JP4246124B2 - 液滴吐出方法および液滴吐出装置 - Google Patents

Description

本発明は、所定の液体を一定微量に小分けしてスポット的に吐出する液滴吐出方法および液滴吐出装置に関する。例えば、バイオチップ製造等の分野にて好適に用いられるものである。

従来から、薬液等の液体を一定微量ずつ小分けしてスポット的に相手容器等に吐出する技術として、例えば、下記の非特許文献１に記載されるものがある。ここに記載されている技術では、分注器のノズル先端から、「０．１〜２．５μｌ」程度の容量の液体を「０．１μｌ」の精度で吐出することができるようになっている。

ところが、上記非特許文献１に記載された装置では、「μｌ」レベルの精度の分注が限界であり、それ以上の精度で液体を超微量に分注することが困難であった。これは、前記分注器では、主として「液滴法」が使用され、液体には表面張力と呼ばれる「液体分子間の凝集力」や「管壁に対する付着力」があるためである。一般に、垂直な管の下端から落下する液滴は、その質量分の重力が表面張力等に打ち勝つときに落下することから、落下に必要な最少の液滴量が「μｌ」レベルになってしまうからである。従って、従来の吐出技術では、「ｎｌ」レベルの超微量な液滴を吐出することができなかった。

そして、この問題を解決した技術が特開２００４−１０１４８０号公報に開示されている。ここに開示された分注装置は、先端に吐出口を有する一つの外管と、その外管に内包され、その外管の吐出口の近傍に位置する吐出口を有する少なくとも一つの内管と、外管又は内管に分注液を供給するための分注液供給手段と、分注液が供給されない管に搬送流体を供給するための搬送流体供給手段と、分注液が供給される管の吐出口から分注液が自重で滴下する以前に、分注液が供給されない管の吐出口から搬送流体を吐出させるために搬送流体供給手段を制御する供給制御手段とを備えたものである。

そして、この分注装置では、分注液供給手段により外管又は内管に分注液が供給されることにより、その管の吐出口へ分注液が導かれる。又、分注液が供給されない管に、搬送流体供給手段により搬送流体が供給されることにより、その管の吐出口へ搬送流体が導かれる。ここで、分注液が供給される管の吐出口から分注液が自重で滴下する以前に、供給制御手段による搬送流体供給手段の制御により、分注液が供給されない管の吐出口から搬送流体が吐出されることにより、その搬送流体が滴下前の分注液に作用し、その表面張力に打ち勝って分注液が液滴として落とされる。したがって、自重で滴下するときの容量より少ない超微量の液滴が分注（吐出）される。

アズワン（株）カタログ「研究用総合機器７００００」第５６８頁 特開２００４−１０１４８０号公報（第２〜３頁、図１）

しかしながら、特開２００４−１０１４８０号公報に開示された分注装置では、自重で滴下するときの容量より少ない超微量（「ｎｌ」レベル）の液滴を吐出することはできるが、その吐出量が目標量であるか否かが不明であった。このため、吐出条件によって、吐出される液滴の体積（吐出量）にばらつきが生じるおそれがあった。言い換えると、精度よく液滴の吐出を行うことができないおそれがあったのである。

そこで、本発明は上記した課題を解決するためになされたものであり、超微少量の液滴を精度良く吐出することができる液滴吐出方法および液滴吐出装置を提供することを課題とする。

上記課題を解決するためになされた本発明に係る液滴吐出方法は、液体をノズルの先端から切れない状態で微少量吐出し、前記ノズルの下に位置するプレートに対して前記吐出された液体を接触させ、その状態で前記プレートを水平移動させることにより前記吐出された液体を前記プレート側に引っ張って前記ノズルから切り離し前記プレート上に液滴として滴下することを繰り返して、前記プレートに対して液滴を所定の間隔で滴下することを特徴とする。

また、本発明の液滴吐出方法は、前記ノズルから間欠的に液体を吐出することを特徴とする。

また、本発明の液滴吐出方法は、前記プレート上に液体を滴下させる際、前記ノズルが上下動すことなく液体を吐出することを特徴とする。

また、本発明の液滴吐出方法は、前記ノズルから吐出される液滴を撮像し、その撮像データを画像解析して前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出して、算出された体積が目標値となるように吐出条件を調節することを特徴とする。

また、本発明の液滴吐出方法は、前記ノズルから吐出される液滴の直径を測長し、測長された直径に基づき前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出して、算出された体積が目標値となるように吐出条件を調節することを特徴とする。

更に、本発明の液滴吐出方法は、前記ノズルを有する液体を充填したディスペンサに圧縮エアを供給して、その圧縮エアによる加圧力と加圧時間を制御することにより前記液滴一滴分の液量を調節し、前記プレートの移動距離を制御することにより液滴同士の間隔を調節するようにしたことを特徴とする。

一方、本発明の液滴吐出装置は、液体を充填して下端にその液体を吐出させるノズルを備えたディスペンサと、液体を加圧して前記ノズルから液体を吐出させるべく、前記ディスペンサに接続されて圧縮エアを供給する流体制御機器が設けられたエアラインと、前記エアライン上の流体制御機器と前記プレートを搭載するとともに、前記ノズルから吐出された液体が切れない状態で前記プレートに接触するように前記プレートを位置させた状態で水平方向に移動させるテーブルと、前記ノズルから吐出された液体を前記プレート側に引っ張って前記ノズルから切り離し前記プレート上に液滴として滴下するように前記テーブルの動作を制御する制御手段とを有することを特徴とする。

また、本発明の液滴吐出装置では、前記制御手段は、前記プレートに対して前記ディスペンサから複数の液滴が所定の間隔で滴下されるように前記テーブルの動作を制御することを特徴とする。

また、本発明の液滴吐出装置は、前記ノズルから吐出される液滴を撮像する撮像手段と、前記撮像手段の撮像データを画像解析して前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出する液滴体積算出手段とをさらに備え、前記制御手段は、前記液滴体積算出手段で算出される体積が目標値となるように前記エアライン上の流体制御機器の動作を制御することを特徴とする。

また、本発明の液滴吐出装置は、前記ノズルから吐出される液滴の直径を測長する測長手段と、前記測長手段で得られた液滴の直径に基づき前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出する液滴体積算出手段とをさらに備え、前記制御手段は、前記液滴体積算出手段で算出される体積が目標値となるように前記エアライン上の流体制御機器の動作を制御することを特徴とする。

更に、本発明の液滴吐出装置は、前記エアラインには、ディスペンサ内の薬液を加圧する圧縮エアを送り込むエアポンプ、そのエアポンプからの圧縮エアの圧力を調節する可変可能なレギュレータ及び、ディスペンサへの圧縮エアの供給切り換えを行う高速切換弁が接続され、前記制御手段が、液体の粘度に応じてディスペンサに供給する圧縮エアの圧力と、その圧縮エアよる加圧時間とを制御して前記プレートへ滴下する液滴一滴分の液量を調節し、また要求される液滴のピッチに応じてプレートの移動距離とを調整するようにしたものであることを特徴とする。

よって、本発明の液滴吐出方法では、ノズル先端から吐出したプレートに接触した微少量の液体を、プレートを移動させることにより当該プレート上に液滴として滴下するので、常に超微少量であってかつ一定量の液滴をプレート上に吐出することができる。

そして、ノズルから吐出される液体を撮像して、その撮像データから液体の体積を算出し、その算出された体積が目標値になるように吐出条件を調節するようにしたので、液体の吐出量を高精度に管理することができる。

あるいは、ノズルから吐出される液体の直径を測長して、得られた直径から液体の体積を算出し、その算出された体積が目標値になるように吐出条件を調節するようにしたので、液体の吐出量を高精度に管理することができる。

また、本発明の液滴吐出装置は、上記した液滴吐出方法を実行すべく、ディスペンサ、流体制御機器が設けられたエアラインと、プレートを水平方向に移動させるテーブルと、エアライン上の流体制御機器及びプレートを搭載したテーブルの動作を制御する制御手段とを有するようにしたので、簡単な構成によってプレート上に超微少量の液体を吐出することができる。

更に、前記ノズルから吐出される液滴を撮像する撮像手段と、撮像手段の撮像データを画像解析して前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出する液滴体積算出手段とをさらに備え、制御手段は、液滴体積算出手段で算出される体積が目標値となるようにエアライン上の流体制御機器の動作を制御するようにしたので、液体の吐出量を高精度に管理することができる。

あるいは、ノズルから吐出される液滴の直径を測長する測長手段と、測長手段で得られた液滴の直径に基づき前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出する液滴体積算出手段とをさらに備え、制御手段は、液滴体積算出手段で算出される体積が目標値となるようにエアライン上の流体制御機器の動作を制御するようにしたので、液体の吐出量を高精度に管理することができる。

次に、本発明に係る液滴吐出方法の一実施形態について図面を参照しながら以下に説明する。図１は、液滴吐出方法を実行するための液滴吐出装置の一実施形態を示した図である。この液滴吐出装置では、プレート５０が水平なＸ−Ｙテーブル１上に置かれ、Ｘ方向及びＹ方向に高速移動できるようになっている。そうしたプレート５０に対して試薬などの液体を吐出すべく、その液体を充填したマイクロディスペンサ２が垂直に設置されている。マイクロディスペンサ２は、プレート５０全体に液滴を吐出することができるに十分な液体を充填することができる容積をもった容器型をしたものであって、下端には微少量の液体が液滴となって吐出するようにしたノズル１１が形成されている。

マイクロディスペンサ２にはエアライン３が接続され、そこにはマイクロディスペンサ２内部の液体を加圧する圧縮エアを送り込むためのエアポンプ４が接続されている。更にそのエアライン３には、エアポンプ４が接続された上流側から順にレギュレータ５、高速切換弁６そして圧力計７が接続されている。レギュレータ５は可変型であってディスペンサ２内の液体を加圧する圧縮エアのエア圧がこれによって切り換えられるようになっている。そして、液体を加圧する圧縮エアの供給が高速切換弁６によって切り換えられるようになっている。なお、本実施形態の高速切換弁６の応答速度は例えば３ｍｓｅｃである。

そして、ノズル１１から吐出される液体を水平方向から撮像するＣＣＤカメラ２０がテーブル１の脇に設置されている。このＣＣＤカメラ２０は、制御手段８に接続されている。これにより、ＣＣＤカメラ２０の撮像データが制御手段８に送信されるようになっている。

こうした液滴吐出装置では、マイクロディスペンサ２のノズル１１先端がプレート５０に対して極めて接近したところに位置するよう配置されている。すなわち、本実施形態の液滴吐出方法では、図２に示すようにノズル１１の先から吐出した吐出液１２がそのままの形（略半球形状）で切れることなくプレート５０の表面に接触するようにしている。そして、その後に吐出液１２がノズル１１から切り離され、図１に示すようにプレート５０上には液体が順に液滴１３となって並べられるようになっている。図２に示すノズル１１は、例えば内径が０．１０ｍｍで外径が０．１５ｍｍである。そして、そのノズル１１下端からプレート５０までの距離Ｈを０．２５２ｍｍとすると、ノズル１１先端から出た吐出液１２は、半径が０．１５／２ｍｍの半球になるため、液滴１３の液量は約０．０１μＬ（１０ｎＬ）になる。

そして、実際にノズル１１から出た吐出液１２をＣＣＤカメラ２０で撮像して、制御手段８で撮像データが画像分析され、吐出液１２の液量（体積）が算出される。具体的には、例えば、吐出液１２は半球になるので、半球の断面積（投影面積）をＳとすると、画像解析により断面積Ｓを算出することができる。これにより、このときの半球の半径Ｒは、
Ｒ＝√（Ｓ／２π）
となる。したがって、吐出液１２の理想液量（体積）Ｖ’は、
Ｖ’＝４・π・Ｒ³／６
となる。

ところが、実際には完全な半球にはならないので補正係数をＫとして、吐出液１２の液量（体積）Ｖは、
Ｖ＝Ｋ・Ｖ’
となる。なお、補正係数Ｋは、使用する液体の性状により決定されるものであり、実験などにより予め求めておけばよい。

本実施形態の液滴吐出方法では、こうしたノズル１１先端から出た吐出液１２を順にプレート５０に液滴１３として並べていく。なお、液滴１３のピッチは、製造するバイオチップの条件等により予め決定されている。液滴１３一滴分の液量、すなわち吐出液１２の液量は、液体の粘度に応じてマイクロディスペンサ２に供給される圧縮エアの圧力と、その圧縮エアよる加圧時間によって決定される。そして、制御手段８で算出される吐出液１２の液量が目標値になるように、マイクロディスペンサ２に供給される圧縮エアの圧力と、その圧縮エアよる加圧時間が調整される。

また、液滴１３のピッチは、製造するバイオチップの条件等により予め決定されて
おり、それに応じてプレート５０の移動距離が決定される。そのため、この液滴吐出装置には液滴１３のピッチ調節を行うため、マイクロコンピュータなどの制御手段８が設けられている。

制御手段８は、エアポンプ４を駆動させるモータ９の他、レギュレータ５や高速切換弁６、更にはＸ−Ｙテーブル１に接続されている。そして、制御手段８は、吐出する液体の粘度情報や液滴ピッチなどの諸条件に応じ、モータ９、レギュレータ５、高速切換弁６およびＸ−Ｙテーブル１を適切に駆動させるための制御プログラムを有している。さらに、制御手段８は、ＣＣＤカメラ２０にも接続されている。そして、制御手段８は、ＣＣＤカメラ２０の撮像データを画像分析して吐出液１２の液量を算出する演算プログラム、および算出された吐出液１２の液量が目標値になるようにレギュレータ５と高速切換弁６とを適切に駆動させるための制御プログラムも有している。

また、ノズル１１からプレート５０へ液体を移すには、図２に示すように吐出液１２がプレート５０に接触し、表面張力によってノズル１１から切り離されてプレート５０側へと移動して液滴１３となる。このとき、プレート５０の表面の接触角が小さくなるように温度など雰囲気がコントロールできるようになっている。

よって、この液滴吐出装置によれば、プレート５０上には次のようにして液体が吐出される。先ず、図１に示すようにマイクロディスペンサ２がノズル１１を垂直にして設置され、その下にはＸ−Ｙテーブル１に載せられたプレート５０が配置される。ノズル１１から出た吐出液１２はプレート５０の隅部から順に液滴１３となって滴下されるように、Ｘ−Ｙテーブル１の動きが制御される。このとき、各吐出液１２がＣＣＤカメラ２０により撮像され、その撮像データが制御手段８に送信される。

マイクロディスペンサ１内には液体が充填されており、エアライン３を介してマイクロディスペンサ１に圧縮エアが送り込まれる。すなわち、モータ９の駆動によってポンプ４が稼働し、圧縮エアがレギュレータ５によって設定圧に調節されてマイクロディスペンサ１へと送り込まれる。このときマイクロディスペンサ１へは高速切換弁６の開閉切り換えによって間欠的に圧縮エアが送り込まれる。このとき、制御手段８により、ＣＣＤカメラ２０からの撮像データに基づき吐出液１２の体積が算出され、その算出された体積が目標値になるように、レギュレータ５の設定圧および高速切換弁６の開閉時間が調整される。

従って、マイクロディスペンサ１のノズル１１からは間欠的に図２に示すような半球状の吐出液１２がとび出してプレート５０へと接触し、そのタイミングでプレート５０がＸ−Ｙテーブル１の駆動によって移動し、液滴１２がノズル１１から切り離されて液滴１３となってプレート５０上に移る。具体的には、図３の（ａ）から（ｂ）に示すように半球状の液滴１２がプレート５０に接触し、その後、表面張力によってプレート５０側への接触面積が広がっていく。そしてプレート５０がＸ−Ｙテーブル１の移動によってノズル１１の先端から切り離される。このとき、各液滴１３の体積は、ほぼ目標値になっている。

ノズル１１から切り離されてたプレート５０上の液滴１３は、図４に示すように所定ピッチで並べられる。そして、プレート５０上の滴下された液滴１３の液量がすべてほぼ目標値になっている。つまり、プレート５０上に超微少量の液体が非常に精度良く吐出されている。

このように、本実施形態の液滴吐出方法にれば、超微少量の液体を高精度に吐出することができた。そして、液滴吐出装置では、液滴１３一滴分の液量と要求される液滴ピッチに応じてドット数（液滴１３のピッチ）の制御を行えばよく、そのためには液体の粘度に応じてマイクロディスペンサ２に供給される圧縮エアの圧力及び加圧時間と、プレート５０を移動させるＸ−Ｙテーブル１の移動距離とを調節する簡単な制御だけでよく、それを実行する液滴吐出装置も簡単な構成とすることができた。

ここで、上記した実施形態の変形例について図５を参照しながら説明する。この変形例には、図５にしめすように、ＣＣＤカメラ２０の代わりに、測長手段を構成する投光器２１と受光器２２とが備わっている。そして、これら投光器２１と受光器２２がそれぞれコントローラ１５に接続されている。投光器２１は、シート状のレーザ光を照射するものであり、そのレーザ光が吐出液１２の中心を通過するように配置されている。また、受光器２２は、投光器２１から照射されたレーザ光を受光するものであり、そのレーザ光を受光できるように配置されている。そして、吐出液１２を通過したレーザ光の波長は、他の部分と波長が異なるから、投光器２１で検出される波長差から吐出液１２の直径を測定することができるようになっている。

このようにして吐出液１２の直径が測定されると、制御手段８によって吐出液１２の体積が算出される。そして、制御手段８により、吐出液１２の体積が目標値になるように、レギュレータ５の設定圧および高速切換弁６の開閉時間が調整される。したがって、この変形例でも、プレート５０上の滴下された液滴１３の液量がすべてほば目標値になる。

以上、本発明に係る液滴吐出方法および液滴吐出装置の一実施形態について説明したが、本発明はこれに限定されることなく、その趣旨を逸脱しない範囲で様々な変更が可能である。

本発明に係る液滴吐出方法を実行するための液滴吐出装置の一実施形態を示した図である。 液体の吐出状態を示したノズル先端の拡大図である。 液体がプレート上に滴下する状態を示した図である。 複数の液滴がプレート上に滴下された状態を示した図である。 本発明に係る液滴吐出方法を実行するための液滴吐出装置の変形例を示した図である。

符号の説明

１ Ｘ−Ｙテーブル
２ マイクロディスペンサ
３ エアライン
４ エアポンプ
５ レギュレータ
６ 高速切換弁
７ 圧力計
８ 制御手段
９ モータ
１１ ノズル
２０ ＣＣＤカメラ
５０ プレート

Claims (11)

1. 基板の上部に一定の高さで配置されたノズルの先端から粘性のある液体を吐出し、前記液体をノズルの先端から切れない状態で微少量吐出し、前記ノズルの下に位置するプレートに対して前記吐出された液体を接触させ、その状態で前記プレートを水平移動させることにより前記吐出された液体を前記プレート側に引っ張って前記ノズルから切り離し前記プレート上に液滴として滴下することを繰り返して、前記プレートに対して液滴を所定の間隔で滴下することにより、前記液滴を半球形状の状態で並べることを特徴とする液滴吐出方法。
2. 請求項１に記載する液滴吐出方法において、
   前記ノズルから間欠的に液体を吐出することを特徴とする液滴吐出方法。
3. 請求項１又は請求項２に記載する液滴吐出方法において、
   前記プレート上に液体を滴下させる際、前記ノズルが上下動することなく液体を吐出することを特徴とする液滴吐出方法。
4. 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載する液滴吐出方法において、
   前記ノズルから吐出される液滴を撮像し、その撮像データを画像解析して前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出して、算出された体積が目標値となるように吐出条件を調節することを特徴とする液滴吐出方法。
5. 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載する液滴吐出方法において、
   前記ノズルから吐出される液滴の直径を測長し、測長された直径に基づき前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出して、算出された体積が目標値となるように吐出条件を調節することを特徴とする液滴吐出方法。
6. 請求項１から請求項５に記載するいずれか１つの液滴吐出方法において、
   前記ノズルを有する液体を充填したディスペンサに圧縮エアを供給して、その圧縮エアによる加圧力と加圧時間を制御することにより前記液滴一滴分の液量を調節し、
   前記プレートの移動距離を制御することにより液滴同士の間隔を調節するようにしたことを特徴とする液滴吐出方法。
7. 液体を充填して下端にその液体を吐出させるノズルを備えたディスペンサと、
   液体を加圧して前記ノズルから液体を吐出させるべく、前記ディスペンサに接続されて圧縮エアを供給する流体制御機器が設けられたエアラインと、
   前記エアライン上の流体制御機器と前記プレートを搭載するとともに、前記ノズルから吐出された液体が切れない状態で前記プレートに接触するように前記プレートを位置させた状態で水平方向に移動させるテーブルと、
   前記ノズルから吐出された液体を前記プレート側に引っ張って前記ノズルから切り離し前記プレート上に液滴として滴下することにより、前記液滴を半球形状の状態で並べるように前記テーブルの動作を制御する制御手段とを有することを特徴とする液滴吐出装置。
8. 請求項７に記載する液滴吐出装置において、
   前記制御手段は、前記プレートに対して前記ディスペンサから複数の液滴が所定の間隔で滴下されるように前記テーブルの動作を制御することを特徴とする液滴吐出装置。
9. 請求項７または請求項８に記載する液滴吐出装置において、
   前記ノズルから吐出される液滴を撮像する撮像手段と、
   前記撮像手段の撮像データを画像解析して前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出する液滴体積算出手段とをさらに備え、
   前記制御手段は、前記液滴体積算出手段で算出される体積が目標値となるように前記エ
   アライン上の流体制御機器の動作を制御することを特徴とする液滴吐出装置。
10. 請求項７または請求項８に記載する液滴吐出装置において、
    前記ノズルから吐出される液滴の直径を測長する測長手段と、
    前記測長手段で得られた液滴の直径に基づき前記ノズルから吐出される液滴の体積を算出する液滴体積算出手段とをさらに備え、
    前記制御手段は、前記液滴体積算出手段で算出される体積が目標値となるように前記エアライン上の流体制御機器の動作を制御することを特徴とする液滴吐出装置。
11. 請求項７から請求項１０に記載するいずれか１つの液滴吐出装置において、
    前記エアラインには、ディスペンサ内の液体を加圧する圧縮エアを送り込むエアポンプ、そのエアポンプからの圧縮エアの圧力を調節する可変可能なレギュレータ及び、ディスペンサへの圧縮エアの供給切り換えを行う高速切換弁が接続され、
    前記制御手段が、液体の粘度に応じてディスペンサに供給する圧縮エアの圧力と、その圧縮エアよる加圧時間とを制御して前記プレートへ滴下する液滴一滴分の液量を調節し、また要求される液滴のピッチに応じて前記プレートの移動距離とを調整するようにしたものであることを特徴とする液滴吐出装置。

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