JP4249481B2 - 低損失の広帯域蛍光を増強するためのデバイスならびにそのようなデバイスを使用した生物学的または化学的光センサ - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、低損失の広帯域蛍光を増強するためのデバイスに関するものである。本発明は、また、そのような蛍光増強デバイスを使用した生物学的または化学的光センサに関するものである。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
固体支持体上における蛍光標識付けによる化学的または生物学的反応の検出は、蛍光物質から放出される信号レベルが低いことのために困難となっている。
【0003】
蛍光物質から放出される信号を増強するために、2つの方法が存在している。これら方法は、エバネッセント波による励起子場の増幅をベースとしている。これら方法は、専用スキャナの使用を示唆している。案内モード動作原理のために、これら方法は、広帯域ではない。励起は、十分に既知の共振条件下で行う必要がある。
【0004】
F.W. ATTRIDGE 氏他による Biosensors and Bioelectronics, vol. 6, 1991, page 201-214 における“Sensitivity enhancement of optical immunosensors by the use of a surface plasmon resonance fluoroimmunoassay” と題する文献には、表面プラズモンをベースとした蛍光増強方法が開示されている。この方法においては、基体と、化学的要素または生物学的要素を含有した層と、の間に位置するバイオセンサ上に、シリカ層によってコーティングされた薄い金属層(例えば、銀からなる薄い金属層)を成膜する。バイオセンサは、半球形レンズ(または、プリズム)上に配置される。励起ビームが、レンズを通して銀層へと到達し、表面プラズモンが生成される。この現象は、蛍光発光を増幅し得るような強力な励起場を形成する。うまくないことに、薄い金属層の使用は、蛍光増幅に関して不利であるような非発光性損失の存在を意味する。
【0005】
L. KANG 氏他による Critical Reviews in Analytical Chemistry, vol. 21, No. 6, 1990, page 377-388 における“Slab waveguides in Chemistry”と題する文献には、案内光学系をベースとした蛍光増強方法が開示されている。この方法においては、基体と、化学的要素または生物学的要素を含有した層と、の間に位置するバイオセンサ上に、案内構造を成膜する。適切な結合デバイス(プリズム、ネットワーク)を使用することにより、光を、案内構造内に導入する。案内構造と蛍光物質含有媒体との界面における案内光の反射が、蛍光物質を含有した媒体内におけるエバネッセント波を形成する。このエバネッセント波が、過度の強度を形成し、これにより、蛍光物質の励起が、実質的な光量を発光させることができる。
【0006】
これら2つの方法においては、蛍光信号を増強することができる。しかしながら、上述したように、これらの方法は、スキャナの使用を示唆する。これらの方法は、広帯域ではない。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、従来的な(進行)波を使用することにより蛍光を増強し、これにより、市販の器具による蛍光信号の読取を可能とすることである。また、本発明の目的は、広範なスペクトル帯域で動作する素子を使用することによって、蛍光増強の可能性を拡大することである。最後に、本発明のさらなる関心は、使用している材料の不完全さに基づく非発光性損失を制限することである。
【0008】
本発明による検出方法は、非発光性損失を小さく抑えたミラー機能を行うような複数の薄い光学的層からなる積層体の形成をベースとしている。
【0009】
本発明の第1主題は、蛍光増強デバイスであって、蛍光増強手段を付帯した支持体を具備し、化学的要素または生物学的要素が、励起光ビームの効果によってこの化学的要素または生物学的要素に関連して蛍光物質から放出される蛍光信号の検出によって読み取られることを意図されたものとされている場合に、蛍光増強手段が、化学的要素または生物学的要素に対しての受領面を提供しているような、蛍光増強デバイスにおいて、蛍光増強手段が、蛍光信号に対してのミラー機能と励起光ビームに対してのミラー機能とを保証するような薄くかつ透明な単一の誘電体層から構成され、または、蛍光信号に対してのミラー機能と励起光ビームに対してのミラー機能とを保証するような薄くかつ透明な複数の誘電体層からなる積層体から構成され、単一層をなす材料、または、積層体を構成する各層をなす材料が、 TiO2、Ta2O5、HfO2、ZrO2、MgO、SiO2、Si3N4、MgF2、および、YF3、 の中から選択されていることを特徴とするデバイスである。
【0010】
単一層または積層体を構成する各層の厚さ(e)は、Nを、当該層をなす材料に関しての励起波長(λ)に対しての屈折率とし、かつ、kを、奇数とした場合に、N×e=k×λ/4という式を使用して計算することができる。
【0011】
付加的には、蛍光増強手段は、支持体の構造付き表面上に成膜された手段とされる。
【0012】
用途によっては、受領面は、水酸基を提供する面とすることも、また、アルデヒド基を提供する面とすることも、できる。
【0013】
本発明の第2主題は、上記デバイスによって形成された生物学的または化学的光センサであって、受領面は、蛍光物質によって標識付けされた化学的要素または生物学的要素を付帯している。
【0014】
【発明の実施の形態】
添付図面を参照しつつ、本発明を何ら限定するものではなく単なる例示としての以下の説明を読むことにより、本発明が、より明瞭に理解され、本発明の他の利点や特別の見地が、より明瞭となるであろう。
【0015】
図1は、本発明による生物学的または化学的光センサを示す断面図である。図1において、基体(1)は、蛍光増強手段(2)を付帯しており、蛍光増強手段(2)は、蛍光物質で標識付けされた化学的または生物学的物質を付帯している。このような物質は、層(3)の形態で示されている。
【0016】
図1には、焦点合わせレンズ(4)と読取ビーム(5)とが示されており、これにより、自家蛍光顕微鏡法による読取・励起システムが模式的に示されている。
【0017】
蛍光増強手段(2)は、複数の薄い誘電体層からなる積層体から形成することができる。これら薄層は、 TiO2、Ta2O5、HfO2、ZrO2、MgO、SiO2、Si3N4、MgF2、および、YF3、 といったような材料から形成することができる。これら材料は、PVDタイプの技術(電子銃、スパッタリング)やCVD技術やゾル−ゲル成膜法といったような技術を使用することにより、成膜することができる。
【0018】
複数の薄層からなる形態とされた蛍光増強手段は、基体の全面上に、あるいは、構造付き基体上に、成膜することができる。後者の場合、複数の薄層からなる形態とされた蛍光増強手段は、従来のリソグラフィー技術や『リフトオフ』技術や機械的マスキングといったような技術を使用して、位置決めすることができる。すべての場合において、材料の化学量論比が、完璧に制御されなければならない。非発光性損失の形成を防止するために、最終層に対して、特別の注意が払われなければならない。
【0019】
最終薄層は、この最終薄層上に懸架されることとなるプローブに対して、生物学的適合性を有していなければならない。シリカまたは窒化シリコンが、このような生物学的適合性という性質を有している。
【0020】
蛍光増強手段は、励起波長に対するミラー機能を保証する。この目的のために必要とされることは、様々な薄層の光学的厚さが、N×e=k×λ/4…(1)という式を満たすことである。ここで、Nは、対象をなす材料に関しての励起波長における屈折率であり、kは、奇数であり、λは、励起波長であり、eは、対象をなす層の厚さである。『光学的厚さ』という用語は、薄層に関しての対象波長における屈折率と、その薄層の機械的厚さと、の積を意味している。
【0021】
以下の説明は、DNAバイオチップに対する蛍光増強デバイスの製造に関するものである。以下の説明においては、このデバイスは、CY3蛍光物質に対して最適化されるものとして説明される。
【0022】
図2は、そのようなデバイスを示す断面図である。シリコン製基体(10)上には、符号(12〜16)によって示された5個の層という形態で、蛍光増強手段(11)が成膜されている。このデバイスは、CY3蛍光物質に対しての約550nmという励起波長を意図したものである。
【0023】
層(12,14,16)は、対象をなす励起波長に対して1.46という屈折率を有したSiO2 から形成されている。層(13,15)は、対象をなす励起波長に対して2という屈折率を有したSi3N4から形成されている。
【0024】
上記式(1)を適用すれば、k=1に対して、SiO2 からなる各層に関しては94nmという機械的厚さが得られ、Si3N4からなる各層に関しては69nmという機械的厚さが得られる。
【0025】
この積層体においては、励起に対しての、利用可能な帯域幅は、550nmという中心波長に対しての±100nmである。したがって、CY3蛍光物質とCY5蛍光物質との双方に対して適合している。
【0026】
蛍光読取に関しては、CY3に対して最適化された顕微鏡を使用することができる。そのような顕微鏡には、約10nmというスペクトル幅でもって546nmの光励起を選択するための光学的フィルタが付設されている。
【0027】
SiO2 からなる各層は、800℃においてCVDタイプの方法を使用して成膜することができる。Si3N4からなる各層は、730℃においてCVDタイプの方法を使用して成膜することができる。
【0028】
蛍光増強手段は、例えば500nmという機械的厚さを有したSiO2 層といったような、単一層だけを有することができる。
【0029】
以下の説明は、本発明による蛍光増強デバイス上における懸架ステップおよびハイブリッド化ステップに関するものである。
【0030】
第1の例は、オリゴヌクレオチドのインサイテュでの(その場での)懸架に関するものである。蛍光増強手段の自由表面が、この表面上に水酸基が得られるような化学経路によって処理される。その後、ベースパーベースで3’TTT TTA TCT CAC CCA AAT Ag5’というシークエンスの20ユニットを有したオリゴヌクレオチドを成長させ得るような自動オリゴヌクレオチド合成器(PE Biosystems 社による Expedite 8909)内に、水酸基が付加されたデバイスを配置する。
【0031】
第2の例は、事前に合成されたオリゴヌクレオチドの懸架に関するものである。蛍光増強手段の自由表面が、この場合には、アルデヒド基が得られるような化学経路によって処理される。リン酸緩衝液内において5’の位置にNH2 基を有したオリゴヌクレオチド溶液(5μM)を、デバイスとオリゴヌクレオチドとの間にイミン共役結合(−CH=N−)を形成し得る状況下において、基体上に堆積させる。室温で一晩にわたって放置した後に、デバイスを、SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)溶液内で洗浄し、その後、水中で洗浄する。イミン結合がやや不安定であることにより、Na2BH4の存在下において10分間にわたって、二重結合に対して還元ステップがもたらされる。再度、デバイスを、SDSで洗浄し、その後、水中で洗浄する。その後、デバイスを、窒素気流内で乾燥させる。
【0032】
ハイブリッド化ステップにおいては、プローブを有したデバイスを、緩衝液と、5’の位置にCY3蛍光物質を備えかつプローブに対する相補シークエンスを有したターゲットと、から形成された溶液の存在下に、配置する。プローブとターゲットとからなる対の形成を可能とするハイブリッド化条件は、以下のようなものである。
−ハイブリッド化溶液:0.2μMのターゲットを有した300μlの溶液+900μlのハイブリッド化緩衝液 H-7140/Sigma社。
−40℃で1時間にわたるオーブン内における、溶液でカバーされたデバイスの放置。
−1分間にわたる SSC 2X 緩衝バス(S-6639/Sigam社)内における洗浄。
−1分間にわたる SSC 0.2X 緩衝バス(S-6639/Sigam社)内における洗浄。
−窒素気流中での乾燥。
【0033】
本発明による様々な積層体を蛍光顕微鏡(Olympus社の BX60)で観測することにより、5倍のレンズで1秒間という積算時間に関して、以下のような蛍光強度が得られた(単位は、任意単位(AU)で表されている)。
−シリコン製支持体と、テトラエトキシシラン(TEOS)の分解によって成膜された500nm厚さのSiO2 単一層と、に関して、インサイテュ合成を行った場合:225AU。
−シリコン製支持体と、複数のSiO2 層および複数のSi3N4層からなる積層体と、に関して、インサイテュ合成を行った場合:593AU。このタイプの懸架においては、ターゲット濃度が4倍小さくても(0.2μMではなくて、0.05μM)、蛍光増強に関して同じ比が得られる。
−シリコン製支持体と、TEOSの分解によって成膜された500nm厚さのSiO2 単一層と、に関して、事前合成したオリゴヌクレオチドを使用した場合:140AU。
−シリコン製支持体と、複数のSiO2 層および複数のSi3N4層からなる積層体と、に関して、事前合成したオリゴヌクレオチドを使用した場合:326AU。
【0034】
本発明が、また、共焦点走査型タイプの読取システムに対しても適用されることに、注意されたい。
【0035】
複数の薄い光学的誘電体層からなる積層体により、複数のポイントにおける観測が可能とされる。
【0036】
複数の薄層からなる積層体を使用しなくても、構造的(あるいは構成的)的見地から、蛍光物質の励起場を増強することができる。これにより、蛍光物質から放出される光量を増大させることができる。最も単純な手法においては、4分の1波長タイプの積層体を成膜する。
【0037】
蛍光物質から放出される光の方向性を改良することができる。これにより、顕微鏡または読取スキャナによって収集される光量を改良することができる。このことは、従来技術によるデバイスでは、できなかったことである。
【0038】
『一次元的光結晶』と比較することができるような、積層体の使用は、広範な励起スペクトル領域をもたらすような禁止帯特性を有している。励起波長は、誘電体ミラーのバンド幅(典型的には、>100nm)の全体から選択することができる。加えて、このことは、また、このスペクトルバンドに適合した複数の蛍光物質を同時に使用することを、可能とする。このことは、従来技術によるデバイスでは、できなかったことである。
【0039】
上記特性は、また、励起光の入射角度に対する融通性をもたらす。このことは、従来技術によるデバイスでは、できなかったことである。
【0040】
案内構造に頼ることなく、自由空間内における直交入射での動作において、信号増強を得ることができる。この場合、バイオセンサ蛍光物質の励起は、専用化されていないシステムを使用しても、行うことができる。本発明は、市販の装置に対して適合している。
【0041】
本発明においては、積層体内において励起光をブロックすることができ、基体に起因する寄生蛍光を制限することができる。
【0042】
本発明においては、また、積層体をなすような複数の薄い金属層を使用しないこともできる。複数の材料の存在は、蛍光増強の効率を制限してしまうような非発光性損失の兆候を引き起こす。
【0043】
本発明は、吸収による損失という観点において、光学的に高品質の積層体を提供する。特に、最終的な薄層(面上に蛍光物質が成膜されることとなる薄層)の影響を最小化させるものと考えられる。このような層は、特に最適化される。可能な最小の減衰係数(屈折率の虚数部)が得られるものと考えられる。典型的には、10−3以下という減衰係数が必要とされる。その場合には、非発光性損失が制限されることとなる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明による光センサを示す断面図である。
【図2】 本発明による蛍光増強デバイスを示す断面図である。
【符号の説明】
1 基体(支持体)
2 蛍光増強手段
3 層(化学的要素または生物学的要素)
10 基体(支持体)
11 蛍光増強手段
12 層
13 層
14 層
15 層
16 層
Claims (4)
- 蛍光増強デバイスであって、
蛍光増強手段(2,11)を付帯した支持体(1,10)を具備し、
蛍光物質によって標識付けされた化学的要素または生物学的要素(3)が、励起光ビームの効果によってこの化学的要素または生物学的要素(3)に関連して蛍光物質から放出される蛍光信号の検出によって読み取られることを意図されたものとされている場合に、前記蛍光増強手段が、前記化学的要素または前記生物学的要素(3)に対しての受領面を提供しているような、蛍光増強デバイスにおいて、
前記蛍光増強手段(2,11)が、蛍光信号に対してのミラー機能と励起光ビームに対してのミラー機能とを保証するような薄くかつ透明な複数の誘電体層(12〜16)からなる積層体から構成され、
前記積層体を構成する前記各層をなす材料が、TiO2、Ta2O5、HfO2、ZrO2、MgO、SiO2、Si3N4、MgF2、および、YF3、の中から選択され、
前記積層体を構成する前記各層(12〜16)の厚さ(e)が、Nを、当該層をなす材料に関しての励起波長(λ)に対しての屈折率とし、かつ、kを、奇数とした場合に、N×e=k×λ/4という式を使用して計算され、
前記蛍光増強手段が、前記支持体の表面上においてリソグラフィー技術やリフトオフ技術や機械的マスキング技術を使用して位置決めされたところに成膜された手段であることを特徴とするデバイス。 - 請求項1に記載のデバイスにおいて、
前記受領面が、水酸基を提供する面であることを特徴とするデバイス。 - 請求項1に記載のデバイスにおいて、
前記受領面が、アルデヒド基を提供する面であることを特徴とするデバイス。 - 生物学的または化学的光センサであって、
請求項1〜3のいずれか1項に記載のデバイスによって形成され、
前記受領面が、蛍光物質によって標識付けされた化学的要素または生物学的要素を付帯していることを特徴とする生物学的または化学的光センサ。
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