JP4263998B2 - C2−置換インダン−1−オール系誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 - Google Patents
C2−置換インダン−1−オール系誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
1−アセトキシ−2−(4−クロロフェニル)スルフィニルインダンは、中間体として、H.H.Szmant ら., J. Org. Chem. 43, 1835−37 (1978)により開示されている。
EP0009554は、除草剤および鎮痛剤としてインダン−1−オン、および−1−オール誘導体を開示している。
WO97/20806は、とりわけ、抗炎症作用を有する、シクロペンチル−置換インダン−1−オン誘導体を開示している。
A)
R1〜R4は、Hであり;
Xは、S、SO、SO2であり;
Yは、(CH2)p(ここでpは0、1、2または3であってよい)であり;
R5は、CF3; (C1−C18)−アルキル; (C3−C4)−シクロアルキル、(C6−C8)−シクロアルキル、(ここでアルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
(CH2)r−COR6(ここでr=1〜6であり、そしてR6はOH、O−(C1−C6)−アルキルまたはNH2であってよい);
CH2−CH(NHR7)−COR8(ここでR7はHまたはC(O)−(C1−C4)−アルキルであってよく、そして、R8はOH、O−(C1−C6)−アルキルまたはNH2であってよい);
フェニル、1−または2−ナフチル、ビフェニルまたは複素環式基、(ここで、これら環または環系は、O(C1−C8)−アルキル、O(C3−C8)−シクロアルキル、O−CO
−(C1−C8)−アルキル、O−CO−(C3−C8)−シクロアルキル、S(O)0-2(C1−C8)−アルキル、S(O)0-2(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH−(C1−C8)−アルキル、NH−(C3−C8)−シクロアルキル、N[(C1−C8)−アルキル]2、N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、NH−CO−(C2−C8)−アルキル、NH−CO−(C3−C8)−シクロアルキル、SO3H、SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C8)−アルキル、SO2−NH−(C3−C8)−シクロアルキル、NH−SO2−NH2、NH−SO2−(C1−C8)−アルキル、NH−SO2−(C3−C8)−シクロアルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O(C1−C8)−アルキル、CO−O−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−NH2、CO−NH(C1−C8)−アルキル、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキルで2回まで置換されていてよく、ここで、各場合のアルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
F、Cl、Br、I、CNであり;
ル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、C(O)−(C1−C8)−アルキル、C(O)−(C3−C8)−シクロアルキル、C(O)−フェニル、C(O)−CH(NHR12)−(C1−C8)−アルキル、フェニル、1−または2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−または4−ピリジル、(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい);
(CH2)−R10;
(CH2)s−R11(ここでs=2または3である)であり;
R10は、(C1−C12)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、アル
キル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シク
ロアルキル;
フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もしくは3−フリル、または2−もしくは3−チエニル(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O
−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−
(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換さ
れていてよい)であり;
COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル;
フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、または1−イミダゾリル、(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい)であり;
R12は、H、C(O)−(C1−C6)−アルキルであるが; ただし、
同時に、R1、R2、R3、R4=H、X=S、Y=結合、R5=CH3、R9=CH3である化合物、または
同時に、R1、R2、R3、R4=H、X=SO、Y=結合、R5=4−クロロフェニル、R9=アセチルである化合物ではなく;
または、
R1、R4は、互いに独立して、
H、F、Cl、Br、I、CN、N3、NO2、OH、O(C1−C8)−アルキル、O(C3−C4 およびC6−C8)−シクロアルキル、O−CH2−フェニル、O−フェニル、O−CO−(C1−C8)−アルキル、O−CO−(C3−C8)−シクロアルキル、S(O)0-2(C1−C8)−アルキル、S(O)0-2(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH−(C1−C8)−アルキル、NH−(C3−C8)−シクロアルキル、N[(C1−C8)−アルキル]2、N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、NH−CO−(C1−C8)−アルキル、NH−CO−(C3−C8)−シクロアルキル; SO3H; SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C8)−アルキル、SO2−NH−(C3−C8)−シクロアルキル; NH−SO2−NH2; NH−SO2−(C1−C8)−アルキル、NH−SO2−(C3−C8)−シクロアルキル; O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O(C1−C8)−アルキル、CO−O−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−NH2、CO−NH(C1−C8)−アルキル、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2; (C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニル、(ここで、各場合のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよく; または、1個の水素は、OH、OC(O)CH3、O−CH2−Ph、NH2、NH−CO−CH3、もしくはN(COOCH2Ph)2で置換されていてよい);
フェニル、1−または2−ナフチル、
5−テトラゾリル、1−[(C1−C6)−アルキル]−5−テトラゾリル、2−[(C1−C6)−アルキル]−5−テトラゾリル、
1−イミダゾリル、
1−または4−[1,2,4]−トリアゾリル、
2−または3−チエニル、
2−または3−フリル、
2−、3−または4−ピリジル、
2−、4−または5−オキサゾリル、
3−、4−または5−イソオキサゾリル、
2−、4−または5−チアゾリル、
3−、4−または5−イソチアゾリル
(ここで、アリール基または複素環は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル; COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよく、そして、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい)であり;
H、F、Cl、Br、I、CN、N3、NO2、O(C1−C8)−アルキル、O(C3−C8)−シクロアルキル、O−CO−(C1−C8)−アルキル、O−CO−(C3−C8)−シクロアルキル、S(O)0-2(C1−C8)−アルキル、S(O)0-2(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH−(C1−C8)−アルキル、NH−(C3−C8)−シクロアルキル、N[(C1−C8)−アルキル]2、N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、NH−CO−(C
1−C8)−アルキル、NH−CO−(C3−C8)−シクロアルキル;
SO3H; SO2−NH2、SO2−NH−(C5−C8)−アルキル、SO2−NH−(C3−C8)−シクロアルキル; NH−SO2−NH2; NH−SO2−(C1−C8)−アルキル、NH−SO2−(C5−C8)−シクロアルキル; O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O(C1−C8)−アルキル、CO−O−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−NH2、CO−NH(C1−C8)−アルキル、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2;
(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニル、(ここで、各場合のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよく; または、1個の水素は、OH、OC(O)CH3、O−CH2−Ph、NH2、NH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置換されていてよい);
フェニル、1−または2−ナフチル、
5−テトラゾリル、
1−[(C1−C6)−アルキル]−5−テトラゾリル、
2−[(C1−C6)−アルキル]−5−テトラゾリル、
1−イミダゾリル、
1−または4−[1,2,4]−トリアゾリル、
2−または3−チエニル、
2−または3−フリル、
2−、3−または4−ピリジル、
2−、4−または5−オキサゾリル、
3−、4−または5−イソオキサゾリル、
2−、4−または5−チアゾリル、
3−、4−または5−イソチアゾリル、
(ここで、複素環は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル; COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよく、そして、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい)であるか;
または、R2とR3は、一緒になって基−O−CH2−O−を形成し;
ここで、各場合において基R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素ではなく;
Yは、(CH2)p(ここでpは0、1、2または3であってよい)であり;
R5は、(C1−C18)−アルキル; (C3−C4−、およびC6−C8)−シクロアルキル(ここで、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
(CH2)r−COR6(ここでr=1〜6であり、そしてR6はOH、O−(C1−C6)−アルキル、またはNH2であってよい);
CH2−CH(NHR7)−COR8(ここでR7はHまたはC(O)−(C1−C6)−アルキルであってよく、そしてR8はOH、O−(C1−C6)−アルキルまたはNH2であってよい);
フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ビフェニルまたは複素環式基、(ここで、これら環または環系は、O(C1−C8)−アルキル、O(C3−C8)−シクロアルキル、O−CO−(C1−C8)−アルキル、O−CO−(C3−C8)−シクロアルキル、S(O)0-2(C1−C8)−アルキル、S(O)0-2(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH−(C1−C8)−アルキル、NH−(C3−C8)−シクロアルキル、N[(C1−C8)−アルキル]2、N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、NH−CO−(C2−C8)−アルキル、NH−CO−(C3−C8)−シクロアルキル; SO3H; SO2−NH2、SO2−NH−(C
1−C8)−アルキル、SO2−NH−(C3−C8)−シクロアルキル; NH−SO2−NH2; NH−SO2−(C1−C8)−アルキル、NH−SO2−(C3−C8)−シクロアルキル; O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O(C1−C8)−アルキル、CO−O−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−NH2、CO−NH(C1−C8)−アルキル、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2; (C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキルで2回まで置換されていてよく、ここで、各場合のアルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
F、Cl、Br、I、CNであり;
ル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、C(O)−(C1−C8)−アルキル、C(O)−(C3−C8)−シクロアルキル、C(O)−フェニル、C(O)−CH(NHR12)−(C1−C8)−アルキル、フェニル、1−または2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−または4−ピリジル、(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい);
(CH2)−R10;
(CH2)s−R11(ここでs=2または3である)であり;
COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル;
フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もしくは3−フリル、または2−もしくは3−チエニル(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい)であり;
COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル;
フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、または1−イミダゾリル、(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい)であり;
R12は、H、C(O)−(C1−C6)−アルキルである]
の化合物およびその生理学的に許容される塩である。
R1、R4は、互いに独立して、
H、F、Cl、Br、O(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルキル(ここで、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい)であり;
R2、R3は、互いに独立して、
H、F、Cl、Br、O(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルキル、(ここで、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい)であり;
ここで、各場合において、基R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素ではなく;
Xは、S、SO2であり;
Yは、(CH2)p(ここで、pは0、1、2または3であってよい)であり;
(CH2)r−COR6(ここで、r=1〜6であり、そしてR6はOH、O−(C1−C6)−アルキルまたはNH2であってよい);
CH2−CH(NHR7)−COR8(ここで、R7はHまたはC(O)−(C1−C6)−アルキルであってよく、そして、R8はOH、O−(C1−C6)−アルキルまたはNH2であってよい);
フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ビフェニルまたは複素環式基、(ここで、これら環または環系は、O(C1−C8)−アルキル、O(C3−C8)−シクロアルキル、O−CO−(C1−C8)−アルキル、O−CO−(C3−C8)−シクロアルキル、S(O)0-2(C1−C8)−アルキル、S(O)0-2(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH−(C1−C8)−アルキル、NH−(C3−C8)−シクロアルキル、N[(C1−C8)−アルキル]2、N[(C3−C8)−シクロアルキル]2、NH−CO−(C2−C8)−アルキル、NH−CO−(C3−C8)−シクロアルキル; SO3H; SO2−NH2、SO2−NH−(C1−C8)−アルキル、SO2−NH−(C3−C8)−シクロアルキル; NH−SO2−NH2; NH−SO2−(C1−C8)−アルキル、NH−SO2−(C3−C8)−シクロアルキル; O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O(C1−C8)−アルキル、CO−O−(C3−C8)−シクロアルキル、CO−NH2、CO−NH(C1−C8)−アルキル、CO−N[(C1−C8)−アルキル]2; (C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキルで2回まで置換されていてよく、ここで、各場合のアルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
F、Cl、Br、I、CNであり、
ル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、C(O)−(C1−C8)−アルキル、C(O)−(C3−C8)−シクロアルキル、C(O)−フェニル、C(O)−CH(NHR12)−(C1−C8)−アルキル、フェニル、1−または2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−または4−ピリジル、(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい);
(CH2)−R10;
(CH2)s−R11(ここでs=2または3である)であり;
COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル;
フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もしくは3−フリル、または2−もしくは3−チエニル(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい)であり;
COOH、CONH2、CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル;
フェニル、1−もしくは2−ナフチル、ビフェニル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、または1−イミダゾリル、(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい)であり;
R12は、H、C(O)−(C1−C6)−アルキル;
である化合物、およびその生理学的に許容される塩である。
R1、R4は、互いに独立して、
H、F、Cl、Br、O(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルキル、(ここで、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい)であり;
R2、R3は、互いに独立して、
H、F、Cl、Br、O(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルキル、(ここで、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい)であり;
ここで、各場合において、基R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素ではなく;
Xは、SO2であり;
Yは、(CH2)p(ここで、pは0または1であってよい)であり;
R5は、(C1−C8)−アルキル(ここで、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい)であり;
R9は、(C1−C12)−アルキル(ここで、アルキル基の1〜7個の水素原子はフッ素で置換されていてよい);
CO−O(C1−C6)−アルキル、CO−O(C3−C8)−シクロアルキル、C(O)−(C1−C8)−アルキル、C(O)−(C3−C8)−シクロアルキル、C(O)−フェニル、(ここで、フェニル基は、F、Cl、Br、CN、OH、(C1−C4)−アルキル、CF3、O−(C1−C4)−アルキル、S(O)0-2(C1−C6)−アルキル、NH2、NH−SO2−(C1−C4)−アルキル、O−CH2−COOH、O−CH2−CO−O(C1−C8)−アルキル、COOH、CO−O−(C1−C4)−アルキル、CO−NH2で2回まで置換されていてよい);
である化合物、およびその生理学的に許容される塩である。
ヘテロアリール、例えば、
ベンゾイミダゾリル、
1−[(C1−C6)−アルキル]ベンゾイミダゾリル、
イミダゾリル、
2−または3−チエニル、
2−または3−フリル、
ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、
2−、3−または4−ピリジル、
ピリミジニル、
4−、5−または6−ピリダジン−2H−イル−3−オン、
4−、5−または6−ピリダジン−2−(C1−C8)−アルキル−2H−イル−3−オン、
2−ベンジル−4−、−5−または−6−ピリダジン−2H−イル−3−オン、
3−または4−ピリダジニル、
2−、3−、4−または8−キノリニル、
1−、3−または4−イソキノリニル、
1−フタラジニル、
3−または4−シンノリニル、
2−または4−キナゾリニル、
2−ピラジニル、
2−キノキサリニル、
2−、4−または5−オキサゾリル、
3−、4−または5−イソオキサゾリル、
2−、4−または5−チアゾリル、
3−、4−または5−イソチアゾリル、
1−[(C1−C6)−アルキル]−2−、−4−または−5−イミダゾリル、
3−、4−または5−ピラゾリル、
1−[(C1−C6)−アルキル]−3−、−4−または−5−ピラゾリル、
1−または4−[1,2,4]−トリアゾリル、
4−または5−[1,2,3]−トリアゾリル、
1−[(C1−C6)−アルキル]−4−または−5−[1,2,3]−トリアゾリル、
3−、4−または7−インドリル、
N−[(C1−C6)−アルキル]−3−、−4−または−7−インドリル、
2−[(C1−C6)−アルキル]−3(2H)−インダゾリル、
1−[(C1−C6)−アルキル]−3(1H)−インダゾリル、
5−テトラゾリル、
1−[(C1−C6)−アルキル]−1H−テトラゾリル、
2−[(C1−C6)−アルキル]−2H−テトラゾリルである。
、ペースト剤、噴霧剤、エアロゾル剤または油剤として存在する。用いることができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の2種またはそれ以上の組み合わせである。一般に、活性化合物は、組成物の重量で、0.1〜15%、例えば0.5〜2%の濃度で存在する。
ゲン(例えば臭素または塩素)によって、式IIIの化合物に変換される。更に式IIIの化合物は、式H−X−Y−R5[ここで、Xは硫黄であり、そしてYおよびR5は上記で定義したとおりである]のチオールの金属塩によって、X=Sである式IVの化合物に変換される。該金属塩は、このようなものとして用いることができるが、またこれらはチオールおよび塩基(例えば水酸化ナトリウム水溶液)から、溶液中で、反応の場所で生成させることができる。
Sviridovaら; J. Org. Chem (Russ), English Transl.; 7, 2577 (1971))。
。同様に、式X[X=SO]の化合物を式IX[X=SO]の化合物に変換することができ、そして同様に式XI[X=SO2]の化合物を式XII[X=SO2]の化合物に変換することができる。更に、式IX[X=SO]の化合物を酸化して、式XII[X=SO2]の化合物に変換することができる。また、式VIII[X=S]の化合物の酸化により、式IX[X=SO]の化合物を製造することもできる。
Listeの第1章、減量剤/食欲抑制剤に記載されており、また、生物のエネルギー代謝回転を増加させ、これにより体重の減少を導くような活性化合物、または生物の全体的な代謝を促して、カロリー摂取の増加が該生物の脂肪組織の肥大を引き起こさないようにする、そして通常のカロリー摂取が脂肪組織の減少につながるようにする活性化合物も含まれる。該化合物は、超過体重の問題または肥満症の予防および、特に、治療に適している。更に、該化合物は、II型糖尿病、動脈硬化の予防および、特に、治療に適しており、そして、脂質代謝の標準化および高血圧の治療に適している。
ン受容体アンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、カリウムチャネル開口薬(例えば、WO 97/26265およびWO 99/03861においてNovo Nordisk
A/Sにより開示されたもの)、インシュリン増感剤、インシュリン受容体キナーゼの活性化剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤(例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤)、グルコース取り込みおよびグルコース排出のモジュレーター、抗高脂血活性化合物および抗脂血活性化合物のような脂質代謝−調整化合物(例えば、HMGCoA−レダクターゼ阻害剤)、コレステロール輸送/コレステロール取り込みの阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤またはミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)の阻害剤、食物取り込みを減少させる化合物、PPARおよびPXRアゴニスト、並びにベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物を含む。
他の態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメミリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド(glisoxepide)、グリボルヌリド(glibornuride)またはグリクラジドと組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミベまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
他の態様において、抗脂肪剤は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
他の態様において、抗脂肪剤は、フェンフルラミンまたはデキサフェンフルラミンである。
他の態様において、抗脂肪剤はオルリスタットである。
他の態様において、抗脂肪剤は、マジンドール、ジエチルプロピオンまたはフェンテルミンである。
生物学的試験モデル:
食欲抑制作用は雌のNMRIマウスで試験された。餌の除去の24時間後、試験される製剤を腹腔内に(ip)、または強制飼養(po)によって投与した。動物は、自由に水が摂取できるようにして単独で収容し、製剤投与の30分後に濃縮ミルクを与えた。濃縮ミルクの消費量を測定し、動物の一般行動を30分毎に7時間観測した。測定されたミルク消費量を、ビヒクル処理された対照動物のものと比較した。
1. 5−クロロ−2−メチルスルファニルインダン−1−オン:
2−ブロモ−5−クロロインダン−1−オン 0.98g(4mmol)およびナトリウムチオメトキシド 0.42g(6mmol)をエタノール 5mlに懸濁し、超音波浴で30分間処理し、次いで室温で90分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン/酢酸エチル 10/1を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。溶出液を減圧下で濃縮し、融点90℃の、5−クロロ−2−メチルスルファニルインダン−1−オン 0.63gを得た。
2. 5−クロロ−2−メチルスルホニルインダン−1−オン:
5−クロロ−2−メチルスルファニルインダン−1−オン 0.5g(2.35mmol)を、メタノール 10mlに溶解し; 0℃で、水 10ml中の2KHSO5xKHSO4xK2SO4 4.33g(7.05mmol)の溶液を滴加した。混合物を室温で5時間撹拌し; メタノールを留去し、水溶性残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。融点197℃の5−クロロ−2−メタンスルホニルインダン−1−オン 0.5gを得た。
3. 5−クロロ−2−メチルスルホニルインダン−1−オール:
5−クロロ−2−メチルスルホニルインダン−1−オン 0.489g(2mmol)および水素化ホウ素ナトリウム 0.095g(2.5mmol)をエタノール 10ml
に懸濁し、超音波浴中に4時間置いた。次いで、反応混合物を2N HClで酸性化し、攪拌した。エタノールを留去し、残留物に水およびジクロロメタンを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして残留物をジクロロメタン/メタノール 20/1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。融点163℃の5−クロロ−2−メチルスルホニルインダン−1−オールを得た。
4. 1−アセトキシ−5−クロロ−2−メチルスルホニルインダン:
5−クロロ−2−メチルスルホニルインダン−1−オール 0.247g(1mmol)をジクロロメタン 5mlに溶解した。ピリジン 1mlおよび無水酢酸 1mlを溶液に加え、次いで反応混合物を室温で2日間攪拌した。反応溶液を完全に乾燥させ、残留物をジクロロメタンに溶かし、希クエン酸で抽出した。有機相を分離し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール 20/1)で精製した。融点136℃の1−アセトキシ−5−クロロ−2−メチルスルホニルインダンを得た。
Claims (9)
- 請求項1に記載の化合物の1種またはそれ以上を含む医薬。
- 請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物、および1種またはそれ以上の、哺乳類の減量のための活性化合物を含む医薬。
- 請求項1に記載の化合物を含む哺乳類の減量用医薬。
- 請求項1に記載の化合物を含む肥満症の予防用または治療用医薬。
- 請求項1に記載の化合物を含むII型糖尿病の予防用または治療用医薬。
- 請求項1に記載の化合物を、哺乳類の減量に適する少なくとも一つの更なる活性化合物と組合せてなる肥満症の予防用または治療用医薬。
- 請求項1に記載の化合物を、哺乳類の減量に適する少なくとも一つの更なる活性化合物と組合せてなるII型糖尿病の予防用または治療用医薬。
- 活性化合物を、製薬的に許容できる担体と混合し、該混合物を投与に適当な形態にすることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の1種またはそれ以上を含む医薬の製造方法。
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