JP4300104B2 - (1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法 - Google Patents
(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法 Download PDFInfo
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また(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートまたはその塩は成長期の動物において、一次骨梁と二次骨梁の吸収を抑制し、骨幹端のモデリングとリモデリングを停止させることが知られており、骨吸収が亢進したパジェット病、腫瘍随伴性骨疾患、骨粗鬆症の患者に応用されている。
(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートまたはその塩は、通常のUV検知法で使用される波長に範囲には、ほとんど吸光度が無いため測定が困難であった。そこで、特許文献1には、ニッケル等の金属とキレートを形成させ測定する方法が提案されている。しかし、非特許文献1の「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に記載されている試験液である「薄めたMcIlvaineの緩衝液」で溶出試験を実施するとき、試験液中のクエン酸と銅がキレートを形成するため、特許文献1の方法は適用できなかった。
また、非特許文献2には、同じビスフォスフォネート化合物である、(ジクロロメチレ
ン)ビス−フォスフォネートをイオンクロマトグラフを用いて分析する方法が提案されている。しかしこの方法では、分析時間が長いため、多数のサンプルを分析する溶出試験の試験法として適していなかった。
すなわち本発明は:
1. (1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートまたはその塩を有効成分とする経口剤の溶出試験法であって、理論段数2500以上、分離度2.0以上の条件で、陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムを用い、(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートとリン酸及びクエン酸を分離することを特徴とする(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;
2. 分析時間が15分以内である1.記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;
3. 陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムの温度が25〜50℃である1.または2.記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;
4. 陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムの温度が25〜40℃である1.または2.記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;
5. 陰イオン交換樹脂が親水性である1.〜4.のいずれかに記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;
6. 陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムがイオンパック(登録商標)5Sである1.記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;
7. 溶離液として水酸化ナトリウム水溶液を用い、水酸化ナトリウム水溶液の濃度勾配を20〜44mmol/Lから60mmol/Lに4.5〜7分間で変化させ、60mMで1.5〜3分間保ち溶出する請求項1記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
8. (1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートまたはその塩を有効成分とする経口剤の溶出試験法であって:
(1)陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムを用い、
(2)溶離液として水酸化ナトリウム水溶液を用い、
(3)流速を0.8〜1.2mL/分とし、
(4)水酸化ナトリウム水溶液の濃度勾配を20〜44mmol/Lから60mmol/Lに4.5〜7分間で変化させ、60mMで1.5〜3分間保ち溶出し、
(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートとリン酸及びクエン酸を分離することを特徴とする(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
9. 陰イオン交換樹脂が、無孔性樹脂からなるコアの表面がスルホン化され、該コアの表面に4級アルカノールアミンで修飾されたマイクロビーズ(登録商標)が付着したものである8.記載の分析方法;
10. 陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムがイオンパック(登録商標)5Sである7.記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
11. カラム温度が25〜50℃の範囲である8.記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;
12. 溶出液が薄めたMcIlvaineの緩衝液である1.〜11.記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;
13. 薄めたMcIlvaineの緩衝液のpHが3.0〜7.5の範囲である12.記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法;等
に関する。
理論段数とは、カラム中における物質のバンドの広がりの度合いを示す値である。具体的には、(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの理論段数を指す。更に具体的には、下記の式で定義される。
薄めたMcIlvaineの緩衝液のpHは、3.0〜7.5、好ましくは5.5〜7.5の範囲のものが挙げられる。
薄めたMcIlvaineの緩衝液の調製に用いるリン酸1水素二ナトリウム水溶液の濃度は、0.01〜0.05mol/L、クエン酸水溶液の濃度は、0.005〜0.025mol/Lの範囲のものが挙げられる。
更に具体的には、リン酸1水素二ナトリウム水溶液の濃度は、0.05mol/L、クエン酸水溶液の濃度は、0.025mol/Lを用いてpHを調整したものが挙げられる。
本発明に用いられるイオンクロマトグラフ法のカラム温度は25〜50 ℃の範囲から選択される。好ましくは25〜40℃の範囲から選択される。
本発明に用いられるイオンクロマトグラフ法の水酸化ナトリウム水溶液の濃度勾配は、20〜44mmol/Lを4.5から7分間で60mMまで変化させ、60mMで1.5から4分間保つ条件、好ましくは、28mmol/Lを5分間で60mMまで変化させ、60mMで2分間保つ条件が挙げられる。
流量としては、0.8〜1.2mL/分の範囲から選択される。具体的には1mLが挙げられる。
また、分離カラムの後、サプレッサーを通し、溶離液中のナトリウムイオンを水素イオンに交換し、バックグランドを下げて、S/N比を上げて検出器に送ることが好ましい。具体的には、例えば、ダイオネクス社製オートサプレッサーASRS-ULTRA,4mm等が挙げられる。
試験温度は剤の性質に応じて適宜選択されるが、通常25〜38℃の範囲から選択される。
溶離液、流量及びカラム温度の条件については、表4のとおりに条件を変更し、検出器、オートサプレッサー、分析カラム、ガードカラム、アニオントラップカラム、注入量は表2のとおりに、その他は実施例1と同様の方法で試験を行った。
溶離液、流量及びカラム温度の条件については、表6のとおりに条件を変更し、検出器、オートサプレッサー、分析カラム、ガードカラム、アニオントラップカラム、注入量は表7のとおりに、その他は実施例1と同様の方法で試験を行った。
Claims (9)
- (1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートまたはその塩を有効成分とする経口剤の溶出試験法であって、理論段数2500以上、分離度2.0以上の条件で、陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムを用い、溶離液として水酸化ナトリウム水溶液を用い、水酸化ナトリウム水溶液の濃度勾配を20〜44mmol/Lから60mmol/Lに4.5〜7分間で変化させ、60mMで1.5〜3分間保ち溶出し、(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートとリン酸及びクエン酸を分離することを特徴とする(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
- 陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムの温度が25〜50℃である請求項1記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
- 陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムの温度が25〜40℃である請求項1記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
- 陰イオン交換樹脂が親水性である請求項1〜3いずれかに記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
- 陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムがイオンパック(登録商標)5Sである請求項1記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
- (1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートまたはその塩を有効成分とする経口剤の溶出試験法であって:
(1)陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムを用い、
(2)溶離液として水酸化ナトリウム水溶液を用い、
(3)流速を0.8〜1.2mL/分とし、
(4)水酸化ナトリウム水溶液の濃度勾配を20〜44mmol/Lから60mmol/Lに4.5〜7分間で変化させ、60mMで1.5〜3分間保ち溶出し、
(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートとリン酸及びクエン酸を分離することを特徴とする(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。 - 陰イオン交換樹脂が、無孔性樹脂からなるコアの表面がスルホン化され、該コアの表面に4級アルカノールアミンで修飾されたマイクロビーズ(登録商標)が付着したものである請求項6記載の分析方法。
- 陰イオン交換樹脂を充填剤とするカラムがイオンパック(登録商標)5Sである請求項6記載の(1−ヒドロキシエチリデン)ビス−フォスフォネートの分析方法。
- カラム温度が25〜50℃の範囲である請求項6記載の(1−ヒドロキシエチリデン)
ビス−フォスフォネートの分析方法。
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