JP4218163B2

JP4218163B2 - Method for producing hydrophilic membrane

Info

Publication number: JP4218163B2
Application number: JP36295999A
Authority: JP
Inventors: 努上阪; 博之菅谷; 秀和中島
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2009-02-04
Anticipated expiration: 2019-12-21
Also published as: JP2000237557A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高い物質透過性能と抗血小板付着性等の耐汚染性を両立する親水化膜の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在、様々な高分子材料が医療分野で使用されているが、人工血管、カテーテル、血液バッグ、人工腎臓等の直接血液に接する用具においては、血漿蛋白や血小板等の血液成分の付着、及びこれに起因する血栓の形成は避けがたい問題である。特に血液浄化に使用される分離膜では、血液成分の付着が直接膜の性能低下につながるため重要な問題である。
【０００３】
従来、血液浄化用の分離膜の素材としては、セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリアミド、ポリスルホン系樹脂等の高分子化合物が用いられてきた。その中でも特に、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリスルホン系樹脂等はその素材自身の疎水性のために、血液成分、特に血漿蛋白や血小板の付着による性能の経時的な劣化は避けられないものであった。
【０００４】
かかる疎水性膜の欠点を解決するために該膜を親水化する手段として、例えば水溶性の重合体を1〜100μg/cm2グラフト結合した医療材料が知られているが（例えば、特開昭60-227763）、用いる親水性重合体の量が多量であるために分離膜においては水溶性重合体が細孔を塞ぐ、もしくは小さくするため性能低下が起こり好ましくない。
【０００５】
また、水溶性重合体を膜表面に接触させて放射線架橋によりグラフト重合する方法も知られており（例えば、特開平6-228887）、この方法によれば性能低下を起こすほど親水性重合体を必要としない。しかし、膜表面への固定化が不十分であるため、該親水性重合体が溶出するおそれがある。（改行位置変更）
つまり、現在までは、透析等の最中に水溶性重合体の溶出の起こらない、耐汚染性に優れた親水化膜を提供できるには至っていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は従来技術の改良を目指し、水溶性重合体の溶出がなく、かつ、抗血小板付着性等の耐汚染性を有する親水化膜を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するために本発明は以下の構成を有する。すなわち、膜をポリアルキレングリコール溶液に０℃以上１８℃以下で浸漬または接触させた後、放射線照射することを特徴とする親水化膜の製造方法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明では、特にポリメタクリル酸エステル系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、セルロース系樹脂を用いた膜において特に顕著に発揮されるが、これらに限定されるわけではなく、例えばセルロースアセテート、セルローストリアセテート、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリエステル系樹脂などを用いた膜においても効果が発揮される。
【０００９】
本発明におけるポリアルキレングリコールは、例えばポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールに代表される主鎖中に酸素原子を含む親水性の鎖状高分子であるがポリアルキレングリコールがグラフトしたポリマーであってもよい。
【００１０】
本発明においては、まず膜基材をポリアルキレングリコール溶液（望ましくは水溶液）に浸漬、もしくは接触させた後、γ線や電子線などの放射線を照射する。この時ポリアルキレングリコール溶液の温度が高い場合には吸着ムラが生じやすい。このため溶液の温度を0℃以上、18℃以下、好ましくは4℃以上、10℃以下のような冷蔵温度とし、ポリアルキレングリコールの膜基材への吸着能を低下させておくことが必要である。
【００１１】
ポリアルキレングリコールの分子量は、特に限定されるものではなく、数平均分子量で1000〜20000程度のものが用いられるが、膜基材に対する吸着能を考慮した上での最適な分子量としては、例えば2000〜10000程度のものが好ましく用いられる。
【００１２】
また、ポリアルキレングリコール溶液とするための溶媒も特に限定されるものではなく、良溶媒として水、メタノール、エタノール、アセトン等が用いられるが、コスト面及び安全面から特に水が好ましく用いられる。
【００１３】
ポリアルキレングリコール溶液の濃度については、抗血小板付着性が発現する濃度を随時選択できるが、従来法ではポリアルキレングリコールは膜基材上に不均一に固定化されているために、最も固定化量が少ない場所においても抗血小板付着性を発現させるために高めの濃度の選択を強いられていた。しかし、本発明では該ポリアルキレングリコールを均一に固定化できることから低濃度でも優れた抗血小板付着性を発現することができ、例えば10〜500ppm、さらには50〜300ppm程度の濃度が好ましく用いられる。
【００１４】
本発明においては低濃度のポリアルキレングリコール溶液を用いた場合であっても、そのほとんどが膜に固定化されるため、処理後の血液浄化器等の洗浄をなくすことも可能であり、好ましい。
【００１５】
放射線の照射量は特に限定されるものではなく、抗血小板付着性能を付与したい膜表面や血液浄化器の血液が接触する面にポリアルキレングリコール鎖が固定化するだけの照射量があればよく、γ線を用いる場合は吸収エネルギーとして10〜50kGy、好ましくは15〜40kGy程度が好適に用いられる。また、放射線照射により、膜が親水化されると同時に滅菌を行うこともできる。
【００１６】
この方法を用いることで、本発明においては、不溶化したポリアルキレングリコールが膜に均一に存在することとなる。不溶化したポリアルキレングリコールは10〜500ng/cm2の範囲、好ましくは30〜200ng/cm2の範囲で膜に均一に存在していることが好ましい。ポリアルキレングリコールの存在する濃度分布は、例えば、中空糸膜型透析器（以下モジュールと略す）ではＡ側ヘッダーとＶ側ヘッダーでの濃度を測定することによって評価することができる。均一であるためには、Ａ側ヘッダーのポリアルキレングリコール濃度がＶ側濃度の７倍未満、好ましくは３倍未満、更に好ましくは２倍未満であることが好ましい。
【００１７】
また、放射線架橋反応を阻害するとされる酸素ラジカルの発生を抑制するために、ポリアルキレングリコール溶液中の溶存酸素濃度を5％以下とするとポリアルキレングリコールの溶出量をより低減できる。
【００１８】
本発明の親水化膜は、血液浄化膜、血漿分離膜、透析膜、濾過膜、濾過透析膜等の血液処理用膜、あるいは浄水器等の除濁膜、更には逆浸透膜等の分離膜などとして好適に利用される。
【００１９】
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００２０】
【実施例】
以下に本発明を実施例に基づいて説明する。
【００２１】
用いた測定法は以下の通りである。
実施例１〜５、比較例１〜３
γ線未照射の東レ株式会社製透析器"フィルトライザー"ＢＫ−１．６Ｐ（材質：ポリメチルメタクリレート、実施例１、３及び比較例１、３）及びＢＧ−１．６Ｕ（材質：イオン成分パラスチレンスルホン酸共重合体を含むポリメチルメタクリレート、実施例２、４、５及び比較例２、４）の血液入口より表１に記載の所定濃度および所定温度で溶存酸素量が5％に調整されたポリエチレングリコール（三洋化成製マクロゴール６０００（実施例１〜３、５及び比較例１〜４、和光純薬製ポリエチレングリコール５０００００（実施例４）：以下ＰＥＧと略すことがある）水溶液をＡ側ヘッダーよりＶ側ヘッダーへ、そしてＡ側透析液ノズルよりＶ側透析液ノズルへと順に２０分間灌流し、その前後での灌流液中のポリエチレングリコール濃度をゲル透過クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣ）にて測定した。
【００２２】
また、該処理モジュールを４８時間25℃で保管した後、吸収線量25kGyにてγ線照射を行い、ヘッダー部及び透析液側ノズル部分の充填水のポリエチレングリコール濃度をＧＰＣにて測定し、脱離したポリエチレングリコール濃度を測定した。
【００２３】
上記灌流前後のポリエチレングリコール濃度よりポリエチレングリコール吸着量を計算し、そこからγ線照射により脱離したポリエチレングリコールを差し引いたものを、単位面積あたりに換算することにより、固定化ＰＥＧ量を求めて、表１に示した。
【００２４】
次いで、次の条件により、溶出ＰＥＧ量を測定した。
【００２５】
放射線照射後のモジュールの血液入口と透析液出口をシリコンチューブで繋ぎ、血液出口から生理食塩水500mlを100ml/minの流速で流し、中空糸及びモジュール内部を洗浄した。その後、中空糸中空部分に牛血清1000mlを200ml/minの流速で４時間灌流した。灌流前、灌流後の牛血清を1mlサンプリングし、凍結乾燥した。乾燥したサンプルに無水酢酸とパラトルエンスルホン酸の混合溶液2mlを添加し、120℃で約1時間アセチル化し、冷却後2mlの純水で器壁を洗い落とした後、20％炭酸ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム5mlで抽出し、ガスクロマトグラフィ法で、ポリエチレングリコール濃度を分析した。ポリエチレングリコール量は、あらかじめ作成した検量線から求めた（実施例１〜４、比較例１〜３）。
【００２６】
更に上述の方法で牛血清の代わりにリン酸緩衝溶液（以下ＰＢＳと略す）に5%アルブミンを溶解させた溶液を用いた以外は同様にして、溶出ＰＥＧ量を測定した（実施例５、比較例４）。
【００２７】
各条件における結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】

【００２９】
各実施例の結果が示すとおり、ポリエチレングリコール水溶液の灌流温度を4℃以下とすることによりモジュールの両ヘッダー間のポリエチレングリコールの濃度勾配がほとんど抑えられ、膜表面に均一に吸着されることになる。その結果、透析等の最中に、ポリエチレングリコールは実質的に溶出することがなく、安全な親水化膜が得られた。
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、ポリエチレングリコールが透析等の最中に溶出しない安全な親水化膜を得ることができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明実施例に用いたモジュールの模式図である。
【符号の説明】
１. 血液入口（A側）
２．血液出口（V側）
３. ポッティング部
４. 透析液出口
５. 中空糸分離膜
６. 透析液入口
７. モジュールヘッダー
８. モジュールケース[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a hydrophilic membrane that achieves both high substance permeation performance and antifouling properties such as antiplatelet adhesion.
[0002]
[Prior art]
Currently, various polymer materials are used in the medical field. However, in devices that come into direct contact with blood such as artificial blood vessels, catheters, blood bags, and artificial kidneys, adhesion of blood components such as plasma proteins and platelets, and this The formation of blood clots due to this is an unavoidable problem. Particularly in a separation membrane used for blood purification, the adhesion of blood components directly leads to a decrease in membrane performance, which is an important problem.
[0003]
Conventionally, as separation membrane materials for blood purification, polymer compounds such as cellulose, cellulose acetate, cellulose triacetate, polyolefin, polyimide, polycarbonate, polyarylate, polyester, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, polyamide, polysulfone resin, etc. Has been used. Among them, polyolefin, polyimide, polycarbonate, polyarylate, polyester, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, polysulfone resin, etc. are particularly sensitive to blood components, especially plasma proteins and platelets, due to the hydrophobic nature of the material itself. The deterioration over time was inevitable.
[0004]
In order to solve the drawbacks of such a hydrophobic membrane, as a means for hydrophilizing the membrane, for example, a medical material in which a water-soluble polymer is grafted with 1 to 100 μg / cm 2 is known (for example, JP-A-60). -227763), since the amount of the hydrophilic polymer to be used is large, in the separation membrane, the water-soluble polymer closes or reduces the pores, resulting in a decrease in performance.
[0005]
Also known is a method in which a water-soluble polymer is brought into contact with the membrane surface and graft polymerization is carried out by radiation crosslinking (for example, JP-A-62-228887). do not need. However, since the immobilization on the membrane surface is insufficient, the hydrophilic polymer may be eluted. (Change line feed position)
That is, until now, it has not yet been possible to provide a hydrophilic membrane excellent in stain resistance in which elution of a water-soluble polymer does not occur during dialysis or the like.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a hydrophilized film that is free from elution of a water-soluble polymer and that has antifouling properties such as antiplatelet adhesion.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above problems, the present invention has the following configuration. That is, the present invention relates to a method for producing a hydrophilic film, wherein the film is immersed or brought into contact with a polyalkylene glycol solution at 0 ° C. or higher and 18 ° C. or lower and then irradiated with radiation.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, the polymethacrylate resin, polysulfone resin, polyacrylonitrile, polyamide, and especially a film using a cellulose resin are particularly prominent, but are not limited thereto. For example, cellulose acetate, The effect is also exhibited in a film using cellulose triacetate, polyolefin, polyimide, polycarbonate, polyarylate, polyester resin, or the like.
[0009]
The polyalkylene glycol in the present invention is a hydrophilic chain polymer containing an oxygen atom in the main chain represented by, for example, polyethylene glycol or polypropylene glycol, but may be a polymer grafted with polyalkylene glycol.
[0010]
In the present invention, the membrane substrate is first immersed or brought into contact with a polyalkylene glycol solution (preferably an aqueous solution), and then irradiated with radiation such as γ rays or electron beams. At this time, if the temperature of the polyalkylene glycol solution is high, uneven adsorption is likely to occur. For this reason, it is necessary that the temperature of the solution be 0 ° C. or higher, 18 ° C. or lower, preferably 4 ° C. or higher, and 10 ° C. or lower, so that the adsorption capacity of the polyalkylene glycol to the membrane substrate is lowered. is there.
[0011]
The molecular weight of the polyalkylene glycol is not particularly limited, and those having a number average molecular weight of about 1000 to 20000 are used. The optimum molecular weight in consideration of the adsorption ability to the membrane substrate is, for example, 2000 Those of about 10000 are preferably used.
[0012]
Moreover, the solvent for preparing the polyalkylene glycol solution is not particularly limited, and water, methanol, ethanol, acetone, or the like is used as a good solvent, but water is particularly preferably used from the viewpoint of cost and safety.
[0013]
Regarding the concentration of the polyalkylene glycol solution, the concentration at which antiplatelet adhesion is expressed can be selected at any time. However, in the conventional method, since the polyalkylene glycol is non-uniformly immobilized on the membrane substrate, the most immobilized amount In order to develop antiplatelet adhesion even in places where there are few, it was forced to select a higher concentration. However, in the present invention, since the polyalkylene glycol can be immobilized uniformly, excellent antiplatelet adhesion can be expressed even at a low concentration. For example, a concentration of about 10 to 500 ppm, more preferably about 50 to 300 ppm is preferably used.
[0014]
In the present invention, even when a low-concentration polyalkylene glycol solution is used, since most of it is immobilized on the membrane, washing of the blood purifier after the treatment can be eliminated, which is preferable.
[0015]
The radiation dose is not particularly limited, as long as the polyalkylene glycol chain is immobilized on the membrane surface to which antiplatelet adhesion performance is imparted or the blood contact surface of the blood purifier is sufficient, When γ rays are used, the absorbed energy is preferably 10 to 50 kGy, preferably about 15 to 40 kGy. Further, sterilization can be performed at the same time that the membrane is rendered hydrophilic by irradiation.
[0016]
By using this method, the insolubilized polyalkylene glycol is uniformly present in the film in the present invention. The insolubilized polyalkylene glycol is preferably present uniformly in the film in the range of 10 to 500 ng / cm2, preferably in the range of 30 to 200 ng / cm2. The concentration distribution in which polyalkylene glycol is present can be evaluated, for example, by measuring the concentration at the A side header and the V side header in a hollow fiber membrane dialyzer (hereinafter abbreviated as a module). In order to be uniform, the polyalkylene glycol concentration in the A-side header is preferably less than 7 times, preferably less than 3 times, more preferably less than 2 times the V-side concentration.
[0017]
Further, when the dissolved oxygen concentration in the polyalkylene glycol solution is set to 5% or less in order to suppress the generation of oxygen radicals that are supposed to inhibit the radiation crosslinking reaction, the elution amount of the polyalkylene glycol can be further reduced.
[0018]
The hydrophilized membrane of the present invention is a blood purification membrane such as a blood purification membrane, a plasma separation membrane, a dialysis membrane, a filtration membrane, a filtration dialysis membrane, a turbidity membrane such as a water purifier, and a separation membrane such as a reverse osmosis membrane. It is preferably used as such.
[0019]
EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0020]
【Example】
The present invention will be described below based on examples.
[0021]
The measurement method used is as follows.
Examples 1-5, Comparative Examples 1-3
γ-irradiated Toray Co., Ltd. dialyzer “Filtizer” BK-1.6P (Material: Polymethylmethacrylate, Examples 1, 3 and Comparative Examples 1, 3) and BG-1.6U (Material: Ion) Polymethylmethacrylate containing the component parastyrene sulfonic acid copolymer, Examples 2, 4, 5 and Comparative Examples 2, 4) from the blood inlet to 5% dissolved oxygen content at the predetermined concentrations and temperatures shown in Table 1 An adjusted polyethylene glycol (Sanyo Kasei Macrogol 6000 (Examples 1-3, 5 and Comparative Examples 1-4, polyethylene glycol 500000 (Example 4) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd .: hereinafter abbreviated as PEG) aqueous solution) Perfuse for 20 minutes in order from the A-side header to the V-side header and from the A-side dialysate nozzle to the V-side dialysate nozzle, and the polyethylene glycol concentration in the perfusate before and after that Gel permeation chromatography (hereinafter, GPC) was measured by.
[0022]
In addition, after storing the processing module for 48 hours at 25 ° C., γ-ray irradiation was performed at an absorbed dose of 25 kGy, and the polyethylene glycol concentration in the header portion and the dialysate side nozzle portion was measured by GPC. The polyethylene glycol concentration was measured.
[0023]
By calculating the amount of polyethylene glycol adsorbed from the polyethylene glycol concentration before and after the perfusion, and subtracting the polyethylene glycol desorbed by γ-ray irradiation from there, by converting per unit area, the amount of immobilized PEG was obtained, It is shown in Table 1.
[0024]
Next, the amount of eluted PEG was measured under the following conditions.
[0025]
The blood inlet and the dialysate outlet of the module after irradiation were connected with a silicon tube, and 500 ml of physiological saline was flowed from the blood outlet at a flow rate of 100 ml / min to wash the hollow fiber and the inside of the module. Thereafter, 1000 ml of bovine serum was perfused into the hollow portion of the hollow fiber at a flow rate of 200 ml / min for 4 hours. Before perfusion, 1 ml of perfused bovine serum was sampled and lyophilized. Add 2 ml of a mixed solution of acetic anhydride and p-toluenesulfonic acid to the dried sample, acetylate for about 1 hour at 120 ° C, wash the wall with 2 ml of pure water after cooling, and neutralize with 20% sodium carbonate solution The mixture was extracted with 5 ml of chloroform, and the polyethylene glycol concentration was analyzed by gas chromatography. The amount of polyethylene glycol was determined from a calibration curve prepared in advance (Examples 1 to 4, Comparative Examples 1 to 3).
[0026]
Further, the amount of eluted PEG was measured in the same manner as described above except that 5% albumin was dissolved in a phosphate buffer solution (hereinafter abbreviated as PBS) instead of bovine serum (Example 5, comparison). Example 4).
[0027]
Table 1 shows the results under each condition.
[0028]
[Table 1]

[0029]
As the results of each example show, by setting the perfusion temperature of the polyethylene glycol aqueous solution to 4 ° C. or less, the concentration gradient of polyethylene glycol between both headers of the module is almost suppressed, and it is uniformly adsorbed on the membrane surface. . As a result, polyethylene glycol was not substantially eluted during dialysis and the like, and a safe hydrophilic membrane was obtained.
[0030]
【The invention's effect】
According to the present invention, it was possible to obtain a safe hydrophilic membrane in which polyethylene glycol does not elute during dialysis or the like.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic diagram of a module used in an embodiment of the present invention.
[Explanation of symbols]
1. Blood inlet (A side)
2. Blood outlet (V side)
3. Potting section 4. Dialysate outlet 5. Hollow fiber separation membrane 6. Dialysate inlet 7. Module header 8. Module case

Claims

A method for producing a hydrophilic film, comprising immersing or contacting a film in a polyalkylene glycol solution at 0 ° C. or higher and 18 ° C. or lower and then irradiating with radiation.

The method for producing a hydrophilic film according to claim 1, wherein the amount of dissolved oxygen in the polyalkylene glycol solution is 5% or less.

3. The hydrophilized film according to claim 1, wherein the film is mainly composed of at least one resin selected from polymethacrylate resin, polysulfone resin, polyacrylonitrile, polyamide, and cellulose resin. Manufacturing method.