JP4368072B2 - Topical skin preparation - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤、特に線溶系プロテアーゼ阻害剤を配合した皮膚外用剤の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の正常な角化過程においては表皮細胞内のタンパク分解酵素（プロテアーゼ）が重要な役割を果たしていると考えられているが、乾燥・洗浄剤等の刺激によって表皮細胞が異常増殖した皮膚では、本来ならば表皮基底層付近に局在しているプラスミノーゲンが表皮全層に活性なプラスミンとして散在していることが明らかにされてきた（北村ら：粧技誌；29(2),1995）。
【０００３】
プラスミンはその前駆体であるプラスミノーゲンがプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）によって活性化されたプロテアーゼであり、血液凝固系において血栓形成の抑制という重要な役割を果たしているが、過剰産生されると非特異的なタンパク分解作用により組織や細胞を破壊したり、毛細血管の拡張、血管浸透性の亢進、平滑筋の収縮、疼痛といった、炎症、アナフィラキシーショックの原因となり得る有害なペプチドを生じ、生体にとって悪影響を及ぼすことが知られている。
【０００４】
また、ひとたび皮膚のバリアー機能が破壊されると、表皮細胞の異常増殖や皮膚の外観に変化が生じる以前に、ＰＡの１つであるウロキナーゼの活性が皮膚の上層で高まることも明らかにされている。ウロキナーゼは細胞増殖を促す作用を有しているため、過剰に増加することが表皮肥厚の原因の一つになっていると考えられる。
【０００５】
このような知見に基づき、線溶系プロテアーゼ阻害剤を種々の皮膚疾患に適用した例が、数多く報告されるようになってきた(特開平3-178913、特開平3-178914、特開平3-178915)。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、線溶系プロテアーゼ阻害剤の中には、ジイソプロピルフルオロリン酸（ＤＦＰ）のように生体内の必要なプロテアーゼ活性までも阻害することによって、人体に対して強い毒性を示すものもあり、非特異的な線溶系プロテアーゼ阻害剤の使用は副作用の発現が問題視されていた（Yamamotoら：AIDS Res.Newsl.;11,1997、Kennedy A.R.:Pharmacol.Ther.;78,1998）。
【０００７】
そこで、線溶系プロテアーゼを特異的に阻害する物質が種々の皮膚疾患に対して用いられてきた。これらは標的となる酵素に対してのみ作用することから安全性が高く、またこれらの皮膚疾患の予防効果については優れているものの、改善効果については必ずしも十分ではなく、より優れた薬効剤の開発が期待されていた。
【０００８】
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、線溶系プロテアーゼの活性変化を伴う種々の皮膚疾患、特に乾燥・洗浄剤等の刺激によって生じる肌荒れ・ニキビなど表皮の増殖性異常を認める皮膚状態をより短期間のうちに安全且つ効果的に改善・防止する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００９】
上述のような現状に鑑み、本発明者が鋭意検討した結果、作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤を３種以上組み合わせて配合した皮膚外用剤は、いずれか１種、あるいは作用機序の同じ阻害剤を２種以上配合した場合に比べ、より有効であることを見出した。
【００１０】
本発明の主題はすなわち、作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤を３種以上配合し、該線溶系プロテアーゼ阻害剤が、プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、及びプロウロキナーゼ活性化阻害剤であって該プラスミン阻害剤がトラネキサム酸であり、該ウロキナーゼ阻害剤が酸化亜鉛及び酸化亜鉛と他の無機または有機化合物との複合体からなる群より選択される１種または２種以上であり、該プロウロキナーゼ活性化阻害剤が下記一般式化１で表されるトラネキサム酸のアミド体及びその塩からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする皮膚外用剤。
[式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素数１〜１８の直鎖状または分岐状アルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、ベンジル基または下記一般式化２を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一でも異なってもよい。]
［式中、Ｘは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲン原子を示し、n＝０〜３である。］
を特徴とする皮膚外用剤である。
前記皮膚外用剤において、作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤が、プラスミン阻害剤（抗プラスミン剤）と、ウロキナーゼ阻害剤及び／またはプロウロキナーゼ活性化阻害剤から選ばれることが好適である。
【００１６】
【化４】
【００１７】
前記皮膚外用剤において、線溶系プロテアーゼ阻害剤の配合量が皮膚外用剤全量中０．００１〜３０質量％であり、プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、プロウロキナーゼ活性化阻害剤の活性の比が１：３〜５：８〜１：３であることが好適である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
健常な表皮内には線溶系プロテアーゼとして、ウロキナーゼ前駆体であるプロウロキナーゼとプラスミン前駆体であるプラスミノーゲンが存在する。これらの活性化反応については、プロウロキナーゼが僅かながらプラスミノーゲン活性化能を有するため、一部のプラスミノーゲンがプロウロキナーゼによって活性化されてプラスミンが生じ、前記プラスミンがプロウロキナーゼを活性化しウロキナーゼを生じ、さらに多くのプラスミノーゲンがプラスミンに転換されるという反応経路が存在するものと考えられている。
【００１９】
線溶系プロテアーゼ阻害作用とは、プラスミンやウロキナーゼの活性を直接阻害したり、これらの前駆体が活性化される反応を阻害する作用を指す。皮膚疾患に対する改善・防止効果を向上するためには作用機序の異なる阻害剤、特にプラスミンとウロキナーゼを同時に阻害する薬剤を組み合わせて用いることが重要である。すなわち、本発明の皮膚外用剤にはプラスミン阻害剤と、ウロキナーゼ阻害剤及びプロウロキナーゼ活性化阻害剤の３種以上を用いることが好適である。
【００２１】
プラスミン阻害剤としては、アプロチニン、トラネキサム酸、ε-アミノカプロン酸及びこれらの誘導体の他、抗プラスミン作用を有するとされるオトギリソウ、ノバラ、カリン、ボタン、イチヤクソウ、キイチゴ、シモツケソウ、ジュウヤクなどの植物抽出物が挙げられる。
ウロキナーゼ阻害剤としてはアミロライド、酸化亜鉛及び酸化亜鉛と他の無機または有機化合物との複合体などが挙げられる。
プロウロキナーゼ活性化阻害剤としては、下記一般式化５で表されるトラネキサム酸のアミド体及びその塩などが挙げられる。
【００２２】
前記線溶系プロテアーゼ阻害剤の配合量は皮膚外用剤全量中０．００１〜３０質量％、特に０．０１〜１５質量％であることが好ましい。０．００１ 質量％未満では、本発明でいう効果が十分に発揮されず、３０質量％を越えると使用性上好ましくない。プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、プロウロキナーゼ活性化阻害剤の活性の比は１〜３：５〜８：１〜３であることが好ましい。
【００２３】
【化５】
【００２４】
【化６】
【００２５】
本発明の皮膚外用剤は、患部において線溶系プロテアーゼの活性変化を伴う種々の皮膚疾患、特に乾燥・洗浄剤等の刺激によって生じる肌荒れやニキビなど表皮の増殖性異常を伴う皮膚状態に対して有利に適用される。
【００２６】
また、上記必須成分以外に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００２７】
その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水- 油二層系、水- 油- 粉末三層系等、どのような剤型でも構わない。また、本発明の皮膚外用剤の用途も任意であり、ローション、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル化粧料やファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化粧料、芳香化粧料、洗浄料、軟膏、浴用剤等に用いることができる。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。尚、本発明はこれにより限定されるものではない。配合量は質量％である。
【００３０】
［１］肌荒れ改善・防止効果試験
本発明の皮膚外用剤の外皮適用による肌荒れに対する改善・防止効果を、界面活性剤によって惹起される肌荒れを対象に評価した。方法は以下の通りである。
健常人の上腕内側皮膚１０箇所（直径１．５ｃｍ、両腕）について、３％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で３０分間処理した後、水で軽くすすぎ、水分を拭き取った。
１時間後、表１の９種類の被験試料をそれぞれ上記箇所に１日１回５０μＬずつ、１５日間開放塗布した。また、１箇所は被験試料無適用部位とした。
塗布終了日から数えて、４日後、８日後、１２日後、１６日後に被験部位の肌荒れ状態を測定した。
【００３１】
（１）被験試料
表１に示すように、プラスミン阻害剤としてトラネキサム酸、ウロキナーゼ阻害剤として酸化亜鉛、プロウロキナーゼ活性化阻害剤としてトラネキサム酸のメチルアミド塩酸塩を配合したローションと、トラネキサム酸、酸化亜鉛、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩のうちいずれか２種を配合したローション、トラネキサム酸、酸化亜鉛、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩のいずれか１種のみを配合したローション、及びいずれも配合していないローションを被験試料として用いた。
【００３２】
【表１】
（２）キメの判定基準
被験部位皮膚表面のレプリカをレプリカ剤を用いて採取し、実体顕微鏡（１７倍）にて観察し、以下に示す判定基準にしたがってキメの状態に評点を与える。評点１： 皮溝、皮丘の消失、広範囲の角層のめくれが認められる。評点２： 皮溝、皮丘が不鮮明、角層のめくれが認められる。評点３： 皮溝、皮丘は認められるが、平坦。評点４： 皮溝、皮丘が鮮明。評点５： 皮溝、皮丘が鮮明で整っている。
【００３４】
（３）肌荒れ改善・防止効果の評価
前記判定基準にしたがってキメの状態に評点を与え、被験試料適用部位の評点と被験試料無適用部位の評点との差を求めて、これをもとに肌荒れに対する改善・防止効果を評価する。
◎：評点の差が２以上の被験者の割合が８０％以上。
○：評点の差が２以上の被験者の割合が５０％以上８０％未満。
△：評点の差が２以上の被験者の割合が３０％以上５０％未満。
×：評点の差が２以上の被験者の割合が３０％未満。
【００３５】
（４）皮膚刺激性
各試料を上腕内側（界面活性剤未処理部分）に５０μＬずつ１５日間適用し、各試料に関する皮膚刺激性について以下のように評価した。
◎：適用期間中、肌に痒みまたはヒリヒリ感を認めた被験者の割合が０％○：適用期間中、肌に痒みまたはヒリヒリ感を認めた被験者の割合が５％未満△：適用期間中、肌に痒みまたはヒリヒリ感を認めた被験者の割合が１０％未満×：適用期間中、肌に痒みまたはヒリヒリ感を認めた被験者の割合が１０％以上
結果を表２に示す。
【００３６】
【表２】
表２から分かるように、トラネキサム酸、酸化亜鉛、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩の活性の比を１〜３：５〜８：１〜３の比で配合した試験例１は最も短期間のうちにカミソリ負けによる肌荒れに対して優れた改善効果を示し、上記比とは異なる配合量の試験例２がこれに次ぐ効果を示した。また、トラネキサム酸と酸化亜鉛を配合した試験例３、及びトラネキサム酸とトラネキサム酸メチルアミド塩酸塩を配合した試験例４もそれに準ずる効果を示した。しかし、トラネキサム酸、酸化亜鉛、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩のいずれか１種のみを配合した試験例５〜７、及び酸化亜鉛とトラネキサム酸メチルアミド塩酸塩を配合した試験例８は試験例１〜４よりも改善効果が現れるのが遅く、いずれも配合していない試験例９にいたっては、１６日後においても改善効果が低かった。また、本発明の試験例１〜４には皮膚刺激性は全く認められず、安全な外用剤であると考えられた。
【００３８】
以上より、試験例１〜４は界面活性剤による肌荒れに対して改善・防止効果があることが確認され、冬季の乾燥、及びカミソリ負けによる肌荒れに対しても同様に改善・防止効果を有するものと推測される。
【００３９】
［２］ニキビ肌に対する改善効果試験
本発明に係る皮膚外用剤の外皮適用によるニキビ肌に対する改善効果を下記の様にして評価した。
（１）被験試料
表３に示すように、プラスミン阻害剤としてイチヤクソウの３０％エタノール抽出物、ウロキナーゼ阻害剤としてシリカ被覆酸化亜鉛、プロウロキナーゼ活性化阻害剤としてトラネキサム酸エチルアミドをそれぞれ配合したクリームと、シリカ被覆酸化亜鉛のみを配合したクリームを被験試料として用いた。
【００４０】
【表３】
（２）判定基準
ニキビに悩む２０〜２８歳の女性パネル４０名を２０名ずつ２群に分け、表４に示す試験例１０もしくは試験例１１を顔面に２週間連用させた。
２週間後、試験前とのニキビの状態をパネル自身が評価し（症状が改善された＝Ａ、症状が不変または悪化した＝Ｂ）、以下の基準をもとに改善効果を判定した。同時に前記基準に従って皮膚刺激性について評価した。
結果を表４に示す。
【００４２】
＜改善効果判定基準＞
◎＝高い改善効果あり ：２０名中１５名以上がＡと評価
○＝改善効果あり ：２０名中１０〜１４名がＡと評価
△＝改善傾向あり ：２０名中５〜９名がＡと評価
×＝無効 ：２０名中Ａの評価が５名未満
【００４３】
【表４】
表５から判るように、試験例１０は試験例１１に比べ、ニキビ肌に対するより優れた改善効果が認められた。また、本発明の試験例１０には皮膚刺激性は全く認められず、安全な外用剤であると考えられた。
【００４５】
実施例１ クリーム
（処方） 質量％
ステアリン酸 ２．０
ステアリルアルコール ７．０
水添ラノリン ２．０
スクワラン ５．０
２−オクチルドデシルアルコール ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル
３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
プロピレングリコール ５．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ０．１
トラネキサム酸 １．０
シリカ被覆酸化亜鉛 １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よく攪拌しながら３０℃まで冷却する。
【００４６】
実施例２ 乳液
（処方） 質量％
マイクロクリスタリンワックス １．０
ミツロウ ２．０
ラノリン ２０．０
流動パラフィン １０．０
スクワラン ５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０
ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル
１．０
プロピレングリコール ７．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ２．０
トラネキサム酸 １．０
酸化亜鉛 １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
イオン交換水にトラネキサム酸とトラネキサム酸メチルアミド塩酸塩及びプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相を攪拌しながら水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、よく攪拌しながら３０℃まで冷却する。
【００４７】
実施例３ ゼリー
（処方） 質量％
９５％エチルアルコール １０．０
ジプロピレングリコール １５．０
ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル
２．０
カルボキシビニルポリマー(カーボポール940TM：B.F.Goodrich Chemical company)
０．０５
苛性ソーダ ０．１５
Ｌ−アルギニン ０．１
オトギリソウ５０％エタノール抽出物 １．０
トラネキサム酸エチルアミド塩酸塩 ０．０１
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、トラネキサム酸エチルアミド塩酸塩を加える。（Ａ層）一方９５％エチルアルコールにポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、Ａ層に添加する。次いでその他の成分を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ、増粘する。
【００４８】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の皮膚外用剤を利用すれば、線溶系プロテアーゼの活性変化を伴う種々の皮膚疾患、特に乾燥・洗浄剤等の刺激によって生じる肌荒れ・ニキビなど表皮の増殖性異常を認める皮膚状態をより短期間のうちに安全且つ効果的に改善・防止することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an improvement in an external preparation for skin, particularly an external preparation for skin containing a fibrinolytic protease inhibitor.
[0002]
[Prior art]
In the normal keratinization process of the skin, it is thought that proteolytic enzymes (proteases) in the epidermal cells play an important role, but in the skin where the epidermal cells proliferate abnormally by stimulation such as drying / cleaning agent, Originally, it has been clarified that plasminogen localized in the vicinity of the basal layer of the epidermis is scattered as active plasmin in the entire epidermis (Kitamura et al .: Cosmetic Technology Journal; 29 (2), 1995 ).
[0003]
Plasmin is a protease in which its precursor plasminogen is activated by plasminogen activator (PA) and plays an important role in inhibiting thrombus formation in the blood coagulation system. Nonspecific proteolytic action destroys tissues and cells, produces harmful peptides that can cause inflammation and anaphylactic shock, such as dilation of capillaries, increased vascular permeability, smooth muscle contraction, and pain. It is known to have an adverse effect on people.
[0004]
In addition, once the skin barrier function is destroyed, the activity of urokinase, one of PAs, increases in the upper layer of skin before abnormal growth of epidermal cells and changes in skin appearance occur. Yes. Since urokinase has an action of promoting cell proliferation, excessive increase is considered to be one of the causes of epidermal thickening.
[0005]
Based on such knowledge, many examples in which a fibrinolytic protease inhibitor is applied to various skin diseases have been reported (Japanese Patent Laid-Open Nos. 3-179913, 3-178914, and 3-178915 ).
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
However, some fibrinolytic protease inhibitors, such as diisopropylfluorophosphate (DFP), are highly toxic to the human body by inhibiting even the necessary protease activity in the living body. The use of a typical fibrinolytic protease inhibitor has been regarded as an issue of side effects (Yamamoto et al .: AIDS Res. Newsl .; 11, 1997, Kennedy AR: Pharmacol. Ther .; 78, 1998).
[0007]
Therefore, substances that specifically inhibit fibrinolytic proteases have been used for various skin diseases. These are highly safe because they act only on the target enzyme, and they are excellent in the preventive effect of these skin diseases, but the improvement effect is not always sufficient, and the development of better medicinal agents Was expected.
[0008]
The present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and recognizes various skin diseases accompanied by changes in the activity of fibrinolytic proteases, in particular, abnormalities in the growth of the epidermis such as rough skin and acne caused by stimulation of drying / cleaning agents. An object of the present invention is to provide a skin external preparation that improves and prevents a skin condition safely and effectively in a shorter period of time.
[0009]
In view of the present situation as described above, as a result of intensive studies by the present inventor, the skin external preparation formulated with a combination of three or more fibrinolytic protease inhibitors having different action mechanisms is any one kind or the action mechanism. It has been found that it is more effective than the case where two or more of the same inhibitors are blended.
[0010]
The subject of the present invention is that three or more types of fibrinolytic protease inhibitors having different mechanisms of action are blended, and the fibrinolytic protease inhibitors are a plasmin inhibitor, a urokinase inhibitor, and a prourokinase activation inhibitor, The plasmin inhibitor is tranexamic acid, and the urokinase inhibitor is one or more selected from the group consisting of zinc oxide and a complex of zinc oxide and other inorganic or organic compounds, and the prourokinase An external preparation for skin, wherein the activation inhibitor is one or more selected from the group consisting of amides of tranexamic acid represented by the following general formula 1 and salts thereof .
[Wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, a benzyl group, or the following general formula 2; 1 and R 2 may be the same or different. ]
[Wherein, X represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, an amino group, or a halogen atom, and n = 0 to 3. ]
It is a skin external preparation characterized by the above.
In the external preparation for skin, it is preferable that the fibrinolytic protease inhibitor having a different action mechanism is selected from a plasmin inhibitor (antiplasmin agent), a urokinase inhibitor and / or a prourokinase activation inhibitor.
[0016]
[Formula 4]
[0017]
In the skin external preparation, the amount of the fibrinolytic protease inhibitor is 0.001 to 30% by mass in the total amount of the skin external preparation, and the activity ratio of the plasmin inhibitor, urokinase inhibitor, and prourokinase activation inhibitor is 1. : 3-5: 8-1: 3 is preferred.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Within the healthy epidermis, urokinase precursor prourokinase and plasmin precursor plasminogen exist as fibrinolytic proteases. Regarding these activation reactions, since prourokinase has a slight plasminogen activation ability, some plasminogen is activated by prourokinase to produce plasmin, which activates prourokinase and activates urokinase. It is believed that there is a reaction pathway in which more plasminogen is converted to plasmin.
[0019]
The fibrinolytic protease inhibitory action refers to an action that directly inhibits the activity of plasmin or urokinase, or inhibits the reaction in which these precursors are activated. In order to improve the effect of improving / preventing skin diseases, it is important to use a combination of inhibitors having different mechanisms of action, particularly agents that simultaneously inhibit plasmin and urokinase. That is, it is preferable to use three or more kinds of a plasmin inhibitor, a urokinase inhibitor, and a prourokinase activation inhibitor in the skin external preparation of the present invention.
[0021]
Examples of plasmin inhibitors include aprotinin, tranexamic acid, ε-aminocaproic acid and their derivatives, as well as plant extracts such as hypericum, wild rose, karin, button, yew, raspberry, citrus, and jujuak Is mentioned.
Urokinase inhibitors include amiloride, zinc oxide and complexes of zinc oxide with other inorganic or organic compounds.
Examples of prourokinase activation inhibitors include amides of tranexamic acid represented by the following general formula 5 and salts thereof.
[0022]
The blending amount of the fibrinolytic protease inhibitor is preferably 0.001 to 30% by mass, more preferably 0.01 to 15% by mass, based on the total amount of the external preparation for skin. When the amount is less than 0.001% by mass, the effect of the present invention is not sufficiently exhibited, and when it exceeds 30% by mass, the usability is not preferable. The activity ratio of the plasmin inhibitor, urokinase inhibitor, and prourokinase activation inhibitor is preferably 1 to 3: 5 to 8: 1 to 3.
[0023]
[Chemical formula 5]
[0024]
[Chemical 6]
[0025]
The external preparation for skin of the present invention is advantageous for various skin diseases accompanied by changes in the activity of fibrinolytic proteases in the affected area, particularly for skin conditions accompanied by proliferative abnormalities of the epidermis such as rough skin and acne caused by irritation such as drying / cleaning agents. Applies to
[0026]
In addition to the above essential components, components commonly used in external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals, for example, moisturizers, antioxidants, oily components, ultraviolet absorbers, emulsifiers, surfactants, thickeners, alcohols , Powder components, coloring materials, aqueous components, water, various skin nutrients, and the like can be appropriately blended as necessary.
[0027]
Others, disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, sequestering agents such as gluconic acid, caffeine, tannin, verapamil, tranexamic acid and its derivatives, licorice extract, grabrizine , Hot water extract of fire thorn fruit, various herbal medicines, drugs such as tocopherol acetate, glycyrrhizic acid and its derivatives or salts thereof, whitening agents such as vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, glucoside ascorbate, arbutin, kojic acid , Sugars such as glucose, fructose, mannose, sucrose, trehalose and the like can be appropriately blended.
[0028]
The dosage form of the external preparation for skin of the present invention is arbitrary, and any dosage form such as solution system, solubilization system, emulsion system, powder dispersion system, water-oil two-layer system, water-oil-powder three-layer system, etc. It doesn't matter. In addition, the use of the external preparation for skin of the present invention is optional, such as facial cosmetics such as lotions, emulsions, creams and packs, makeup cosmetics such as foundations, lipsticks and eye shadows, body cosmetics, aromatic cosmetics, and cleansing agents. , Ointments, bath preparations and the like.
[0029]
【Example】
The following examples further illustrate the present invention. In addition, this invention is not limited by this. A compounding quantity is the mass%.
[0030]
[1] Skin roughness improvement / prevention effect test The improvement / prevention effect on skin roughness by applying the skin of the external preparation of the present invention was evaluated on the surface roughness caused by the surfactant. The method is as follows.
Ten healthy inner skins (diameter 1.5 cm, both arms) were treated with a 3% sodium dodecyl sulfate aqueous solution for 30 minutes, and then rinsed lightly with water to wipe off moisture.
After 1 hour, the nine types of test samples shown in Table 1 were each applied to the above locations by 50 μL once a day for 15 days. Moreover, one place was set as the test sample non-application site.
The rough skin state of the test site was measured 4 days, 8 days, 12 days, and 16 days after counting from the application end date.
[0031]
(1) Test sample As shown in Table 1, lotion containing tranexamic acid as plasmin inhibitor, zinc oxide as urokinase inhibitor, methylamide hydrochloride of tranexamic acid as prourokinase activation inhibitor, tranexamic acid, zinc oxide , Lotion containing any two of tranexamic acid methylamide hydrochloride, lotion containing only one of tranexamic acid, zinc oxide, tranexamic acid methylamide hydrochloride, and lotion containing none Used as.
[0032]
[Table 1]
(2) Judgment Criteria A replica of the skin surface of the test site is collected using a replica agent, observed with a stereomicroscope (17 times), and a score is given to the texture state according to the following judgment criteria. Score 1: Skin groove, disappearance of skin hills, and widening of stratum corneum are observed. Score 2: The skin groove and skin are unclear, and the stratum corneum is turned up. Score 3: Skin grooves and hides are recognized, but flat. Score 4: The skin groove and skin mound are clear. Score 5: The skin groove and barn are clear and well-equipped.
[0034]
(3) Evaluation of skin roughness improvement / prevention effect A score is given to the texture according to the above judgment criteria, and the difference between the score of the test sample application site and the test sample non-application site is determined, and based on this, the skin roughness is evaluated. Evaluate improvement / prevention effect against
A: The ratio of subjects with a score difference of 2 or more is 80% or more.
○: The ratio of subjects with a difference in score of 2 or more is 50% or more and less than 80%.
(Triangle | delta): The ratio of the test subject whose grade difference is 2 or more is 30% or more and less than 50%.
X: The ratio of subjects whose score difference is 2 or more is less than 30%.
[0035]
(4) Skin irritation Each sample was applied to the inner side of the upper arm (surface not treated with the surfactant) in an amount of 50 μL for 15 days, and the skin irritation regarding each sample was evaluated as follows.
◎: The percentage of subjects who had itching or tingling on the skin during the application period was 0% ○: The percentage of subjects who had itching or tingling on the skin during the application period was less than 5% △: During the application period, the skin The percentage of subjects who showed itching or tingling was less than 10% x: Table 2 shows the results of the percentage of subjects who showed itchiness or tingling on the skin during the application period.
[0036]
[Table 2]
As can be seen from Table 2, Test Example 1 in which the ratio of the activity of tranexamic acid, zinc oxide, and tranexamic acid methylamide hydrochloride was blended at a ratio of 1-3: 5 to 8: 1 to 3 was the razor in the shortest period. The improvement effect excellent with respect to the rough skin by losing was shown, and the test example 2 of the compounding quantity different from the said ratio showed the effect next to this. In addition, Test Example 3 in which tranexamic acid and zinc oxide were blended and Test Example 4 in which tranexamic acid and tranexamic acid methylamide hydrochloride were blended also showed an equivalent effect. However, Test Examples 5 to 7 containing only one of tranexamic acid, zinc oxide, and tranexamic acid methylamide hydrochloride and Test Example 8 containing zinc oxide and tranexamic acid methylamide hydrochloride are from Test Examples 1 to 4. The improvement effect was slow to appear, and in Test Example 9 in which none was added, the improvement effect was low even after 16 days. Moreover, skin irritation was not recognized at all in Test Examples 1 to 4 of the present invention, and it was considered to be a safe external preparation.
[0038]
From the above, it was confirmed that Test Examples 1 to 4 have an effect of improving / preventing rough skin caused by surfactants, and also having an effect of improving / preventing dry skin in winter and rough skin caused by razor loss. It is guessed.
[0039]
[2] Improvement effect test for acne skin The improvement effect on acne skin by applying the skin external preparation according to the present invention was evaluated as follows.
(1) Test sample As shown in Table 3, a cream containing 30% ethanol extract of yew from plasmin inhibitor, silica-coated zinc oxide as urokinase inhibitor, and tranexamic acid ethylamide as prourokinase activation inhibitor, A cream containing only silica-coated zinc oxide was used as a test sample.
[0040]
[Table 3]
(2) Judgment Criteria 40 female panels of 20-28 years old suffering from acne were divided into 2 groups of 20 people each, and Test Example 10 or Test Example 11 shown in Table 4 was used continuously on the face for 2 weeks.
Two weeks later, the panel itself evaluated the state of acne before the test (symptom improved = A, symptom unchanged or worsened = B), and the improvement effect was judged based on the following criteria. At the same time, skin irritation was evaluated according to the above criteria.
The results are shown in Table 4.
[0042]
<Improvement effect criteria>
◎ = High improvement effect: 15 or more of 20 people evaluated as A ○ = Improved effect: 10-14 out of 20 evaluated as A △ = Improved tendency: 5-9 out of 20 people were A Evaluation × = Invalid: Evaluation of A out of 20 is less than 5 [0043]
[Table 4]
As can be seen from Table 5, Test Example 10 showed a better improvement effect on acne skin than Test Example 11. Moreover, skin irritation was not recognized at all in Test Example 10 of the present invention, and it was considered to be a safe external preparation.
[0045]
Example 1 Cream (Formulation) Mass%
Stearic acid 2.0
Stearyl alcohol 7.0
Hydrogenated Lanolin 2.0
Squalane 5.0
2-Octyldodecyl alcohol 6.0
Polyoxyethylene (25 mol) cetyl alcohol ether 3.0
Glycerin monostearate ester 2.0
Propylene glycol 5.0
Tranexamic acid methylamide hydrochloride 0.1
Tranexamic acid 1.0
Silica-coated zinc oxide 1.0
Sodium bisulfite 0.03
Ethylparaben 0.3
Perfume Appropriate amount of ion-exchange water Residue (Production method)
Propylene glycol is added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C. with good stirring.
[0046]
Example 2 Latex (Prescription) Mass%
Microcrystalline wax 1.0
Beeswax 2.0
Lanolin 20.0
Liquid paraffin 10.0
Squalane 5.0
Sorbitan sesquioleate ester 4.0
Polyoxyethylene (20 mol) sorbitan monooleate 1.0
Propylene glycol 7.0
Tranexamic acid methylamide hydrochloride 2.0
Tranexamic acid 1.0
Zinc oxide 1.0
Sodium bisulfite 0.01
Ethylparaben 0.3
Perfume Appropriate amount of ion-exchange water Residue (Production method)
Tranexamic acid, tranexamic acid methylamide hydrochloride and propylene glycol are added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The water phase is gradually added while stirring the oil phase, and after uniformly emulsifying with a homomixer, the mixture is cooled to 30 ° C. with good stirring.
[0047]
Example 3 Jelly (Prescription) Mass%
95% ethyl alcohol 10.0
Dipropylene glycol 15.0
Polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether 2.0
Carboxyvinyl polymer (Carbopol 940 ™ : BF Goodrich Chemical company)
0.05
Caustic soda 0.15
L-Arginine 0.1
Hypericum 50% ethanol extract 1.0
Tranexamic acid ethylamide hydrochloride 0.01
Sodium bisulfite 0.01
Ethylparaben 0.3
Perfume Appropriate amount of ion-exchange water Residue (Production method)
Dissolve the carboxyvinyl polymer uniformly in ion exchanged water and add tranexamic acid ethylamide hydrochloride. (Layer A) On the other hand, polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether is dissolved in 95% ethyl alcohol and added to Layer A. Next, other components are added, and then neutralized with caustic soda and L-arginine to increase the viscosity.
[0048]
【The invention's effect】
As described above, if the external preparation for skin of the present invention is used, various skin diseases accompanied by changes in the activity of fibrinolytic proteases, particularly abnormal skin growth and acne proliferative abnormalities such as rough skin and acne caused by stimulation of drying / cleaning agents, etc. The recognized skin condition can be improved and prevented safely and effectively in a shorter period of time.
Claims (2)
該線溶系プロテアーゼ阻害剤が、プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、及びプロウロキナーゼ活性化阻害剤であって
該プラスミン阻害剤がトラネキサム酸であり、
該ウロキナーゼ阻害剤が酸化亜鉛及び酸化亜鉛と他の無機または有機化合物との複合体からなる群より選択される１種または２種以上であり、
該プロウロキナーゼ活性化阻害剤が下記一般式化１で表されるトラネキサム酸のアミド体及びその塩からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする皮膚外用剤。
[式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素数１〜１８の直鎖状または分岐状アルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、ベンジル基または下記一般式化２を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一でも異なってもよい。]
［式中、Ｘは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲン原子を示し、n＝０〜３である。］
を特徴とする皮膚外用剤。 Contains 3 or more types of fibrinolytic protease inhibitors with different mechanisms of action ,
The fibrinolytic protease inhibitor is a plasmin inhibitor, a urokinase inhibitor, and a prourokinase activation inhibitor,
The plasmin inhibitor is tranexamic acid;
The urokinase inhibitor is one or more selected from the group consisting of zinc oxide and a complex of zinc oxide and other inorganic or organic compounds;
A skin external preparation, wherein the prourokinase activation inhibitor is one or more selected from the group consisting of amides of tranexamic acid represented by the following general formula 1 and salts thereof .
[Wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, a benzyl group, or the following general formula 2; 1 and R 2 may be the same or different. ]
[Wherein, X represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, an amino group, or a halogen atom, and n = 0 to 3. ]
An external preparation for skin.
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