JP4357302B2 - 不整脈の発作に関連した再発スコアを提供するプロセッサで実施されるソフトウェアシステム - Google Patents

Description

本発明は、医療デバイスに関し、特に、心臓の自律神経トーン（cardiac autonomic tone）を評価して、心室性頻脈または心室細動の早期再発を予測し、可能な予防措置を開始する警告システムをトリガするデバイスおよび方法に関する。

心室性頻脈（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）は、深刻で命にかかわる形態の心不整脈である。埋め込み可能カーディオバータ／ディフィブリレータまたはＩＣＤと呼ばれる埋め込み可能医療デバイスは、不整脈を自動的に検出して、抗不整脈治療を施すことができる。抗頻脈ペーシング治療または高エネルギーショック治療を施すことによって、ＶＴおよびＶＦを終結させることができる。心室性頻脈を終結させることは、通常、「カーディオバージョン」と呼ばれる。心室細動を終結させることは、通常、「ディフィブリレーション」と呼ばれる。

検出された不整脈のうち、ＩＣＤによって適切に処置されたほとんどすべては、死に至っていない。しかしながら、ＩＣＤを有する一部の患者は、致命的な不整脈を経験する。ＶＴまたはＶＦの発作（エピソード：episode）中の妥協した血行力学的な出力は、患者を意識不明にさせる可能性があり、その結果、関連した深刻な損傷を与えたり、死に至らしめたりする可能性がある。患者は、再発性ＶＴまたはＶＦを経験することがあり、ショック治療を繰り返し受けることがある。これは、大きな不快感を引き起こす。ＶＴおよびＶＦの結果が深刻であることから、ＩＣＤが、治療をすぐに施す準備ができ、または、予防措置をすぐに取って発生を防止する準備ができるように、ＶＴおよびＶＦの発生を予測することが望ましい。切迫したＶＴまたはＶＦの発作を予測することによって、予防医療処置を施すことも可能になる。

目立たないＶＴまたはＶＦの発作を予測する複数のパラメータが提案されている。これらのパラメータには、例えば、左心室機能不全、心筋虚血、心室異所性拍動の頻度、心拍変動、心拍乱れ（heart rate turbulence）、または他の心電図の変化が含まれる（Shusterman等の「J Am Coll Cardiol」1998;32:1891-9およびSchmidt等の「Lancet」1999;353:1390-96を参照されたい）。自律神経系の変化は、催不整脈作用（arrhythmogenesis）の既知の原因因子である。心拍は、通常、自律神経系の交感神経構成要素と副交感神経（迷走神経）構成要素との間のバランスによって調節される。「交感神経トーン（sympathetic tone）」と呼ばれる交換神経の活動が増加すると、心拍数が増加し、心拍変動が減少する。迷走神経トーン（vagal tone）が増加すると、心拍数が減少し、心拍変動が増加する。心拍変動（ＨＲＶ）は、連続的な心拍周期の変動である。この連続的な心拍周期は、「Ｒ−Ｒ間隔」として知られている心室周期間隔として、または、「Ａ−Ａ間隔」として知られている心房周期間隔として測定することができる。しかしながら、自律神経トーンの変化、特に心筋虚血と連動した自律神経トーンの変化は、不整脈の発生に重要な役割を果たす可能性がある。したがって、自律神経トーンの変化の指標が、不整脈の予測に役立つことがある。Shaplandに発行された米国特許第５，０４２，４９７号を参照されたい。

一部の患者は、再発性のＶＴまたはＶＦの発作を経験する。ＩＣＤデータベースに基づくと、ＶＴ／ＶＦ発作の大部分は、２４時間以内にＶＴ／ＶＦ発作が３回または４回以上という率として定義される「電気ストーム（electrical storm）」または「クラスタリング（clustering）」の形で発生する（Groenefeld等の「European Heart Journal」2000;21(suppl):199およびZhou等の「J. Am. Coll. Cardiol」2002;39(suppl. A):86A-87Aを参照されたい）。電気ストームを経験する患者は、ＶＴまたはＶＦの目立たない発作を経験する患者よりも、その後死に至る危険が高い。電気ストームは、ＩＣＤを有する患者の約１０〜３０％に発生すると推定されている（Bansch等の「J. Am. Coll. Cardiol」2000;36:566-73およびExner等の「Circulation」2001;103:2066-2071を参照されたい）。

本発明の発明者は、ＩＣＤ患者の回顧調査を通じて、ストーム中におけるＶＴまたはＶＦの発作の前後の心周期の長さの変化が、単一の目立たないＶＴまたはＶＦの発作の前後の心周期の長さの変化と異なることを発見した。ＶＴおよびＶＦは、一時的なトリガ事象と、基と成る不整脈惹起性素地との組み合わせに起因すると考えられる。本発明の発明者らは、高レベルの交感神経トーン、一時的な心筋虚血、および／または異常な心臓機能不全等の一時的なトリガ事象が、初期のＶＴまたはＶＦの発作に続いて持続すると、ＶＴまたはＶＦの早期再発の可能性が高いとの仮説を立てている。交感神経トーンの変化が、このような１つのトリガ事象ではないかと疑われているので、ＨＲＶだけでなく、心拍の変化によって示される自律神経トーンの変化も、ＶＴまたはＶＦの早期再発を予測するのに役立つ可能性がある。電気ストームを経験した患者の予後が芳しくないことが、ストームの発生を予測して最適な医療処置を可能にするデバイスおよび方法の必要性を実証している。
［発明の概要］
本発明は、再発性の心室性頻脈または心室細動の問題に対処するものである。本発明のさまざまな態様のいくつかは、ＶＴまたはＶＦの早期の再発を予測すること、電気ストームを防止する処置をトリガすること、および突然の心臓死の高い危険度にある患者を特定することを含む。

本発明のこれらの態様は、心臓の自律神経トーンを評価する関連した方法をカーディオバージョンおよびディフィブリレーションの治療に提供する埋め込み可能心臓デバイスに実現することが好ましい。具体的には、本発明によれば、自律神経トーンを評価することによって、早期のＶＴまたはＶＦの再発の予測が可能になる。

本発明の複数の特徴が、心臓の自律神経トーンの評価を容易にする。本発明の一態様では、患者の平常時のＲ−Ｒ間隔パターンを表すＲ−Ｒ間隔テンプレートが得られ、頻脈性不整脈または細動の発作の前後のメジアンＲ−Ｒ間隔が測定される。さらに、本発明の別の態様では、患者の平常時の心拍変動を表す心拍変動テンプレートが得られ、ＶＴまたはＶＦの発作の前後の心拍変動が測定される。さらに別の態様では、高いレベルの交感神経の活動に関連付けられた患者の物理的活動レベルが測定される。本発明のさらなる態様は、発作の前後の心拍の変化を求めること、継続した心機能不全に関連付けられたＶＴまたはＶＦの発作の継続時間を測定すること、およびＶＴまたはＶＦの周期長を測定することを含む。

埋め込み可能心臓デバイスは、Ｒ−Ｒ間隔データを収集するデータ取得システムと、データを記憶するメモリとを備えることが好ましい。心臓の不整脈の検出および処置においてデバイスの機能を制御する中央処理装置は、自律神経トーンに関係した複数のパラメータを決定するために心臓のデータを処理することにも使用される。さらに、ＩＣＤは、患者の活動レベルを監視する活動センサも備える。また、ＩＣＤは、例えば、検知された心臓のエレクトログラムの偏差を監視することによって、心筋虚血も検出できることが好ましい。これらのパラメータに基づいて、ＶＴまたはＶＦの発作が再発する可能性を示す再発スコアが決定される。

作動中、Ｒ−Ｒ間隔データが収集され、Ｒ−Ｒテンプレートおよび心拍変動テンプレートが平常時の制御パラメータとしてメモリに記憶される。ＶＴまたはＶＦの発作の検出時には、発作のオンセット直前の所定の個数のＲ−Ｒ間隔のメジアン値が、Ｒ−Ｒオンセット間隔として利用される。発作の終結直後の所定の個数のＲ−Ｒ間隔のメジアン値が、Ｒ−Ｒオフセット間隔を求めるのに使用される。ＶＴまたはＶＦの発作の直前および直後の心拍変動も記憶される。オンセット時におけるＲ−Ｒ間隔の変化の値が、Ｒ−Ｒオンセット値およびＲ−Ｒテンプレート値から計算される。終結後のＲ−Ｒ間隔の変化の値が、Ｒ−Ｒオンセット値およびＲ−Ｒオフセット値から計算される。また、発作の期間中に検出された周期長、検出された発作の継続時間、発作を処置するのに施された電気治療のタイプ等のＶＴまたはＶＦの発作データも、収集されて記憶される。留意すべきは、Ｒ−Ｒオンセット間隔およびＲ−Ｒオフセット間隔の計算が、メジアン値を求めることに限られるものではないことである。一定の期間にわたるＲ−Ｒ値を平均する等の他の方法も使用することができる。

記憶されたパラメータは、その後、再発スコアを決定するのに使用される。このスコアは、自律神経トーンまたはＶＴ／ＶＦ危険因子に関係した複数の重み係数に基づいて計算することができる。ＶＴ／ＶＦ危険因子には、心拍変動、Ｒ−Ｒ間隔の変化、毎日の物理的活動、および心筋虚血の任意のものが含まれる。計算されたスコアは、再発性のＶＴまたはＶＦを予測する所定のしきい値スコアと比較される。しきい値スコアを超えるスコアまたはしきい値スコアの所与の範囲内に入るスコアは、電気ストームの発生の可能性があることを示す。早期のＶＴまたはＶＦが再発すると、そのスコアを発作テンプレートとして記憶することができ、その患者の特徴的なしきい値が提供される。次に、その後のＶＴまたはＶＦの発作用に計算された再発スコアは、電気ストームを予測する発作テンプレートと比較することができる。その後のスコアが発作テンプレートの所与の範囲内に入る場合には、早期のＶＴまたはＶＦの再発の可能性がある。類似した再発スコアは、前に検出されたＶＴまたはＶＦの前兆と同じまたは類似したＶＴまたはＶＦの再発の前兆を示す。発作テンプレートは、個々の患者の予測因子をより正確に追跡するために、早期の再発があるごとに更新することができる。再発スコアおよび発作テンプレートデータは、後のダウンロードおよびオフライン解析用にデータログに記憶されることが好ましい。

ＶＴまたはＶＦの再発が予測されると、予防治療をトリガすることができる。予防治療には、ペーシング治療、薬剤治療、神経刺激、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。患者は、自身の現在の活動を変更したり、病院に行ったりすることができるように、可聴音または他の通知方法によって予測されるストームに対する警告を受けることができる。

したがって、本発明は、Ｒ−Ｒ間隔の変化、心拍変動、虚血等の不整脈の危険因子、および事前の不整脈発作情報が含まれる複数のパラメータを実施して、再発性発作を予測する有病正診率（sensitivity）および無病正診率（specificity）を改善する。さらに、本発明は、個々の患者のＶＴまたはＶＦの発作を急に起こす事象の特徴付けを可能にし、今後の再発性発作を予測する発作テンプレートの形でその情報を使用することを可能にする。この深刻な臨床問題を予測することによって、突然死の高い危険度にある患者を特定でき、既知の最も適切な方法で処置することができる。

上述したように、本発明は、心臓の自律神経トーンを評価すること、および、心筋虚血のような他のパラメータと共にこの評価を使用して、心室性頻脈または心室細動の発作の再発を予測することを目的とする。本発明に含まれる方法は、埋め込み可能監視デバイスまたは外付け監視デバイスに組み込むこともできるし、埋め込み可能心調律管理デバイスまたは外付け心調律管理デバイスに組み込むこともできる。好ましい実施の形態では、本発明の方法は、図１に示す埋め込み可能カーディオバータ／ディフィブリレータ（ＩＣＤ）１０等の、心調律を監視して不整脈を検出し、抗不整脈治療を施すことができる埋め込み可能心臓デバイスに組み込まれる。

ＩＣＤ１０は、３つのリード線６、１５、１６によって、患者の心臓に結合された状態で図示されている。コネクタブロック１２は、右心室リード線１６、右心房リード線１５、冠状静脈洞リード線６の近位端を収容する。これらのリード線は、３つまたは４つの心臓の部屋の検知および刺激用電極を配置するのに使用されるものである。図１では、右心室リード線１６は、その遠位端が右心室にあり、右心室の心臓の信号を検知し、かつ、右心室内にペーシングパルスまたはショックパルスを送出するように配置される。これらの目的のため、右心室リード線１６は、リング電極２４と、電極ヘッド２８内に伸縮自在に取り付けられた伸長式螺旋電極２６と、コイル電極２０とを備える。これらの電極のそれぞれは、リード線１６の本体内の絶縁導体に接続されている。絶縁導体の近位端は、リード線１６の近位端において、分岐式コネクタ１４によって担持された対応するコネクタに結合されて、ＩＣＤ１０への電気接続を提供する。

右心房リード線１５は、その遠位端が、右心房および上大静脈の近傍になるように配置される。リード線１５は、リング電極２１と、電極ヘッド１９内に伸縮自在に取り付けられた伸長式螺旋電極１７とを備え、右心房における検知およびペーシングを行う。リード線１５は、高エネルギーショック治療を施すコイル電極２３をさらに備える。リング電極２１、螺旋電極１７、およびコイル電極２３は、それぞれ、右心房リード線１５の本体を有する絶縁導体に接続されている。各絶縁導体は、その近位端において、分岐式コネクタ１３によって担持されたコネクタに結合されている。

冠状静脈洞リード線６は、冠状静脈洞および大心臓静脈を介して心臓の左側の血管系内に進められる。冠状静脈洞リード線６は、図１の実施の形態では、ディフィブリレーションコイル電極８を有するものとして図示されている。このディフィブリレーションコイル電極８は、コイル電極２０またはコイル電極２３と組み合わせて使用され、カーディオバージョン治療およびディフィブリレーション治療用の電気ショックを施すことができる。他の実施の形態では、冠状静脈洞リード線６は、心臓の左の部屋におけるペーシング機能および検知機能用の遠位先端電極およびリング電極も備えることができる。コイル電極８は、リード線６の本体内の絶縁導体に結合される。この絶縁導体は、近位コネクタ４への接続を提供する。

電極１７および２１、または、電極２４および２６は、「チップツーリング（tip-to-ring）」構成と一般に呼ばれるバイポーラペアとして使用することもできるし、デバイスハウジング１１が「筐体」電極または「ケース」電極と一般に呼ばれる不関電極としての機能を果たす状態にあるユニポーラ構成で個別に使用することもできる。また、デバイスハウジング１１は、コイル電極８、２０、または２３の１つまたは複数のものと組み合わせて、心房または心室のディフィブリレーションを行う皮下ディフィブリレーション電極としての機能も果たすことができる。図１に示す３本リード線システムの代わりに、交流リード線システムを使用できることが理解される。

３つまたは４つの部屋のペーシング、カーディオバージョン、およびディフィブリレーションの容量は、本発明の実施には必要ではなく、実際には、心室性頻脈または心室細動の検出は、右心室から生じる信号のみを検知することによって判断することができるが、本発明の範囲を示すために、マルチチャンバシステムが示されている。本発明は、通常、マルチチャンバデバイス、デュアルチャンバデバイス、またはシングルチャンバデバイスで実施できることが理解される。

ＩＣＤ１０の機能概略図を図２に示す。この図は、本発明を具体化できるデバイスのタイプの例示として解釈されるべきであり、限定するものとして解釈されるべきではない。図２に示す開示した実施の形態は、マイクロプロセッサ制御のデバイスであるが、本発明の方法は、専用デジタル回路機構を使用するデバイス等の他のタイプのデバイスでも実施することができる。

図１に示す電極システムについて、ＩＣＤ１０には、リード線６、１５、および１６、ならびにそれらの各電極への電気接続を行う複数の接続端子が設けられる。接続端子３１１は、ユニポーラ刺激または検知の期間中、不関電極として使用されるハウジング１１への電気接続を提供する。接続端子３２０、３１０、および３１８は、それぞれコイル電極２０、８、および２８への電気接続を提供する。これらの接続端子３１１、３２０、３１０、および３１８のそれぞれは、高電圧の出力回路２３４に結合されて、コイル電極８、２０、および２８の１つまたは複数ならびに任意選択のハウジング１１を使用した高エネルギーショックパルスの心臓への送出を円滑にする。

接続端子３１７および３２１は、右心房に配置された螺旋電極１７およびリング電極２１への電気接続を提供する。接続端子３１７および３２１は、Ｐ波等の心房信号を検知する心房検知増幅器（ＡＭＰ）２０４にさらに結合されている。接続端子３２６および３２４は、右心室に配置された螺旋電極２６およびリング電極２４への電気接続を提供する。接続端子３２６および３２４は、心室信号を検知する心室検知増幅器（ＡＭＰ）２００にさらに結合されている。

心房検知増幅器２０４および心室検知増幅器２００は、調整可能な検知しきい値を有する自動利得制御増幅器の形を取ることが好ましい。心室検知増幅器２００および心房検知増幅器２０４の一般的なオペレーションは、Keimel他による米国特許第５，１１７，８２４号に開示されたものに対応することができる。この米国特許は、その全内容が参照により本明細書に援用される。心房検知増幅器２０４が受け取った信号が心房検知しきい値を超える時はつねに、ＰＯＵＴ信号線２０６に信号が生成される。心室検知増幅器２００が受け取った信号が心室検知しきい値を超える時はつねに、Ｒ ＯＵＴ信号線２０２に信号が生成される。

スイッチマトリクス２０８は、利用可能な電極のいずれを、デジタル信号解析に使用される広帯域増幅器（ＡＭＰ）２１０に結合するかを選択するのに使用される。電極の選択は、データ／アドレスバス２１８を介してマイクロプロセッサ（μＰ）２２４によって制御される。選択される電極構成は、ＩＣＤ１０のさまざまな検知機能、ペーシング機能、カーディオバージョン機能、およびディフィブリレーション機能にとって望ましいように変化させることができる。選択されて帯域通過増幅器２１０に結合された電極からの信号は、マルチプレクサ（ＭＵＸ）２２０に供給され、その後、Ａ／Ｄ変換器（Ａ／Ｄ）２２２によってマルチビットデジタル信号に変換され、ダイレクトメモリアクセス回路（ＤＭＡ）２２８の制御下でランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）２２６に記憶される。マイクロプロセッサ２２４は、デジタル信号解析技法を使用して、ランダムアクセスメモリ２２６に記憶されたデジタル化信号を特徴付け、当該技術分野において既知の多数の信号処理方法論のいずれかを使用して、患者の心調律を認識して分類することができる。頻脈性不整脈認識メカニズムは、上記で参照した、Olson他に発行された米国特許第５，５４５，１８６号に記載されている。この米国特許は、その全内容が参照により本明細書に援用される。

テレメトリー回路３３０は、埋め込み可能抗不整脈デバイスにおいて従来行われていたのと同様に、アンテナ３３２によって、外部プログラマからダウンリンク遠隔測定データを受信し、外部プログラマにアップリンク遠隔測定データを送信する。プログラマにアップリンクされるデータおよびテレメトリー回路用の制御信号は、マイクロプロセッサ２２４によりアドレス／データバス２１８を介して供給される。受信した遠隔測定データは、マルチプレクサ２２０を介してマイクロプロセッサ２２４に供給される。埋め込み可能デバイスに使用される既知の多くのタイプのテレメトリーシステムを使用することができる。また、テレメトリー回路３３０は、本発明の一実施の形態では、患者アクティベータ（patient activator）との通信にも使用される。

好ましい実施の形態では、デバイス（ＩＣＤ）１０は、センサ３４４およびセンサ処理回路部３４２を備える。使用されるセンサのタイプに応じて、センサ３４４は、デバイスハウジング１０の内部に配置することもできるし、デバイスハウジング１０の外部に配置することもできる。ただし、センサ３４４は、患者の体内に埋め込まれる。一実施の形態では、センサ３４４は、患者の活動レベルを判断するのに使用される。センサ３４４は、Anderson他に発行された米国特許第４，４２８，３７８号に一般的に記載されているような圧電性結晶の形を取ることができる。この米国特許は、その全内容が参照により本明細書に援用される。

また、センサ３４４は、心臓の部屋内または血管系内の患者の血圧を検知する圧力センサに対応することもできる。血圧の変化は、自律神経の反応をトリガすることができ、したがって、本発明の一実施の形態では、患者の血圧を監視することは、自律神経トーンの評価および電気ストームの予測に好都合となり得る。ＩＣＤ１０と共に埋め込むことができる圧力センサは、Robertsへの米国特許第６，１７１，２５２号およびMieselへの米国特許第６，２２１，０２４号に一般的に記載されている。双方の特許は、それらの全内容が参照により本明細書に援用される。

図２に示す回路機構の残りの部分は、心臓ペーシング治療、カーディオバージョン治療、およびディフィブリレーション治療の提供に専用化された回路部の例示の実施の形態である。ペーサタイミング／制御回路部２１２は、プログラマブルデジタルカウンタを含む。このプログラマブルデジタルカウンタは、心房または心室に施されるさまざまなシングルチャンバペーシングモード、デュアルチャンバペーシングモード、もしくはマルチチャンバペーシングモード、または抗不整脈ペーシング治療に関連した基本時間間隔を制御する。また、ペーサタイミング／制御回路部２１２は、マイクロプロセッサ２２４の制御下で心臓ペーシングパルスの振幅も決定する。

ペーシング中、信号線２０２の信号および信号線２０６の信号によってそれぞれ示されるＲ波またはＰ波を検知した時、ペーサタイミング／制御回路部２１２内の補充間隔（escape interval）カウンタはリセットされる。選択されたペーシングモードに従って、ペーシングパルスは、心房ペーサ出力回路（Ａペース）２１４および心室ペーサ出力回路（Ｖペース）２１６によって生成される。これらのペーサ出力回路２１４および２１６は、スイッチマトリクス２０８を介してペーシング用の所望の電極に結合される。補充間隔カウンタは、ペーシングパルスの生成時にリセットされ、それによって、抗頻脈ペーシングを含めて、心臓ペーシング機能の基本タイミングを制御する。

補充間隔の継続時間は、データ／アドレスバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４により決定される。検知されたＲ波またはＰ波によるリセット時の補充間隔カウンタに存在するカウント値は、Ｒ−Ｒ間隔およびＰ−Ｐ間隔を測定してさまざまな不整脈の発生を検出するのに使用することができる。

マイクロプロセッサ２２４は、関連したＲＯＭを含む。このＲＯＭには、マイクロプロセッサ２２４のオペレーションを制御する記憶プログラムが存在する。メモリ２２６の一部は、測定された一連の間隔を保持できる複数の循環バッファとして構成することができる。この測定された一連の間隔は、マイクロプロセッサ２２４によって解析され、不整脈の予測または診断が行われる。

頻脈の検出に応答して、マイクロプロセッサ２２４からペーサタイミング／制御回路部２１２に、検出された頻脈のタイプに応じた療法をロードすることにより、抗頻脈ペーシング治療を施すことができる。より高い電圧のカーディオバージョンパルスまたはディフィブリレーションパルスが必要とされる場合、マイクロプロセッサ２２４は、カーディオバージョン／ディフィブリレーション制御回路部（ＣＶ／ＤＥＦＩＢ）２３０を起動し、高電圧充電制御線２４０の制御下にあるＨＶ充電回路２３６を介して、高電圧コンデンサ２４６および２４８の充電を開始する。これらの高電圧コンデンサの電圧は、電圧コンデンサ（ＶＣＡＰ）線２４４を介して監視される。このＶＣＡＰ線２４４は、マルチプレクサ２２０を通じて渡される。この電圧が、マイクロプロセッサ２２４によって設定された所定の値に達すると、コンデンサフル（ＣＦ）線２５４に論理信号が生成され、充電は終了する。ディフィブリレーションパルスまたはカルジオバージョンパルスは、ペーサタイミング／制御回路部２１２の制御下で、出力回路２３４により制御バス２３８を介して心臓に送出される。出力回路２３４は、カーディオバージョンパルスまたはディフィブリレーションパルスの送出に使用される電極およびパルス波の形状を決定する。

一実施の形態では、ＩＣＤ１０は、再発性のＶＴまたはＶＦの発作が予測されることを患者に通知するのに使用される患者通知システム１５０を備えることができる。あらゆる既知の患者通知方法を使用することができ、マイクロプロセッサ２２４の制御下で、知覚可能な単収縮刺激または可聴音を生成する等を使用することができる。患者通知システムは、可聴音を発する音響トランスデューサを含むことができる。この可聴音には、Greeninger他に発行された米国特許第６，０６７，４７３号に一般的に記載されているようなアナログメモリに記憶されて、プログラミングアルゴリズムもしくは呼びかけ信号動作アルゴリズムまたは警告トリガ事象に関連付けられた音声文または楽音が含まれる。上記米国特許は、その全内容が参照により本明細書に援用される。

図３には、本発明の一実施の形態に含まれる、自律神経トーンを評価して、ＶＴまたはＶＦの再発を予測するオペレーションを例示したフロー図を示す。図３に例示する論理ステップは、マイクロプロセッサ２２４の制御下で実行されることが好ましい。この方法４００は、ステップ４０５において、Ｒ−Ｒ間隔テンプレート、心拍変動（ＨＲＶ）テンプレート、および物理的な活動テンプレートを収集することによって開始する。Ｒ−Ｒ間隔テンプレートは、例えば、毎日または３日ごとから７日ごとの所定の期間にわたって測定された平均のＲ−Ｒ間隔を表す。Ｒ−Ｒ間隔テンプレートは、日中の平均Ｒ−Ｒ間隔および夜間の平均Ｒ−Ｒ間隔を含むことができる。心拍変動（ＨＲＶ）テンプレートは、３日ごとから７日ごと等の所定の期間から得られた平均ＨＲＶを表す。同様に、活動テンプレートは、所定の期間にわたって、センサ３４４から測定された平均活動レベルを表す。物理的活動とＲ−Ｒ間隔との間の相関も、活動テンプレートに含まれる。この相関は、物理的活動を対応するＲ−Ｒ間隔で除算した傾きとして求められる。これらのテンプレートは、ＩＣＤ１０のメモリ内の専用データベースに記憶されたデータから得ることができる。例えば、日中および夜間の平均心拍データ、毎日の心拍変動、ならびに毎日の活動は、ミネソタ州ミネアポリスのMedtronic社によって製造されたＭｏｄｅｌ ７２７４ Ｍａｒｑｕｉｓ（登録商標）デュアルチャンバ埋め込み可能カーディオバータ／ディフィブリレータの記憶データから入手することができる。Ｒ−Ｒテンプレート、ＨＲＶテンプレート、および活動テンプレートは、例えば、１週間に１回または１ヶ月に１回、定期的更新することができる。

ステップ４１０において、マイクロプロセッサ２２４は、ＶＴまたはＶＦが検出されるのを待機する。ＩＣＤ１０は、ステップ４１５において、検出された調律に応じて、プログラミングされた抗頻脈ペーシング治療、カーディオバージョン治療、またはディフィブリレーション治療を、終結が判定ステップ４２０で検出されるまで施す。終結が確認されると、発作に関連したデータが、ステップ４２５において、ＲＡＭ２２６内の専用発作データベースに記憶される。発作データには、発作の継続時間、発作の期間中に測定された平均周期長、および終結治療が含まれ得る。また、発作データは、市販されているＩＣＤに設けられた発作データベースに記憶されたデータに大部分対応することができる。

ステップ５００において、マイクロプロセッサ２２４は、ＶＴおよびＶＦの再発の自律神経トーンおよび危険因子の指標を決定するデータを収集する。このようなデータは、心拍および患者の活動に関係付けることができる。この収集されたデータから、マイクロプロセッサ２２４は再発スコアを計算する。ステップ５００におけるデータ収集および再発スコアの計算に含まれるオペレーションは、図４および図５と共にさらに説明する。

ステップ５００において計算された再発スコアは、ステップ４３０において、予測判定基準と比較される。一実施の形態では、肯定的な予測のプログラミング可能なしきい値レベルをあらかじめ定義することができる。再発スコアがこのしきい値と交差すると、ＶＴまたはＶＦの発作の再発が予測される。あるいは、再発スコアが肯定的な予測値の範囲内に入ると、ＶＴまたはＶＦの再発が予測されるように、肯定的な予測値の範囲を予め定義することもできる。

ステップ４３５において、患者通知システム１５０は任意選択の患者通知信号を生成して、ＶＴまたはＶＦの再発が予測されることを患者に警告することができる。患者に通知することによって、患者は、自身の現在の活動を変更したり、病院に行ったり、所定の治療を自身で施したりすることができる。

ステップ４４０において、マイクロプロセッサ２２４により予防治療を自動的にトリガすることができる。予防治療には、ペーシング治療、薬剤投与、または神経刺激が含まれ得る。例えば、ＩＣＤ１０によって施されたオーバードライブペーシング治療は、予測されたストームの発生を防止することができる。代替的な実施の形態では、ＩＣＤ１０は、別の埋め込み式デバイス、または、薬剤ポンプや神経刺激装置等の外付け医療デバイスとテレメトリー通信を行うことができる。マイクロプロセッサ２２４は、テレメトリー信号を生成して、薬剤の投与または神経刺激の開始をトリガすることができる。この神経刺激は、電気ストームをトリガ中であるおそれのある交感神経活動の影響を打ち消すようにした迷走神経の刺激または脊髄電気刺激法の形態とすることができる。あるいは、方法４００は、薬剤送出デバイス、神経刺激装置、またはステップ４４０において予防治療を施すことができる別の医療デバイス内に直接実施することもできる。

ステップ４３０において、マイクロプロセッサ２２４は、ＶＴまたはＶＦの発作が再発したかどうかを判断する。再発性の発作は、事前に検出された発作の所定の期間内、例えば２４時間以内または他の任意の指定された時間間隔内に発生する発作である。再発性の発作が発生しない場合には、再発スコアおよび自律神経トーンの評価用に記憶された他のデータは、ステップ４５５においてリセットされ、方法４００は、ステップ４１０に戻って、次のＶＴまたはＶＴの検出を待機する。

発作が再発したと判定ステップ４３０で判断されると、発作テンプレートがステップ４５０において構築される。この発作テンプレートは、ＶＴまたはＶＦの確認された再発に関連した再発スコアに基づくものである。発作テンプレートは、早期の再発がその後に続いた最後の検出発作について計算されたスコアとすることもできるし、事前に計算された複数のスコアの平均とすることもできる。次のＶＴまたはＶＦの発作が検出されると、新たに計算された再発スコアと比較するためにステップ４３０で使用された予測判定基準を発作テンプレートから導出することができる。したがって、発作テンプレートは、患者自身のトリガ事象に基づいて予測判定基準を提供し、さらに、トリガ事象が変化することがあるので、予測判定基準を時間の経過と共に更新することも可能にする。発作テンプレートが構築された後、再発スコアおよびデータ収集はステップ４５５においてリセットされ、方法４００はステップ４１０に戻って、次のＶＴまたはＶＦの発作検出を待機する。

図４および図５のフロー図は、本発明の一実施の形態による方法５００における自律神経トーンに関係したデータの収集および再発スコアの計算を行う方法を要約している。ステップ５０５において、発作検出前に発生して測定されたＲ−Ｒ間隔に基づいて、Ｒ−Ｒオンセット間隔が決定される。一実施の形態では、このＲ−Ｒオンセット間隔は、ＶＴまたはＶＦの発作のオンセット時におけるメジアン心周期長として求められる。このメジアン値は、発作検出直前の所与の個数の心周期、例えば１０個の心周期から求めて、メモリに記憶される。

期外収縮に関連したあらゆる心周期は、この解析から除外されることが好ましい。期外収縮は、複数の心周期からメジアン間隔を求め、各心周期からの間隔をメジアンと比較し、そして、メジアン間隔よりもはるかに長いか、または、はるかに短いあらゆる間隔を除外することによって除去することができる。メジアンよりもはるかに短い間隔は、期外収縮に先行するものとの疑いがある。メジアンよりもはるかに長い間隔は、期外収縮に続くものとの疑いがある。

ステップ５１０において、Ｒ−Ｒオフセット間隔が決定され、メモリに記憶される。このＲ−Ｒオフセット間隔は、ＶＴまたはＶＦの発作の終結に続いて測定されたＲ−Ｒ間隔に基づくものである。一実施の形態では、Ｒ−Ｒオフセット間隔は、終結に続く所与の個数のＲ−Ｒ間隔のメジアン心周期長として求められる。

発作の検出前に行われた心拍変動（ＨＲＶ）の測定は、ステップ５１５において、ＨＲＶオンセットとして記憶され、終結に続いて測定されたＨＲＶは、ステップ５２０において、ＨＲＶオフセットとして記憶される。隣接する心周期間隔間の差に基づくＨＲＶ指数は、当該技術分野において既知の解析に従って決定することができる。毎日のＨＲＶの自動決定および自動記憶は、ミネソタ州ミネアポリスのMedtronic社によって製造されたＭｏｄｅｌ ７２７４ Ｍａｒｑｕｉｓ（登録商標）デュアルチャンバ埋め込み可能カーディオバータ／ディフィブリレータで利用可能である。オンセットＨＲＶ値およびオフセットＨＲＶ値は、それぞれ、発作検出前に記憶された最も近時のＨＲＶおよび発作終結後に記憶された最も早期のＨＲＶとして記憶することができる。

ステップ５２５において、活動センサ３４４が示す発作検出前の最も近時の患者の活動レベルが、活動オンセットとして記憶され、ステップ５３０において、発作終結後に決定された最も早期の患者の活動レベルが、活動オフセットとして記憶される。ＶＴまたはＶＦの発作が、高レベルの活動オンセットを伴う運動中に発生した場合、高レベルの活動オフセットが連続的に検出された時に、発作が再発する可能性がある。好ましい実施の形態では、ＩＣＤ１０には、心筋虚血検出アルゴリズムが設けられる。ステップ５３５および５４０において、発作検出前の最も近時の心筋虚血の決定および発作終結後の最も早期の虚血決定が、それぞれ、虚血オンセットおよび虚血オフセットとして記憶される。ＩＣＤ１０は、検知された心臓の信号の変化に基づいて虚血を検出することができる。特に、検知された心筋エレクトログラム信号において検出されたＳＴセグメント偏差は、心筋虚血を示すことができる。交感神経の過剰な興奮と同様に、心筋虚血は、ＶＴおよびＶＦの発生の重要な因子として認識されてきた。したがって、オンセット時およびオフセット時における虚血の検出は、ＶＴまたはＶＦの再発の可能性が高いことを意味する。心筋虚血を検出するためのあらゆる既知の方法を使用することができる。心筋虚血を検出する一方法は、Stadler他に発行された米国特許第６，１２８，５２６号に記載されている。この米国特許は、その全内容が参照により本明細書に援用される。

ステップ５０５から５４０は、方法５００に含まれるデータ収集オペレーションおよび記憶オペレーションを表す。方法５００は、次に図５のステップ５４５に進み、記憶されたデータに基づいて再発スコアを求めるのに使用される計算を開始する。ステップ５４５において、ΔＲＲ_{ｏｎｓｅｔ}と呼ばれる、発作検出の直前のＲ−Ｒ間隔の変化が計算される。一実施の形態では、ΔＲＲ_{ｏｎｓｅｔ}は、以下の方程式に従って計算される。

ここで、ＲＲ_{ｏｎｓｅｔ}は、ステップ５０５（図４）で決定された発作検出前のメジアンＲ−Ｒ間隔であり、ＲＲ_{ｔｅｍｐｌａｔｅ}は、方法４００（図３）のステップ４０５で事前に記憶された毎日の平均Ｒ−Ｒ間隔である。

ステップ５５０において、ΔＲＲ_{ｏｆｆｓｅｔ}と呼ばれる、終結後のＲ−Ｒ間隔の変化は、以下の方程式に従って計算される。

ここで、ＲＲ_{ｏｎｓｅｔ}は、ステップ５１０（図４）で決定された終結直後のメジアンＲ−Ｒ間隔である。

ステップ５５５において、発作検出前の患者の活動レベルの変化（ΔＡＣＴ_{ｏｎｓｅｔ}）および発作終結後の患者の活動レベルの変化（ΔＡＣＴ_{ｏｆｆｓｅｔ}）が求められる。方程式（３）は、患者の平均活動レベルに対するΔＡＣＴ_{ｏｎｓｅｔ}を計算する一方法を表している。

ここで、ＡＣＴ_{ｏｎｓｅｔ}は、ステップ５２５（図４）で事前に記憶された、発作検出前に最後に測定された活動レベルであり、ＡＣＴ_{ｔｅｍｐｌａｔｅ}は、方法４００（図３）のステップ４０５で事前に記憶された患者の毎日の平均活動である。ΔＡＣＴ_{ｏｆｆｓｅｔ}は、方程式（４）に従って、オンセット時における動作レベルに対して決定することができる。

ここで、ＡＣＴ_{ｏｆｆｓｅｔ}は、発作終結直後に測定された活動レベルである。

ステップ５６０において、発作検出前の心拍変動の変化が（ΔＨＲＶ_{ｏｎｓｅｔ}）および発作終結後の心拍変動の変化（ΔＨＲＶ_{ｏｆｆｓｅｔ}）が求められる。オンセット時におけるＨＲＶの変化は、方程式（５）に従い、患者の平常時のＨＲＶに対して計算することができる。

ここで、ＨＲＶ_{ｏｎｓｅｔ}は、ステップ５１５（図４）において事前に記憶された発作検出前のＨＲＶであり、ＨＲＶ_{ｔｅｍｐｌａｔｅ}は、方法４００（図３）のステップ４０５において記憶された毎日の平均ＨＲＶである。オフセット時におけるＨＲＶの変化は、方程式（６）に従い、オンセット時におけるＨＲＶに対して計算することができる。

再発スコアは、ステップ５６５において、ステップ５０５から５６０で得られた自律神経トーンの記憶された指標および計算された指標に基づいて計算される。再発スコアは、これらの因子の加重和であることが好ましい。一実施の形態では、再発スコア（ＳＣＯＲＥ）は、以下の方程式に従って計算される。

ここで、計算された変数または測定された変数は、それぞれ、一意の重み係数（α）を乗算され、次いで合計される。重み係数は、医師によって割り当てられるか、または、メモリに記憶されたデフォルト値によって指定されるゼロまたは任意の実数値とすることができる。例えば、個々の患者のＶＴまたはＶＦの発生に関連付けられるパラメータが見つからない場合には、その関連した重み係数はゼロとして指定されることになる。他方、ＶＴまたはＶＦの発生に関連付けられるパラメータが常に見つけられる場合には、大きな重み係数が指定されることになる。

一実施の形態では、それぞれのＶＴまたはＶＦの発作の後に、データログがメモリに記憶されて、測定されたパラメータおよび計算されたパラメータの値ならびにその結果の再発スコアが記録される。この情報は、記憶された発作データと共に、医師または研究者がオフライン解析して再発性発作の予測に最適な重み計数を決定するのに使用することができる。このような情報は、患者の病気の状態が変化するにつれて再発スコアの計算を個々の患者のニーズに調整可能にするために、時間の経過と共に更新することができる。また、記憶されたデータは、医師が患者の病気の状態および治療に対する反応を監視するのを援助することもできる。

代替的な実施の形態では、発作検出前の右心室の血圧の変化を、心室機能不全の評価因子として含めることができ、再発スコアを計算する上記方程式（５）に含めることができる。この評価因子は、異常な交感神経トーンを伴うことが多い。血圧の変化は、特に、センサ３４４に含まれる右心室圧力センサによって検知された高い拡張終期圧は、交換神経の活動の増加を反射的に引き起こすおそれがあり、潜在的に、不整脈の発作をトリガするおそれがある。自律神経トーンを示すと考えられる他のパラメータも再発スコアの計算に含めることができるということがさらに理解されよう。再発スコアは、選択されたパラメータの加重和として計算することもできるし、測定されたパラメータの代替的な数学的関係に従って計算することもできる。本発明に含まれる自律神経トーン評価の改善された無病正診率および有病正診率は、複数のパラメータを使用することによって達成される。特定の患者の不整脈惹起性の自律神経トーンの変化を正確に評価することによって、突然の心臓死になる高い危険度にある患者を特定することができ、その患者の予後を改善することができる。

このように、再発性不整脈を予測する方法および装置を説明してきた。本発明に含まれる方法は、再発性のＶＴまたはＶＦの発作との関係で説明してきたが、本明細書で説明した方法は、再発性の心房不整脈等の他の不整脈の予測にも容易に適用することができる。さらに、ＩＣＤと共に説明した本発明に含まれる態様は、外付けのカーディオバータ／ディフィブリレータ、外付けもしくは内蔵の心調律監視デバイス、または外付けもしくは内蔵の心調律管理デバイスに実施することもできる。なお、これらのデバイスは、薬剤ポンプまたは神経刺激装置を含むことができる。したがって、上記開示は、添付した特許請求の範囲について、限定するものではなく、例示とみなされるべきである。

ペースメーキング、カーディオバージョン、およびディフィブリレーションを行うことができ、３本の刺激／検知リード線を介して患者の心臓と通信する埋め込み可能心臓刺激デバイスの図である。 図１に示す埋め込み可能心臓刺激デバイスの機能ブロック図である。 早期のＶＴまたはＶＦの再発を予測する図２に示すデバイスによって実行される方法を示すフローチャートである。 再発スコアを計算する図３の方法の期間中に実行されるオペレーションを示すフローチャートである。 再発スコアを計算する図３の方法の期間中に実行されるオペレーションを示すフローチャートである。

Claims (5)

1. 不整脈の発作に関連した再発スコアを提供するプロセッサで実施されるソフトウェアシ
   ステムであって、
   発作データを記憶する手段（２２６）と、
   自律神経トーンを表す前記発作データに基づいて、パラメータの値を収集する手段（２００，２０４，３４４）と、
   前記発作のオンセット前と、前記発作の終結の後の、前記パラメータの変化を判断する手段（２２４）と、
   判断されたパラメータの変化に基づいて再発スコアを計算する手段（２２４）と、
   前記再発スコアが予測判定基準を満たすかどうかを判断する手段（２２４）であって、当該予測判定基準が、予測された不整脈の発作が発生するであろうことを示すものである手段と、
   再発性の発作を検出する手段（２２４）と、
   発作の再発に関連した再発スコアに基づいて、前記検出する手段（２２４）によって再発を検出した場合に、発作テンプレートを構築する手段（２２４）と、
   を備える、
   ソフトウェアシステム。
2. 前記発作データを記憶する手段は、治療の実施の終結を検出する手段（２２４）とデータ通信を行う請求項１に記載のソフトウェアシステム。
3. 前記パラメータの値を収集する手段は、前記計算する手段とデータ通信を行う請求項１に記載のソフトウェアシステム。
4. 前記再発スコアが予測判定基準を満たすかどうかを判断する手段は、前記再発スコアがしきい値を超えるか否かを判断する手段を含み、当該しきい値が、予測された不整脈の発作が発生するであろうことを判断するためのものである、請求項１に記載のソフトウェアシステム。
5. 前記再発スコアが予測判定基準を満たすかどうかを判断する手段は、再発スコアが、所定の範囲の間に入るか否かを判断する手段を含み、再発スコアが、所定の範囲の間に入ることが、不整脈の発作の再発を予測するものである、請求項４に記載のソフトウェアシステム。

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