds with ultrapure water, an operation further dried with nitrogen gas.
次に、ここで得られたPLLAの薄膜を表面に形成したステントを、50℃に調整された上記のPLDA溶液に15分間浸漬し、同様な洗浄・乾燥操作を施して、ステント表面に、更にPLDAの薄膜を形成した。 Then, here the obtained thin film was formed on the surface stent PLLA, was immersed for 15 minutes in the above PLDA solution adjusted to 50 ° C., and subjected to the same washing and drying procedures, the stent surface, further to form a thin film of PLDA.
このようにPLLAの薄膜を形成し、更にその上面にPLDAの薄膜を形成する操作を1ステップとする。 Thus forming a thin film of PLLA, further to one step operation of forming a thin film of PLDA on its upper surface. そして、このような操作を更に5ステップ行い(つまり、合計で6ステップ行い、ステントの表面にPLLAの薄膜及びPLDAの薄膜を各々6枚ずつ、交互に形成した)、ステントの表面にPLLAの薄膜及びPLDAの薄膜が積層された層(ポリ乳酸複合体層)を形成した。 Then, such an operation a further 5 steps performed (i.e., for 6 steps in total, one by each six thin films of the thin film and PLDA of PLLA on the surface of the stents were formed alternately), PLLA thin film on the surface of the stent and a thin film of PLDA formed the stacked layers (polylactic acid composite layer). ここで、このポリ乳酸複合体層の厚さは約0.45μmであった。 The thickness of the polylactic acid composite layer was about 0.45 [mu] m.
このようなポリ乳酸複合体層を形成する6ステップからなる一連の操作を、以下では「操作1」ともいう。 A series of operations consisting of 6 forming such polylactic acid composite layer, in the following also referred to as "operation 1".

次に、このポリ乳酸複合体層の上面に、マイクロシリンジを用いてAP溶液をコーティングし、約1μmの層(AP層)を形成した。 Next, the upper surface of the polylactic acid composite layer, coating the AP solution using a micro-syringe to form a layer of about 1 [mu] m (AP layer).
このような約1μmのAP層を形成する操作を、以下では「操作2」ともいう。 The operation of forming the AP layer such about 1 [mu] m, in the following also referred to as "operation 2".

次に、このAP層を形成したステントに、更に、操作1を施し、その後、更に、操作2及び操作1を施して、ステントの表面に約3.4μmの厚さのPLLA、PLDA及びAPからなる層を形成した。 Next, the stents forming the AP layer further subjected to operation 1, then further subjected to operation 2 and operation 1, PLLA having a thickness of about 3.4μm on the surface of the stent, from PLDA and AP It was formed consisting of the layers.

次にこの層の上面に、マイクロシリンジを用いてRM溶液をコーティングし、約4μmの層(RM層)を形成した。 Then the upper surface of this layer by coating a RM solution using a micro-syringe to form a layer of about 4 [mu] m (RM layer).

このようにして表面にPLLA、PLDA及びAPからなる層(厚さ:約3.4μm)とRM層(厚さ:約4μm)とからなる薬剤放出層(厚さ:約7.4μm)を有するステントを形成した。 Thus PLLA on the surface, the layer consisting of PLDA and AP (thickness: about 3.4 .mu.m) and RM layer: consists (thickness of about 4 [mu] m) and the drug release layer: having the (thickness of about 7.4 .mu.m) the stent was formed.

このような薬剤放出層を有するステントを3つ形成した。 Such drug-releasing layer was formed three stents with. そして、1つを次に説明する「RM・AP放出量測定試験」に供し、残りの2つを下記の「生体内留置試験」に供した。 Then, subjected to one described below "RM · AP release amount measurement test" provided the other two in "vivo indwelling test" below.

<RM・AP放出量測定試験(実施例6)> <RM · AP release amount measurement test (Example 6)>
この薬剤放出層を有するステントについて、RM及びAPの放出量を測定した。 For stents with the drug release layer, release was measured amount of RM and AP.
具体的には、この薬剤放出層を有するステントを、50℃に調整した10mlの4質量%ウシ血清アルビミン添加逆浸透水(以下、「BSA」ともいう)に浸漬し、φ10mmの攪拌子を用いてマグネットスターラーで200rpmの回転速度で攪拌し、7日後、14日後、28日後、42日後、56日後のBSA中のRM及びAPの質量を測定した。 Specifically, the stent having a drug releasing layer, 4 wt% of 10ml adjusted to 50 ° C. Bovine serum Arubimin added reverse osmosis water (hereinafter, also referred to as "BSA") was immersed in, using a stirrer of φ10mm and stirred at 200rpm rotational speed magnetic stirrer Te, after 7 days, after 14 days, after 28 days, after 42 days was measured RM and AP mass in BSA after 56 days. RM及びAP質量の測定には高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(島津製作所社製)を用いた。 Using high performance liquid chromatography (HPLC) (Shimadzu Corporation) to measure the RM and AP mass.

その結果、RMの放出量は、BSAへ浸漬前の薬剤放出層中のRM質量に対して、14日後は約40%、28日後は約100%であった。 As a result, release of RM, relative RM weight of the drug release layer before immersion into the BSA, after 14 days about 40%, after 28 days was about 100%.
一方、14日後及び28日後のAPの放出量は0%であった。 On the other hand, release of the AP and after 28 days after 14 days was 0%. そして、その後、薬剤放出層中のポリ乳酸複合体の分解に伴ってAPの放出が開始され、42日後のAPの放出量は、BSAへ浸漬前の薬剤放出層中のAP質量に対して約50%であった。 Thereafter, with the decomposition of the polylactic acid complex drug release layer is release of the AP is started, release of the AP after 42 days, about the AP weight of the drug release layer before immersion into the BSA It was 50%. 更に、56日後は約100%であった。 Moreover, after 56 days it was about 100%. また、56日後には、薬剤放出層中のポリ乳酸複合体は全量が分解され消失していた。 Moreover, after 56 days, polylactic acid complex drug release layer is the total amount had been decomposed lost.

<生体内留置試験(実施例7)> <Indwelling Test Example 7>
この薬剤放出層を有するステントについて、3ヶ月間、うさぎの左右腸骨動脈に2本留置する試験を行った。 For stents with the drug release layer, 3 months, two indwelling tested on the left and right iliac arteries of rabbits was performed. その造影写真を図9に示す。 The contrast photograph is shown in Figure 9.
図9に示すように、留置から3ヶ月後に、狭窄は認められなかった。 As shown in FIG. 9, after three months detention, stenosis was observed.

<比較例10> <Comparative Example 10>
比較例8に示した方法で形成したステントを2つ用意した。 The stent is formed by the method shown in Comparative Example 8 were prepared two. そして、実施例7と同様の試験を行った。 Then, the same test was performed as in Example 7.
その造影写真を図10に示す。 The contrast photograph is shown in Figure 10.
図10に示すように、留置から3ヶ月後に、狭窄が認められた。 As shown in FIG. 10, after three months detention, stenosis was observed.

Claims (18)

  1. 本体部の表面に薬剤放出層を有する生体内留置物であって、 An in-vivo indwelling having a drug-releasing layer on the surface of the body portion,
    前記薬剤放出層が、D体ポリ乳酸とL体ポリ乳酸とが45:55〜55:45の質量比でステレオコンプレックス構造の複合体を形成しているポリ乳酸複合体と、生物学的生理活性物質とを含む生体内留置物。 The drug release layer, D body polylactic acid and L-form polylactic acid and 45: 55-55: 45 and polylactic acid complex to form a complex of the stereocomplex structure at a weight ratio of biologically bioactive vivo indwelling which contains a substance.
  2. 前記本体部が、金属材料及び/又は高分子材料からなる請求項1に記載の生体内留置物。 It said body portion-vivo indwelling device according to claim 1 made of a metal material and / or polymeric materials.
  3. 前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が粉体であり、この粉体の生物学的生理活性物質が前記薬剤放出層中で分散している請求項1又は2に記載の生体内留置物。 Wherein at least a portion of the biological physiologically active substance is powder-vivo indwelling device according to claim 1 or 2 biological physiologically active substance of the powder is dispersed in the drug-releasing layer .
  4. 前記生物学的生理活性物質の少なくとも一部が前記ポリ乳酸複合体と化学結合している請求項1〜3のいずれかに記載の生体内留置物。 Vivo indwelling device according to claim 1, wherein at least a portion of the biological physiologically active substance is bound the polylactic acid complex and chemistry.
  5. 前記薬剤放出層が2以上の層からなり、それらの層が前記生物学的生理活性物質を含む層及び前記ポリ乳酸複合体を含む層を含む請求項1又は2に記載の生体内留置物。 The drug-releasing layer is made of two or more layers, in-vivo indwelling device according to claim 1 or 2 the layers comprises a layer comprising a layer and the polylactic acid complex comprising said biological physiologically active substance.
  6. 前記ポリ乳酸複合体を形成するD体ポリ乳酸及び/又はL体ポリ乳酸の重量平均分子量が1,000〜1,000,000である請求項1〜5のいずれかに記載の生体内留置物。 D-polylactic acid and / or L-a weight average molecular weight of polylactic vivo indwelling device according to any one of claims 1 to 5 which is 1,000 to 1,000,000 to form the polylactic acid complex .
  7. 前記ポリ乳酸複合体の重量平均分子量が1,000〜1,000,000である請求項1〜6のいずれかに記載の生体内留置物。 The weight average molecular weight of the polylactic acid complex vivo indwelling device according to any one of claims 1 to 6 is 1,000 to 1,000,000.
  8. 前記ポリ乳酸複合体が、延伸されたポリ乳酸複合体である請求項1〜7のいずれかに記載の生体内留置物。 The polylactic acid complex-vivo indwelling device according to any one of claims 1 to 7 which is stretched polylactic acid complex.
  9. 前記ポリ乳酸複合体が、示差走査熱量測定において65〜75℃の間に第1の融解ピークを有し、200〜250℃の間に第2の融解ピークを有するポリ乳酸複合体である請求項1〜8のいずれかに記載の生体内留置物。 The polylactic acid complex has a first melting peak between 65 to 75 ° C. in differential scanning calorimetry, according to claim polylactic acid complex having a second melting peak between 200 to 250 ° C. vivo indwelling device according to any one of 1-8.
  10. 前記ポリ乳酸複合体が、JIS K7113に規定される破断強度が70MPa以上であり、破断伸度が15%以上であり、ヤング率が100MPa以上であるポリ乳酸複合体である請求項1〜9のいずれかに記載の生体内留置物。 The polylactic acid complex, breaking strength as defined in JIS K7113 is at least 70 MPa, elongation at break is 15% or more, of claims 1 to 9 Young's modulus of the polylactic acid complex is at least 100MPa vivo indwelling device according to any one.
  11. 前記ポリ乳酸複合体が、交互積層法により製造されたポリ乳酸複合体である請求項1〜10のいずれかに記載の生体内留置物。 The polylactic acid complex-vivo indwelling device according to any one of claims 1 to 10 is polylactic acid complex produced by the alternate lamination method.
  12. 前記交互積層法が、マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜を形成して行う交互積層法である請求項11に記載の生体内留置物。 The alternate lamination method is, in-vivo indwelling device according to claim 11 is an alternating lamination method performed by forming a micro-order films and / or nano-order ultrathin film.
  13. 前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の厚さが1nm〜50μmである請求項12に記載の生体内留置物。 The micro order thin film and / or vivo indwelling device according to claim 12 thickness of nanometer order ultra thin film is a 1Nm~50myuemu.
  14. 前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜の間に、前記生物学的生理活性物質を含有する請求項12又は13に記載の生体内留置物。 Wherein during thin micro-order films and / or nano-order ultra-thin-vivo indwelling device according to claim 12 or 13 containing the biological physiologically active substance.
  15. 前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GPIIbIIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びNO産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも1つである請求項1〜14のいずれかに記載の生体内留置物。 Wherein the biological bioactive agent, anticancer, immunosuppressants, antibiotics, antirheumatic, antithrombotic agents, HMG-CoA reductase inhibitors, ACE inhibitors, calcium antagonists, hypolipidemic agents, integrin inhibitors, anti-allergic agents, anti-oxidants, GPIIbIIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improver, DNA synthesis inhibitor, tyrosine kinase inhibitor, antiplatelet agents, anti-inflammatory agents, biological material, interferon, and NO vivo indwelling device according to any one of claims 1 to 14 at least one selected from the group consisting of production promoting substance.
  16. 前記生物学的生理活性物質である狭窄又は再狭窄抑制剤と化学結合した前記D体ポリ乳酸又は前記L体ポリ乳酸と、前記生物学的生理活性物質である前記抗炎症薬と化学結合した前記L体ポリ乳酸又は前記D体ポリ乳酸とを用いて、前記マイクロオーダー薄膜及び/又はナノオーダー超薄膜の薄膜を形成して行う交互積層法により製造された、前記生物学的生理活性物質を含む前記ポリ乳酸複合体を含む薬剤放出層を有する請求項12〜15のいずれかに記載の生体内留置物。 Wherein the D-polylactic acid or the L-form polylactic acid chemically bonded to the stenosis or restenosis inhibitor which is the biologically physiologically active substance, the biologically physiologically active substance the said bound anti-inflammatory drug and chemical by using the L-form polylactic acid or the D-form polylactic acid, the produced by the micro-order films and / or alternating lamination method performed by forming a thin film nano-order ultra-thin film, comprising the biological physiologically active substance vivo indwelling device according to any one of claims 12 to 15 having a drug-releasing layer comprising the polylactic acid complex.
  17. 前記本体部の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状である請求項1〜16のいずれかに記載の生体内留置物。 The shape of the body portion is tubular, tubular, reticulated, fibrous, nonwoven fabric, woven fabric-like or vivo indwelling device according to any one of claims 1 to 16 is filamentary.
  18. ステントである請求項1〜17のいずれかに記載の生体内留置物。 Vivo indwelling device according to any one of claims 1 to 17 is a stent.
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