JP4326689B2

JP4326689B2 - Plasminogen activator inhibitor and skin external preparation containing the same

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Publication number: JP4326689B2
Application number: JP2000390897A
Authority: JP
Inventors: 雄三吉田; 江理子河合; 克基小川; 大輔阿曽
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2009-09-09
Anticipated expiration: 2020-12-22
Also published as: JP2001240548A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、それを配合した皮膚外用剤およびそれを用いた肌荒れ改善方法、特に無機有効成分の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、皮膚疾患や肌荒れ、ニキビ等に対して改善・予防効果を有するものとして種々の治療薬、皮膚外用剤、化粧料等が知られている。これら従来の薬剤や化粧料等における有効成分としては、消炎剤や抗炎症作用を有するとされる動植物の抽出エキス、あるいは保湿・保水作用の高いアミノ酸や多糖、脂質、天然高分子等が、皮膚（患部）の炎症や角質層の水分の消失を防ぐ能力に優れているために用いられてきた。
【０００３】
一方、例えばアトピー性皮膚炎あるいは重度のニキビ肌等の病的皮膚炎の場合には、各種の成分に対して過敏症状や刺激感などが出る場合があり、特に慎重な有効成分の選択が要求される。
【０００４】
また、肌荒れ改善を目的とする有効成分として従来検討されてきた有機高分子等の分子状薬剤は、皮膚に対する浸透性を有し、皮膚内部にまで経皮吸収されるため場合によっては皮膚に他の影響を与える可能性がある一方で、粉体のような皮膚内部へ浸透しない固形物を有効成分として肌荒れ改善に用いることができればより安全性を高めることができる。しかしこのような技術は従来知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら従来はいずれにおいてもその改善・予防効果は必ずしも十分ではなかった。またこれらの有効成分が治療の対象とする皮膚、特にアトピー性皮膚炎などの病的な皮膚炎は、炎症やバリアー機能の低下を伴っているため、優れた効果を有すると共に、刺激等のない、より安全性の高い薬効剤の開発が期待されている。
【０００６】
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は肌荒れ改善効果を発揮するプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤およびそれを配合した皮膚外用剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行ったところ、特定の酸化亜鉛がプラスミノーゲンアクチベーター阻害作用を有し、しかもこれに優れた肌荒れ改善作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
さらに肌荒れ改善作用を有する有効成分として安全性の高い粉体を用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明にかかるプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤は、プラスミノーゲンアクチベーターを吸着し、且つその活性を阻害する酸化亜鉛を一種又は二種以上含むことを特徴とする。
【０００８】
また、本発明にかかる阻害剤において、プラスミノーゲンアクチベーターの吸着率は６０％以上、阻害率は６０％以上であることが好適である。
なお、プラスミノーゲンアクチベーターの吸着率および阻害率は以下の方法により測定する。
プラスミノーゲンアクチベーター吸着作用の測定
緩衝液中で０．１％の被検試料と一本鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（１μg/mL）を一定時間混合した後、被検試料を除去し、緩衝液中に残った一本鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーターをELISA法にて定量することにより評価した。
【０００９】
プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の測定
０．１％の被検試料と二本鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（１００Ｕ/mL）を含む緩衝液の、合成基質分解活性により評価した。
また、本発明にかかる阻害剤において、プラスミノーゲンアクチベーター吸着率および阻害率が７０％以上である酸化亜鉛であることが特に好適である。
また、本発明にかかる阻害剤において、酸化亜鉛は、０．１〜７０重量％のシリカゲルで表面を被覆した酸化亜鉛であることが好適である。
【００１０】
また、本発明にかかる肌荒れ改善用皮膚外用剤は、プラスミノーゲンアクチベーターを吸着し、且つその活性を阻害する粉体を含むことを特徴とする。
また、本発明にかかる肌荒れ改善用皮膚外用剤は、前記プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤を一種または二種以上含むことを特徴とする。
また、本発明にかかる病的皮膚炎改善用皮膚外用剤は、前記シリカゲル被覆酸化亜鉛からなるプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤を一種または二種以上含むことを特徴とする。
【００１１】
また、本発明にかかるプラスミノーゲン活性化抑制方法は、プラスミノーゲンアクチベーターを粉体に吸着し、且つその活性を阻害することを特徴とする。
また、本発明にかかる肌荒れ改善方法は、プラスミノーゲンアクチベーターを吸着し、且つその活性を阻害する粉体を皮膚に適用することを特徴とする。
【００１２】
また、本発明にかかる肌荒れ改善用皮膚外用剤は、酸化亜鉛を含むことを特徴とする。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明にかかるプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤およびそれを配合した皮膚外用剤は、以下のような経緯によりなされたものである。
すなわち、近年肌荒れや角化異常を伴う種々の皮膚疾患の病像形成には、プロテアーゼ、特にプラスミンやプラスミノーゲンアクチベーターといった線溶系酵素（プラスミノーゲン活性化系酵素）の活性変化が深く関与していることが明らかにされつつある。
【００１４】
例えば実験的に肌荒れを起こした表皮細胞層ではプラスミンの分布に変化が認められ、肌荒れの改善・予防に抗プラスミン剤が有効であることが報告されている（Kenji kitamura:J.Soc.Cosmet.Chem.Jpn;29(2),1995 ）。また、アトピー性皮膚炎においても表皮中に高い線溶活性が認められている（T.Lotti:Department of Dermatology;28(7),1989）。さらに、炎症性異常角化性疾患の代表である乾癬では、その患部表皮の錯角化部位に強いプラスミノーゲンアクチベーター活性が存在すること（Haustein:Arch.Klin.Exp.Dermatol;234,1969）や、乾癬鱗屑から高濃度の塩溶液を用いてプラスミノーゲンアクチベーターを抽出したという報告(Fraki,Hopsu-Havu:Arch.Dermatol.Res;256,1976)がなされている。
【００１５】
プラスミノーゲンアクチベーターはプラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンに特異的に働いて、それを活性なプラスミンに変換するプロテアーゼである。上述のような現況に鑑み、本発明者らは新しい薬効剤の開発に際し、プラスミノーゲンを活性化するプラスミノーゲンアクチベーターが乾癬鱗屑等の肌荒れした角層中に存在することに注目した。すなわち、経皮吸収されずに皮膚表面でプラスミノーゲンアクチベーターを吸着しそれを不活化する物質は安全性が高く、プラスミノーゲン活性化系酵素の活性変化を伴う種々の皮膚疾患、肌荒れ等に対し改善・予防効果を示すのではないかと考え、広く種々の無機粉末物質について当該作用を調べた。その結果、特定の酸化亜鉛、特に０．１〜７０重量％のシリカゲルで表面を被覆した酸化亜鉛が優れたプラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用を有し、さらにこれを配合した皮膚外用剤が、優れた肌改善効果を有していることを見い出し、本発明を完成するに至ったのである。
【００１６】
以下、本発明の実施形態についてさらに詳細に説明する。本発明では、プラスミノーゲンアクチベーターを吸着し、且つその活性を阻害する酸化亜鉛として、０．１〜７０重量％のシリカゲルで表面を被覆した酸化亜鉛が特に好適に用いられる。なお、本明細書においては、シリカゲルは無水のものも含まれる。
【００１７】
酸化亜鉛は主に化粧料等の外用剤に、紫外線散乱剤あるいは白色顔料として古くから利用されてきた。しかしながら、その紫外線防止効果は必ずしも十分ではなく、また触媒活性を有していることから配合した製剤系の安定性を損ねるといった問題点を抱えていた。そこで紫外線防止効果や透明性の向上、あるいは紫外線散乱剤としての機能を維持しつつ、製剤系での安定性や使用性を改善する目的で、より粒子の細かい酸化亜鉛（特公昭60−33766、特公平5−77644）や、他の無機もしくは有機化合物との複合体等が数多く開発されてきた（特開平1−190625、特開平3−183620、特開平7−277914、特開平10−87434、特開平10−87467、特開平10−87468）。
【００１８】
一方、酸化亜鉛は日本薬局方にも収載されており、その薬理作用として皮膚のタンパク質と結合して被膜を形成し、収斂、消炎、保護作用を有することが知られている。これらの薬理作用に基づき、酸化亜鉛は亜鉛華軟膏（酸化亜鉛とラノリンと白色軟膏の混合物）や、タルク、澱粉、滑石等と混ぜ合わせた粉末剤として古くから皮膚疾患やおむつかぶれ等に用いられてきた。さらに、薬効を高めたり、他の物質に酸化亜鉛の薬効を付加する目的で、酸化亜鉛と他の消炎剤や抗菌剤（特公平4−63046、特公平6−76330、特開平2−23361、特開平6−157277、特開平8−217616、特開昭57−62220）、抗酸化剤（特開平7−304665）、プロテアーゼ阻害剤（特開平3−169822）等を混ぜ合わせたり、あるいは複合体を作成して皮膚に適用する例が知られている。
【００１９】
しかしながら、これまで薬理効果を目的として用いるのに適した酸化亜鉛の特徴（粒子径、製造法等の制限）に関する報告、記述はほとんどなく、唯一、特開平6−239728において超微粒子酸化亜鉛が従来の酸化亜鉛に比べ、収斂作用等の薬剤効果が大きくなるという記述があるのみであるが、そこに具体例は記されていない。
【００２０】
同様に、酸化亜鉛がタンパク質を吸着することは既に知られているが、本発明者が知る限りにおいて、複数の酸化亜鉛について吸着作用を詳細に検討した報告はなく、またプラスミノーゲンアクチベーターが酸化亜鉛に吸着され、且つ活性が阻害されることを示した報告もない。なお、参考としてプラスミノーゲンアクチベーターと同じセリンプロテアーゼに分類されるトリプシンについても検討したところ、トリプシンは酸化亜鉛に吸着されるものの、活性はほとんど失われなかった。すなわち酸化亜鉛は必ずしも非特異的に酵素活性を阻害するものではない。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、プラスミノーゲンアクチベーターを吸着し、且つその活性を阻害する酸化亜鉛、特に好ましくはシリカゲル被覆酸化亜鉛を有効成分として含有する。
一般に、酸化亜鉛の製造法は亜鉛板を適当な炉中で強熱酸化するか、水酸化亜鉛、硝酸亜鉛などを強熱して酸化亜鉛を得る乾式法と、硫酸亜鉛あるいは塩化亜鉛に炭酸ナトリウム溶液を加えて塩基性炭酸亜鉛を沈殿させ、これを洗浄、乾燥後、強熱して酸化亜鉛を得る湿式法とに大別される。両製造方法により得られた酸化亜鉛を比較すると、乾式で製造されたものが優れている傾向にある。
【００２２】
また、粒子径あるいは比表面積により、通常の酸化亜鉛から微粒子酸化亜鉛（比表面積が10m²/g＜）、さらに超微粒子酸化亜鉛（粒子径が0.1μm＞）に分けられる。
【００２３】
本発明に関わる酸化亜鉛の作用は、通常の酸化亜鉛に比べ、平均粒子径が0．2μｍ以下、すなわち微粒子もしくは超微粒子に分類される酸化亜鉛の方がより優れている。ところが、酸化亜鉛をＨ_２，ＣＯの様な還元雰囲気で焼成すると蛍光を発する酸化亜鉛が得られることが知られているが（特開平5−117127）、これらの蛍光酸化亜鉛にはいずれの方法によって製造されたものであっても、プラスミノーゲンアクチベーター吸着・活性阻害作用、ならび肌改善作用はほとんど認められない。
【００２４】
なお、上記酸化亜鉛がプラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用に、より優れている理由は現在のところ不明である。
また、主に紫外線防止効果や安全性、安定性、使用性の向上を目的として、酸化亜鉛以外の無機あるいは有機化合物、例えば炭酸塩、硫酸塩（特開平10−87468）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（特開平1−308819）、シリカゲル、アルミナ（特開平3−183620、特開平10−87467）、フッ素変性シリコーン（特開平7−277914）、ポリエステル、ナイロン、セルロース等（特許第2628058号）で酸化亜鉛を被覆、あるいは酸化亜鉛でこれらを被覆した複合粉末が開発されている。
【００２５】
本発明では特に、担体として用いる酸化亜鉛のプラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用がシリカゲルで被覆することによりさらに向上し、しかも病的皮膚炎などを生じている敏感肌に対しての刺激性も低減することから、シリカゲル被覆酸化亜鉛が好適に用いられる。なお、担体として用いる酸化亜鉛の製造法、粒径等は特に限定しないが、前述の蛍光をもたない平均粒子径が0.2μｍ以下の酸化亜鉛を用いることが、プラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用ならびに肌改善作用がより優れていることから好ましい。
【００２６】
また、酸化亜鉛表面に被覆するシリカゲルの割合は、０．１〜７０重量％、特には５〜４０重量％が好ましい。０．１％未満ではシリカゲルの影響は何ら認められず、７０％を超えると逆に作用は低下するので好ましくない。
【００２７】
なお、製造方法や被覆構造の異なるシリカゲル被覆酸化亜鉛がいくつか知られているが（特開平3−183620、特願平9−529975、特開平10−87434、特開平11−193354）、本発明に用いられるシリカゲル被覆酸化亜鉛は、酸化亜鉛に対するシリカゲルの重量比が上記範囲内であれば、いずれの製造方法あるいは被覆構造であっても構わない。
【００２８】
さらに、本発明の酸化亜鉛を皮膚外用剤に配合するにあたっては、必要に応じシリコーン処理等で疎水化した後、配合してもよい。
以上のような酸化亜鉛を１種または2種以上配合することにより、プラスミノーゲンアクチベーターを吸着し、且つ活性阻害作用に優れ、さらに肌改善作用に優れた安全性の極めて高い皮膚外用剤を提供することができる。
プラスミノーゲンアクチベーターにはウロキナーゼと組織型プラスミノーゲンアクチベーターと呼ばれる2種類があり、前者は健常な表皮で、後者は主に病的な表皮においてその存在が認められている。
【００２９】
本発明に関わる酸化亜鉛は、この両方のプラスミノーゲンアクチベーターに対し吸着・阻害作用を有するものである。
そして、酸化亜鉛を高濃度に配合した皮膚外用剤を適用するときに、刺激に対して過敏なアトピー性皮膚炎、重度のニキビ肌などの患者にまれに見られることのある過敏症状や刺激感などは、前記シリカゲル被覆酸化亜鉛にはほとんど認められず、本発明にかかるシリカゲル被覆酸化亜鉛は病的皮膚炎改善用皮膚外用剤として特に有用である。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤におけるプラスミノーゲンアクチベーターを吸着・阻害する酸化亜鉛の配合量は、全量中０．００５〜５０．０重量％、好ましくは０．１〜２０．０重量％である。０．００５重量％未満であると本発明でいう効果が十分に発揮されず、５０．０％を越えると製剤化が難しいので好ましくない。
プラスミノーゲンアクチベーターを吸着・阻害する酸化亜鉛を配合した上記皮膚外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００３１】
さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リンゴ酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草、カリン、イチヤクソウ等の各種生薬抽出物、酢酸トコフェロール、グリチルレジン酸、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、アルギニン、リジン等のアミノ酸及びその誘導体、フルクトース、マンノース、エリスリトール、トレハロース、キシリトール等の糖類なども適宜配合することができる。
【００３２】
本発明の皮膚外用剤は、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、ファンデーション、口紅、浴用剤、あぶら取り紙、紙おしろい等、従来皮膚外用剤に用いるものであればいずれの形で適用することもでき、剤型は特に問わない。
【００３３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例により何らに限定されるものではない。なお、配合量はすべて重量％である。
実施例に先立ち、本発明に用いられる酸化亜鉛のプラスミノーゲンアクチベーター吸着作用、プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用、及び肌改善作用に関する試験方法ならびにその結果について説明する。
【００３４】
１．プラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用試験（in vitro）
（１）試料の調製
タルク、マイカ、カオリン、ゼオライト、セリサイト、メタ珪酸ナトリウムマグネシウム（ノイシリン）、ヒドロキシアパタイト、酸化アルミニウム、シリカゲル、酸化チタン、以上1０種類の酸化亜鉛以外の無機粉末、及び製造法、粒子径等の異なる8種類（▲１▼〜▲８▼）の酸化亜鉛を試料とし、各０．１％懸濁水を作製してウロキナーゼに対する吸着作用、及び活性阻害作用を評価した。
【００３５】
（２）プラスミノーゲンアクチベーター吸着作用の測定
試料懸濁水20μLにTris-HCl buffer(ｐH7.4)を加えて全量を180μLとし、ここに10μg/mLの前駆体型ウロキナーゼ20μLを添加して室温で5分間放置した。その後試料粉末をろ過し、ろ液を回収した。さらに一定量のTris-HCl bufferにて粉末を十分に洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせ、これを未吸着ウロキナーゼ溶液とした。TintElize uPA（biopool）を用い、ELISA法にて未吸着ウロキナーゼ溶液中のウロキナーゼ濃度を求め、その値から試料粉末に吸着されたウロキナーゼ量を算出した。結果を表１に示す。
【００３６】
（３）プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の測定
試料懸濁水20μLにTris-HCl buffer(ｐH7.4)を加えて全量を180μLとし、ここに1000U/mLの活性型ウロキナーゼ20μLを添加して37℃恒温器に放置した。15分後、ウロキナーゼの特異的な合成基質であるＳ2444（CHROMOGENIX）を20μL添加し、さらに37℃に15分放置した。その後12％のトリクロロ酢酸水溶液20μLを添加して反応を停止させた上で、試料粉末をろ過し、ろ液の405nm吸光度を測定して評価系中のウロキナーゼ活性を求め、さらに試料によるウロキナーゼ活性阻害率を算出した。結果を表１に示す。
【００３７】
2.肌荒れ防止効果試験（in vivo）
（１）試料の調製
in vitroでの試験同様、タルク、マイカ、カオリン、ゼオライト、セリサイト、ノイシリン、ヒドロキシアパタイト、酸化アルミニウム、シリカゲル、酸化チタン、及び８種類の酸化亜鉛の計18品を試料とし、各３％懸濁水を作製して活性剤によって惹起される肌荒れに対する防止効果を評価した。
【００３８】
（２）肌荒れ防止効果の判定
54名の男性パネルの前腕内側部2ヵ所に、５％ＳＤＳ水溶液を浸した脱脂綿（2×２ｃｍ）を当て１５分間固定し、活性剤を洗い落とした後そこにパネルごとに割り付けた試料懸濁水と、対照として水を0.5ｍＬずつ塗布した(n=3）。この操作を7日間繰り返し、8日目に被験部位を十分に洗浄し、60分放置した後ＳＤＳによって惹起される肌荒れの程度を観察し、以下の判定基準にもとづき評点を付けた。さらにパネルごとに対照部位と試料塗布部位の評点差を求め、これを各試料ごとに合計し、以下の肌荒れ防止効果基準にもとづき各試料の効果を判定した。結果をin vitroの結果と合わせて表１に示す。
【００３９】
＜肌荒れ評点基準＞
評点４：明らかな紅斑及び/または落屑が認められる。
評点３：中等度の紅斑及び/または僅かに落屑が認められる。
評点２：僅かな紅斑及び/または角層に亀裂が認められる。
評点１：角層表面が白っぽい、または粉を吹いたように見える。
評点０：症状なし。
【００４０】
＜肌荒れ防止効果判定基準＞
◎＝明らかに効果あり：評点差６以上
○＝やや効果あり：評点差４または５
△＝防止傾向あり：評点差２または３
×＝無効：評点差１以下。
【００４１】
【表１】

【００４２】
表１から明らかなように、評価した無機粉末の多くはプラスミノーゲンアクチベーター（ウロキナーゼ）吸着作用を有しているが、活性阻害作用を有する粉末は酸化亜鉛のみであった。一方、酸化亜鉛はいずれも比較的高い活性阻害作用を有しているが、蛍光酸化亜鉛である▲４▼のように吸着作用の極端に低いものもあり、酸化亜鉛に限って見た場合、肌荒れに対する効果はプラスミノーゲンアクチベーター吸着作用にほぼ比例している。このことから、肌に対する有効性にはプラスミノーゲンアクチベーターの吸着と活性阻害の両方の作用が重要であり、両作用ともに上記基準で６０％以上のものは高い肌荒れ防止効果を有し、特に両者とも７０％以上のものは著効を有することが理解される。そして、同じ酸化亜鉛でもシリカの被覆を行うことによりプラスミノーゲンアクチベーター吸着作用、阻害作用、および肌荒れ防止効果が改善することが認められた。
【００４３】
次の表２には前記酸化亜鉛▲５▼、シリカ被覆酸化亜鉛▲８▼と、酸化亜鉛▲５▼とシリカゲルを混合した系等との比較結果を示す。
【表２】

【００４４】
上記表２より明らかなように、酸化亜鉛とシリカゲルを混合しただけのものは、吸着率に改善は見られるものの阻害率で大幅な改善は認められない。これに対してシリカゲル被覆酸化亜鉛は阻害率に大幅な改善が認められ、また肌荒れ防止効果も極めて高いものになることが理解される。
【００４５】
また、シリカゲル被覆量が10％の場合（▲９▼）には、30重量％の場合（▲８▼）の場合よりも若干効果は劣ったが、十分な効果が確認された。なお、シリカゲル被覆効果としては、単に肌荒れ改善効果の増強作用のみならず、後述する病的皮膚炎を起こしている敏感肌における刺激軽減作用も認められ、これらの効果はシリカゲル被覆量が０．１〜７０重量％で観察され、特に５〜４０重量％で顕著に発現する。
【００４６】
一方、顕著な効果を有するシリカ被覆酸化亜鉛▲８▼に対して３％シリコン処理を施し、撥水性を付与した場合（(10)）には、試料が疎水性のため評価系に分散せず吸着率、阻害率は測定できなかった(Ｎ．Ｄ．）が、実使用の結果では未処理シリカ被覆酸化亜鉛▲８▼よりも劣るものの、十分な肌荒れ防止効果が観察された。
【００４７】
３．肌改善効果実使用試験
（１）アトピー性皮膚炎に対する有効性試験
試料として、平均粒子径0.04μmの乾式酸化亜鉛のシリカ被覆体（堺化学製FINEX-25の20％シリカ被覆体）を含む表３に示すような本発明のローションと、比較用としてシリカ被覆酸化亜鉛の代わりに平均粒子径0.5μmの乾式酸化亜鉛（堺化学製日本薬局方酸化亜鉛）を配合したローション（比較品１）、及び酸化亜鉛を含まないローション（比較品2）を用いて、アトピー性皮膚炎に対する改善効果を評価した。
【００４８】
即ち、軽症もしくは中等症と診断されるアトピー性皮膚炎患者40名を20名ずつ2群に分け、典型的な同程度の皮疹が左右対称性に認められる部位を被験部位として、1群には本発明品と比較品２のローションを、もう1群には比較品１と比較品２のローションを、左右無作為に割り付け各々の被験部位に1日朝晩2回、4週間連用塗布させた。4週間後、潮紅、乾燥（落屑）、掻痒感について観察及び問診を行ない、以下の基準に従い評点を付けた。さらに比較品２と本発明品、もしくは比較品２と比較品１の評点差を求め、以下の判定基準にもとづき改善効果を判定した。結果を表４に示す。
【００４９】
＜評点基準＞
評点４：高度
評点３：中等度
評点２：軽度
評点１：軽微
評点０：症状なし
【００５０】
＜改善効果判定基準＞
著しく改善：評点差３以上
改善：評点差２
やや改善：評点差１
不変：評点差０
悪化：評点差−1以下
【００５１】
【表３】

【００５２】
【表４】

【００５３】
表４から明らかなように、本発明のローションには、一般に医薬品に用いられている他の酸化亜鉛を配合した比較品のローションに比し、アトピー性皮膚炎に対するより優れた改善効果が認められた。また一般の酸化亜鉛(比較例１)では、若干の症状悪化例が見られ、病的皮膚炎に対する酸化亜鉛の刺激作用が見とめられる場合もあったが、本発明品では症状の悪化は認められず、特にシリカゲル被覆酸化亜鉛の病的皮膚炎改善用外用剤への優れた適性が示された。
【００５４】
（２）ニキビ肌に対する有効性試験
試料として、平均粒子径0.03μmの湿式酸化亜鉛のシリカ被覆体（HARCROS製ACTIVOXの20重量％シリカ被覆体）を含む表５に示すような本発明のファンデーションと、比較用としてシリカ被覆酸化亜鉛の代わりに平均粒子径0.04μmの湿式酸化亜鉛（正同化学製AZO-BS）を配合したファンデーション（比較品３）を用いて、ニキビ肌に対する改善効果を評価した。
【００５５】
即ち、ニキビに悩む１６〜２４歳の女性パネル40名を20名ずつ2群に分け、顔面を被験部位として1群には本発明品のファンデーションを、もう1群には比較品３のファンデーションを4週間連用させた。4週間後、試験前とのニキビの状態をパネル自身が評価し、症状が改善された場合は｛Ａ｝、症状が不変または悪化した場合は｛Ｂ｝と申告させ、以下の基準をもとに改善効果を判定した。結果を表５に示す。
【００５６】
＜改善効果判定基準＞
◎＝高い改善効果あり：20名中15名以上が｛Ａ｝と評価
○＝改善効果あり：20名中10〜１４名が｛Ａ｝と評価
△＝改善傾向あり：20名中５〜９名が｛Ａ｝と評価
×＝無効：20名中｛Ａ｝の評価が5名未満
【００５７】
【表５】

表５から判るように、本発明のファンデーションには比較品のファンデーションに比べ、ニキビ肌に対するより優れた改善効果が認められた。
【００５８】
処方例１クリーム
（処方）重量％
１）ステアリン酸モノグリセリド２．０
２）ステアリルアルコール４．０
３）ミツロウ３．０
４）ラノリン５．０
５）エチルパラベン０．３
６）Ｐ．Ｏ．Ｅ（２０モル）ソルビタン
モノオレイン酸エステル２．０
７）スクワラン２０．０
８）酸化亜鉛（シリカ被覆FINEX-25）５．０
９）香料０．２
10）1，3−ブチレングリコール５．０
11）グリセリン５．０
12）精製水残余
（製法）
１）〜７）及び９）を加熱して７５℃に保つ（油相）。12）に10）11）を溶解した後、８）を加え、分散して７５℃に加温する（水相）。水相を油相に添加しホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００５９】
処方例２粉末状外用剤
（処方）重量％
１）タルク４９．９５
２）酸化亜鉛（シリカ被覆FINEX-50）５０．０
３）香料０．０５
（製法）
１）と２）をブレンダーで十分に攪拌混合しながら３）を均一に噴霧する。
【００６０】
処方例３ベビーパウダー
（処方）重量％
１）タルク７７．０
２）炭酸カルシウム１７．０
３）澱粉０．５
４）酸化亜鉛（シリカ被覆FINEX-75）５．０
５）殺菌剤０．３
６）防腐剤０．２
（製法）
１）〜６）をブレンダーでよく攪拌混合する。
【００６１】
処方例４口紅
（処方）重量％
１）炭化水素ワックス３．０
２）キャンデリラワックス１．０
３）グリセリルイソステアート４０．０
４）流動パラフィン４６．４４８
５）赤色２０２号０．５
６）赤色２０４号２．０
７）赤色２２３号０．０５
８）酸化亜鉛（シリカ被覆ACTIVOX）３．０
９）二酸化チタン４．０
10）香料０．００２
（製法）
１）〜４）を８５℃に加熱溶解し、これに５）〜９）を加え攪拌混合した後10）を攪拌混合し、容器に充填して冷却する。
【００６２】
処方例５乳化ファンデーション
（処方）重量％
１）ステアリン酸０．４
２）イソステアリン酸０．３
３）セチル2-エチルヘキサノエート４．０
４）流動パラフィン１１．０
５）Ｐ．Ｏ．Ｅ（１０）ステアリルエーテル２．０
６）タルク１５．０
７）赤色酸化鉄０．０１
８）黄色酸化鉄０．００１
９）黒色酸化鉄０．０５
10）セチルアルコール０．３
11）防腐剤０．０７
12）酸化亜鉛（シリコン処理シリカ被覆FINEX-25）５．０
13）トリエタノールアミン０．４
14）プロピレングリコール５．０
15）香料０．０１
16）精製水残余
（製法）
１）〜11）を８５℃に加熱溶解した後、12）を添加し均一に分散する。これに13）14）16）を８５℃に加熱溶解混合したものを徐々に添加し乳化する。乳化時温度を10分間保持して攪拌した後、攪拌冷却して４５℃とする。これに15）を加え３５℃まで攪拌冷却を続け、容器に充填する。
【００６３】
処方例６パック
（処方）重量％
１）ポリビニルアルコール１５．０
２）ポリエチレングリコール３．０
３）プロピレングリコール７．０
４）エタノール１０．０
５）酸化亜鉛（シリカ被覆正同）１０．０
６）メチルパラベン０．０５
７）香料０．１
８）精製水残余
（製法）
８）に２）３）６）を加え溶解する。次いで１）を加え加熱溶解した後５）を分散する。これに４）７）を添加し攪拌溶解する。
【００６４】
処方例７スティックファンデーション
（処方）重量％
１）ニ酸化チタン１３．０
２）カオリン１２．０
３）酸化亜鉛（シリカ被覆ACTIVOX）１３．７
４）赤色酸化鉄１．０
５）黄色酸化鉄０．７
６）黒色酸化鉄０．１
７）スクワラン３７．０
８）セチル２-エチルヘキサノエート１６．０
９）ソルビタンセスキオレート１．０
10）マイクロクリスタリンワックス４．０
11）カルバナロウ１．３
12）香料０．２
（製法）
７）〜９）を８０℃で混合し、これに１）〜６）を添加しディスバーで混合した後ＴＫミル処理する。さらにこれに加熱溶解した10）と11）を添加し、混合後脱気する。12）を緩やかに混合した後、８０℃で容器に充填し、冷却する。
【００６５】
処方例８固形粉末ファンデーション
（処方）
１）セリサイト２２．０
２）合成マイカ１５．０
３）タルク残余
４）無水ケイ酸被覆酸化亜鉛７．０
（無水ケイ酸２０重量％平均粒子径０．０３μm）
５）ベンガラ０．８
６）黄酸化鉄２．０
７）黒酸化鉄０．１
８）亜鉛華２．０
９）シリコーン弾性粉末２．０
10）球状ポリエチレン４．０
11）ジメチルポリシロキサン３．０
12）流動パラフィン５．０
13）ワセリン５．０
14）ソルビタンセスキイソステアレート１．０
15）パラベン適量
16）酸化防止剤適量
17）香料適量
（製法）
１）〜17）をブレンダーでよく攪拌混合する。
【００６６】
処方例９Ｗ／Ｏ型乳化化粧下地
（処方）
１）シクロメチコン３０．０
２）ジメチコン２．０
３）シリコーンレジン１．０
４）抗酸化剤適量
５）オクチルメトキシシンナメート３．０
６）4-tertブチル-4'-メトキシベンゾイルメタン１．０
７）イソステアリン酸１．０
８）シリコーン処理アルミナ８．０
９）カチオン変性ベントナイト２．０
10）無水ケイ酸複合化酸化亜鉛５．０
（無水ケイ酸３０重量％酸化亜鉛平均粒子径０．１μm）
11）タルク５．０
12）球状ＰＭＭＡ樹脂粉末５．０
13）イオン交換水残部
14）グリセリン４．０
15）ポリエチレングリコール１．０
16）防腐剤適量
17）安定化剤適量
18）香料適量
（製法）
１）〜９），12），16）〜18）を８５℃に加熱溶解し、10），11）を加え、分散する（油相）。13）に14），15）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した後、攪拌冷却して４５℃とする。
【００６７】
処方例１０Ｗ/Ｏ型乳化ファンデーション
１）シリコーン処理合成マイカ１５．０
２）シリコーン処理セリサイト７．０
３）シリコーン処理酸化チタン１２．０
４）シリコーン処理ベンガラ１．２
５）シリコーン処理黄酸化鉄２．３
６）シリコーン処理黒酸化鉄０．６
７）無水ケイ酸被覆微粒子酸化亜鉛１２．０
（無水ケイ酸１０重量％、酸化亜鉛平均粒子径０．０２μｍ）
８）球状ＰＭＭＡ粉末４．０
９）シクロメチコン残余
10）ジメチルポリシロキサン４．０
11）スクワラン３．０
12）ポリエーテル変性シリコーン２．０
13）ソルビタンセスキイソステアレート１．０
14）分散助剤適量
15）ジプロピレングリコール２．０
16）イオン交換水２０．０
17）パラベン適量
18）抗酸化剤適量
19）香料適量
（製法）
１）〜14）を８５℃に加熱溶解する（油相）。16）に15）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した後、17）〜19）を加え、攪拌冷却して４５℃とする。
【００６８】
処方例１１白粉
１）タルク残余
２）合成マイカ２２．０
３）無水ケイ酸被覆微粒子酸化亜鉛１３．０
（無水ケイ酸２０重量％、粒子径約０．０３μm）
４）球状シリコーン粉末４．０
５）スクワラン３．０
６）パラベン適量
７）香料適量
（製法）
１）〜６）をブレンダーで十分に攪拌混合しながら７）を均一に噴霧する。
【００６９】
処方例１２Ｏ/Ｗ型乳化ファンデーション
１）セリサイト１７．０
２）マイカ２０．０
３）無水ケイ酸被覆酸化亜鉛８．０
（無水ケイ酸１０重量％、酸化亜鉛平均粒子径０．０３μｍ）
４）ベンガラ０．３
５）黄酸化鉄１．２
６）黒酸化鉄０．６
７）球状ポリエチレン粉末６．０
８）スクワラン１０．０
９）オリーブ油１０．０
10）ステアリン酸２．０
11）グリセリルモノステアレート２．０
12）POE（40）モノステアリン酸ソルビタン２．０
13）グリセリン５．０
14）トリエタノールアミン０．８
15）ｐＨ調整剤適量
16）防腐剤適量
17）イオン交換水残部
（製法）
１）〜12）を８５℃に加熱溶解する（油相）。17）に13）〜15）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した後、16）を加え、攪拌冷却して４５℃とする。
【００７０】
処方例１３Ｏ/Ｗ型乳化化粧下地
１）イオン交換水残部
２）グリセリン２０．０
３）１，２−ペンタンジオール３．０
４）１，３−ブチレングリコール１．０
５）流動パラフィン７．５
６）イソステアリン酸０．５
７）アスコルビン酸（美白剤）０．２
８）カミツレエキス（美白剤）０．１
９）ユキノシタエキス（美白剤）０．３
10）フタル酸ジ２−エチルヘキシル０．３
11）球状シリカ４．０
12）無水ケイ酸複合化酸化亜鉛５．０
（無水ケイ酸４０重量％、酸化亜鉛平均粒子径０．０３μｍ）
13）タルク５．０
14）安定化剤適量
15）香料適量
（製法）
５）〜14）を８５℃に加熱溶解する（油相）。１）に２）〜４）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した後、15）を加え、攪拌冷却して４５℃とする。
【００７１】
処方例１４油性アイシャドー
１）ジメチコーン１０．０
２）エステル油１０．０
３）流動パラフィン残部
４）スクワラン１０．０
５）ソルビタンセスキイソステアレート１．０
６）ポリエチレンワックス８．０
７）セレシンワックス３．０
８）マイカ７．０
９）球状セルロース粉末（約６μｍ）５．０
10）干渉系雲母チタン８．０
11）無水ケイ酸複合酸化亜鉛７．０
（無水ケイ酸３５重量％、酸化亜鉛平均粒子径0．01μｍ）
12）カオリン１０．０
13）酸化防止剤適量
14）香料適量
（製法）
１）〜７）を８５℃に加熱溶解し、これに８）〜12）を加え攪拌混合した後13），14）を攪拌混合し、容器に充填して冷却する。
【００７２】
処方例１５口紅
１）ポリエチレンワックス１０．０
２）セレシンワックス３．０
３）ラノリン２０．０
４）ポリブテン２０．０
５）オクチルメトキシシンナメート５．０
６）ジメチコーン１２．０
７）エステル油残部
８）酸化チタン４．５
９）赤色２０１号０．５
10）赤色２０２号１．１
11）赤色２２３号０．３
12）球状ポリエチレン粉末（約５μｍ）３．０
13）ベンガラ被覆干渉系雲母チタン１２．０
14）無水ケイ酸被覆酸化亜鉛５．０
（無水ケイ酸２０重量％、酸化亜鉛平均粒子径０．０３μｍ）
15）窒化ホウ素粉末（平均粒子径１５μｍ）５．０
16）酸化防止剤適量
17）香料適量
（製法）
１）〜７）を８５℃に加熱溶解し、これに８）〜15）を加え攪拌混合した後16），17）を攪拌混合し、容器に充填して冷却する。
【００７３】
処方例１６両用パウダーファンデーション
１）シリコーン処理セリサイト１３．０
２）シリコーン処理マイカ残量
３）シリコーン処理タルク１５．０
４）無水ケイ酸被覆酸化亜鉛５．０
（無水ケイ酸２０％重量、平均粒子径０．０３μｍ）
５）ステアリン酸アルミ処理微粒子酸化チタン６．０
６）シリコーン処理酸化チタン９．０
７）シリコーン処理ベンガラ１．２
８）シリコーン処理黄酸化鉄２．５
９）シリコーン処理黒酸化鉄０．９
10）硫酸バリウム粉末７．０
11）ポリウレタン粉末１．０
12）シリコーン弾性粉末５．０
13）ポリエチレン粉末２．０
14）干渉系雲母チタン４．０
15）パラベン適量
16）ジメチルポリシロキサン３．０
17）メチルフェニルポリシロキサン２．０
18）ワセリン２．０
19）オクチルメトキシシナメート３．０
20）ソルビタンセスキイソステアレート１．０
21）ポリエーテルシリコーン１．０
22）酸化防止剤適量
23）香料適量
（製法）
１）〜22）を８５℃にて加熱混合した後、23）を均一に噴霧する。
【００７４】
処方例１７両用パウダーファンデーション
１）フッ素変性シリコーン処理セリサイト２２．０
２）フッ素変性シリコーン処理マイカ残量
３）フッ素変性シリコーン処理カオリン１０．０
４）無水ケイ酸被覆酸化亜鉛７．０
（無水ケイ酸１０％重量、平均粒子径０．３μｍ）
５）シリコーン処理微粒子酸化チタン８．０
６）フッ素変性シリコーン処理酸化チタン９．０
７）フッ素変性シリコーン処理ベンガラ１．２
８）フッ素変性シリコーン処理黄酸化鉄２．５
９）フッ素変性シリコーン処理黒酸化鉄０．９
10）球状シリコーン粉末８．０
11）ラウロイルリジン皮膜酸化チタン４．０
12）パラベン適量
13）ジメチルポリシロキサン４．０
14）ポリエチレングリコール２．０
15）フルオロポリエーテル２．０
16）オクチルメトキシシナメート２．０
17）ソルビタンセスキイソステアレート１．０
18）酸化防止剤適量
19）香料適量
（製法）
１）〜18）を８５℃にて加熱混合した後19)を均一に噴霧する。
【００７５】
処方例１８清浄用拭取剤
１）イオン交換水９１．９４５
２）食塩（日本薬局方収載）０．３５
３）ジプロピレングリコール２．０
４）ヘキサメタリン酸ソーダ０．００５
５）無水ケイ酸被覆酸化亜鉛５．０
６）ベントナイト０．５
７）メチルパラベン０．１
８）ＰＯＥ（２０）オクチルドデシルエーテル０．１
（製法）
１）に２）〜８）をよく攪拌しながら溶解・分散し、それを不織布に含浸させる。
【００７６】
処方例１９紙おしろい
１）着色剤２５
２）無水ケイ酸被覆酸化亜鉛３
３）カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２
４）デヒドロ酢酸ナトリウム０．１
５）メタリン酸ナトリウム０．２
６）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン０．２
（２０Ｅ．Ｏ．）
７）香料０．１
８）常水適量
計１００重量％
（製法）
８）に１）〜７）を混合した塗工液を紙面に塗工した後、乾燥させる。
【００７７】
処方例１〜１９の皮膚外用剤は、いずれもプラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用を有し、接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎の他、健常人が経験する肌荒れ、あるいはニキビに対して優れた改善・予防効果を示す。
【００７８】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤として特定の酸化亜鉛を用いることとしたので、高い安全性とともに優れた阻害効果を発揮することができる。
また、本発明において特にシリカゲル被覆酸化亜鉛をプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤として用いることにより、アトピー性皮膚炎などの病的皮膚炎に対しても過敏症を呈することなく、高い予防・改善作用を発揮することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a plasminogen activator inhibitor, a skin external preparation containing the same, and a method for improving rough skin using the same, and particularly to an improvement of an inorganic active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, various therapeutic agents, external preparations for skin, cosmetics and the like have been known as having an effect of improving / preventing skin diseases, rough skin, acne and the like. As active ingredients in these conventional drugs and cosmetics, anti-inflammatory agents and extracts of animals and plants that are said to have anti-inflammatory activity, amino acids, polysaccharides, lipids, natural polymers, etc. that have high moisturizing and water-retaining effects are used on the skin. It has been used because of its excellent ability to prevent inflammation of the affected area and loss of water in the stratum corneum.
[0003]
On the other hand, in the case of pathological dermatitis such as atopic dermatitis or severe acne skin, hypersensitivity symptoms and irritation may occur for various components, and particularly careful selection of active ingredients is required. Is done.
[0004]
In addition, molecular drugs such as organic polymers, which have been studied as an active ingredient for the purpose of improving rough skin, have permeability to the skin and are absorbed into the skin. On the other hand, if a solid material that does not penetrate into the skin, such as powder, can be used as an active ingredient for improving rough skin, safety can be further improved. However, such a technique is not conventionally known.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, the improvement / prevention effect has not always been sufficient in any case. In addition, the skin to which these active ingredients are treated, particularly pathological dermatitis such as atopic dermatitis, is accompanied by a decrease in inflammation and barrier function, and thus has an excellent effect and is free from irritation. Development of safer medicinal agents is expected.
[0006]
The present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and an object thereof is to provide a plasminogen activator inhibitor that exhibits an effect of improving rough skin and a topical skin preparation containing the same.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve the above object, the present inventors have conducted intensive studies and found that specific zinc oxide has a plasminogen activator inhibitory action, and has an excellent skin roughness improving action. The invention has been completed.
Furthermore, it discovered that a highly safe powder could be used as an active ingredient which has the rough skin improvement effect, and came to complete this invention.
That is, the plasminogen activator inhibitor according to the present invention is characterized in that it contains one or more zinc oxides that adsorb plasminogen activator and inhibit its activity.
[0008]
In the inhibitor according to the present invention, it is preferable that the adsorption rate of plasminogen activator is 60% or more and the inhibition rate is 60% or more.
The adsorption rate and inhibition rate of plasminogen activator are measured by the following methods.
Measurement of plasminogen activator adsorption
A 0.1% test sample and a single-stranded urokinase-type plasminogen activator (1 μg / mL) are mixed for a certain period of time in the buffer solution, and then the test sample is removed and the remaining sample in the buffer solution. The chain urokinase type plasminogen activator was evaluated by quantification by ELISA.
[0009]
Measurement of inhibitory action of plasminogen activator activity
The buffer solution containing 0.1% test sample and double-stranded urokinase type plasminogen activator (100 U / mL) was evaluated by the synthetic substrate degrading activity.
In addition, in the inhibitor according to the present invention, zinc oxide having a plasminogen activator adsorption rate and an inhibition rate of 70% or more is particularly preferable.
In the inhibitor according to the present invention, the zinc oxide is preferably zinc oxide whose surface is coated with 0.1 to 70% by weight of silica gel.
[0010]
Moreover, the skin external preparation for roughening skin according to the present invention is characterized by containing a powder that adsorbs plasminogen activator and inhibits its activity.
Moreover, the skin external preparation for rough skin improvement concerning this invention is characterized by including the said plasminogen activator inhibitor 1 type, or 2 or more types.
Moreover, the skin external preparation for improving pathological dermatitis according to the present invention is characterized in that it contains one or more plasminogen activator inhibitors comprising the silica gel-coated zinc oxide.
[0011]
In addition, the method for suppressing activation of plasminogen according to the present invention is characterized in that plasminogen activator is adsorbed on a powder and its activity is inhibited.
Moreover, the rough skin improving method according to the present invention is characterized in that a powder that adsorbs plasminogen activator and inhibits its activity is applied to the skin.
[0012]
Moreover, the skin external preparation for rough skin improvement concerning this invention is characterized by including a zinc oxide.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The plasminogen activator inhibitor according to the present invention and the external preparation for skin containing the plasminogen activator inhibitor are as follows.
In other words, recent changes in the activity of proteases, particularly fibrinolytic enzymes (plasminogen activating enzymes) such as plasmin and plasminogen activator, are deeply involved in the pathogenesis of various skin diseases associated with rough skin and abnormal keratinization. It is becoming clear that this is happening.
[0014]
For example, in the epidermal cell layer that caused experimental rough skin, changes in the distribution of plasmin were observed, and it has been reported that antiplasmin agents are effective in improving and preventing rough skin (Kenji kitamura: J. Soc. Cosmet. Chem. Jpn; 29 (2), 1995). In addition, high fibrinolytic activity is also observed in the epidermis in atopic dermatitis (T. Lotti: Department of Dermatology; 28 (7), 1989). Furthermore, in psoriasis, which is representative of inflammatory abnormal keratotic diseases, strong plasminogen activator activity exists at the complexed keratinized site of the affected skin (Haustein: Arch.Klin.Exp.Dermatol; 234,1969) There are reports that plasminogen activator was extracted from psoriasis scales using a high-concentration salt solution (Fraki, Hopsu-Havu: Arch. Dermatol. Res; 256, 1976).
[0015]
Plasminogen activator is a protease that specifically acts on plasminogen, the precursor of plasmin, and converts it to active plasmin. In view of the current situation as described above, the present inventors have focused on the fact that a plasminogen activator that activates plasminogen exists in a rough stratum corneum such as psoriasis scales when developing a new medicinal agent. That is, a substance that adsorbs and inactivates plasminogen activator on the skin surface without being percutaneously absorbed is highly safe, and various skin diseases accompanied by changes in the activity of plasminogen activating enzymes, rough skin, etc. Therefore, the effect of various inorganic powder substances was investigated. As a result, specific zinc oxide, particularly zinc oxide whose surface is coated with 0.1 to 70% by weight of silica gel, has an excellent plasminogen activator adsorption / inhibition action, and a skin external preparation formulated with the same The present inventors have found that it has an excellent skin improvement effect and have completed the present invention.
[0016]
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail. In the present invention, zinc oxide whose surface is coated with 0.1 to 70% by weight of silica gel is particularly preferably used as zinc oxide that adsorbs plasminogen activator and inhibits its activity. In the present specification, silica gel includes anhydrous ones.
[0017]
Zinc oxide has been used for a long time as an ultraviolet scattering agent or a white pigment mainly for external preparations such as cosmetics. However, the effect of preventing ultraviolet rays is not always sufficient, and since it has catalytic activity, it has a problem that the stability of the blended preparation system is impaired. Therefore, for the purpose of improving the stability and usability in the preparation system while improving the ultraviolet ray prevention effect and transparency, or maintaining the function as an ultraviolet scattering agent, finer zinc oxide (JP-B-60-33766, (Japanese Patent Publication No. 5-77644), and other composites with other inorganic or organic compounds have been developed (Japanese Patent Laid-Open Nos. 1-190625, 3-183620, 7-277914, 10-87434, JP-A-10-87467, JP-A-10-87468).
[0018]
On the other hand, zinc oxide is also listed in the Japanese Pharmacopoeia, and as its pharmacological action, it binds with skin proteins to form a film, and is known to have an astringent, anti-inflammatory and protective action. Based on these pharmacological actions, zinc oxide has long been used for skin diseases and diaper rashes as a mixture of zinc oxide ointment (a mixture of zinc oxide, lanolin and white ointment), talc, starch, talc, etc. I came. Furthermore, for the purpose of enhancing the medicinal effect or adding the medicinal effect of zinc oxide to other substances, zinc oxide and other anti-inflammatory agents and antibacterial agents (JP-B-4-63046, JP-B-6-76330, JP-A-2-23361, JP-A-6-157277, JP-A-8-217616, JP-A-57-62220), antioxidant (JP-A-7-304665), protease inhibitor (JP-A-3-169822), etc., or a complex Examples of creating and applying to the skin are known.
[0019]
However, there have been almost no reports or descriptions regarding the characteristics of zinc oxide suitable for use for the purpose of pharmacological effects (restriction of particle diameter, production method, etc.), and only ultrafine zinc oxide has been conventionally disclosed in JP-A-6-239728. There is only a description that the drug effect such as the astringent action is larger than that of zinc oxide, but no specific example is described therein.
[0020]
Similarly, although it is already known that zinc oxide adsorbs proteins, as far as the present inventor knows, there is no report that examines the adsorption action in detail for a plurality of zinc oxides, and plasminogen activator is There is no report showing that it is adsorbed by zinc oxide and its activity is inhibited. For reference, trypsin, which is classified into the same serine protease as plasminogen activator, was also examined. Although trypsin was adsorbed to zinc oxide, the activity was hardly lost. That is, zinc oxide does not necessarily inhibit enzyme activity nonspecifically.
[0021]
The skin external preparation of the present invention contains zinc oxide, particularly preferably silica gel-coated zinc oxide, which adsorbs plasminogen activator and inhibits its activity as an active ingredient.
In general, zinc oxide is produced by igniting a zinc plate in a suitable furnace or by igniting zinc hydroxide or zinc nitrate to obtain zinc oxide, and zinc sulfate or zinc chloride in a sodium carbonate solution. Is added to precipitate a basic zinc carbonate, which is washed, dried and then ignited to obtain zinc oxide. When zinc oxides obtained by both production methods are compared, those produced by a dry process tend to be superior.
[0022]
Also, depending on the particle size or specific surface area, it can be changed from normal zinc oxide to fine particle zinc oxide (specific surface area of 10 m²/ g <), and further divided into ultrafine zinc oxide (particle diameter is 0.1 μm>).
[0023]
The action of zinc oxide according to the present invention is superior to zinc oxide classified into fine particles or ultrafine particles, that is, an average particle diameter of 0.2 μm or less, compared to normal zinc oxide. However, zinc oxide is replaced with H.₂It is known that zinc oxide that emits fluorescence is obtained when fired in a reducing atmosphere such as CO (Japanese Patent Laid-Open No. 5-117127). These fluorescent zinc oxides were produced by any method. However, almost no plasminogen activator adsorption / activity inhibitory action or skin improvement action is observed.
[0024]
The reason why the zinc oxide is more excellent in plasminogen activator adsorption / inhibition is currently unknown.
In addition, mainly for the purpose of improving the UV prevention effect, safety, stability and usability, inorganic or organic compounds other than zinc oxide, such as carbonates, sulfates (JP-A-10-87468), magnesium aluminate metasilicate (JP-A-1-308819), silica gel, alumina (JP-A-3-183620, JP-A-10-87467), fluorine-modified silicone (JP-A-7-277914), polyester, nylon, cellulose, etc. (Japanese Patent No. 2628058) Composite powders that have been coated with zinc or coated with zinc oxide have been developed.
[0025]
In particular, in the present invention, the action of adsorption and inhibition of plasminogen activator of zinc oxide used as a carrier is further improved by coating with silica gel, and also irritation to sensitive skin causing pathological dermatitis and the like. From the viewpoint of reduction, silica gel-coated zinc oxide is preferably used. The production method and particle size of zinc oxide used as a carrier are not particularly limited, but the use of zinc oxide having an average particle size of 0.2 μm or less without fluorescence as described above may cause adsorption / inhibition of plasminogen activator. It is preferable because the action and the skin improving action are more excellent.
[0026]
Moreover, the ratio of the silica gel which coat | covers the zinc oxide surface is 0.1 to 70 weight%, Especially 5 to 40 weight% is preferable. If it is less than 0.1%, no influence of silica gel is observed, and if it exceeds 70%, the action is conversely reduced, which is not preferable.
[0027]
Several silica gel-coated zinc oxides having different production methods and coating structures are known (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-183620, Japanese Patent Application No. 9-529975, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-87434, Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-193354), and the present invention. As long as the weight ratio of silica gel to zinc oxide is within the above range, the silica gel-coated zinc oxide used in the above may be any manufacturing method or coating structure.
[0028]
Furthermore, when blending the zinc oxide of the present invention into the external preparation for skin, it may be blended after being hydrophobized by silicone treatment or the like, if necessary.
By blending one or more kinds of zinc oxide as described above, a highly safe skin external preparation that adsorbs plasminogen activator, has an excellent activity inhibiting action, and has an excellent skin improving action. Can be provided.
There are two types of plasminogen activators, called urokinase and tissue-type plasminogen activator, the former being found in healthy epidermis and the latter being found mainly in pathological epidermis.
[0029]
Zinc oxide according to the present invention has an adsorption / inhibition action on both plasminogen activators.
When applying a topical skin preparation containing zinc oxide at a high concentration, irritable symptoms and irritation that may be rarely seen in patients with atopic dermatitis or severe acne skin that are sensitive to irritation Are hardly recognized in the silica gel-coated zinc oxide, and the silica gel-coated zinc oxide according to the present invention is particularly useful as a skin external preparation for improving pathological dermatitis.
[0030]
The amount of zinc oxide that adsorbs and inhibits plasminogen activator in the external preparation for skin of the present invention is 0.005 to 50.0% by weight, preferably 0.1 to 20.0% by weight, based on the total amount. If the amount is less than 0.005% by weight, the effect referred to in the present invention is not sufficiently exhibited, and if it exceeds 50.0%, it is difficult to make a preparation.
In the above-mentioned external preparation for skin containing zinc oxide that adsorbs and inhibits plasminogen activator, within the range that does not impair the effects of the present invention, components usually used for external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals, for example, moisturizing Additives, antioxidants, oil components, UV absorbers, emulsifiers, surfactants, thickeners, alcohols, powder components, coloring materials, aqueous components, water, various skin nutrients, etc. as necessary be able to.
[0031]
Furthermore, edetate disodium, edetate trisodium, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, gluconic acid, malic acid and other metal sequestering agents, caffeine, tannin, verapamil, tranexamic acid and its derivatives, licorice, Drugs such as various herbal extracts such as karin and yew, tocopherol acetate, glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid and derivatives thereof, salts thereof, vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, glucoside ascorbate, arbutin, kojic acid and other whitening agents, Amino acids such as arginine and lysine and derivatives thereof, saccharides such as fructose, mannose, erythritol, trehalose and xylitol can also be appropriately blended.
[0032]
The external preparation for skin of the present invention can be applied in any form as long as it is conventionally used for external preparations for skin, such as ointments, creams, emulsions, lotions, packs, foundations, lipsticks, bath preparations, oil blotting paper, and paper candy. The dosage form is not particularly limited.
[0033]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, the technical scope of this invention is not limited at all by these Examples. In addition, all compounding quantities are weight%.
Prior to the examples, the test method and the results of plasminogen activator adsorption action, plasminogen activator activity inhibitory action, and skin improvement action of zinc oxide used in the present invention will be described.
[0034]
1. Plasminogen activator adsorption / inhibition test (in vitro)
(1) Sample preparation
Talc, mica, kaolin, zeolite, sericite, sodium magnesium metasilicate (neucillin), hydroxyapatite, aluminum oxide, silica gel, titanium oxide, inorganic powders other than the above 10 types of zinc oxide, and production method, particle size, etc. differ Eight types ((1) to (8)) of zinc oxide were used as samples, 0.1% suspension water was prepared for each, and the adsorption action and activity inhibition action against urokinase were evaluated.
[0035]
(2) Measurement of plasminogen activator adsorption
Tris-HCl buffer (pH 7.4) was added to 20 μL of sample suspension to make the total volume 180 μL, and 20 μL of 10 μg / mL precursor urokinase was added thereto and left at room temperature for 5 minutes. Thereafter, the sample powder was filtered and the filtrate was recovered. Further, the powder was sufficiently washed with a certain amount of Tris-HCl buffer, and the filtrate and the washing solution were combined to obtain an unadsorbed urokinase solution. Using TintElize uPA (biopool), the urokinase concentration in the unadsorbed urokinase solution was determined by ELISA, and the amount of urokinase adsorbed on the sample powder was calculated from that value. The results are shown in Table 1.
[0036]
(3) Measurement of plasminogen activator activity inhibitory action
Tris-HCl buffer (pH 7.4) was added to 20 μL of sample suspension to make the total volume 180 μL, and 20 μL of 1000 U / mL active urokinase was added thereto and left in a 37 ° C. incubator. After 15 minutes, 20 μL of S2444 (CHROMOGENIX), which is a specific synthetic substrate for urokinase, was added and left at 37 ° C. for 15 minutes. Then, after stopping the reaction by adding 20 μL of 12% trichloroacetic acid aqueous solution, the sample powder is filtered, the 405 nm absorbance of the filtrate is measured to determine the urokinase activity in the evaluation system, and the sample inhibits urokinase activity. The rate was calculated. The results are shown in Table 1.
[0037]
2. Skin roughness prevention effect test (in vivo)
(1) Sample preparation
Like in vitro tests, a total of 18 samples of talc, mica, kaolin, zeolite, sericite, neucillin, hydroxyapatite, aluminum oxide, silica gel, titanium oxide, and 8 types of zinc oxide were used as samples, each containing 3% suspended water. And the effect of preventing rough skin caused by the active agent was evaluated.
[0038]
(2) Determination of rough skin prevention effect
Applying absorbent cotton (2 x 2 cm) soaked with 5% SDS solution to the two inner forearms of 54 male panels for 15 minutes, washing off the active agent, and then suspending the sample suspension water assigned to each panel. As a control, 0.5 mL of water was applied (n = 3). This operation was repeated for 7 days, and the test site was thoroughly washed on the 8th day. After leaving for 60 minutes, the degree of rough skin caused by SDS was observed, and a score was assigned based on the following criteria. Further, the difference in score between the control part and the sample application part was obtained for each panel, and this was summed for each sample, and the effect of each sample was judged based on the following rough skin prevention effect criteria. The results are shown in Table 1 together with the in vitro results.
[0039]
<Rough skin score criteria>
Score 4: Clear erythema and / or desquamation is observed.
Score 3: moderate erythema and / or slight desquamation.
Score 2: Slight erythema and / or cracks are observed in the stratum corneum.
Score 1: The stratum corneum surface appears whitish or powdered.
Score 0: No symptoms.
[0040]
<Criteria for preventing rough skin effect>
◎ = Clearly effective: Grade difference of 6 or more
○ = Slightly effective: Grade difference 4 or 5
△ = preventive tendency: Grade difference 2 or 3
× = Invalid: Grade difference of 1 or less.
[0041]
[Table 1]

[0042]
As is apparent from Table 1, most of the evaluated inorganic powders have an action of adsorbing plasminogen activator (urokinase), but the powder having an activity inhibiting action is only zinc oxide. On the other hand, all zinc oxides have a relatively high activity inhibitory action, but there are also extremely low adsorption actions such as fluorescent zinc oxide (4). The effect on rough skin is almost proportional to the plasminogen activator adsorption action. For this reason, both the action of adsorption and activity inhibition of plasminogen activator is important for the effectiveness on the skin, and both actions have a high skin roughening prevention effect with 60% or more of the above criteria. It is understood that both of them have a remarkable effect when 70% or more. Further, it was confirmed that the plasminogen activator adsorption action, the inhibitory action, and the rough skin prevention effect were improved by coating the silica with the same zinc oxide.
[0043]
The following Table 2 shows the results of comparison between the zinc oxide (5), silica-coated zinc oxide (8), and a system in which zinc oxide (5) and silica gel are mixed.
[Table 2]

[0044]
As is clear from Table 2 above, the mixture of zinc oxide and silica gel only shows an improvement in the adsorption rate, but no significant improvement is observed in the inhibition rate. On the other hand, it is understood that the silica gel-coated zinc oxide has a significant improvement in the inhibition rate, and has an extremely high effect of preventing rough skin.
[0045]
Further, when the silica gel coating amount was 10% (9), the effect was slightly inferior to the case of 30% by weight (8), but a sufficient effect was confirmed. As the silica gel coating effect, not only the enhancement effect of the rough skin improvement effect but also the irritation reduction effect in sensitive skin causing pathological dermatitis, which will be described later, is recognized. It is observed at ˜70% by weight, and is particularly pronounced at 5 to 40% by weight.
[0046]
On the other hand, when the silica-coated zinc oxide (8), which has a remarkable effect, was treated with 3% silicon and given water repellency ((10)), the sample was not dispersed in the evaluation system because of its hydrophobicity. Although the adsorption rate and the inhibition rate could not be measured (ND), although the results of actual use were inferior to the untreated silica-coated zinc oxide (8), a sufficient effect of preventing rough skin was observed.
[0047]
3. Skin improvement effect actual use test
(1) Efficacy test for atopic dermatitis
As a sample, the lotion of the present invention as shown in Table 3 including a dry zinc oxide silica coating (20% silica coating of Sakai Chemical FINEX-25) with an average particle size of 0.04 μm and a silica coating oxidation for comparison. Using a lotion (comparative product 1) containing dry zinc oxide with an average particle size of 0.5μm (comparative product 1) and zinc oxide-free lotion (comparative product 2) instead of zinc The improvement effect on dermatitis was evaluated.
[0048]
In other words, 40 patients with atopic dermatitis diagnosed as mild or moderate are divided into 2 groups of 20 people, and the site where typical similar degree of rash is observed symmetrically is taken as the test site, The lotion of the product of the present invention and the comparative product 2 and the lotion of the comparative product 1 and the comparative product 2 were randomly assigned to the other group and applied to each test site twice a day for 4 weeks. After 4 weeks, observations and interviews were conducted for redness, dryness (desquamation) and pruritus, and scores were given according to the following criteria. Furthermore, the difference between the scores of the comparative product 2 and the present invention product or the comparative product 2 and the comparative product 1 was determined, and the improvement effect was determined based on the following criteria. The results are shown in Table 4.
[0049]
<Score standard>
Grade 4: Advanced
Grade 3: Moderate
Grade 2: Mild
Score 1: Minor
Score 0: No symptoms
[0050]
<Improvement effect criteria>
Significant improvement: Grade difference of 3 or more
Improvement: Grade difference 2
Slightly improved: Grade difference 1
No change: Grade difference 0
Deterioration: Grade difference -1 or less
[0051]
[Table 3]

[0052]
[Table 4]

[0053]
As can be seen from Table 4, the lotion of the present invention has a more excellent improvement effect on atopic dermatitis than the comparative lotion containing other zinc oxides generally used in pharmaceuticals. It was. In addition, with general zinc oxide (Comparative Example 1), some cases of worsening symptoms were observed, and the stimulating action of zinc oxide on pathological dermatitis was sometimes observed, but the present invention product showed worsening of symptoms. In particular, excellent suitability of silica gel-coated zinc oxide as an external preparation for improving pathological dermatitis was shown.
[0054]
(2) Efficacy test for acne skin
As a sample, the foundation of the present invention as shown in Table 5 including a silica coating of wet zinc oxide having an average particle size of 0.03 μm (20% by weight silica coating of ACTIVOX manufactured by HARCROS) and a silica-coated zinc oxide as a comparison are shown. Instead, the improvement effect on acne skin was evaluated using a foundation (comparative product 3) containing wet zinc oxide (AZO-BS manufactured by Shodo Chemical Co., Ltd.) having an average particle size of 0.04 μm.
[0055]
In other words, 40 female panelists aged 16-24 years old suffering from acne are divided into 2 groups of 20 each, with the face as the test site, one group with the foundation of the product of the present invention, and the other group with the foundation of the comparative product 3 Used continuously for 4 weeks. After 4 weeks, the panel itself evaluates the condition of acne before the test. If the symptom is improved, it is declared {A}, and if the symptom is unchanged or worsened, it is reported as {B}. The improvement effect was judged. The results are shown in Table 5.
[0056]
<Improvement effect criteria>
◎ = High improvement effect: 15 or more out of 20 evaluated as {A}
○ = Improvement effect: 10-14 out of 20 people evaluated as {A}
△ = There is a tendency to improve: 5 to 9 out of 20 evaluate as {A}
× = Invalid: Evaluation of {A} out of 20 is less than 5
[0057]
[Table 5]

As can be seen from Table 5, the foundation of the present invention was found to have a better improvement effect on acne skin than the comparative foundation.
[0058]
Formulation Example 1 Cream
(Prescription) Weight%
  1) Stearic acid monoglyceride 2.0
  2) Stearyl alcohol 4.0
  3) Beeswax 3.0
  4) Lanolin 5.0
  5) Ethylparaben 0.3
  6) P.I. O. E (20 mol) sorbitan
      Monooleate 2.0
  7) Squalane 20.0
  8) Zinc oxide (silica coated FINEX-25) 5.0
  9) Fragrance 0.2
  10) 1,3-butylene glycol 5.0
  11) Glycerin 5.0
  12) Purified water residue
  (Manufacturing method)
  1) to 7) and 9) are heated and kept at 75 ° C. (oil phase). After dissolving 10) and 11) in 12), add 8), disperse and warm to 75 ° C. (aqueous phase). Add the aqueous phase to the oil phase, uniformly emulsify with a homomixer, and cool to 30 ° C. while stirring well.
[0059]
Formulation Example 2 Powdered external preparation
(Prescription) Weight%
  1) Talc 49.95
  2) Zinc oxide (silica coated FINEX-50) 50.0
  3) Fragrance 0.05
(Manufacturing method)
  3) is sprayed uniformly while thoroughly stirring and mixing 1) and 2) with a blender.
[0060]
Formulation Example 3 Baby Powder
(Prescription) Weight%
  1) Talc 77.0
  2) Calcium carbonate 17.0
  3) Starch 0.5
  4) Zinc oxide (silica coated FINEX-75) 5.0
  5) Disinfectant 0.3
  6) Preservative 0.2
  (Manufacturing method)
  Mix 1) to 6) with a blender.
[0061]
Formulation Example 4 Lipstick
(Prescription) Weight%
  1) Hydrocarbon wax 3.0
  2) Candelilla wax 1.0
  3) Glyceryl isostate 40.0
  4) Liquid paraffin 46.448
  5) Red No. 202 0.5
  6) Red No. 204 2.0
  7) Red No. 223 0.05
  8) Zinc oxide (silica-coated ACTIVOX) 3.0
  9) Titanium dioxide 4.0
  10) Fragrance 0.002
  (Manufacturing method)
  1) to 4) are heated and dissolved at 85 ° C., 5) to 9) are added and mixed with stirring, and then 10) is stirred and mixed.
[0062]
Formulation Example 5 Emulsification Foundation
(Prescription) Weight%
  1) Stearic acid 0.4
  2) Isostearic acid 0.3
  3) Cetyl 2-ethylhexanoate 4.0
  4) Liquid paraffin 11.0
  5) P.I. O. E (10) Stearyl ether 2.0
  6) Talc 15.0
  7) Red iron oxide 0.01
  8) Yellow iron oxide 0.001
  9) Black iron oxide 0.05
  10) Cetyl alcohol 0.3
  11) Preservative 0.07
  12) Zinc oxide (Silica-treated silica-coated FINEX-25) 5.0
  13) Triethanolamine 0.4
  14) Propylene glycol 5.0
  15) Fragrance 0.01
  16) Purified water residue
  (Manufacturing method)
  After 1) to 11) are heated and dissolved at 85 ° C., 12) is added and dispersed uniformly. To this, 13), 14) and 16) heated and mixed at 85 ° C are gradually added and emulsified. The emulsification temperature is maintained for 10 minutes and stirred, and then cooled by stirring to 45 ° C. Add 15) to this, continue stirring and cooling to 35 ° C, and fill the container.
[0063]
Formulation Example 6 Pack
(Prescription) Weight%
  1) Polyvinyl alcohol 15.0
  2) Polyethylene glycol 3.0
  3) Propylene glycol 7.0
  4) Ethanol 10.0
  5) Zinc oxide (silica-coated exact same) 10.0
  6) Methylparaben 0.05
  7) Fragrance 0.1
  8) Purified water residue
  (Manufacturing method)
  Add 2), 3) and 6) to 8) and dissolve. Next, 1) is added and dissolved by heating, and then 5) is dispersed. 4) 7) is added to this and dissolved by stirring.
[0064]
Formulation Example 7 Stick Foundation
(Prescription) Weight%
  1) Titanium dioxide 13.0
  2) Kaolin 12.0
  3) Zinc oxide (silica-coated ACTIVOX) 13.7
  4) Red iron oxide 1.0
  5) Yellow iron oxide 0.7
  6) Black iron oxide 0.1
  7) Squalane 37.0
  8) Cetyl 2-ethylhexanoate 16.0
  9) Sorbitan sesquioleate 1.0
  10) Microcrystalline wax 4.0
  11) Carbanarow 1.3
  12) Fragrance 0.2
  (Manufacturing method)
7) to 9) are mixed at 80 ° C., 1) to 6) are added thereto, mixed with a disperser, and then subjected to TK mill treatment. Add 10) and 11) dissolved in heat to this, and degas after mixing. After gently mixing 12), fill the container at 80 ° C. and cool.
[0065]
Formulation Example 8 Solid powder foundation
(Prescription)
  1) Sericite 22.0
  2) Synthetic mica 15.0
  3) Talc remaining
  4) Silica-coated zinc oxide 7.0
    (Anhydrous silicic acid 20% by weight Average particle size 0.03μm)
  5) Bengala 0.8
  6) Yellow iron oxide 2.0
  7) Black iron oxide 0.1
  8) Zinc flower 2.0
  9) Silicone elastic powder 2.0
  10) Spherical polyethylene 4.0
  11) Dimethylpolysiloxane 3.0
  12) Liquid paraffin 5.0
  13) Vaseline 5.0
  14) Sorbitan sesquiisostearate 1.0
  15） Paraben appropriate amount
  16) Antioxidant appropriate amount
  17） Fragrance proper amount
(Manufacturing method)
  Stir and mix 1) to 17) thoroughly with a blender.
[0066]
Formulation Example 9 W / O type emulsified makeup base
(Prescription)
  1) Cyclomethicone 30.0
  2) Dimethicone 2.0
  3) Silicone resin 1.0
  4) Antioxidant appropriate amount
  5) Octyl methoxycinnamate 3.0
  6) 4-tertbutyl-4'-methoxybenzoylmethane 1.0
  7) Isostearic acid 1.0
  8) Silicone-treated alumina 8.0
  9) Cation-modified bentonite 2.0
  10) Silicic acid composite zinc oxide 5.0
      (Anhydrous silicic acid 30% by weight Zinc oxide average particle size 0.1μm)
  11) Talc 5.0
  12) Spherical PMMA resin powder 5.0
  13) The balance of ion exchange water
  14) Glycerin 4.0
  15) Polyethylene glycol 1.0
  16) Preservative appropriate amount
  17) Stabilizer appropriate amount
  18） Fragrance proper amount
(Manufacturing method)
  1) -9), 12), 16) -18) are heated and dissolved at 85 ° C., and 10), 11) are added and dispersed (oil phase). Add 14) and 15) to 13) and disperse uniformly (aqueous phase). The oil phase is added to the aqueous phase and stirred at 85 ° C. for 100 minutes, and then stirred and cooled to 45 ° C.
[0067]
Formulation Example 10 W / O type emulsifying foundation
  1) Silicone-treated synthetic mica 15.0
  2) Silicone-treated sericite 7.0
  3) Silicone-treated titanium oxide 12.0
  4) Silicone-treated bengara 1.2
  5) Silicone-treated yellow iron oxide 2.3
  6) Silicone-treated black iron oxide 0.6
  7) Silica-coated fine particle zinc oxide 12.0
      (Anhydrous silicic acid 10% by weight, zinc oxide average particle size 0.02 μm)
  8) Spherical PMMA powder 4.0
  9) Cyclomethicone remaining
  10) Dimethylpolysiloxane 4.0
  11) Squalane 3.0
  12) Polyether-modified silicone 2.0
  13) Sorbitan sesquiisostearate 1.0
  14) Dispersing aid
  15) Dipropylene glycol 2.0
  16) Ion exchange water 20.0
  17) Paraben appropriate amount
  18) Antioxidant appropriate amount
  19） Fragrance proper amount
(Manufacturing method)
  1) to 14) are heated and dissolved at 85 ° C. (oil phase). Add 15) to 16) and disperse uniformly (aqueous phase). The oil phase is added to the aqueous phase, and the mixture is kept at 85 ° C. for 100 minutes and stirred.
[0068]
Formulation Example 11 White flour
  1) Talc remaining
  2) Synthetic mica 22.0
  3) Silica-coated fine particle zinc oxide 13.0
      (Anhydrous silicic acid 20% by weight, particle size about 0.03 μm)
  4) Spherical silicone powder 4.0
  5) Squalane 3.0
  6) Paraben appropriate amount
  7) Perfume appropriate amount
(Manufacturing method)
  7) is sprayed uniformly while thoroughly stirring and mixing 1) to 6) with a blender.
[0069]
Formulation Example 12 O / W Emulsification Foundation
  1) Sericite 17.0
  2) Mica 20.0
  3) Silica-coated zinc oxide 8.0
      (Anhydrous silicic acid 10% by weight, zinc oxide average particle size 0.03 μm)
  4) Bengala 0.3
  5) Yellow iron oxide 1.2
  6) Black iron oxide 0.6
  7) Spherical polyethylene powder 6.0
  8) Squalane 10.0
  9) Olive oil 10.0
  10) Stearic acid 2.0
  11) Glyceryl monostearate 2.0
  12) POE (40) sorbitan monostearate 2.0
  13) Glycerin 5.0
  14) Triethanolamine 0.8
  15) Appropriate amount of pH adjuster
  16) Preservative appropriate amount
  17） Ion exchange water balance
(Manufacturing method)
  1) to 12) are heated and dissolved at 85 ° C. (oil phase). Add 13) to 15) to 17) and uniformly disperse (aqueous phase). The oil phase is added to the aqueous phase, and the mixture is stirred while maintaining at 85 ° C. for 100 minutes.
[0070]
Formulation Example 13 O / W emulsified makeup base
  1) The balance of ion-exchanged water
  2) Glycerin 20.0
  3) 1,2-pentanediol 3.0
  4) 1,3-butylene glycol 1.0
  5) Liquid paraffin 7.5
  6) Isostearic acid 0.5
  7) Ascorbic acid (whitening agent) 0.2
  8) Chamomile extract (whitening agent) 0.1
  9) Yukinoshita extract (whitening agent) 0.3
  10) Di-2-ethylhexyl phthalate 0.3
  11) Spherical silica 4.0
  12) Silicic acid complexed zinc oxide 5.0
      (40% by weight of anhydrous silicic acid, average particle size of zinc oxide 0.03μm)
  13) Talc 5.0
  14) Stabilizer appropriate amount
  15) Perfume appropriate amount
(Manufacturing method)
  5) to 14) are heated and dissolved at 85 ° C. (oil phase). Add 2) to 4) to 1) and uniformly disperse (aqueous phase). The oil phase is added to the aqueous phase, and the mixture is stirred while being held at 85 ° C. for 100 minutes.
[0071]
Formulation Example 14 Oily Eye Shadow
  1) Dimethicone 10.0
  2) Ester oil 10.0
  3) Liquid paraffin remaining
  4) Squalane 10.0
  5) Sorbitan sesquiisostearate 1.0
  6) Polyethylene wax 8.0
  7) Ceresin wax 3.0
  8) Mica 7.0
  9) Spherical cellulose powder (about 6 μm) 5.0
  10) Titanium mica interference 8.0
  11) Silicic acid composite zinc oxide 7.0
      (Anhydrous silicic acid 35% by weight, zinc oxide average particle size 0.01 μm)
  12) Kaolin 10.0
  13) Antioxidant appropriate amount
  14) Perfume appropriate amount
(Manufacturing method)
  1) to 7) are heated and dissolved at 85 ° C., 8) to 12) are added and mixed with stirring, and then 13) and 14) are stirred and mixed.
[0072]
Formulation Example 15 Lipstick
  1) Polyethylene wax 10.0
  2) Ceresin wax 3.0
  3) Lanolin 20.0
  4) Polybutene 20.0
  5) Octyl methoxycinnamate 5.0
  6) Dimethicone 12.0
  7) Ester oil remaining
  8) Titanium oxide 4.5
  9) Red 201 No. 0.5
  10) Red 202 No. 1.1
  11) Red No. 223 0.3
  12) Spherical polyethylene powder (about 5 μm) 3.0
  13) Bengala coated interference system mica titanium 12.0
  14) Silica-coated zinc oxide 5.0
      (Anhydrous silicic acid 20% by weight, zinc oxide average particle size 0.03 μm)
  15) Boron nitride powder (average particle size 15 μm) 5.0
  16) Antioxidant appropriate amount
  17） Fragrance proper amount
(Manufacturing method)
  1) to 7) are heated and dissolved at 85 ° C., 8) to 15) are added and mixed with stirring, and then 16) and 17) are stirred and mixed.
[0073]
Formulation Example 16 Dual-use Powder Foundation
  1) Silicone-treated sericite 13.0
  2) Silicone-treated mica
  3) Silicone-treated talc 15.0
  4) Silica-coated zinc oxide 5.0
(Anhydrous silicic acid 20% weight, average particle size 0.03 μm)
  5) Aluminum stearate-treated fine particle titanium oxide 6.0
  6) Silicone-treated titanium oxide 9.0
  7) Silicone-treated bengara 1.2
  8) Silicone-treated yellow iron oxide 2.5
  9) Silicone-treated black iron oxide 0.9
  10) Barium sulfate powder 7.0
  11) Polyurethane powder 1.0
  12) Silicone elastic powder 5.0
  13) Polyethylene powder 2.0
  14) Titanium mica interference 4.0
  15） Paraben appropriate amount
  16) Dimethylpolysiloxane 3.0
  17) Methylphenylpolysiloxane 2.0
  18) Vaseline 2.0
  19) Octyl methoxycinnamate 3.0
  20) Sorbitan sesquiisostearate 1.0
  21) Polyether silicone 1.0
  22) Antioxidant appropriate amount
  23) Perfume appropriate amount
(Manufacturing method)
  After 1) to 22) are heated and mixed at 85 ° C., 23) is sprayed uniformly.
[0074]
Formulation Example 17 Dual Use Powder Foundation
  1) Fluorine-modified silicone-treated sericite 22.0
  2) Fluorine-modified silicone-treated mica
  3) Fluorine-modified silicone-treated kaolin 10.0
  4) Silica-coated zinc oxide 7.0
(Anhydrous silicic acid 10% weight, average particle size 0.3 μm)
  5) Silicone-treated fine particle titanium oxide 8.0
  6) Fluorine-modified silicone-treated titanium oxide 9.0
  7) Bengala treated with fluorine-modified silicone 1.2
  8) Fluorine-modified silicone-treated yellow iron oxide 2.5
  9) Fluorine-modified silicone-treated black iron oxide 0.9
  10) Spherical silicone powder 8.0
  11) Lauroyl lysine film titanium oxide 4.0
  12） Paraben appropriate amount
  13) Dimethylpolysiloxane 4.0
  14) Polyethylene glycol 2.0
  15) Fluoropolyether 2.0
  16) Octyl methoxycinnamate 2.0
  17) Sorbitan sesquiisostearate 1.0
  18) Antioxidant appropriate amount
  19） Fragrance proper amount
(Manufacturing method)
  After 1) to 18) are heated and mixed at 85 ° C., 19) is sprayed uniformly.
[0075]
Formulation Example 18 Cleaning wipe
  1) Ion exchange water 91.945
  2) Salt (listed in the Japanese Pharmacopoeia) 0.35
  3) Dipropylene glycol 2.0
  4) Sodium hexametaphosphate 0.005
  5) Silica-coated zinc oxide 5.0
  6) Bentonite 0.5
  7) Methyl paraben 0.1
  8) POE (20) octyldodecyl ether 0.1
(Manufacturing method)
  Dissolve and disperse 2) to 8) in 1) with good stirring, and impregnate it into the nonwoven fabric.
[0076]
Formulation Example 19 Paper
  1) Colorant 25
  2) Silica-coated zinc oxide 3
  3) Sodium carboxymethylcellulose 0.2
  4) Sodium dehydroacetate 0.1
  5) Sodium metaphosphate 0.2
  6) Polyoxyethylene sorbitan monooleate 0.2
      (20 EO)
  7) Fragrance 0.1
  8) Normal water appropriate amount
                                                100% by weight
(Manufacturing method)
  The coating liquid obtained by mixing 1) to 7) in 8) is coated on the paper surface and then dried.
[0077]
  PrescriptionThe skin external preparations of Examples 1 to 19 all have a plasminogen activator adsorption / inhibition action, and against contact dermatitis, psoriasis, and atopic dermatitis, as well as rough skin or acne experienced by normal persons. Excellent improvement / prevention effect.
[0078]
【The invention's effect】
As described above, according to the present invention, since specific zinc oxide is used as a plasminogen activator inhibitor, an excellent inhibitory effect can be exhibited with high safety.
Further, in the present invention, particularly by using silica gel-coated zinc oxide as a plasminogen activator inhibitor, a high preventive / improving action can be achieved without causing hypersensitivity to pathological dermatitis such as atopic dermatitis. It can be demonstrated.

Claims

A plasminogen activator inhibitor comprising zinc oxide having an average particle size of 0.2 μm or less, the surface of which is coated with 5 to 40% by weight of silica gel that adsorbs plasminogen activator and inhibits its activity.

The inhibitor according to claim 1, wherein the plasminogen activator adsorption rate is 60% or more and the inhibition rate is 60% or more.
The adsorption rate and inhibition rate of plasminogen activator are measured by the following methods.
Measurement of plasminogen activator adsorption action Mix 0.1% test sample and single-chain urokinase-type plasminogen activator (1 μg / mL) in buffer for a certain time, and then remove the test sample. The single-stranded urokinase type plasminogen activator remaining in the buffer solution was evaluated by quantification by ELISA.
Measurement of inhibitory action of plasminogen activator activity A buffer containing 0.1% of a test sample and a double-stranded urokinase activator (100 U / mL) was evaluated by a synthetic substrate degrading activity.

The inhibitor according to claim 2, wherein the plasminogen activator inhibitor is zinc oxide having a plasminogen activator adsorption rate and an inhibition rate of 70% or more.

Pathological dermatitis improving skin external agent characterized in that it comprises a plasminogen activator over inhibitor according to any one of claims 1 to 3.

Atopic dermatitis patient characterized by containing zinc oxide having an average particle size of 0.2 μm or less, the surface of which is coated with 5 to 40% by weight of silica gel that adsorbs plasminogen activator and inhibits its activity Cosmetic for skin or acne.